Brutonova bolezen je različica primarne humoralne imunske pomanjkljivosti, ki jo povzročajo mutacije v genu, ki kodira Brutonovo tirozin kinazo. Za bolezen je značilno moteno zorenje B-limfocitov in skoraj popolna odsotnost plazemskih celic in imunoglobulinov.
Klinika. Prvi simptomi bolezni se praviloma pojavijo pri starosti manj kot 1 leto, najpogosteje po 3-4 mesecih življenja. To je posledica postopnega zmanjšanja količine protiteles, ki jih prejme od matere. Bolniki trpijo za ponavljajočimi se okužbami, ki jih povzročajo pnevmokoki, stafilokoki in druge piogene bakterije. Cepljenje proti otroški paralizi je lahko zapleteno zaradi otroške paralize itd. Prizadeta so predvsem pljuča, obnosni sinusi. V klinični sliki opazimo zvišano telesno temperaturo, sindrom malabsorpcije, konjunktivitis, poškodbe osrednjega živčevja (encefalitis), avtoimunske bolezni in maligne novotvorbe.
Laboratorijska diagnostika. Laboratorijski krvni test razkrije odsotnost frakcije gamaglobulinov v proteinogramu. Raven Ig A in Ig M se zmanjša 100-krat, raven Ig G pa 10-krat. Število B-limfocitov se zmanjša. Število plazemskih celic v kostnem mozgu se zmanjša do popolne odsotnosti. V periferni krvi opazimo levkopenijo ali levkocitozo. Timus ni spremenjen, motena pa je struktura bezgavk in vranice.
Zdravljenje - nadomestno zdravljenje z gamaglobulinom, plazmo. Gama globulin je treba dajati vse življenje. V obdobjih poslabšanja se uporabljajo antibiotiki, pogosteje penicilini in cefalosporini v običajnih odmerkih.
4. Selektivno pomanjkanje IgA
Patogeneza. Selektivno pomanjkanje IgA se diagnosticira pri bolnikih, starejših od 4 let, katerih serumska raven IgA je manjša od 0,07 g/L z normalnimi serumskimi vrednostmi IgG in IgM. Delno pomanjkanje IgA se odkrije, če se raven IgA zmanjša za več kot 2-krat v primerjavi s starostno normo. Okvara nastane kot posledica dejstva, da je moten prehod izotipov na IgA ali zorenje proizvajalcev IgA. Pokazalo se je, da pri pomanjkanju IgA pride do kršitve procesov terminalne diferenciacije B-limfocitov, ki sintetizirajo IgA, vendar ga ne morejo izločati.
Klinične manifestacije. Ponavljajoče se in kronične bolezni dihalnih poti in ORL organov (otitis media, sinusitis, bronhitis, pljučnica), občutljivost bolnikov na virusne in ne bakterijske nalezljive bolezni je izrazitejša. Okužbe dihal redko postanejo kronične. Značilnost te vrste imunske pomanjkljivosti je prisotnost bolezni prebavnega trakta.
Zdravljenje. Asimptomatski bolniki ne potrebujejo trajnega zdravljenja. Bolnikom z manifestacijami nalezljivih bolezni se za profilaktične namene predpisujejo antibiotiki. Terapevtski ukrepi so zmanjšani na simptomatsko zdravljenje infekcijskih, alergijskih in avtoimunskih bolezni. Imunotropna zdravila so predpisana predvsem v povezavi s pojavom povečanih nalezljivih bolezni.
5. Hiper - igm sindrom.
Patogeneza. Klinična slika sindroma je podobna kot pri hipogamaglobulinemiji. Razlika je v povečani vsebnosti IgM pri takšnih bolnikih v ozadju nizkih koncentracij IgG in IgA ali njihove popolne odsotnosti. Sindrom je povezan s kromosomom X. Njegov razvoj je povezan z mutacijo v genu, ki kodira proizvodnjo specifičnega proteina CD40L na aktiviranih T-limfocitih.
Klinika. Bolniki imajo povečano občutljivost na oportunistične okužbe, zlasti na pljučnico Pneumocystis in enteritis, ki ga povzroča Criptosporidium. Bolniki so nagnjeni k avtoimunskim boleznim: hemolitična anemija, trombocitopenična purpura, nevtropenija.
Zdravljenje. Simptomatično. Antimikrobna terapija. Uporaba imunoglobulinskih pripravkov za intravensko dajanje. Vseživljenjsko nadomestno zdravljenje z zdravili, ki vsebujejo protitelesa.
Spoznali boste, kaj je Brutonova bolezen (agamaglobulinemija), njena diagnoza in zdravljenje. Analizirali bomo tudi genetski profil, glavne znake in simptome težave.
Agamaglobulinemija (Brutonova bolezen) Je genetska motnja, povezana z X, ki jo povzroča nenormalnost ključnega encima, ki je potreben za pravilno delovanje imunskega sistema.
Ljudje, ki imajo to motnjo, imajo nizko raven zaščitnih protiteles. Poleg tega so ranljivi za ponavljajoče se in potencialno smrtne okužbe.
Nekatere specializirane celice, ki se uporabljajo za boj proti okužbam, so B celice... Krožijo v krvnem obtoku in proizvajajo beljakovine, ki se borijo proti telesu, imenovane protitelesa.
