Družinska hiperholesterolemija: genska patologija, možni vzroki, simptomi, diagnostični testi in zdravljenje. Družinska hiperholesterolemija: vzroki, diagnoza, zdravljenje V naslednjih primerih je družinska homozigota

Pri starejših je holesterol pogosto povišan. To je tisto, kar najpogosteje postane vzrok za koronarno srčno bolezen, pa tudi za miokardni infarkt. Vendar pa obstajajo primeri, ko koncentracija lipidov pri zelo mladih ljudeh, včasih celo pri otrocih, presega normo. Možno je, da je to posledica družinske hiperholesterolemije. Ta huda dedna patologija pogosto vodi v hude srčne patologije. Takšna bolezen zahteva takojšnje zdravljenje in stalen vnos posebnih zdravil.

Dedovanje

Družinska hiperholesterolemija je podedovana kot To pomeni, da se bolezen v 50% primerov prenese na otroka z očeta ali matere. Če ima bolni starš samo en nenormalen gen, se prvi znaki bolezni pri otroku ne odkrijejo takoj, ampak šele v odrasli dobi (približno 30-40 let). V tem primeru zdravniki pravijo, da je oseba podedovala družinsko heterozigotno hiperholesterolemijo od svojih staršev.

Starš lahko nosi tudi dve kopiji okvarjenega gena. Ta vrsta dedovanja se imenuje homozigotna. V tem primeru je bolezen veliko hujša. Če otrok trpi zaradi družinske homozigotne hiperholesterolemije, se v otroštvu pojavijo znaki ateroskleroze. V adolescenci je mogoče diagnosticirati hude bolezni srca in ožilja. To je mogoče preprečiti le s pomočjo terapije z zdravili in nenehnega spremljanja ravni holesterola v krvi.

Homozigotno obliko patologije opazimo, če sta bila oba starša pri otroku bolna. V tem primeru 25 % otrok podeduje dva mutirana gena hkrati.

Ker je družinska hiperholesterolemija podedovana avtosomno dominantno, se bolezen pojavlja enako pogosto pri dečkih in deklicah. Vendar pa se pri ženskah prvi znaki patologije pojavijo približno 10 let pozneje kot pri moških.

Kot smo že omenili, je družinska hiperholesterolemija podedovana le v polovici primerov. To pomeni, da se približno 50 % novorojenčkov rodi zdravih tudi pri bolnih starših. Ali lahko v prihodnosti bolezen prenesejo na svoje otroke? Po zakonih genetike je to nemogoče, ker ti ljudje niso prejeli okvarjenega gena. Te bolezni ni mogoče prenašati skozi generacijo.

Razširjenost

Družinska hiperholesterolemija je ena najpogostejših genetskih bolezni. Približno 1 od 500 novorojenčkov se rodi s to patologijo. Ko zdravniki odkrijejo vztrajno zvišanje holesterola pri bolniku, je v približno 5% primerov to odstopanje dedno. Zato ima jemanje anamneze pomembno vlogo pri diagnozi. Treba je ugotoviti, ali so pacientovi starši trpeli za zgodnjo aterosklerozo, pa tudi za boleznimi srca in krvnih žil.

Patogeneza

Gen LDLR je odgovoren za predelavo holesterola v telesu. Običajno se lipidi, ki vstopajo v telo, vežejo na posebne receptorje in prodrejo v tkiva. Zato je njihova raven v krvni plazmi nizka.

Če ima oseba mutacijo v genu LDLR, se delovanje receptorjev poslabša, zmanjša pa se tudi njihovo število. Še posebej močna odstopanja od norme so opažena pri homozigotni obliki patologije. V tem primeru so receptorji lahko popolnoma odsotni.

Zaradi disfunkcije receptorjev se lipidi ne absorbirajo v celice in končajo v krvi. To vodi do nastanka plaka v posodah. Krvni pretok je moten, pa tudi prehrana možganov in srčne mišice. V napredovalih primerih pride do ishemije, ki ji sledi možganska kap ali srčni infarkt.

Provokacijski dejavniki

Glavni vzrok družinske dedne hiperholesterolemije je mutacija gena LDLR. Vendar pa obstajajo dodatni neugodni dejavniki, ki lahko izzovejo zgodnji začetek bolezni ali povzročijo poslabšanje simptomov. Tej vključujejo:

1. Zloraba mastne hrane. Vnos velike količine lipidov s hrano s šibko receptorsko funkcijo bistveno poslabša bolnikovo stanje.
2. debelost. Ljudje s prekomerno telesno težo imajo pogosto visoke ravni v krvi.
3. Jemanje zdravil. Glukokortikoidni hormoni, zdravila za krvni tlak, imunomodulatorji in imunosupresivi lahko zvišajo raven holesterola.

Oseba, ki trpi za družinsko hiperholesterolemijo, mora spremljati svojo težo in prehrano. Prav tako morate biti previdni pri uporabi zdravil.

Simptomi

Dolgo časa je patologija lahko asimptomatska. Oseba najpogosteje izve o bolezni le z rezultati biokemijske preiskave krvi. Pri družinski hiperholesterolemiji se raven lipidov v analizi močno poveča.

Značilen simptom bolezni je pojav usedlin holesterola (ksantomov) na tetivah. Izgledajo kot izbokline na komolcih, kolenih, zadnjici in prstih. To vodi do vnetja sklepov in kit. Takšne manifestacije patologije v heterozigotni obliki bolezni se pojavijo v starosti 30-35 let.

Pri hiperholesterolemiji homozigotnega tipa lahko ksantome odkrijemo že v otroštvu. Naloge holesterola se nahajajo ne le v tetivah, ampak tudi na roženici očesa.

Bolniki imajo pogosto sivo črto okoli šarenice. Ima obliko polovičnega obroča. Zdravniki tak znak hiperholesterolemije imenujejo "senilni lok".

V zgodnji starosti lahko oseba doživi bolečino v predelu srca. To je znak ishemije. Zaradi zamašitve krvnih žil s holesterolnimi plaki se prehrana miokarda poslabša.

Pojavijo se lahko tudi napadi glavobola in omotice. Pogosto se pri bolnikih razvije vztrajna arterijska hipertenzija. Zaradi patoloških sprememb v žilah je možganska cirkulacija motena.

Zapleti

Družinska hiperholesterolemija je resna bolezen, ki je lahko usodna, če se ne zdravi. Najbolj nevarne posledice patologije so miokardni infarkt in možganska kap. Poškodbe srca in krvnih žil pogosto opazimo že v mladosti. Tveganje za nastanek takšnih patologij je odvisno od oblike bolezni, pa tudi od starosti in spola osebe.

Pri heterozigotni obliki bolezni pri bolnikih opazimo naslednje posledice:

1. Pri polovici moških in 12 % žensk se ishemija srca in možganov pojavi pred 50. letom starosti.
2. Do starosti 70 let ima 100% moških in 75% žensk s to boleznijo žilne in srčne patologije.

Pri homozigotni obliki patologije je koronarna bolezen opažena v otroštvu. To vrsto hiperholesterolemije je težko zdraviti. Tudi s pravočasnim zdravljenjem ostaja tveganje za srčni infarkt zelo veliko.

Diagnostika

Glavna metoda za diagnosticiranje družinske hiperholesterolemije je krvni test za holesterol in lipide z nizko gostoto. Bolniki imajo vztrajno povečanje količine maščobe v plazmi.

EKG se izvaja s obremenitvenim testom. Pri bolnikih se ugotovi neugodna reakcija srčne mišice na obremenitev in znaki ishemije. Študija pomaga določiti tveganje za nastanek srčnega infarkta.

Za identifikacijo dedne narave bolezni se naredi kri. To vam omogoča natančno določitev etiologije hiperholesterolemije. Vendar se tak test izvaja le v specializiranih laboratorijih. To je draga študija, poleg tega analiza traja dolgo. Zato se zdravljenje patologije najpogosteje začne brez čakanja na rezultate genetskega testa.

Zdravljenje heterozigotne oblike

Pri heterozigotni obliki bolezni bolniku svetujemo, da ponovno razmisli o svojem življenjskem slogu in prehrani. Predpišite dieto z nizko vsebnostjo maščob, vendar z visoko vsebnostjo vlaknin. Prepovedano je jesti začinjeno, prekajeno in mastno hrano. Priporočljivo je jesti več zelenjave in sadja. Pomembno je, da se bolniki spomnijo, da brez diete zdravljenje z zdravili ne bo imelo učinka.

• rastlinsko olje;
• oreščki;
• koruza.

Bolnikom je prikazana zmerna telesna aktivnost in aktiven življenjski slog. Popolnoma morate prenehati kaditi in piti alkohol.

Vendar ti ukrepi niso dovolj za trajno znižanje ravni holesterola. Zato bolnikom svetujemo jemanje statinov. Ta zdravila pomagajo normalizirati koncentracijo lipidov v krvi. V mnogih primerih je indicirana vseživljenjska uporaba naslednjih zdravil:

• "Simvastatin".
• "Lovastatin".
• "Atorvastatin".

Poleg tega so predpisana zdravila, ki zmanjšujejo tvorbo holesterola v jetrih, na primer "Holistiramin" ali "Clofibrate", pa tudi "Nikotinska kislina".

Zdravljenje homozigotne oblike

Ta oblika bolezni je najtežja in se z velikimi težavami zdravi. Pri homozigotni hiperholesterolemiji je treba bolniku dati visoke odmerke statinov. Toda tudi ta terapija ne daje vedno učinka.

V takih primerih se bolniku daje plazmafereza. Kri prehaja skozi poseben aparat in jo očisti iz lipidov. Ta postopek je treba izvajati nenehno.

V zelo hudih primerih je indicirana presaditev jeter. Operira se tudi ileum. Zaradi takšnega kirurškega posega se zmanjša vstop holesterola v kri.

Napoved

Prognoza za heterozigotno obliko bolezni je ugodnejša kot za homozigotno. Vendar brez zdravljenja 100 % moških in 75 % žensk umre zaradi miokardnega infarkta ali možganske kapi okoli 70. leta.

Homozigotna oblika hiperholesterolemije ima zelo resno prognozo. V odsotnosti terapije lahko bolniki umrejo do 30. leta starosti. Toda tudi z zdravljenjem ostaja tveganje za srčni infarkt zelo veliko.

Medicinski znanstveniki zadnja leta izvajajo raziskave o zdravljenju te nevarne bolezni. Za zdravljenje se razvijajo beljakovinska zdravila. Raziskujejo se tudi metode genske terapije.

Profilaksa

Trenutno še ni razvito specifično preprečevanje te bolezni. Sodobna medicina ne more vplivati ​​na mutirane gene. To bolezen pri nerojenem otroku je mogoče prepoznati le s pomočjo

Vsak par, ki načrtuje nosečnost, mora biti pregledan in se posvetovati z genetikom. To je še posebej potrebno v primerih, ko eden od bodočih staršev trpi zaradi hiperholesterolemije neznane etiologije.

Če ima oseba v mladosti visok holesterol, je treba opraviti genetski test za dedno hiperholesterolemijo. Če je diagnoza potrjena, je treba statine jemati vse življenje in slediti dieti. To bo pomagalo preprečiti zgodnji srčni napad ali možgansko kap.