Protitelesa so sestavljena iz različnih razredov imunoglobulinov, ki nastanejo v celici B in se nato sprostijo v krvni obtok. Tam se vežejo na invazivne mikroorganizme.
Obstajajo protitelesa, ki so posebej zasnovana tako, da se združujejo z vsakim mikroorganizmom, podobno kot ključavnica in ključ.
Ko se protitelesa pritrdijo na mikroorganizem, sproži druge specializirane celice imunskega sistema, da napadejo in uničijo napadalca. Tako obstaja boj proti obstoječi okužbi.
Da bi telo proizvedlo protitelesa, se morajo celice B razviti in dozoreti. Tako lahko proizvajajo protitelesa proti infekcijam.
Če ta proces ne poteka normalno, imunski sistem ne more dobro delovati, da bi se boril proti okužbi. Posledično se pojavi to stanje, znano kot imunska pomanjkljivost.
imenovana tudi X-vezana agamaglobulinemija ali prirojena agamaglobulinemija) je dedna imunska pomanjkljivost. Zanj je značilna nezmožnost proizvodnje zrelih celic B in s tem proizvodnje protiteles, potrebnih za boj proti okužbam.
Nenormalnost pri tej motnji je v tirozin kinazi. Encim, potreben za zorenje celic B. Zaradi tega imajo ljudje s tem stanjem nizko raven zrelih celic B in protiteles, ki jih proizvajajo, zaradi česar so ranljivi za pogoste in včasih nevarne okužbe.
Agamaglobulinemija je bila prva bolezen imunske pomanjkljivosti, o kateri so poročali zdravniki Ogden K. Bruton leta 1952.
Brutonov pacient, štiriletni deček, je bil zaradi okuženega kolena prvič sprejet v vojaško bolnišnico Walter Reed. Otrok je okreval, ko mu je Bruton dal antibiotike. Vendar je v naslednjih štirih letih imel več okužb.
Genetski profil Brutonove agamaglobulinemije
Brutonova agamaglobulinemija se deduje na X-vezan recesivni način. Če ima ženska en spremenjen gen BTK, bo nosilka in tvega, da bo spremenjen gen prenesla na svoje otroke.
Ker očetje kromosom Y prenašajo le na svoje sinove in kromosom X na svoje hčere, noben od sinov prizadetega moškega ne razvije motnje. Toda vse hčerke bodo nosilke.
Mutacija je posledica mutacij v genu za BTK (nahaja se na Xq21.3-22).
Ugotovljenih je bilo več kot 250 različnih mutacij v BTK. Skoraj enakomerno so porazdeljeni po genu BTK.
Čeprav se ta nenormalni gen lahko prenaša s starša na otroka, bo v polovici primerov otrok pokazal bolezen, ne da bi imel starša z mutantnim genom. To je posledica dejstva, da se lahko pojavijo nove spremembe v genu BTK. Ta nova sprememba se lahko nato prenese na otroke prizadete osebe.
demografija
Agamaglobulinemija se pojavlja pri vseh rasnih skupinah, s pogostnostjo od enega do pet tisoč do enega na 100.000.
Znaki in simptomi Brutonove bolezni
Agamaglobulinemija je okvara celic B. To vodi do zmanjšanja protiteles v krvi in povečane ranljivosti za okužbe z nekaterimi vrstami bakterij in virusov.
Otroci s to Brutonovo boleznijo se rodijo zdravi. Toda znake okužbe začnejo kazati v prvih treh do devetih mesecih življenja. Se pravi v času, ko protitelesa, ki prihajajo od matere med nosečnostjo in zgodnjim dojenjem, izginejo.
V 20-30% primerov imajo bolniki lahko prisotne višje ravni protiteles. Potem se lahko simptomi pojavijo kasneje.
Bolniki imajo lahko okužbe, Povezano:
- kožo
- kosti
- možgani
- prebavila
- sinusov
- skozi oči
- ušesa
- nosu
- dihalnih poti v pljuča
- po pljučih
Poleg tega lahko bakterije migrirajo z prvotnega mesta okužbe in vstopijo v krvni obtok. To vodi do velike okužbe telesa, ki je lahko usodna.
Poleg znakov ponavljajočih se okužb lahko imajo bolniki z agamaglobulinemijo fizične manifestacije:
- počasna rast
- kratka sapa
- majhne tonzile
- nenormalna stopnja kariesa
Otroci jih lahko razvijejo nenavadne simptome, kako:
- bolezni sklepov
- uničenje rdečih krvnih celic
- poškodba ledvic
- vnetje kože in mišic
Povečanje pojavnosti rakavih obolenj, kot so levkemija, limfom in morda rak debelega črevesa, je bilo povezano pri majhnem odstotku ljudi.
Okužbe z Brutonovo agamaglobulinemijo
Okužbe z Brutonovo agamaglobulinemijo povzročajo bakterije, ki jih normalno delovanje imunskega sistema zlahka uniči.
Pogoste vrste bakterij:
- Pnevmokok
- streptokok
- zlati stafilokok
Pri ljudeh z Brutonovo boleznijo se lahko telo uspešno brani pred virusi in glivami, ker drugi vidiki imunskega sistema še vedno delujejo.
Vendar pa obstaja nekaj opaznih izjem!
Ljudje s to motnjo ostajajo ranljivi za virus hepatitisa in virus otroške paralize. Virusi so še posebej zaskrbljujoči, saj lahko povzročijo progresivne in usodne okužbe možganov, sklepov in kože.
Diagnoza ponavljajočih se okužb ali okužb, ki se ne odzovejo v celoti in hitro na antibiotike, bi morala spodbuditi diagnostično iskanje bolnikov.
Drug namig za diagnosticiranje agamaglobulinemije je prisotnost nenavadno majhnih bezgavk in tonzil.
Poleg tega ima veliko bolnikov s to motnjo dolgo zgodovino bolezni. To pomeni, da med napadi bolezni nimajo obdobij dobrega počutja.
Ko pride bolnik s sumom na Brutonovo bolezen, se diagnoza postavi z več testi.
Količina imunoglobulinov se meri z metodo imunoelektroforeza... Z agamaglobulinemijo bodo vsi imunoglobulini izrazito zmanjšani ali odsotni.
Treba je opozoriti, da obstajajo nekatere težave pri diagnosticiranju bolezni pri dojenčku ali novorojenčku. Konec koncev bodo imunoglobulini matere z otrokom v prvih nekaj mesecih življenja.
Tudi bolniki po imunizaciji ne morejo reagirati s tvorbo protiteles. Potrditev diagnoze se lahko izvede z dokazovanjem nenormalno nizkega števila zrelih β-limfocitov v krvi in genetskega testiranja, ki išče mutacije v genu BTX.
Če se pri otroku sumi na diagnozo te bolezni, se lahko ponudi genetsko testiranje gena BTX. S tem se ugotovi, ali obstajajo določene genske spremembe, ki jih je mogoče identificirati.
Če se ugotovijo spremembe, se lahko ponudi testiranje materi in sorodnikom.
Prenatalna diagnoza Izvaja se na celicah, pridobljenih z amniocentezo (odstranitev tekočine, ki obdaja plod v maternici z iglo) v približno 16-18 tednih gestacije ali iz horionskih resic (del posteljice).
V nekaterih družinah genskih sprememb ni mogoče prepoznati.
Zdravljenje Brutonove bolezni
Trenutne raziskave o zdravljenju Brutonove bolezni se osredotočajo na možnost presaditve kostnega mozga ali genske terapije za odpravo nenormalnega gena BTK. Vendar trenutno ni zdravila.
Zato so glavni cilji:
- učinkovito zdravi okužbo
- preprečiti ponovne okužbe
- preprečiti poškodbe pljuč
Glavna nenormalnost pri bolnikih z agamaglobulinemijo je pomanjkanje imunoglobulinov, ki so gradniki protiteles. Tako se zdravljenje osredotoča na nadomestitev imunoglobulina, s čimer se bolnikom zagotovi protitelesa, ki jih potrebujejo za boj proti okužbi.
Imunoglobulin se lahko pridobi iz krvi več darovalcev in prenese na bolnika s to boleznijo. Zdravljenje z imunoglobulini se izvaja vsake tri do štiri tedne. Učinkovito preprečuje okužbe z različnimi mikroorganizmi.
Neželeni učinki ali alergijske reakcije na imunoglobulin so redki. Toda približno 3-12 % ljudi doživi težko sapo, povečano znojenje, palpitacije srca, bolečine v želodcu, zvišano telesno temperaturo, mrzlico, glavobol ali slabost.
Ti simptomi se običajno izboljšajo, če se imunoglobulin daje počasi ali pa lahko reakcije izginejo po večkratnem prejemu imunoglobulina. Če se reakcije nadaljujejo, bo morda potreben poseben postopek filtracije, preden bolniku damo imunoglobulin.
Če se okužba pojavi pri bolniku z Brutonovo agamaglobulinemijo, antibiotiki (zdravila, ki ubijajo bakterije) se dajejo tudi za pomoč pri boju proti okužbam.
Pri nekaterih bolnikih se bodo kljub uporabi imunoglobulina razvile ponavljajoče se ali kronične okužbe. V tem primeru lahko antibiotike dajemo vsak dan, tudi če ni okužbe. To je potrebno, da preprečimo nastanek nove okužbe.
Zelo pomembne so tudi preventivne metode!
Tudi manjše ureznine in odrgnine je treba pri otrocih z agamaglobulinemijo nujno zdraviti. Naučiti se morajo tudi izogibati množicam in ljudem z okužbami.
Osebe s to motnjo in njihove družine se ne smejo cepiti z živimi organizmi. Na primer otroška paraliza ali cepivo proti ošpicam, mumpsu in rdečkam. V nasprotnem primeru se bo oseba okužila z boleznijo, za katero je cepljenje namenjeno preprečevanju.
Napotnica za genetsko svetovanje je primerna za sorodnike, ki iščejo informacije o statusu njihovega nosilca in družinske člane, ki se odločajo o reproduktivnem sistemu.
Napoved
Brez zdravljenja z imunoglobulini bo 90 % bolnikov z Brutonovo agamaglobulinemijo umrlo do osmega leta starosti.
Večina bolnikov, ki redno prejemajo imunoglobulin, ima dokaj dobro prognozo. Morali bi biti sposobni voditi relativno normalno otroštvo in ne bi smeli biti izolirani, da bi preprečili nevarne okužbe.