Hiperholesterolemija (HC) je prisotnost povišane ravni holesterola v krvi. To je ena od vrst visoke ravni lipoproteinov v krvi (hiperlipoproteinemija). Povišane ravni holesterola v krvi lahko imenujemo tudi "holesterolemija". Nenormalno visoke ravni LDL () so lahko posledica debelosti, prehrane, dednih bolezni, pa tudi posledica nekaterih bolezni, kot sta sladkorna bolezen in premalo delovanje ščitnice. Ko gre za vzroke družinske hiperholesterolemije, pogosteje najdemo družinsko anamnezo zgodnje ateroskleroze. Po ICD-10 je čista hiperholesterolemija označena s kodo E78.0, nanaša se na endokrine disfunkcije.

Razlogi za pojav

Simptomi hiperholesterolemije so običajno posledica kombinacije zunanjih in genetskih dejavnikov. Zunanji dejavniki so prehranjevalne navade, stres in telesna teža. Povišane ravni holesterola vodijo tudi številne druge bolezni, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2, Cushingovim sindromom, alkoholizmom, debelostjo, nefrotskim sindromom, hipotiroidizmom in anoreksijo nervozo. Razvoj te bolezni lahko izzove tudi sam vnos različnih zdravil, na primer glukokortikoidov, ciklosporina, zaviralcev beta. Posledice hiperholesterolemije so odvisne od njene resnosti in splošnega zdravstvenega stanja bolnika.

• Genetski predpogoji. Genetski prispevek k razvoju bolezni je običajno posledica kumulativnega učinka več genov. Vendar pa lahko v nekaterih primerih en sam gen deluje, na primer pri družinski hiperholesterolemiji. Genetske nenormalnosti so v nekaterih primerih v celoti odgovorne za hiperholesterolemijo, na primer pri družinski obliki bolezni, ko je prisotna ena ali več mutacij v avtosomno dominantnem genu. Pogostnost širjenja dedne oblike te bolezni je približno 0,2% med prebivalstvom.
• Prehranska podoba. Sestava prehrane vpliva na raven holesterola v krvi, vendar se pomen tega dejavnika med posamezniki bistveno razlikuje. Ko se vnos holesterola s hrano zmanjša, se notranja sinteza te spojine običajno poveča. Zaradi tega so lahko spremembe v ravneh holesterola v krvi neznatne. Ta kompenzacijski odziv lahko pojasni prisotnost hiperholesterolemije pri anoreksiji. Znano je, da lahko trans maščobe znižajo HDL in povečajo LDL v krvi. Z aktivnim uživanjem fruktoze se poveča tudi raven skupnega holesterola.
• Stres in hormoni. Pod vplivom glukokortikoidov se poveča sinteza LDL. Ta skupina spojin vključuje kortizol, pa tudi zdravila, ki se uporabljajo za astmo, bolezni vezivnega tkiva in revmatoidni artritis. Po drugi strani pa ščitnični hormoni zmanjšajo sintezo holesterola. Zaradi tega hipotiroidizem vodi v razvoj hiperholesterolemije.
• Zdravila. Hiperholesterolemija je lahko stranski učinek številnih zdravil, vključno z zdravili za krvni tlak, imunosupresivnimi zdravili, interferoni in antikonvulzivi.

Patogeneza

Čeprav je hiperholesterolemija sama po sebi asimptotična, dolgotrajno zvišanje serumskega holesterola vodi v aterosklerozo. Če raven te spojine ostane povišana desetletja, potem to vodi v nastanek aterosklerotičnih plakov v arterijah. Posledično bo prišlo do postopnega zoženja lumena prizadetih arterij.

Manjši aterosklerotični plaki lahko počijo stene in tvorijo krvni strdek, ki ovira pretok krvi. Nenadna blokada koronarne arterije lahko povzroči srčni napad. Blokada arterij, ki oskrbujejo možgane s krvjo, lahko povzroči možgansko kap. Če se razvoj zamašitve lumena krvnih žil pojavlja postopoma, se količina tkiv in organov, ki oskrbujejo s krvjo, počasi zmanjšuje, kar vodi do kršitve njihove funkcije. V takih primerih se ishemija tkiva, to je omejitev pretoka krvi do njih, izraža z določenimi simptomi. Na primer, začasna cerebralna ishemija, sicer imenovana prehodni ishemični napad, lahko povzroči začasno izgubo vida, omotico in slabo koordinacijo, težave z govorom itd.

Nezadosten pretok krvi v srce lahko povzroči bolečino v predelu prsnega koša, ishemija očesa se kaže z začasno izgubo vida v enem od očes. Nezadostna oskrba nog s krvjo lahko povzroči bolečine v teletih pri hoji.

Nekatere vrste bolezni lahko povzročijo posebne fizične manifestacije. Na primer, dedna hiperholesterolemija je lahko povezana z. Je usedlina rumene, s holesterolom bogate snovi v koži okoli vek. Možna je tudi tvorba lipoidnega loka roženice in ksantoma.

Družinska hiperholesterolemija

FHC je dedna motnja, pri kateri genetske spremembe vodijo do visoke ravni holesterola v serumu. FHC je primarna hiperholesterolemija, kar pomeni, da nastane pod vplivom genetskih dejavnikov in ne kot posledica drugih zdravstvenih težav (sekundarna oblika).

Pri hiperholesterolemiji opazimo zvišanje LDL. LDL v telesu je odgovoren za transport holesterola iz ene telesne celice v drugo. Te bolezni sodijo med najpogostejše dedne bolezni. Če eden od staršev trpi zaradi tega, je možnost, da se prenese na otroke z dedovanjem, 50-odstotna. Pri ljudeh z eno nenormalno kopijo gena se lahko srčna bolezen pojavi med 30. in 40. letom starosti. Homozigotna družinska hiperholesterolemija (dve okvarjeni kopiji gena) lahko povzroči hude srčne bolezni v otroštvu.

FHC je povezan s povečanim tveganjem za srčno-žilne bolezni. Tveganja se med družinami razlikujejo in nanje vplivajo povišan holesterol in drugi dedni dejavniki, vključno z življenjskim slogom, prehrano, slabimi navadami, stopnjo aktivnosti in spolom. FH običajno prizadene ženske približno 10 let pozneje kot moške. Z zgodnjim in ustreznim zdravljenjem hiperholesterolemije se bo tveganje za srčne bolezni znatno zmanjšalo.

V katerih primerih lahko obstaja sum na CHX

Na FHC se sumi, če se družinska anamneza srčne bolezni pojavi že v zgodnji starosti. Če ima oseba srčni infarkt pred 50-60 letom, potem je to lahko posledica visokega holesterola in nenormalnih profilov lipidov v krvi. V takih primerih so potrebni naslednji ukrepi:

• analiza lipidnega profila za preučevanje razmerja in ravni različnih vrst maščob v serumu;
• zgodnja diagnoza FHC, da bi ublažili potek bolezni in izboljšali terapijo.

Opazimo različne fizične manifestacije, na primer ksantelazmo. Vendar pa ne kažejo vedno prisotnosti te bolezni.

Kako poteka diagnoza?

Družinsko hiperholesterolemijo običajno najprej odkrijemo, ko se odkrijejo nenormalno visoke ravni LDL v krvi. Za potrditev diagnoze se lahko opravi genetsko testiranje bolnikov. V tem primeru se odvzame kri, njena DNK se analizira za mutacije v določenih genih 19. kromosoma. Ožji sorodniki bolnika s FH imajo petdesetodstotno tveganje za to bolezen. Kirurški pregled bližnjih sorodnikov bolnika je pomemben za zgodnje odkrivanje in zdravljenje hiperholesterolemije pri njih.

Kako doseči znižanje LDL holesterola s FH

Pri FHC sta dva glavna koraka, ki lahko pomagata znižati holesterol:

• sprememba prehrane;
• zdravila.

Sprememba prehrane je prvi korak k znižanju ravni holesterola. V primerih, ko ni opaziti ustreznega odziva telesa, je za dosego želenega rezultata treba uporabiti zdravila. To velja za vse ljudi s to boleznijo. Namen terapije, tako zdravil kot hrane, je znižanje LDL holesterola pod povprečje v populaciji. Ta vrednost je 175 miligramov na deciliter za odrasle. V primeru, da oseba zboli za boleznijo srca ali je za to izpostavljena povečanemu tveganju, je lahko ciljna vrednost še nižja.

V primeru prisotnosti FHC pri obeh starših bolnika bodo LDL receptorji v celicah popolnoma odsotni. V takih primerih zdravljenje s prilagoditvijo prehrane in določenimi zdravili morda ne bo zadostovalo za znižanje izjemno visoke ravni holesterola. Pri teh bolnikih se lahko uporablja afereza, postopek, ki mehansko odstrani odvečno maščobo iz krvi.

Mehanizem zniževanja ravni maščob z zdravili za FHC

Najpomembnejša skupina zdravil, ki se uporabljajo za zniževanje visokega holesterola, so statini. Statini delujejo na celice, ki proizvajajo to spojino. Povečajo število LDL receptorjev za prevzem teh spojin iz krvi. Končno to vodi do normalizacije vsebnosti maščobe v sirotki.

Zaviralci absorpcije holesterola ovirajo absorpcijo te spojine v črevesju. Naravni stireni vključujejo rastlinske sestavine, ki jih najdemo v številnih živilih. Zdravljenje na osnovi niacina je še ena možnost za zniževanje ravni holesterola. Zdravljenje z zdravili morajo spremljati spremembe v prehrani bolnika. Ljudje z družinsko hiperholesterolemijo bi morali dosledno uporabljati terapijo s holesterolom in izvajati dobro prehrano. Za razvoj optimalnega režima zdravljenja je treba spremljati učinkovitost zdravljenja.

Diagnostika

Za zdrave odrasle je zgornji prag skupnega holesterola 5 milimolov na liter. Za LDL je zgornja meja norme 3 milimole na liter. Ljudje, ki imajo povečano tveganje za bolezni srca, naj poskušajo doseči še nižje vrednosti teh kazalnikov, da se izognejo razvoju težav s srčno-žilnim sistemom (4 in 2 milimola na liter).

Povišane ravni skupnega holesterola povečujejo tveganje za bolezni srca, zlasti koronarne srčne bolezni. LDL in drugi lipidi, ki niso HDL, so dober napovedovalec kasnejših koronarnih lezij. Prej je bila zaradi visokih stroškov ocena ravni LDL narejena precej redko. Namesto tega so bile vrednosti trigliceridov uporabljene po kratkotrajnem postu. Približno 45 % trigliceridov po tešče je VLDL. Vendar ta pristop ni vedno dovolj natančen.

Zaradi tega se trenutno priporočajo neposredne meritve LDL. V nekaterih primerih lahko specialist priporoči merjenje dodatnih frakcij lipoproteinov (VLDL, HDL in drugi). Včasih se lahko priporoča merjenje ravni apolipoproteinov. Trenutno strokovnjaki priporočajo genetski pregled za domnevno dedno hiperholesterolemijo.

Zdravljenje

Kombinacija načina življenja, prehrane in zdravil je ugoden dejavnik za zdravje in pričakovano življenjsko dobo bolnikov s HC.

Življenjski slog in prehrana

• opustitev kajenja;
• omejevanje vnosa alkohola;
• povečana telesna aktivnost;
• vzdrževanje normalne telesne teže.

Ljudje s prekomerno telesno težo ali debelimi lahko znižajo raven holesterola s hujšanjem. Zmanjšanje telesne teže za 1 kg v povprečju povzroči znižanje LDL holesterola za 0,8 miligrama na deciliter.