Brutonova bolezen ali agamaglobulinemija je različica imunske pomanjkljivosti - njena primarna humoralna sorta. Povzroča ga mutacija gena, ki kodira Brutonovo tirozin kinazo.
Brutonova bolezen je izključno deška bolezen, ki zaradi posebnosti kromosomov v DNK ne prizadene deklet. Njegova razširjenost je eden na četrt milijona mladostnikov. Ženske so lahko nosilke gena, ki povzroča težavo. "Okvarjen" gen prenesejo na svoje sinove z dedovanjem.
Zgodovina bolezni
Brutonova zgodovina se je uradno začela leta 1952, ko jo je opisal Ogden Bruton, ameriški pediater. V prihodnosti je bila bolezen poimenovana po njem.
Vse se je začelo z 8-letnim dečkom. Ogden Bruton, ki ga je pregledal, je izvedel, da je v zadnjih 4 letih zbolel za 14 različnimi nalezljivimi boleznimi. Med njimi so meningitis, sinusitis, sepsa, vnetje srednjega ušesa in celo pljučnica. Nenavaden primer je pritegnil zanimanje pediatra, pacienta je poslal v raziskavo. Pokazali so, da njegov krvni serum ne vsebuje protiteles.
Trajalo je več kot 40 let, da smo ugotovili, kako se Brutonova agamaglobulinemija razvija na molekularni ravni. Leta 1993 sta dve skupini znanstvenikov neodvisno drug od drugega ugotovili vzrok bolezni – mutacijo določenega gena. Izkazalo se je, da je slednja nereceptorska tirozin kinaza. Mutacijo povzroči sproženi protein, ki je prisoten v genu.
Vzrok bolezni
Edini vzrok bolezni je dednost. Na otroka se prenaša po X-vezanem recesivnem tipu in le, če so v DNK prisotni kromosomi XY. Slednje se zgodi pri dečkih, zato je bolezen diagnosticirana le pri njih. Dekleta nad tem niso navdušena, saj so lastnice XX kromosoma v svoji DNK.
Simptomi bolezni
Prvi simptomi, ki potrjujejo prisotnost Brutonove bolezni pri otroku, so vidni že pri 3 ... 6 mesecih. Imajo padec količine protiteles v krvi, ki so jih prejeli med razvojem v maternici od matere.
V prihodnosti pogoste nalezljive bolezni, ki so tako kronične kot ponavljajoče, začnejo pričati o agamaglobulinemiji pri otroku. Za prirojeno Brutonovo agamaglobulinemijo je značilen naslednji simptom - izzovejo jih piogene bakterije. Študije razkrivajo pnevmokoke, hemofilne bacile, stafilokoke itd. Navedeni mikroorganizmi lahko povzročijo razvoj gnojnega vnetja.
Za Brutonovo bolezen je značilno, da se bolni fantje pritožujejo nad težavami z ORL organi. Poleg tega se lahko pojavijo težave s kožo (dermatitis, ekcem, pioderma), z maščobnim tkivom pod njo. Opazimo jih v dihalnih poteh ter v želodcu in črevesju (na primer kronična driska). Zgodi se, da opazimo konjunktivitis.
Nenehne nalezljive bolezni, upočasnjena rast, ki so značilni za Brutonovo bolezen, vodijo do tega, da bolni fantje izgledajo manj fizično kot njihovi vrstniki.
Seznam nalezljivih bolezni, ki lahko zbolijo za otroke, ki trpijo za agamaglobulinemijo, povezano z X, sinusitisom, encefalitisom, pljučnico, meningitisom, vnetjem srednjega ušesa (običajno v srednjem ušesu). Ti fantje imajo večjo verjetnost alergij, avtoimunskih bolezni. Veliko pogosteje kot drugi naletijo na onkološke patologije, pri čemer artritis prizadene velike sklepe.
Na seznamu simptomov lahko opazimo zmanjšane tonzile in bezgavke. Včasih so lahko popolnoma odsotni. Za Brutonovo bolezen je značilno tudi, da ob cepljenju bolnega otroka proti hepatitisu B ali otroški paralizi pogosto pride do hitrejšega razvoja vseh zgoraj naštetih bolezni.
Diagnoza bolezni
Diagnozo Brutonove bolezni je mogoče diagnosticirati le z ustreznimi raziskavami. In to je treba storiti že zelo zgodaj. To vam omogoča, da preprečite nadaljnje bolezni, povezane s sekundarno okužbo, da zmanjšate verjetnost smrti pri bolnikih z agamaglobulinemijo.
Običajno se pregleda kri. Brutonova bolezen imunske pomanjkljivosti se kaže v odsotnosti gamaglobulina v proteinogramu. Raven lg G se lahko zmanjša do desetkrat, lg A pa stokrat. Določeno v študijah in znatno zmanjšanje B-limfocitov.
Rentgenski žarki se uporabljajo tudi pri diagnostiki. To vam omogoča, da vidite odsotnost tonzil ali njihovo nerazvitost. Rentgenski posnetek beleži spremembe v vranici, patologijo bezgavk. Po 5. letu starosti fantje opravijo bronhoskopijo. Omogoča vam, da prepoznate morebitne težave z dihalnimi potmi. Z endoskopijo, kolonoskopijo pregledajo tudi črevesje, želodec in pravočasno ugotovijo spremembe, ki so se v njih pojavile.
Zdravljenje bolezni
Pri agamaglobulinemiji je predpisana samo podporna terapija. Sestavljen je iz vode obolelih pripravkov gama globulina. Njegovi odmerki so izbrani za vsakega bolnika posebej. Skupno jim je, da je treba zato njihov krvni odmerek gama globulina vzdrževati pri 3 g/l.
Poleg tega mora bolnik do konca življenja jemati zdravila, ki podpirajo njegovo imuniteto. Vse terapevtske ukrepe je treba začeti v najzgodnejši starosti - 9 ... 12 tednov.
V primeru nalezljivih bolezni se izvaja antibiotična terapija za odpravo simptomov Brutonove bolezni.
Zdravljenje med nosečnostjo
Tukaj je bolje izvajati dejavnosti že v fazi načrtovanja nosečnosti. Ženska opravi molekularno genetski pregled. Omogoča vam odkrivanje prisotnosti okvarjenega gena v njej, ki kodira nereceptorsko tirozin kinazo.
Prognoza bolezni
Napoved za razvoj Brutonove bolezni in njenih posledic je lahko pozitivna. To je mogoče le, če režim, ki ga je določil zdravnik za dajanje gama globulinov, ni kršen in so antibakterijska zdravila predpisana pravočasno. Če tega ne storite, praviloma pride do močnega poslabšanja bolnikovega stanja. Opazimo lahko nepopravljivo patologijo, celo smrt bolnika.
Preprečevanje bolezni
V središču Brutonove bolezni je dednost, zato je njeno preprečevanje neuporabno. Pari, ki imajo takšno bolezen, morajo načrtovati spočetje otroka šele po pregledih in posvetovanjih z genetikom.
Če starši niso vedeli za prisotnost okvarjenih genov v njih, se lahko otrok pojavi z agamaglobulinemijo. V tem primeru se preventiva zmanjša na sprejetje ukrepov za zaščito pred okužbami.
Kaj je Brutonova bolezen
Brutonova bolezen (sin. Agammaglobulinemia, X-vezana infantilna, kongenitalna agamaglobulinemija) je različica primarne humoralne imunske pomanjkljivosti, ki jo povzročajo mutacije v genu, ki kodira Brutonovo tirozin kinazo. Za bolezen je značilno moteno zorenje B-limfocitov in skoraj popolna odsotnost plazemskih celic in imunoglobulinov.
X-vezano agamaglobulinemijo je leta 1952 prvič opisal ameriški pediater Ogden Bruton. Zdravnik je opazoval dečka, ki je od 4. leta starosti več kot desetkrat zbolel za različnimi hudimi nalezljivimi patologijami, v krvi pa niso našli protiteles. Genetska narava Brutonove bolezni je bila ugotovljena leta 1993.
Agamaglobulinemija prizadene samo moške. Bolezen je diagnosticirana pri 1 dečku od 250.000.
Zgodovina študije bolezni
Prvič je primer bolezni leta 1952 opisal ameriški pediater Ogden Bruton. Poročal je o 8-letnem dečku, ki je zbolel za različnimi nalezljivimi boleznimi, ki je imel od 4. leta 14 primerov pljučnice, imel je vnetje srednjega ušesa, sinusitis, sepso in meningitis. Pri testiranju v krvnem serumu niso našli protiteles.
Molekularni mehanizem bolezni so odkrili leta 1993, ko sta dve skupini znanstvenikov neodvisno dokazali, da je X-vezana agamaglobulinemija posledica mutacij v genu za nereceptorsko tirozin kinazo, ki so jo kasneje poimenovali Brutonova tirozin kinaza.
Vzroki (etiologija)
Vzrok za Brutonovo bolezen je prisotnost mutantnega proteina v genu, ki kodira nereceptorsko tirozin kinazo (Brutonova tirozin kinaza ali TCB). Ta gen se nahaja na eni od baz kromosoma X, zato se patologija imenuje X-vezana.
Bolezen se deduje recesivno. Pojavlja se le pri dečkih, saj njihova DNK vsebuje en kromosom X in en kromosom Y. Dekleta imajo dva X kromosoma, zato se okvarjeni gen nadomesti z normalnim. Toda ženske so nosilke spremenjenega gena in ga prenašajo na svoje sinove.
V redkih primerih ima Brutonova agamaglobulinemija nededno naravo: spremembe v genu, ki kodira TKB, se pojavijo takoj po spočetju.
Patogeneza
Gen za nereceptorsko tirozin kinazo je odgovoren za zorenje B-limfocitov – celic, ki igrajo pomembno vlogo pri delovanju humoralne imunosti. Ob stiku z antigenom (virusom ali bakterijo) se nekatere spremenijo v plazemske celice, ki proizvajajo protitelesa (imunoglobuline), druge pa v spominske B celice.
Brutonova agamaglobulinemija priča o porazu humoralne imunosti. Zaradi mutacije gena TKB je blokiran proces zorenja B-limfocitov, zaradi česar telo ob stiku z povzročiteljem okužbe izgubi sposobnost popolne proizvodnje imunoglobulinov. Resnost patoloških sprememb se lahko razlikuje od znatnega zmanjšanja ravni protiteles v krvi do njihove popolne odsotnosti.