Zdravila

Statini se pogosto uporabljajo za zdravljenje hiperholesterolemije, če prilagoditve prehrane ne prinesejo pričakovanih rezultatov. Druga zdravila, ki se uporabljajo za to bolezen, vključujejo:

• fibrati;
• nikotinska kislina;
• holestiramin.

Vendar pa se zadnja tri zdravila običajno priporočajo le, če se statine slabo prenašajo ali med nosečnostjo. Statini lahko v večini primerov znižajo skupni holesterol do 50 %. Običajno se učinek opazi ne glede na vrste uporabljenih statinov.

V medicinski skupnosti obstaja soglasje, da so statini učinkoviti pri zmanjševanju umrljivosti pri tistih, ki že imajo težave s srcem. Vendar pa ni splošnega soglasja o učinkovitosti teh zdravil v primerih, ko visok holesterol ni povezan z drugimi zdravstvenimi težavami.

Statini lahko izboljšajo kakovost življenja, če jih uporabljajo pri ljudeh brez predhodno obstoječe bolezni srca. Učinkovito lahko znižajo raven holesterola pri otrocih s hiperholesterolemijo. Injekcija s protitelesi, usmerjenimi proti proteinu PCSK9, lahko zniža raven LDL in zmanjša smrtnost.

Alternativna medicina

V številnih razvitih zahodnih državah se alternativna medicina uporablja kot poskus zdravljenja hiperholesterolemije pri majhnem deležu bolnikov. Ti isti ljudje vzporedno uporabljajo tradicionalne metode zdravljenja. Številne študije kažejo, da lahko fitosteroli in fitostanoli zmanjšajo raven neželenih lipidov v krvi. V številnih državah so določena živila označena kot, da vsebujejo določene količine fitosterolov in fitostanolov. Vendar pa so številni raziskovalci izrazili zaskrbljenost glede varnosti jemanja prehranskih dopolnil, ki vsebujejo rastlinske sterole.

Prehrana

Odraslim se priporoča izogibanje transmaščobnim kislinam in zamenjava nasičenih maščobnih kislin s polinenasičenimi v živilih, ki jih zaužijejo, za zmanjšanje neželenih maščob. Ljudje z zelo visokimi ravnmi neželenih serumskih lipidov (npr. ljudje z družinsko hiperholesterolemijo) potrebujejo tudi določena zdravila. To je zato, ker samo prilagoditve prehrane v tem primeru ne zadoščajo.

Uživanje prehrane z veliko zelenjave, sadja, prehranskih beljakovin in nizko vsebnostjo maščob povzroči rahlo zmanjšanje neželenih lipidov v krvi. Običajno lahko spremembe v prehrani znižajo holesterol za 10-15%. Uživanje hrane, ki vsebuje holesterol, povzroči rahlo zvišanje ravni te spojine v serumu. Številne države so uvedle priporočila za uporabo te snovi s hrano. Vendar trenutno ni dokazov o učinkih prehranskega holesterola na bolezni srca.

Ena večja znanstvena študija je pokazala, da je zamenjava nasičenih maščob s polinenasičenimi maščobami povzročila majhno zmanjšanje tveganja za srčno-žilne bolezni.

Znanstvena skupnost je enotna, da transmaščobe veljajo za potencialni dejavnik tveganja, če so prisotne v prehrani in lahko vodijo v razvoj bolezni srca. Zato jih je priporočljivo izogibati uživanju.

Številni tuji strokovnjaki menijo, da bi morali ljudje s hiperholesterolemijo omejiti vnos maščob, tako da ne predstavljajo več kot 25–35 % celotnega vnosa kalorij. Hkrati naj bi nasičene maščobe znašale manj kot 7 % celotnega vnosa kalorij, dnevni vnos holesterola pa ne sme presegati 200 miligramov.

Ugotovljeno je bilo, da lahko povečan vnos rastlinskih vlaknin pomaga zmanjšati holesterol LDL pri ljudeh. Vsak zaužit gram topnih vlaknin zmanjša raven te spojine v povprečju za 2,2 miligrama na deciliter. Povečanje vnosa polnozrnatih žit pomaga znižati holesterol v krvi. Polnozrnati ovseni kosmiči so v tem pogledu zelo učinkoviti. Prehrana z visoko vsebnostjo fruktoze lahko povzroči povečanje nezaželene maščobe.

Dedna genska motnja, ki vodi do agresivnih, prezgodnjih patologij srčno-žilnega sistema. To stanje je znano tudi kot hiperlipoproteinemija tipa 2.

Kri je po lastnostih podobna vodi, znano pa je, da se voda in maščoba slabo mešata. Zato holesterol s trigliceridi prenašajo beljakovine, v posebnem proteinskem plašču.

Ti kompleksi se imenujejo lipoproteini, po gostoti, velikosti, koncentraciji holesterola ločimo: hilomikroni (HM), lipoproteini zelo nizke gostote (VLDL, VLDL), lipoproteini nizke gostote (LDL, LDL), lipoproteini vmesne gostote (IDL, IDL), lipoproteini gostote (HDL, HDL).

HDL je označen kot "dober" holesterol, ki je gradnik celične membrane. Norma za ta biokemični parameter je 0,86-2,28 mmol / l pri ženskah, 0,72-1,63 mmol / l pri moških. Menijo, da višji kot je ta kazalnik, manjše je tveganje za srčni napad ali možgansko kap.

Po drugi strani pa LDL odraža, koliko "slabega holesterola" je v krvi, ki se nabira na žilni steni. IDL so prehodni produkti pretvorbe VLDL v LDL, medtem ko VLDL in HM odražata raven trigliceridov, katerih norma je odvisna od starosti, spola, zvišanje ravni teh snovi pa lahko kaže na prisotnost bolezni.

Vzroki

Družinska hiperholesterolemija je genetsko posredovana patologija, ki temelji na okvarah alelov gena za LDL receptor. Ta mutacija določa nezmožnost jeter, da presnovijo (razgradijo) presežek LDL.

Če oseba podeduje genetsko mutacijo od enega od staršev, se pojavi heterozigotna hiperholesterolemija (pojavi se pri 1 od 250 ljudi). Če so bili mutantni geni prisotni pri obeh starših, potem je otroku diagnosticirana težja oblika - homozigotna hiperholesterolemija (opažena pri 1 od 160.000 primerov).

Tako se raven holesterola pri bolniku dvigne na izjemno visoke vrednosti. Sčasoma lahko povečana vsebnost te spojine povzroči popolno zoženje lumna koronarnih ali karotidnih arterij. Dlje ko ima oseba visoko raven LDL, večja je verjetnost ishemičnih patologij. Pri odraslih bolnikih se ta številka giblje od 190 do 400 mg / dL. Pri otrocih je koncentracija LDL približno 160 mg / dl.

Pomembno vlogo pri razvoju hiperholesterolemije igrajo:

• prehrana z visoko vsebnostjo nasičenih maščob
• bolezni ledvic, hipotiroidizem, diabetes mellitus;
• jemanje zdravil, ki vsebujejo estrogen, kortikosteroide, retinoide, zaviralce proteaze, tiazidne diuretike, zaviralce beta;
• prekomerna telesna teža;
• prekomerno uživanje alkohola;
• kajenje;
• hipodinamija, hipokinezija;
• uporaba steroidov, nekaterih peroralnih kontraceptivov.

Nevarnost bolezni

Pri hiperholesterolemiji je vsebnost LDL izjemno visoka, kar vodi v kopičenje maščobnega tkiva v žilah, zožitev njihovega lumna do kritičnih vrednosti (ateroskleroza). Ta proces se začne pred rojstvom in lahko privede do bolezni srca in ožilja, akutne koronarne insuficience in možganske kapi. Verjetnost miokardnega infarkta pri osebi s hiperholesterolemijo pod 50 let je 50 %!

Sočasni dejavniki koronarne srčne bolezni, možganske kapi, srčnega infarkta - kajenje, velika telesna teža, visok krvni tlak, sedeči način življenja. Poleg zdravljenja z zdravili je pomembna prehrana, zdrav življenjski slog, zavračanje tobaka in alkohola.

Simptomi

Znaki hiperholesterolemije, ki jih lahko odkrijemo že v mladosti, so:

• visoka raven skupnega holesterola LDL;
• prisotnost visoke ravni skupnega holesterola pri sorodnikih, pa tudi srčni napadi ali možganske kapi v mladosti;
• povišane ravni LDL holesterola, odpornega na zdravila, pri enem ali obeh starših;
• (aterosklerotične usedline kože ali tetiv);
• (aterosklerotične usedline na vekah);
• lipemični lok roženice (odlaganje plaka okoli roženice očesa);

Pri ljudeh s homozigotno hiperholesterolemijo se ksantomi na kolenih, komolcih, koži, kitah pojavijo že v zgodnji mladosti, tudi v prvem letu življenja, akutni srčni infarkt ali možganska kap se lahko pojavi že pred 30. letom starosti.

Glavne metode zdravljenja

Diagnozo je mogoče določiti na podlagi zunanjega pregleda, laboratorijskih preiskav. Pri fizičnem pregledu se lahko odkrijejo ksantomi kože, kite, ksantelazme ali usedline holesterola okoli roženice očesa. Laboratorijske preiskave vključujejo EKG, ultrazvok srca, analizo lipidnega profila (skupni holesterol nad 250 mg/dL, ravni LDL nad 200 mg/dl), študijo genetskega polimorfizma (identifikacija mutacije v genu za LDL receptor).

Ateroskleroza je bolezen, pri kateri se ob stenah arterij nabira maščobno tkivo (aterosklerotični plak), ki lahko popolnoma blokira lumen žile. Glavni cilj zdravljenja je zmanjšati tveganje za razvoj aterosklerotične bolezni z zmanjšanjem ravni krožečega LDL v krvni plazmi.

Prva stopnja zdravljenja heterozigotne oblike hiperholesterolemije je sprememba prehrane z zmanjšanjem skupne količine dnevno zaužitih maščob na 30% kalorične vsebnosti dnevne prehrane. Treba je zmanjšati število mesnih jedi (svinjina, govedina, jagnjetina), izključiti maslo, polnomastno mleko, sire, rumenjake in druge vire živalskih maščob. Pomembno je tudi prenehanje kajenja in pitja alkohola.

Naslednja faza na poti do hujšanja je povečanje dnevne telesne aktivnosti. Prikaz teka, plavanja, kolesarjenja, aerobne vadbe, vadbe v telovadnici.

Poleg diete, hujšanja, vadbe, je potrebna tudi terapija z zdravili, saj samo spremembe življenjskega sloga ne morejo znižati ravni holesterola na varno za zdravje raven. Najbolj učinkovita zdravila so "statini" Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin - zdravila, ki zavirajo encim HMG-CoA reduktazo (HMG-CoA), ki je odgovoren za tvorbo holesterola. Ta zdravila so delovala dovolj dobro pri hiperholesterolemiji, vendar se je pred njihovo uporabo nujno posvetovati z zdravnikom.

Druga skupina zdravil za zniževanje lipidov - sekvestranti žolčnih kislin - snovi, ki vežejo žolčne kisline, ki nastanejo v jetrih, in s tem prisilijo telo, da jih proizvede v večjem volumnu, pri čemer porabi presežek holesterola. Zaviralci absorpcije holesterola (na primer ezetimib) imajo pozitiven učinek, ovirajo njegovo absorpcijo iz črevesja in s tem zmanjšajo koncentracijo v krvi, pa tudi gemfibrozil, fenofibrat, nikotinska kislina.