Praviloma pri bolnikih z X-vezano agamaglobulinemijo v periferni krvi najdemo nepomembno ali ničelno vsebnost B-limfocitov in nizko koncentracijo vseh razredov imunoglobulinov ter odsotnost plazemskih celic v limfoidnem tkivu. Nezadostna sinteza protiteles vodi v dejstvo, da se telo ne more spopasti s povzročitelji okužb, zlasti bakterijami.
Za Brutonovo bolezen je značilna vztrajnost imunskega odziva na virusne okužbe. V tem se razlikuje od genetske patologije, imenovane agamaglobulinemija švicarskega tipa, za katero je značilna okvara v celičnih in humoralnih povezavah imunosti. Njegov razvoj temelji na pomanjkanju ali odsotnosti B- in T-limfocitov, zaradi česar je oseba dovzetna za okužbe katere koli etiologije. Bolezen prizadene oba spola.
Simptomi (klinična slika)
Simptomi Brutonove bolezni se začnejo pojavljati od 4-6 mesecev, ko se zmanjša količina protiteles, ki se prenašajo od matere v otrokovi krvi. Glavni simptom agamaglobulinemije pomanjkanja B-celic so kronične in ponavljajoče se okužbe, ki jih izzovejo piogene bakterije, torej mikroorganizmi, ki lahko povzročijo gnojno vnetje. Sem spadajo pnevmokoki, stafilokoki, hemofilus influenzae in drugi.
Otrok trpi zaradi bolezni ENT organov, dihalnih poti, prebavil, kože, podkožne maščobe in tako naprej. Najpogostejše patologije so pljučnica, vnetje srednjega ušesa, sinusitis, konjunktivitis, ekcem, dermatomiozitis, meningitis, encefalitis.
Odpornost proti virusom pri Brutonovi bolezni ostaja, vendar je oslabljena, kar povzroča zaplete. Virus hepatitisa B vodi v progresivni hepatitis, rotavirus - do sindroma malabsorpcije in kronične driske, stik z virusom otroške paralize med cepljenjem - do otroške paralize.
Otroci z Brutonovo boleznijo so nagnjeni k alergijskim reakcijam, avtoimunskim boleznim, raku, boleznim vezivnega tkiva (artritis velikih sklepov).
Druge manifestacije agamaglobulinemije:
- pomanjkanje reakcije limfnega sistema v akutnem obdobju bolezni;
- majhna velikost tonzil;
- bronhiektazija - razširitev bronhijev, ki jo spremljajo napadi astme.
Otroci z okvaro humoralne imunosti nimajo hiperplazije nazofaringealnih in palatinskih tonzil.
Diagnostika
Brutonova bolezen se diagnosticira na podlagi anamneze, pregleda bolnika, instrumentalnih metod in laboratorijskih preiskav. Na patologijo kaže anamneza pogostih bakterijskih bolezni. Drugi znaki agamaglobulinemije, ki jih je mogoče odkriti z rentgenskim žarkom: nerazvitost (odsotnost) tonzil in bezgavk ter spremembe v strukturi vranice.
Najbolj informativna metoda za diagnosticiranje Brutonove bolezni je krvni test, zlasti:
- pretočna citometrija - pokaže zmanjšano število ali odsotnost B-limfocitov;
- serumska imunoelektroforeza - dokazuje odsotnost frakcije gama globulinov;
- nefelometrija - omogoča odkrivanje nezadostne koncentracije imunoglobulinov (raven Ig A in Ig M se zmanjša za 100-krat, Ig G - za 10-krat);
- splošna analiza - kaže odstopanje od norme v številu levkocitov.
Poleg tega se izvede molekularno genetska študija, med katero se odkrije napaka v genu, ki kodira nereceptorsko tirozin kinazo. Ta test se lahko opravi v fazi načrtovanja ali med nosečnostjo.
Zdravljenje
Glavna načela zdravljenja agamaglobulinemije so vzdrževanje imunskega sistema skozi vse življenje in antibiotična terapija za razvoj infekcijskih patologij.
Za kompenzacijo imunske pomanjkljivosti se izvaja nadomestno zdravljenje s pripravki gama globulina. Zdravila se dajejo intravensko v odmerku 400 mg na 1 kg telesne mase. Cilj farmakološkega zdravljenja je doseči koncentracijo imunoglobulinov v krvi, ki je enaka 3 g / l.
V akutnem obdobju nalezljivih bolezni z Brutonovo agamaglobulinemijo se uporabljajo antibiotiki: cefalosporini, sulfonamidi, penicilini, aminoglikozidi.
Napoved
Brutonova bolezen ima ugodno prognozo ob stalnem dajanju imunoglobulinov in izvajanju ustrezne antibiotične terapije. Nepravočasna uporaba antibakterijskih sredstev z poslabšanjem nalezljivih bolezni lahko privede do hitrega napredovanja patološkega procesa in smrti.
Profilaksa
Ker je Brutonova agamaglobulinemija genetske narave, je njeno preprečevanje nemogoče. Pri načrtovanju nosečnosti pri parih z družinsko anamnezo te bolezni je priporočljivo opraviti genetsko svetovanje.
Če se pri otroku odkrije agamaglobulinemija, je treba sprejeti ukrepe za preprečevanje zapletov in ponovitev okužb. Tej vključujejo:
- saniranje kroničnih žarišč vnetja;
- ustrezno zdravljenje bolezni;
- cepljenje samo z inaktiviranimi zdravili.
Brutonova bolezen, oz Brutonova agamaglobulinemija, je dedna imunska pomanjkljivost, ki jo povzročajo mutacije v genu, ki kodira Brutonovo tirozin kinazo. Bolezen je prvi opisal Bruton leta 1952, po katerem je okvarjen gen dobil ime. Brutonove tirozin kinaze so kritične pri zorenju pre-B celic do diferenciacije zrelih B celic. Gen za tirozin kinazo Bruton je bil najden na dolgem kraku kromosoma X v pasu od Xq21.3 do Xq22; sestavljen je iz 37,5 kbaz z 19 eksoni, ki kodirajo 659 aminokislin; prav te aminokisline dokončajo tvorbo citosolna tirozin kinaza. Ta gen je zabeležil že 341 edinstvenih molekularnih dogodkov. Poleg mutacij je bilo ugotovljeno veliko število variant oziroma polimorfizmov.
Brutonova agamaglobulinemija. Vzroki
Mutacije v genu, na katerem temelji Brutonova bolezen, ovirajo razvoj in delovanje limfocitov B in njihovih potomcev. Osnovna ideja je, da pri zdravem človeku pre-B celice dozorijo v limfocite. In pri osebah, ki trpijo za to boleznijo, je pre-B celic v majhnem številu ali pa imajo lahko funkcionalne težave.
Brutonova agamaglobulinemija. Patofiziologija
V odsotnosti normalnih beljakovin se celice B ne diferencirajo ali popolnoma dozorijo. Brez zrelih limfocitov B bodo tudi plazemske celice, ki proizvajajo protitelesa, odsotne. Posledično so retikuloendotelni in limfoidni organi, v katerih se te celice razmnožujejo, diferencirajo in shranjujejo, slabo razviti. Vranica, tonzile, adenoidi, črevesje in periferne bezgavke so lahko pri posameznikih z X-kromosomsko agamaglobulinemijo zmanjšane ali pa so v celoti odsotne.
Mutacije v vsaki od genskih regij lahko povzročijo to bolezen. Najpogostejši genetski dogodek je missense mutacija. Večina mutacij povzroči skrajšanje beljakovin. Te mutacije vplivajo na kritične ostanke v citoplazemskem proteinu in so zelo raznolike in enakomerno porazdeljene po molekuli. Vendar pa resnosti bolezni ni mogoče napovedati s specifičnimi mutacijami. Približno ena tretjina točkovnih mutacij vpliva na mesta CGG, ki običajno vsebujejo kodo za ostanke arginina.
Ta pomembna beljakovina je bistvena za proliferacijo in diferenciacijo B-limfocitov. Moški z nenormalnostmi beljakovin imajo popolno ali skoraj popolno odsotnost limfocitov v plazemskih celicah.
Brutonova agamaglobulinemija. Simptomi in manifestacije
Ponavljajoče se okužbe se začnejo v zgodnjem otroštvu in vztrajajo v odrasli dobi.
Najpogostejša manifestacija Brutonove bolezni ali Brutonove agamaglobulinemije je povečana dovzetnost za inkapsulirane gnojne bakterije, kot so okužbe s hemofilusom in nekatere vrste Pseudomonas. Okužbe kože pri bolnikih z boleznijo povzročajo predvsem streptokoki in stafilokoki skupine A in se lahko kažejo kot impetigo, celulitis, abscesi ali furuncle.
Očitna je lahko oblika ekcema, ki spominja na atopični dermatitis, skupaj s povečano incidenco gangrenozne pioderme, vitiliga, alopecije in Stevens-Johnsonovega sindroma (zaradi povečane uporabe drog). Druge okužbe, ki so običajno prisotne pri tej bolezni, vključujejo okužbe z enterovirusi, sepso, meningitis in bakterijsko drisko. Bolniki imajo lahko tudi avtoimunske bolezni, trombocitopenijo, nevtropenijo, hemolitične anemije in revmatoidni artritis. Trajne okužbe z enterovirusi zelo redko vodijo do smrtonosnega encefalitisa ali sindroma dermatomiozitis-meningoencefalitisa. Poleg nevroloških sprememb so klinične manifestacije tega sindroma edem in eritematozni kožni izpuščaj nad ekstenzorskimi sklepi.
Moški lahko razvijejo nenavadno hudo in/ali ponavljajoče se vnetje srednjega ušesa in pljučnico. Najpogostejši povzročitelj je pljučnica S, sledijo virus influence B, stafilokok, meningokok in moraxella catarrhalis.
Pri otrocih, mlajših od 12 let, tipične okužbe povzročajo inkapsulirane bakterije. Pogoste okužbe v tej starostni skupini vključujejo ponavljajoče se pljučnice, sinusitis in vnetje srednjega ušesa, ki jih povzročata pljučnica S in virus gripe B, ki ju je pri tej starosti težko zdraviti.
V odrasli dobi so kožne manifestacije pogostejše, običajno zaradi stafilokoka in streptokoka skupine A. Otitis media se nadomesti s kroničnim sinusitisom, pljučna bolezen pa postane stalna težava, tako v restriktivni kot obstruktivni obliki.