Posamezniki s homozigotno obliko bolezni potrebujejo resnejše zdravljenje, saj je zdravljenje z zdravili nezadostno. Ti ljudje bodo morda potrebovali intermitentno aferezo LDL, terapevtski postopek za "čiščenje" krvi. Uporaba afereze vam omogoča ustavitev procesov skleroze, izboljšanje delovanja žilnega endotelija - 50-60% primerov.

Zdravljenje otrok in mladostnikov

Statini so temelj pri zdravljenju otrok z družinsko hiperholesterolemijo. Ta zdravila ne vplivajo na fizični ali duševni razvoj rastočega telesa. Cilj zdravljenja je znižanje ravni holesterola LDL za 50-70 % od izhodiščne vrednosti (do 130 mg / dL). Številni vodilni strokovnjaki menijo, da je zdravljenje z zdravili priporočljivo uporabljati do 8-10 let. Afereza lipoproteinov nizke gostote pri otrocih je tehnično težak postopek, vendar se lahko uporablja v homozigotni obliki.

Hiperholesterolemija in nosečnost

Bolezen je avtosomno dominantna motnja. Možnosti za nastanek bolezni se podvojijo, če je mutantni gen prisoten tako pri materi kot pri očetu.

Nosečnost poteka s sočasnim zvišanjem koncentracije holesterola v plazmi za 25-50 % v primerjavi z njihovo običajno vsebnostjo. To je posledica ukinitve zdravil za zniževanje lipidov, da bi se izognili teratogenim učinkom. Da bi preprečili močno povečanje holesterola LDL, je priporočljivo preiti na diete s skoraj popolno odsotnostjo živalskih maščob.

Napoved zapletov

Pojav ishemične bolezni srca pri bolnikih s hiperholesterolemijo, ki nimajo diagnoze "aterosklerotične bolezni", določajo naslednji dejavniki:

• Arterijska hipertenzija (sistolični tlak ≥ 140 mm Hg);
• Poraba tobačnih izdelkov (kakršna koli količina v zadnjem mesecu);
• ravni HDL pod 40 mg / dL;
• Moški in ženske, stari 45 let in več;
• Prisotnost v družini z negativno anamnezo: klinična ishemična bolezen ali nenadna smrt, mlajša od 55 let, v moški liniji ali ženskah, mlajših od 65 let.

Po drugi strani pa je vsebnost HDL 65 mg / dl ali več ugoden dejavnik, ki zmanjšuje verjetnost bolezni koronarnih arterij.

Tveganje zapletov je mogoče znatno zmanjšati s pravočasno uporabo zdravljenja z zdravili, ki je namenjena zniževanju ravni holesterola v plazmi. Ugotovljeno je bilo, da znižanje te organske snovi za 1 % zmanjša tveganje za otrdelost koronarnih arterij za 2 %.

Nadzor telesne teže, diete z nizko vsebnostjo maščob in visoka dnevna telesna aktivnost pomembno vplivajo na koncentracijo skupnega holesterola ter izboljšajo kakovost in pričakovano življenjsko dobo.

Zadnja posodobitev: 22. avgust 2019

A. V. Susekov.

Družinska hiperholesterolemija: diagnosticirajte sami in predpišite pravilno zdravljenje.

1. Kaj je družinska (dedna) hiperholestenemija?

Družinska hiperholesterolemija je najpogostejša dedna bolezen na svetu. Schmidt je prvič omenil bolezen družinski hiperholesterol leta 1914. Hiperholesterolemija je povečanje ravni celotnega holesterola za 2-2,5-krat v primerjavi z normo zaradi "slabega" holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C). Pri bolnikih z družinskim DHS lahko raven slabega holesterola preseže 4,5 mmol / L, medtem ko norma ni večja od 3 mol / L pri zdravih odraslih. Družinska hiperholesterolemija je nevarna bolezen, brez zdravljenja pri takih bolnikih so opaženi zgodnji in agresivni razvoj ateroskleroze (3-4 desetletja življenja), zgodnji srčni infarkti, možganska kap, razvoj aortne stenoze in nenadna smrt. Po figurativnem izrazu danskega lipidologa Johna Kasteleina je brez zdravljenja prognoza pri bolnikih z družinsko HFD tako slaba kot pri bolnikih z aidsom.

2. Kako pogosta je družinska hiperholesterolemija?

Družinska hiperholesterolemija (v angleški literaturi - FH od “ F amilial H yperholesterolemija«) se pri evropskih populacijah pogosto pojavlja od 1/200 do 1/500. V svetu je takšnih bolnikov od 20 do 34 milijonov. V Ruski federaciji je po predhodnih ocenah od 287 do 700 tisoč bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo. Glede na "ustanoviteljski učinek" bolnike s FH najpogosteje najdemo v kanadski provinci Quebec (1:270), na Nizozemskem (1:200), med Judi Aškenazi (1:67), v Južni Afriki (1:200). : 72-100) , med Libanonci (1:85), na Finskem (1:441). Do 80 % bolnikov z družinsko HFD se ne zaveda svoje bolezni (podatki mednarodne organizacije The FH Foundation). Najbolj optimistični podatki o diagnostiki/zdravljenju bolnikov z družinsko HDH so le v nekaj državah. Na Nizozemskem je bilo diagnosticiranih približno 71 % bolnikov z družinsko HFD, Norveška -43%, Islandija -19%, Švica-13%, Velika Britanija-12%, Španija -6%, Belgija -4%, Slovaška in Danska - po 4 %, Južna Afrika - 3 %. V Ruski federaciji je diagnosticiranih manj kot 1 % bolnikov s FH, manj kot 1 % pa prejema ustrezno zdravljenje s statini in kombinirano terapijo za zniževanje lipidov.

3. Kaj so homozigotne in heterozigotne oblike družinske hiperholesterolemije?

Za učinkovito odstranjevanje holesterola iz krvnega obtoka je potrebno normalno delovanje tako imenovanih LDL receptorjev, to so nekakšna "vrata", skozi katera se odstranjuje odvečni holesterol za nadaljnjo predelavo v jetrih. Če ima oseba normalno število takih receptorjev na površini jeter in delujejo normalno, se raven skupnega in "slabega" holesterola ohranja v dokaj ozkih mejah (5,2 mmol/L in 3,0 mmol/L). Če otrok podeduje en okvarjen gen receptorja LDL od enega od staršev, se razvije heterozigotna oblika družinske hiperholesterolemije (pojavnost 1:200-1:500). Izjemno redko je, ko imata oba zakonca družinsko heterozigotno hiperholesterolemijo, se lahko v taki družini rodi otrok z dvema okvarjenima aleloma - razvije se najhujša maligna oblika homozigotne družinske hiperholesterolemije (incidenca 1:1.000.000). V Rusiji je najmanj 140 takih bolnikov. Ateroskleroza pri takšnih bolnikih se razvije v 1-2 desetletjih življenja, brez zdravljenja takšni otroci le redko preživijo 20-letno mejo.

Družinska hiperholesterolemija, homozigotna oblika... Homozigotna oblika družinskega HLP je izjemno redka (1.000.000) vseživljenjska in izjemno nevarna bolezen, za katero je značilna zelo visoka raven holesterola LDL (običajno > 13 mmol/L) in hitro napredujoč razvoj ateroskleroze v 1. desetletju življenja. Vzrok bolezni je nezmožnost vezave in internalizacije delcev LDL, zaradi mutacij v obeh alelih gena za lipoproteinske receptorje nizke gostote. Iz konsenza Evropskega združenja za aterosklerozo o homozigotni družinski hiperholesterolemiji (julij 2014):

Preberite tukaj: Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H N et al. Homozigotna družinska hiperholesterolemija: novi vpogledi in smernice za zdravnike za izboljšanje odkrivanja in smernice za zdravnike za izboljšanje odkrivanja in kliničnega upravljanja. Dokument o stališču Konsenznega odbora o družinski hiperholesterolemiji Evropskega združenja za aterosklerozo. European Heart Journal doi ^ 10.1093 / eurheartj / ehu274.objavljeno 22. julija 2014

A. Merila za diagnozo homozigotne družinske hiperholesterolemije:

Genetska potrditev mutacije v dveh alelih genov LDL-R, apo B, PSCK9 ali LDRAP1.

Raven LDL-C> 13 mmol/L (> 500 mg/dL) brez zdravljenja ali raven LDL-C ≥8 mmol/L (≥300 mg/dL). Ta dva znaka morata biti skupaj ali ločeno.

Povišane (brez zdravljenja) ravni LDL-C pri obeh starših s potrjeno diagnozo družinske hiperholesterolemije.

Nizke ravni LDL-C pri otrocih in starših ne izključujejo diagnoze družinskega homozigotnega HDL.

Slika 1. Klinični znaki pri bolniku s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo.

A. Planarni ksantomi na rokah. B. Tuberozni ksantomi. C. Planarni ksantom na zadnjici. D. Ksantomatoza in zadebelitev Ahilove tetive. Priredil: Peter O. Kwiterovich, Jr. The John Hopkins Textbook of DYSLIPIDАEMIA. Založnik LWW 2010.

4. Kako organizirati presejanje indeksnih bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo?

Indeksni bolnik - to je prvi identificiran bolnik v družini ali drugi družbeni skupini z določenim stanjem/boleznijo, katerega odkritje sproži vrsto kasnejših diagnostičnih preiskav in študij (klinične raziskave Prvi medicinsko ugotovljen Pt v družini oz. skupina, s posebnim stanjem, pogosto okužbo, ki sproži vrsto preiskave, McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine. 2002 The McGraw-Hill Companies, Inc.). Na primer 45-letni moški (Vladimir S.) z akutnim miokardnim infarktom je sprejet na urgentni oddelek kardiologije. Med pregledom ima kožne ksantome, zadebelitev Ahilove tetive, v laboratorijskih preiskavah je raven skupnega holesterola 10 mmol, LDL-C -8,2 mmol/L, trigliceridov in nivoja HDL-holesterola ("dobrega" holesterola) je normalno (1, 4 mmol / L in 1,1 mmol / L). Anamneza razkriva, da je imela tudi njegova mama (Nadežda C) zgodnji smrtni infarkt pri 42 letih, ksantomatozo in visoko raven holesterola. Pri bolniški hčerki Svetlani S, stari 14 let) je bila med zdravniškim pregledom ugotovljena visoka raven skupnega holesterola (7,5 mmol/L), podrobnejši lipidni profil ni bil opravljen. To je klasičen primer družinske hiperholesterolemije v družini S. Vladimir je indeksni bolnik ali proband (proband je družinski član, ki je bil podvržen genetski analizi, Proband = posameznik ali član družine, ki se preučuje v genetski preiskavi, Dorland " s Medicinski slovar za zdravstvene potrošnike © 2007 Saunders, odtis Elsevier, Inc. Vse pravice pridržane.).

Obstaja tri vrste presejanja za iskanje indeksnih bolnikov z družinsko HFD: ciljno usmerjeno, oportunistično in univerzalno.

A. Ciljno (ciljno) presejanje.

Najprej je treba poiskati bolnike z družinsko HDH pri odraslih s prezgodnjim razvojem srčno-žilnih bolezni (do 50 let pri moških in do 60 let pri ženskah). To je ciljno usmerjeno (ciljno presejanje).

Primer: glej zgoraj. Moški z zgodnjim srčnim infarktom pri 45 letih? Preglejte za družinski SDP.

B. Oportunistični pregled na podlagi študije ravni LDL-C (prilagojene glede na spol in starost) pri odraslih otrocih, ki obiskujejo osnovne zdravstvene ustanove.

Primer 1. Na klinični pregled je prišel moški L. 34 let. Raven LDL-C = 3,7 mmol / L - normalno (Starr et al. Clin Chem, Lab Med 2008).

Primer 2. Na dispassifikacijo je prišel tudi moški K, star 33 let. Raven LDL-C = 4,7 mmol/l.

Potrebno je opraviti test za družinsko HLP, saj je raven LDL-C pri moških, starih 25-34 let, 4,6-5,5 mmol / L - diagnoza družinskega HLP je precej verjetna.

C. Univerzalni pregled idealno se izvaja pri posameznikih, mlajših od 20 let in pred puberteto.

Primer. Vsem dojenčkom v porodnišnici je določena raven LDL-C (to prakso smo začeli v Sloveniji).

5. Kako fenotipsko diagnosticirati družinsko HDP, brez DNK diagnoze?

Laboratorijski testi in fizični pregled, priporočeni za diagnozo družinske hiperholesterolemije, so povzeti v tabeli 1.

Tabela 1. Laboratorijski testi in fizični pregled, priporočeni za diagnozo družinske hiperholesterolemije (Prilagojeno in posodobljeno: Klaus G Parhofer, Gerald Watts / Essentials of Familial Hypercholesterolemia. Ed Springer Healthcare 2014)

Ocena	Komentar
Celoten lipidni spekter * (skupni holesterol, LDL-C, HDL-C, trigliceridi, Lp (a).	To je potrebno za klinične algoritme. Diagnoza je verjetna, če je raven LDL-C> 4,9 mmol / L.
AST, ALT, CPK, TSH, kreatinin, bilirubin, glukoza	Bistveni testi za spremljanje varnosti pri zdravljenju s statini.
Telesna teža in višina	Izračunajte svoj indeks telesne mase
Obseg pasu.	Ali obstajajo znaki metaboličnega sindroma?
Arterijski tlak	Izključite / potrdite hipertenzijo
Tetive / Koža	Prisotnost gomoljnih ksatomov (glej spodaj) Izmerite debelino Ahilove tetive (normalno< 2см)
Oči, veke	Izključite prisotnost lipoidnega loka roženice In prisotnost ksantelazme
	Prisotnost šumov (aortna stenoza?)
Karotidne arterije	Prisotnost hrupa. Dopplerjev ultrazvok karotidnih arterij - stenoza?
Utrip nad arterijami stopala	Periferna ateroskleroza?
Vzemite družinsko anamnezo hiperholesterolemije pri sorodnikih iz 1. linije in Prezgodnji MI, kapi, nenadna smrt	To je potrebno za sestavo genetskega drevesa in za uporabo pri diagnostiki posebnih algoritmov. Mrežni kriteriji nizozemskih klinik za lipidne bolezni, merila Simona Brooma, merila MedPed (glej spodaj)

* V idealnem primeru vsaj 2-krat na različne dni v tednu, da se izognete lažnim pozitivnim rezultatom.

6. Kateri so patognomonični klinični znaki družinske hiperholesterolemije?

Slika 1. Huda tuberozna ksantomatoza pri bolniku Vladimirju B, starem 9 let Diagnoza: Družinska hiperholesterolemija, homozigotna oblika.

Slika 2. Huda tuberozna ksantomatoza v predelu ekstenzornih površin kit leve roke Diagnoza: družinska hiperholesterolemija, heterozigotna oblika.

7. S katerimi algoritmi postavimo diagnozo družinskega DHP v primeru, da DNK diagnostike ni mogoče izvesti?

Najbolj priljubljen diagnostični algoritem v Evropi je nizozemska omrežna merila za lipidne klinike (DLCNC). Uporablja sistem točkovanja, fenotipska diagnoza FHPS pa se postavi glede na število točk (glej spodaj).

8. Kakšno zdravljenje je primerno za bolnike z družinskim DHS?

Pri zdravljenju odraslih z družinsko HDH, heterozigotno obliko, se priporoča 50-odstotno znižanje ravni LDL-C pri doseganju ciljne ravni LDL-C ≤2,5 mmol/L (brez koronarne bolezni) in ≤1,8 mmol/L (v prisotnost bolezni koronarnih arterij in drugih dejavnikov tveganja). Doseganje tega cilja je mogoče s strogim upoštevanjem diete z nizko vsebnostjo holesterola in z uporabo srednjih in visokih odmerkov statinov (atorvastatin 40-80 mg / dan ali rosuvastatin 20-40 mg / dan z ali brez ezetimiba 10 mg / dan). . Možna kombinirana terapija statinov s fibrati, sekvestranti žolčnih kislin, niacinom ali probukolom Pred zdravljenjem je treba določiti aktivnost jetrnih transaminaz (AST in ALT), CPK; redno spremljanje teh kazalnikov je potrebno enkrat na 2-3 mesece.

Pri zdravljenju otrok in mladostnikov z družinsko HSD je treba dati priporočila glede prehrane in povečanja telesne aktivnosti, statine v majhnih odmerkih se predpisujejo fantom in deklicam z družinskim HSD, ki imajo 2 dejavnika tveganja za srčno-žilne bolezni in raven LDL-C> 4,0 mmol / L, ne več kot v 2 dimenzijah. Cilj terapije je doseči raven holesterola-LDN ne več kot 4 mmol / l. Otroci, starejši od 10 let, s potrjenim družinskim HLP s koncentracijo LDL-C > 3,5 mmol/L z dvema meritvama, naj se zdravijo s statini (možna je kombinacija z IOS in ezetimibom) ob doseganju ciljnega LDL- Raven C ne več kot 3,5 mmol / L.

Ciljne ravni LDL-C za zdravljenje bolnikov s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo: otroci ≤3,5 mmol / L, odrasli, primarna preventiva<2.5 ммоль/л; взрослые с ИБС <1.8 ммоль/л. Цель терапии у таких больных- максимальное пожизненной снижение уровня ХС-ЛПНП комбинированной терапией высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетемибом, ионно-обменными смолами, фибратами, никотиновой кислотой и процедурами ЛПНП афереза (вес должен превышать 20 кг). В США для больных с гомозиготной формой семейной ГЛП показаны новые препараты ломитапид (ингибитор МТР) и мипомерсен (антисмысловой препарат). В стадии клинических исследований новые перпараты-ингибиторы PSCK9, CETP и генная терапия.

9. Cilji zdravljenja bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo (po novih priporočilih (po mednarodnih priporočilih International FH Foundation).

Kazalnik Ciljna skupina

LDL v plazmi*. Heterozigotni bolniki v odsotnosti koronarne arterijske bolezni in drugih pomembnih dejavnikov tveganja - ciljna raven<2,5 ммоль/л

Heterozigotni bolniki s koronarno arterijsko boleznijo in/ali drugimi pomembnimi dejavniki tveganja – ciljna raven< 1,8 ммоль/л

Homozigotni bolniki – največje možno zmanjšanje na podlagi nadaljnjih priporočil za aferezo LDL

ApoB in holesterol ne-HDL Ciljna raven ni določena. Uporabiti je treba cilje, določene za komorbidni metabolični sindrom ali sladkorno bolezen tipa 2.

MP (a) Ciljna raven je opredeljena in podatki o njeni uporabnosti za SGLP so omejeni

Slikanje srca in krvnih žil Samo pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo ali bolnikih s homozigotno FDS

* Doseganje ciljnih vrednosti holesterola LDL pri večini bolnikov s HDLP je težko z zdravljenjem, ki je na voljo danes. V tem primeru je glavni pristop znižanje holesterola LDL z največjimi odmerki zdravil, ki jih prenašajo, zlasti pri bolnikih z visokim srčno-žilnim tveganjem.

Uvod

Družinska hiperholesterolemija (FHC) je genetska avtosomno dominantna bolezen, ki jo povzročajo mutacije v genih, ki vplivajo na presnovo receptorjev lipoproteinov nizke gostote (LDL), zaradi česar se od rojstva pri človeku znatno poveča raven holesterola LDL, kar vodi do pospešenega razvoja aterosklerotičnih žilnih lezij, predvsem koronarnih arterij, in klinične manifestacije koronarne srčne bolezni (IKS) v mladosti in celo otroštvu.

Po zadnjih podatkih Svetovne zdravstvene organizacije so bolezni srca in ožilja vodilni vzrok smrti po vsem svetu: leta 2012 je umrlo 17,5 milijona ljudi, torej 3 od vsakih 10. Od tega števila 7,4 milijona ljudi - zaradi koronarne bolezni in 6,7 milijona - zaradi možganske kapi Tako je zgodnja diagnoza FHC pomembna za preprečevanje obolevnosti in bo zmanjšala odstotek smrti pri ljudeh.

Diagnoza te bolezni temelji na koncentraciji LDL holesterola, kliničnih manifestacijah (ksantomi, ksantelazme), družinski anamnezi, v zadnjem času pa tudi na rezultatih genetskega testiranja. Do danes ni enotnih mednarodnih meril za klinično diagnozo FHC, vendar so bili v tujini razviti diagnostični parametri, ki se lahko uporabljajo v znanstvene namene in so primerni za praktično uporabo. Poleg tega v Rusiji poteka aktivno delo za identifikacijo bolnikov s FHC. Kar zadeva zdravljenje te bolezni, se poleg statinov začenjajo pojavljati povsem nova zdravila, katerih tarče so ekspresija gena ApoB, mikrosomski proteini za prenos trigliceridov (MTP) in PСSK9.

Ta pregled povzema dosedanji napredek v diagnostiki in zdravljenju FHC tako v tujini kot v Rusiji, posebna pozornost je namenjena novim terapevtskim možnostim, ki se uporabljajo pri različnih (heterozigotnih in homozigotnih) oblikah te bolezni. Vprašanje visokega holesterola pri večini bolnih otrok pa ostaja odprto zaradi neustreznosti pri diagnostiki, spremljanju in zdravljenju.

Nekaj ​​statistike

• Leta 2015 so največje število smrti v Rusiji povzročile tudi bolezni obtočil - stopnja umrljivosti je bila 638,1, t.j. 48 % vseh. Med vzroki srčno-žilne umrljivosti je na prvem mestu koronarna bolezen, na drugem - cerebrovaskularna bolezen.
• Do danes se heterozigotna oblika CGHS (reSHCS) nahaja v številnih populacijah pri približno eni od 300-500 ljudi, razširjenost najhujše homozigotne oblike (goSHCS) je 1: 1 milijon, po nekaterih podatkih 1: 500 tisoč prebivalcev. V nekaterih državah se vrednosti razlikujejo od zgornjih: na Danskem in Norveškem je geSGHS mogoče najti veliko pogosteje - od 1: 200 do 1: 300.
• V Rusiji resnična razširjenost bolezni ostaja neznana, ker FHC se diagnosticira izjemno redko, kar je posledica pomanjkanja sistema registracije za takšne bolnike, razpoložljivosti potrebnih testov in nezadostnih informacij o tej bolezni. S 143,5 milijona prebivalcev Rusije (Rosstat, 2013) lahko število bolnikov s hCGHS (z dovoljeno pogostostjo 1: 500) doseže 287.000, bolnikov s hCGHS pa ~ 143-287 (1: 500 tisoč - 1 milijonov). Toda v resnici se te številke lahko razlikujejo, kar potrjujejo številne študije, izvedene v nekaterih regijah Ruske federacije. Eden od presenetljivih primerov je epidemiološko modeliranje pojava geSGHS v regiji Tjumen, ki je subjekt z raznoliko etnično sestavo. Ta študija je pokazala, da je bila razširjenost posameznikov z dokončno in verjetno diagnozo "reSHCS" 0,31 % (1: 322) oziroma 0,67 % (1: 149).
• V večini evropskih držav se FHC diagnosticira le v 15 % primerov in praviloma po pojavu srčnega infarkta v mladosti ali če so v anamnezi sorodniki, ki so imeli miokardni infarkt. Največje rezultate v diagnostiki so dosegle države, ki niso napredne na področju medicine in znanosti: Nizozemska, kjer je diagnosticiranih 71 % od 33.300 (z dovoljeno razširjenostjo 1 : 500) bolnikov s heSHC, sledi Norveška - 43 % diagnosticiranih primerov od 9.900 in Islandija - 19 % od 600.

Patogeneza

Kot že omenjeno, je FHC genetska bolezen in je avtosomno dominantna, zato obstajata 2 glavni obliki: heterozigotna (mutacija je podedovana od enega od staršev) in homozigotna (okvarjen gen je bil prenesen od obeh staršev). (Ločimo tudi kombinirano heterozigotno obliko, ki se pojavi, ko obstajajo različne mutacije v enem ali hkrati v dveh genih.) Trenutno znani vzroki za FHC vključujejo mutacije v genih, ki kodirajo LDL receptorje (LDLR; LDL-R), ApoB (APOB), ali subtilizin / Keksin proprotein konvertaza tipa 9 (PCSK9), ki povzroča 67, 14 oziroma 2,3 % primerov te bolezni. Do danes je bilo opisanih več kot 1700 različic LDLR, 4 za APOB in 167 za PCSK9.

Najpomembnejšo vlogo jetrnih LDL receptorjev pri katabolizmu LDL holesterola sta v 70. letih prejšnjega stoletja odkrila M. Brown in J. Goldstein. Pokazalo se je, da se receptorji LDL vežejo na strukturno komponento ApoB delcev LDL, ki krožijo v krvi, nato pa se prenesejo v hepatocit, kjer se LDL/LDL receptorski kompleks razpade: sproščeni receptor se lahko ponovno vrne na površino hepatocita. hepatocitov in sodelujejo pri odstranjevanju novega LDL iz krvnega obtoka, delci LDL se uničijo v lizosomih, sproščeni holesterol pa se ne uporablja le za sintezo membran, steroidnih hormonov, ampak tudi zavira HMG-CoA reduktazo in s tem de novo holesterol. sinteza.

Mutacije v genu za LDL receptor ali ApoB vodijo v dejstvo, da delci LDL ne morejo prodreti v hepatocite, holesterol še naprej kroži v krvnem obtoku, v jetrnih celicah se aktivira encim HMG-CoA reduktaza in začne se sinteza endogenega holesterola. , kar dodatno poveča njegovo koncentracijo v plazemski krvi.

Če se vrnemo k vprašanju recirkulacije LDL receptorjev na površino hepatocitov, je treba povedati, da je bilo zahvaljujoč odkritju beljakovinske molekule PCSK9 leta 2003 (protein konvertaza subtilizin / keksin tipa 9) ugotovljeno naslednje. Kot rezultat obdelave v hepatocitu se PCSK9 izloča v zunajcelični prostor kot proteolitično neaktivna molekula, ki se veže na LDL receptor na površini jetrnih celic. Nato se celoten kompleks (LDL / LDL / PCSK9 receptor) premakne v hepatocit, kjer PCSK9, ki ne kaže proteolitične aktivnosti, ohranja LDL receptor v takšni konformaciji, ki preprečuje njegovo vrnitev na površino celice.

Tako se število receptorjev, izraženih na hepatocitu, zmanjša. Običajno je to potrebno za preprečitev ponovnega privzema na novo sintetiziranega in izločenega VLDL iz hepatocitov, kar omogoča tem delcem, da dosežejo periferna tkiva. Toda pri bolnikih s FHC opazimo specifično mutacijo, ki poveča aktivnost encima PCSK9, ki zmanjša število LDL receptorjev na nenormalno nizko raven.

Do danes so bile ugotovljene mutacije v genu PCSK9, ki vodijo do povečanja in zmanjšanja sposobnosti konvertaze za uničenje LDL-R. V prvem primeru to vodi do nastanka ishemične bolezni srca, v drugem pa, nasprotno, pride do povečanja izražanja LDL-R, znižanja ravni LDL in tveganja za nastanek koronarnih srčnih bolezni. bolezen.

Prisotnost vsaj ene od zgornjih treh mutacij vodi do povečanja koncentracije LDL holesterola v krvni plazmi. Po mehanizmu negativne povratne informacije to prispeva k dodatnemu zmanjšanju števila LDL receptorjev na površini hepatocitov - glavnih "uporabnikov" slabega holesterola, ki se kopiči v intimi žil in pospešuje razvoj ateroskleroze v bolniki s FHC, kasneje pa s srčno-žilnimi boleznimi: hipertenzija, IHD (in sicer miokardni infarkt), možganska kap.

Klinična slika

Treba je opozoriti, da se vse tri vrste mutacij FHC ne razlikujejo posebej, ko se manifestirajo v fenotipu, t.j. klinična slika ne bo odvisna od dedne genetske okvare. Vendar pa je pri primerjavi heterozigotnih in homozigotnih oblik FHC mogoče razlikovati tako podobnosti kot nekatere razlike. Za vsako obliko FHC je značilna prisotnost ksantomov – maščobnih oblog na različnih delih telesa zaradi visokega holesterola v krvi.

Heterozigotni SGHS: koncentracija LDL holesterola je 190-450 mg / dl (4,9-11,6 mmol / l); obstajajo ksantomi v predelu Ahilove tetive, ekstenzorji roke, ksantelazma, lipidni lok roženice; ateroskleroza in bolezni srca in ožilja se lahko začnejo razvijati že v mladosti.

Homozigotni SGHS: koncentracija LDL holesterola je 400-1000 mg / dL (10,3-26 mmol / L); poleg maščobnih oblog, navedenih za heterozigotno obliko, so izraženi kožni ksantomi v zadnjici, komolcih, kolenih in ploščati ksantomi meddigitalnih prostorov; ateroskleroza in bolezni srca in ožilja se razvijajo tako hitro, da se lahko prvi miokardni infarkt pojavi že v otroštvu, bolniki pa v povprečju živijo le do 20 let.

Diagnostika

Do danes ni univerzalne metode za diagnosticiranje FHC, saj ta bolezen še ni dovolj raziskana in nekatera vprašanja ostajajo odprta. Tako odsotnost fenotipskih znakov (ksantomi kože in tetiv, ksantelazme itd.) še ne kaže na odsotnost FHC, raven LDL holesterola pa ni vedno povezana s prisotnostjo mutacije v genu. (približno 20 % nosilcev mutacije ima nizek holesterol, medtem ko ima 15 % bolnikov, ki ne spadajo v skupino nosilcev mutacije, visok holesterol).

Vendar pa so te tri komponente (holesterol LDL, mutantna oblika gena in fizični simptomi) bistvene za diagnozo FHC.

Ob upoštevanju teh značilnosti te bolezni so bile ustvarjene tri klinične lestvice, ki jih uporabljajo številni zdravniki po vsem svetu:

• Britanci (Simon Broome Register)
• nizozemščina (DLCN - nizozemska mreža klinik za lipidne klinike)
• Ameriški (MEDPED - Postavite zgodnjo diagnozo za preprečevanje zgodnjih smrti)

Omeniti velja, da nizozemska in britanska merila upoštevajo tako fenotipske kot genetske dejavnike ter podatke o osebni in družinski anamnezi. Ameriška metoda temelji na ravneh skupnega holesterola, LDL holesterola, starosti in stopnji razmerja, kar olajša uporabo te lestvice.

Vendar pa je za popolno zaupanje v diagnozo FHC bolje uporabiti vse tri klinične lestvice. Na podlagi zgornjih meril je mogoče razlikovati stopnje diagnoze te bolezni:

• najprej definicija Raven holesterola LDL

(pri odraslih > 190 mg/dL (4,9 mmol/L)

pri otrocih, mlajših od 16 let > 155 mg / dL (4,0 mmol / L))

• neobvezno, možna pa je prisotnost ksantomov, ksantelazme itd.
• prisotnost ksantomov tetiv ali lipoidnega loka roženice pri bolnikih, mlajših od 45 let, poveča verjetnost FHC

• družinska zgodovina:

če pri pregledu sorodnikov 1. stopnje sorodstva probanda

✓ LDL holesterol> 190 mg/dL (4,9 mmol/L),

✓ obstaja prezgodnja koronarna bolezen (pri ženskah<60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

✓ ali ksantomi,

potem lahko indeksnemu bolniku (probandu) postavimo diagnozo FHC brez dodatnih kliničnih pregledov.

3) genetski pregled(odkrivanje mutacij v genu LDL-R, ApoB ali PCSK9)

Leta 2012 je ameriško nacionalno združenje lipidov pripravilo klinično smernico o družinski hiperholesterolemiji, kjer je poleg indiciranih diagnostičnih stopenj posebna pozornost namenjena ravni LDL-C ali ne-HDL-C v različnih letih življenja in za mlade je zgornja meja starost 20 let. Znano je, da ljudje, ki trpijo za homozigotno obliko FHC, pri starosti 20 let umrejo zaradi miokardnega infarkta. Zato so v tem priročniku za pediatrične bolnike ločena priporočila:

• za identifikacijo vseh otrok s FH v starosti 9-11 let, izvedite univerzalni presejalni pregled, vključno z določanjem spektra lipidov na tešče (pri tistih, ki se ne zdravijo s holesterolom LDL ≥160 mg/dl ali ne-HDL holesterolom ≥190 mg / dl) ali merjenje holesterola-ne-HDL po obroku
• Če koncentracije ne-HDL holesterola po obroku presežejo 145 mg/dl, je treba določiti profil lipidov na tešče.
• ob prisotnosti primerov hiperholesterolemije ali zgodnjega začetka koronarno arterijske bolezni v družinski anamnezi ali ob prisotnosti drugih pomembnih dejavnikov tveganja za koronarno arterijsko bolezen je treba presejanje opraviti prej (po dopolnjenem 2. letu starosti).

Kot preventivo in previdnost številne študije vztrajajo tudi pri kaskadnem presejanju, ki vključuje pregled sorodnikov prve, druge in celo tretje linije. To je potrebno za zgodnje odkrivanje bolnikov s FHC (zlasti pediatričnih bolnikov) in preprečevanje razvoja bolezni srčno-žilnega sistema.

Terapija

Vsi bolniki s FHC skozi vse življenje potrebujejo stalno zdravljenje in zdravniški nadzor, ker pri takih bolnikih obstaja veliko tveganje za nastanek in razvoj koronarne arterijske bolezni, za preprečevanje ali upočasnitev katere je potrebno maksimalno znižati raven LDL v krvni plazmi.

Povečano tveganje za koronarno arterijsko bolezen pri bolnikih s FHC je lahko posledica katerega koli od naslednjih dejavnikov: prisotnost klinično očitne bolezni koronarnih arterij ali druge aterosklerotične bolezni srca in ožilja, diabetes mellitus, ishemična bolezen srca z zelo zgodnjim začetkom v družinski anamnezi (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.

Ameriški in britanski lipidologi priporočajo zmanjšanje začetne (pred zdravljenjem) koncentracije LDL holesterola za 50%, v Evropi in Kanadi pa je to odvisno od stopnje tveganja za nastanek srčno-žilnih bolezni: pri bolnikih z zmernim tveganjem se zmanjša LDL. vsebnost holesterola do 3 mmol / l (116 mg / dl), z visoko - do 2,5 mmol / l (97 mg / dl), z zelo visoko - do 1,8 mmol / l (70 mg / dl). Stopnje tveganja se določijo po sistemu točkovanja, ki sta ga razvila Evropsko kardiološko združenje in Evropsko združenje za preučevanje ateroskleroze. Če teh vrednosti ni mogoče doseči, je treba znižati koncentracijo LDL holesterola na največjo možno mejo, vendar brez pojava stranskih učinkov.

Pri bolnikih s FHC s srčno-žilnimi zapleti, sladkorno boleznijo in kronično ledvično odpovedjo si je treba prizadevati za dosego ravni LDL-C ≤ 1,8 mmol/L (70 mg/dL) ali, če to ni mogoče, poskusiti znižati LDL -C raven za 50–55 % prvotne vrednosti.

Spremembe življenjskega sloga so najpomembnejše

Prilagoditev življenjskega sloga igra pomembno vlogo pri zdravljenju FHC. Vključuje redno telesno dejavnost, izogibanje alkoholu in kajenju ter dieto z nizko vsebnostjo nasičenih maščob in ogljikovih hidratov, ki naj bo prilagojena individualnim značilnostim bolnikovega telesa. Toda na žalost je brez zdravljenja z zdravili FHC zelo težko zdraviti.

Terapija z zdravili

Eno glavnih vprašanj pri zdravljenju te bolezni je naslednje: "Pri kateri starosti lahko začnete z zdravili?" Do zdaj ni natančnega odgovora na to vprašanje, vendar mnogi zdravniki pravijo, da je zdravljenje priporočljivo že pri 8 letih.

1) statini

Statini (zaviralci reduktaze HMG-CoA) so trenutno zdravila prve izbire za zdravljenje FHC tako pri odraslih kot pri otrocih. Zavirajo sintezo holesterola v celici in tako povečajo izražanje LDL receptorjev, kar vodi v hitro izločanje delcev LDL iz krvi. Vendar je njihova uporaba nesmiselna pri zdravljenju bolnikov z rOSHC z ničelnim fenotipom, ker njihovih LDL receptorjev ni mogoče sintetizirati.

Začetek zdravljenja s statini v predpubertalni starosti ostaja sporen, saj bi lahko oviral proizvodnjo steroidnih hormonov v rastočem telesu. Poleg tega so mnogi zaskrbljeni zaradi neškodljivega učinka statinov na mišice in jetra otrok in mladostnikov. Omeniti velja, da nedavne študije niso odkrile nobenih resnih stranskih učinkov v smislu rasti, spolnega razvoja, toksičnosti za mišice in jetra. Zaskrbljenost zaradi motenj v procesu rasti med puberteto je bila neutemeljena, deloma zaradi paradoksnega zaključka o povečanju višine pri otrocih, ki so prejemali zdravilo. Vendar je treba poudariti, da so bili vsi testi kratkotrajni; dolgoročna varnost statinov še ni znana. Najdaljša študija je trajala 7 let in je bila izvedena na 185 otrocih s FHC, ki so prejemali pravastatin. Manjše stranske učinke so ugotovili pri 13 % bolnikov, miopatije pa pri štirih bolnikih.

Po mnenju ameriškega nacionalnega združenja za lipidologijo je treba zdravljenje s statini izvajati v največjem odmerku, ki ga prenašajo.

2) Ezetimib - inhibitor adsorpcije holesterola

Ezetimib spada v nov razred zaviralcev, ki delujejo na krtačni rob tankega črevesa, in sicer na celice NPCL1C1 (Niemann-Pick C1 podoben protein1).

Ker mehanizem delovanja ezetimiba ne temelji na izražanju LDL receptorjev, je še posebej uporaben pri zdravljenju goCGHS. Klinična preskušanja so pokazala učinkovitost zniževanja holesterola LDL pri uporabi tega zdravila tako samostojno kot v kombinaciji s statini.

3) Sekvestranti žolčnih kislin

Načelo delovanja temelji na vezavi teh zdravil z žolčnimi kislinami, ki nastanejo iz holesterola v črevesju in izločanju iz telesa, s čimer se prepreči njihov enterohepatični obtok. Da bi nadomestila izgubljene žolčne kisline, jetra povečajo absorpcijo LDL holesterola iz krvi, da sintetizirajo nove.

Tako se lahko koncentracija LDL holesterola zmanjša za 15-20%, zato se ta zdravila učinkovito predpisujejo v kombinaciji s statini.

Statini se vedno ne spopadajo z nalogo - dodatna zdravila hitijo na pomoč

Vendar pa tudi pri visokih odmerkih statinov približno 30 % bolnikov ne doseže ciljne ravni holesterola LDL. Poleg tega obstaja problem nestrpnosti tega zdravila.

Nedavno sta bila opisana dva pristopa za učinkovitejše znižanje ravni LDL-C:

1) zmanjšajo sintezo lipoproteinov v jetrih, na primer z blokiranjem izražanja ApoB ali z zaviranjem aktivnosti mikrosomskega trigliceridnega nosilnega proteina (MTP);

2) povečati gostoto (število) LDL receptorjev na površini hepatocitov zaradi intra- ali ekstrahepatične blokade PСSK9.

Pokazalo se je, da uporaba protismiselnega oligonukleotida, ki blokira translacijo mRNA, odgovorne za sintezo apoB v jetrih (mipomersen) in lomitapida, blokatorja mikrosomskega proteina za prenos trigliceridov (MTP), poleg terapije vodi do znižanje LDL holesterola za 50 oziroma 57 %. Omejitev široke uporabe teh zdravil je precej visoka pogostost neželenih učinkov, povezanih z njihovim vnosom: motnje prebavil, povečane transaminaze, maščobna hepatoza. Zato sta mipomersen in lomitapid odobrena za uporabo samo pri bolnikih z rOSH.

Zaviralci PCSK9 so nov razred zdravil za zdravljenje hiperholesterolemije. Raziskani so bili različni pristopi k inhibiciji tako samega PCSK9 kot njegove interakcije z LDL receptorji, zaradi česar so bile ustvarjene 4 skupine zdravil: 1) monoklonska protitelesa (evolokumab, alirokumab, bokosizumab); 2) protismiselni oligonukleotidi (ALN-PCS); 3) peptidomimetiki (rekombinantni adneksin); 4) majhne molekule - inhibitorji (SX-PCSK9).

Če se vrnemo k statinom, je zanimivo ugotoviti, da ko se raven znotrajceličnega holesterola zniža, njihova uporaba aktivira tudi gen PCSK9. tiste. v ozadju jemanja statinov se po eni strani poveča število LDL receptorjev, na drugi strani pa se poveča raven PCSK9, ki z uničenjem LDL receptorjev zmanjša učinkovitost statinov za zniževanje lipidov. Dejansko se je izkazalo, da imajo ljudje, ki jemljejo statine, 28–47 % višje ravni PCSK9 kot tisti brez statinov. V tem primeru je priporočljiva uporaba monoklonskih protiteles, ki blokirajo PCSK9, ker krepi učinek statinov, ki so namenjeni zniževanju LDL holesterola, kar je še posebej pomembno pri ljudeh z začetno visoko koncentracijo holesterola. Poleg tega je to zdravilo lahko alternativna možnost, če imate intoleranco za statine.

Trenutno je najbolj raziskan pristop uporaba monoklonskih protiteles proti PCSK9. Eden od predstavnikov tega razreda je evolokumab, ki je monoklonsko protitelo proti PCSK9 brez antigenskih lastnosti. Evolokumab so raziskali pri številnih bolnikih s hiperholesterolemijo, vklj. pri bolnikih s hetero- in homozigotnimi oblikami FHC.

Drugi načini zdravljenja FHC

LDL afereza

Bolniki s FHC, zlasti tisti s homozigotno obliko, imajo kljub optimalni terapiji z zdravili pogosto povišane ravni lipidov. Številne študije so potrdile učinkovitost zniževanja ravni LDL holesterola za 55-75%.

Vidni učinki te metode se kažejo v zmanjšanju ksantomov in ksantelazme, ki lahko ob stalnih posegih 5 let popolnoma izginejo. Pozitiven učinek LDL afereze se kaže v stabilizaciji in celo regresiji aterosklerotičnih plakov v različnih žilnih regijah, kar vodi v izboljšanje kardiovaskularne prognoze pri bolnikih s FHC.

Zdravljenje z aferezo se lahko uporablja od 5. leta starosti.

Genska terapija

FHC je ena redkih bolezni, kjer je bila prvič uporabljena genska terapija – vnos gena za LDL receptor v lastne hepatocite, čemur sledi njihova reimplantacija. Ta metoda se uporablja v skrajnih primerih, predvsem pri bolnikih s hCGHS.

Kirurški poseg

Če so druga zdravljenja neustrezna ali oseba s FH ne prenaša farmakoterapije ali afereze LDL, se uporabljajo druga zdravljenja, vključno z operacijo ilealnega obvoda in presaditvijo jeter (oboje se redko uporabljata) in potencialno novimi zdravili, ki se trenutno razvijajo.

Vse zgornje metode zdravljenja hetero- in homozigotnih oblik lahko razporedimo v obliki tabele (tabela 1):

Tabela 1.

Metode zdravljenja različnih oblik FHC

Heterozigotni CGHS	Homozigotni CGHS
	statini (ni za vsakogar)
	Zaviralci adsorpcije holesterola
Sekvestranti žolčnih kislin	Sekvestranti žolčnih kislin
	Zaviralci MTP
LDL afereza	LDL afereza
	Za izbrane primere: presaditev jeter
zaviralci PCSK9	zaviralci PCSK9
	Protismiselni oligonukleotidi, ki blokirajo translacijo mRNA, odgovorne za sintezo apoB

Kakšne so razmere v Rusiji?

Trenutno za bolezen FHC v Rusiji ve majhno število ljudi, med katerimi ni toliko zdravnikov. Omeniti velja, da so glavni vzrok smrti še vedno bolezni srčno-žilnega sistema, ki so neločljivo povezane, kot je navedeno zgoraj, vključno s CGHS.

Kar zadeva diagnostiko in zdravljenje, bi se morali ruski zdravniki in znanstveniki sklicevati na dela tujih kolegov in izvajati lastne raziskave, da bi ugotovili značilnosti te bolezni v naši državi, pa tudi vzpostavili sistem presejanja in nadaljnjega zdravljenja prebivalstva.

Do sedaj so bile takšne študije izvedene le v nekaterih regijah Rusije, kjer obstajajo takšne medicinske in diagnostične strukture, kot je lipidni center (Moskva, Sankt Peterburg, Novosibirsk, Samara, Tomsk, Tjumen, Ufa), medtem ko je celotna slika za to ni bolezni. Toda ne pozabite, da je pričakovana življenjska doba pri nas kratka in je v večini primerov odvisna od tako akutnih stanj, kot so bolezni srca in ožilja.

Znano je, da so leta 2014 vodilni ruski znanstveniki na tem področju predlagali projekt za izvajanje pravočasne diagnoze in zdravljenja bolnikov s FHC. Vključuje 4 glavne faze: 1) oblikovanje raziskovalnega protokola; 2) presejanje, organizacija raziskav pacientov, zbiranje kliničnega materiala; 3) spremljanje delovne učinkovitosti, statistična obdelava gradiva in obvladovanje bolezni srca in ožilja; 4) uvajanje pristopov k presejanju, diagnostiki in zdravljenju; ustanovitev specializiranih centrov.

Tako bo naša država čez približno 10 let imela natančnejše razumevanje te bolezni in učinkovitejše zdravljenje prebivalstva. Vendar preventivni ukrepi, kot sta vadba in pravilna prehrana, niso nikomur naredili škode. Zato je že od malih nog treba voditi zdrav življenjski slog, ker obstajajo dokazi, da pri 20 % bolnikov s FHC kljub prisotnosti mutacije v genu niso bili ugotovljeni predpogoji za razvoj bolezni koronarnih arterij in drugih patologij.

Zaključek

V zadnjih letih je bilo veliko narejenega za izboljšanje diagnostike in zdravljenja bolnikov s FHC. Za identifikacijo bolnikov s to boleznijo so bile razvite tri klinične lestvice (britanska, nizozemska in ameriška), ki temeljijo na indikatorjih, kot so raven LDL holesterola, družinska anamneza, fenotipske manifestacije in prisotnost ene od glavnih mutacij v genih. ki kodirajo receptorje LDL (LDL-P), ApoB (APOB) ali subtilizin/keksin proprotein konvertazo tipa 9 (PCSK9). Vendar pa se glede diagnoze FHC posebej po fenotipskih značilnostih ni vedno mogoče in potrebno zanašati na takšen klinični simptom, kot je ksantom ali ksantelazma, ker precej pogosto se te tvorbe lahko pojavijo bodisi v pozni fazi bolezni ali pa se ves čas sploh ne bodo izrazile, kljub prisotnosti ene od zgornjih mutacij. Enako velja za vsebnost LDL holesterola v krvi: obstajajo primeri, ko se odkrije okvarjen gen, raven holesterola LDL pa ne presega normalnega območja. Tako se postavlja vprašanje, kako sta genetika in človeški življenjski slog medsebojno povezana? Zakaj ob pravočasni diferenciaciji FHC od bolezni s podobnimi simptomi in ob odkrivanju ustrezne mutacije pri nekaterih bolnikih ni bilo predpogojev za nastanek koronarne bolezni srca v celotnem njihovem življenju? Morda je to posledica dejstva, da mehanizem za uravnavanje koncentracije holesterola v krvi še ni v celoti raziskan in drugi razlogi za kršitev interakcije LDL z ustreznimi receptorji niso ugotovljeni, morda pa je to življenjski slog, ki igra ključno vlogo in neposredno vpliva na te kompleksne molekularne procese v človeškem telesu ... Odgovore na ta in mnoga druga vprašanja je treba še poiskati.

Pri zdravljenju bolnikov s FHC je trenutno posebna pozornost namenjena strukturi in mehanizmu delovanja PCSK9, ki je bil odkrit relativno nedavno. Obstajajo dokazi, da so monoklonska protitelesa (evolokumab) proti PCSK9 učinkovita pri vseh bolnikih s heFHC, ne glede na vrsto mutacije. Vendar pa so zdravila prve izbire še vedno statini, ki so najučinkovitejši, a hkrati prispevajo k pojavu številnih stranskih učinkov: nespečnost, glavobol, slabost, driska, amnezija, parestezija, hepatitis, miozitis, mišični krči. , diabetes mellitus itd. .d. Poleg tega uporaba statinov v puberteti brez neželenih učinkov tudi ni dokazana, saj dolgotrajna preskušanja teh zdravil pri bolnikih, mlajših od 10 let, še niso bila izvedena.

Vse to kaže na nezadostno poznavanje tega vprašanja, pa tudi na potrebo po oblikovanju bolj univerzalne medicinske diagnostike, presejanja bolnikov in preventivnih ukrepov. Poleg tega je treba nadaljevati z iskanjem novih ciljev za ustvarjanje alternativnih zdravil, kot je evolokumab, in novih mutacij, ki so podlaga za FHC, kar bo omogočilo v prihodnosti uspešno uporabo hitro razvijajoče se metode zdravljenja - genske terapije, kot tudi pomoč pri razvoju prediktivno-preventivne in personalizirane medicine, katere cilj je zmanjševanje obolevnosti in umrljivosti prebivalstva.

Bibliografija:

1. Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R, Brown WV, Bruckert E, Defesche J, Lin KK, Livingston M, Mata P, Parhofer KG, Raal FJ, Santos RD, Sijbrands EJ, Simpson WG, Sullivan DR, Susekov AV, Tomlinson B, Wiegman A, Yamashita S, Kastelein JJ. Integrirane smernice o oskrbi družinske hiperholesterolemije Mednarodne fundacije FH. Int J Cardiol. 2014; 171 (3): 309-25.
2. Svetovna zdravstvena organizacija. Glavni vzroki smrti na svetu http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
3. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell, J.L., Zinaj, W. Družinska hiperholesterolemija: presejanje, diagnoza in vodenje pediatričnih in odraslih bolnikov: klinične smernice strokovnega odbora Nacionalnega združenja za lipide o družinski hiperholesterolemiji, aterosklerozi in dislipidemijah št. 1 2012, str. 4-11
4. Norata GD. Nova terapevtska načela pri dislipidemiji: poudarek na zdravilih za zniževanje LDL in Lp (a). EHJ. 2013; 34: 1783-9.
5. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, zaviralec sinteze apolipoproteina B, za zniževanje koncentracij LDL holesterola pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje. Lancet 2010; 375: 998-1006.
6. Informacije o družbeno-ekonomskem položaju v Rusiji, 2015. Zvezna državna služba za statistiko. URL: www.gks.ru. ruščina (Informacije o socialno-ekonomskih razmerah v Rusiji - 2015. Zvezna služba državne statistike www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
7. Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Družinska hiperholesterolemija. V Metabolični osnovi dednih bolezni. Uredili: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001: 2863-2913.
8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Družinska hiperholesterolemija v danski splošni populaciji: razširjenost, bolezen koronarnih arterij in zdravila za zniževanje holesterola. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956-64
9. Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok MA, Efanov AY, Shalnova SA, Bazhan SS, Medvedeva IV, Boytsov SA. Razširjenost heterozigotne družinske hiperholesterolemije v regiji Tjumen v Ruski federaciji. XVII ISA, 23.-26.05.2015, Amsterdam, sprejeto.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: za soglasni odbor Evropskega združenja za aterosklerozo. Družinska hiperhoesterolemija je v splošni populaciji premalo diagnosticirana in premalo zdravljena: smernice za zdravnike za preprečevanje koronarno srčno bolezen: Konsenzna izjava Evropskega združenja za aterosklerozo. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
11. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP, Liem AH, Kastelein JJ, Abbink EJ, Stalenhoef AF, Visseren FL. Vrednotenje zdravljenja za zniževanje holesterola pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo: velika presečna študija na Nizozemskem. Ateroskleroza. 2010; 209: 189-94.
12. Fahed AC, Nemer GM. Družinska hiperholesterolemija: lipidi ali geni? Prehrana in metabolizem. 2011; 8: 1-12.
13. Goldstein J.L., Brown M.S. Receptor LDL // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2009. letnik. 29. str. 431-438.
14. Kukharchuk V.V., Malyshev P.P., Meshkov A.N. Družinska hiperholesterolemija: sodobni vidiki diagnoze, preprečevanja in zdravljenja // Kardiologija. 2009. Št. 49. str. 76–84.
15. Bazhan S.S. Ohranjanje LDL receptorjev - nov pristop k zdravljenju hiperlipidemije Arhiv za interno medicino št. 6 (14), 2013, str. 14-17
16. V. V. Kukharchuk, S. S. Bazhan Proprotein konvertaza subtilizin / keksin tipa 9 (PCSK9) - regulator izražanja lipoproteinskih receptorjev nizke gostote; Ateroskleroza in dislipidemija (št. 2) 2013, str. 19-26
17. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O'Connor AM: Diagnoza in zdravljenje družinske hiperholesterolemije. Eur Heart J 2013; 34: 962-71
18. Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: Pregled diagnoze, naravne zgodovine in zdravljenja družinske hiperholesterolemije. Ateroskleroza 2003; 168: 1-14.
19. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al .: Xanthelasmata, arcus corneae in ishemična vaskularna bolezen in smrt v splošni populaciji: prospektivna kohortna študija. BMJ 2011; 343: d5497.
20. Bliznyuk S.A., Ezhov M.V., Kukharchuk V.V., Komar O.A. Homozigotna družinska hiperholesterolemija pri mladi ženski: klinične manifestacije in sodobna terapija Kardiološki bilten / №1 / 2016, str. 74-78
21. Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Razlike v značilnostih in tveganju za srčno-žilne bolezni pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo z in brez tetivnih ksantomov: sistematičen pregled in metaanaliza. Ateroskleroza. 2009; 207: 311-7.
22. Sklep strokovnega sveta Nacionalnega društva za preučevanje ateroskleroze (NOA). Družinska hiperholesterolemija v Ruski federaciji: nerešeni problemi diagnoze in zdravljenja; Ateroskleroza in dislipidemija №2 2015, str. 5-16
23. G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein in Anne M. O'Connor Diagnoza in zdravljenje družinske hiperholesterolemije, European Heart Journal (2013) 34, 962-971
24. Varghese MJ. Družinska hiperholesterolemija: pregled. Ann Pediatr Card 2014; 7: 107-17.
25. Ferranti S, Ludwig DS. Vihar nad statini - polemika o farmakološkem zdravljenju otrok. N Engl J Med 2008; 359: 1309-12.
26. O'Gorman CS, Higgins MF, O'Neill MB. Sistematični pregled in metaanaliza statinov za heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo pri otrocih: Vrednotenje sprememb holesterola in stranskih učinkov. Pediatr Cardiol 2009; 30: 482-9.
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C , Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjærg-Hansen A; Odbor za soglasje Evropskega združenja za aterosklerozo Družinska hiperholesterolemija je premalo diagnosticirana in premalo zdravljena v splošni populaciji: smernice za zdravnike za preprečevanje koronarne bolezni srca: izjava o soglasju Evropskega združenja za aterosklerozo. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90a.
28. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozigotna družinska hiperholesterolemija: nova spoznanja in smernice za zdravnike za izboljšanje odkrivanja in kliničnega upravljanja. Dokument o stališču skupine Consensus Panel on Familial. EUR. Srce J. 2014; 35: str. 2146-2157.
29. Seidah NG. Zaviralci proprotein konvertaze subtilizin keksin 9 (PCSK9) pri zdravljenju hiperholesterolemije in drugih patologij. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3161-72.
30. Safarova M.S., Sergienko I.V., Ezhov M.V., Semenova A.E., Kachkovsky M.A., Shaposhnik I.I., Gurevich V.S., Voevoda M.I., Nikitin Yu. P., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A.: Ruski raziskovalni program in zdravljenje pravočasnih pacientov z družinsko hiperholesterolemijo: utemeljitev in oblikovanje ruskega registra družinske hiperholesterolemije (ROSHHS); Ateroskleroza in dislipidemija št. 3 2014, str.7 -15
31. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al .: Zmanjšanje smrtnosti zaradi vseh vzrokov, raka in koronarne umrljivosti pri bolnikih, zdravljenih s statini, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo: prospektivna študija registra. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.