Tako dojenčki kot odrasli imajo lahko avtoimunske bolezni. Običajno te motnje vključujejo artritis, avtoimunske hemolitične anemije, avtoimunsko trombocitopenijo, avtoimunsko nevtropenijo in vnetno črevesno bolezen. Vnetno črevesno bolezen je lahko zelo težko nadzorovati in pogosto prispeva k kronični izgubi teže in podhranjenosti. Driska je pogosta in jo povzročajo vrste Giardia ali Campylobacter. Bolniki so nagnjeni k okužbam z enterovirusi, vključno s poliovirusom.
Zdravniški pregled
Moški dojenčki z Brutonovo agamaglobulinemijo so lahko fizično manjši od moških dojenčkov brez te bolezni zaradi zaostale rasti in razvoja zaradi ponavljajočih se okužb.
Pri pregledu so lahko bezgavke, tonzile in druga limfoidna tkiva zelo majhna ali celo odsotna.
Bolezen se diagnosticira, ko otrok večkrat zboli ob prisotnosti različnih okužb, vnetja srednjega ušesa ali stafilokoknih okužb kože in konjunktivitisa, ki se ne odzivajo na antibiotično terapijo. Te hude okužbe so lahko povezane z nevtropenijo.
Pri nekaterih bolnikih lahko opazimo tudi piodermo gangrenozum, kot so razjede in celulitis spodnjih okončin.
Brutonova agamaglobulinemija. Diagnostika
Zgodnje odkrivanje in diagnoza sta bistvenega pomena za preprečevanje zgodnje obolevnosti in smrti zaradi sistemskih in pljučnih okužb. Diagnozo potrjujejo nenormalno nizke ravni zrelih limfocitov B ali pa jih sploh ni, pa tudi nizka ali nikakršna ekspresija težke μ verige na površini limfocitov. Po drugi strani pa bo raven limfocitov T povišana. Dokončna determinanta bolezni je molekularna analiza. Molekularna analiza se uporablja tudi za prenatalno diagnozo, ki jo lahko opravimo z vzorčenjem horionskih resic ali amniocentezo, če je znano, da je mati nosilka okvarjenega gena. Ravni IgG, manjše od 100 mg / dl, potrjujejo diagnozo.
Redko lahko diagnozo postavimo pri odraslih v drugem desetletju življenja. Domneva se, da je to posledica mutacije v beljakovini in ne zaradi njene popolne odsotnosti.
Laboratorijski testi
Na prvi stopnji je treba opraviti kvantitativno merjenje IgG, IgM, imunoglobulina E (IgE) in imunoglobulina A (IgA). Raven IgG je treba najprej izmeriti, najbolje po 6 mesecih starosti, ko začnejo materine ravni IgG upadati. Drugič, ravni IgG pod 100 mg / dl običajno kažejo na Brutonovo bolezen. Običajno IgM in IgA ni mogoče zaznati.
Ko se ugotovi, da je raven protiteles nenormalno nizka, bo potrditev diagnoze dosežena z analizo markerjev B-limfocitov in T-limfocitov. Ravni celic CD19 + B so pod 100 mg/dl. Vrednosti testa T celic (CD4 + in CD8 +) se nagibajo k povečanju.
Nadaljnjo analizo je mogoče izvesti z odkrivanjem odzivov IgG na T-odvisne in T-neodvisne antigene, z imunizacijo, na primer po dajanju nekonjugiranih 23-valentnih pnevmokokov ali cepiv proti davici, tetanusu in gripi H tipa B.
Molekularno genetske raziskave lahko vzpostavijo zgodnjo potrditev diagnoze prirojene agamaglobulinemije.
Drugi testi
Testi pljučne funkcije so osrednjega pomena za spremljanje pljučne bolezni. Izvajati jih je treba letno pri otrocih, ki lahko opravijo test (običajno od 5. leta starosti).
Postopki
Endoskopijo in kolonoskopijo lahko uporabimo za oceno obsega in napredovanja vnetne črevesne bolezni. Bronhoskopija je lahko v pomoč pri diagnosticiranju in sledenju kroničnih pljučnih bolezni in okužb.
Brutonova agamaglobulinemija. Zdravljenje
Za to bolezen ni medicinske terapije. Dajanje imunoglobulina je glavna metoda nadzora bolezni. Običajne odmerke 400-600 mg/kg/mesec je treba dajati vsake 3-4 tedne. Odmerke in intervale je mogoče prilagoditi glede na posamezne klinične reakcije. Zdravljenje je treba začeti pri starosti 10-12 tednov. Zdravljenje z IgG je treba začeti z najmanj 500-800 mg / dL. Zdravljenje je treba začeti pri starosti 10-12 tednov.
Ceftriakson se lahko uporablja za zdravljenje kroničnih okužb, pljučnice ali sepse. Če je mogoče, bi morali zdravniki pridobiti kulture za ugotavljanje občutljivosti antibiotikov, saj številni organizmi že kažejo odpornost na številne antibiotike. Zlasti okužbe s streptokoki lahko zahtevajo ceftriakson, cefotaksim ali vankomicin.
Poleg antibiotikov so lahko nujen del terapije tudi bronhodilatatorji, steroidni inhalatorji in redni testi pljučne funkcije (vsaj 3-4 krat na leto).
Kronične dermatološke manifestacije atopijskega dermatitisa in ekcema obvladujemo z vsakodnevnim vlaženjem kože s posebnimi losjoni in steroidi.
Operacija
Kirurški poseg je lahko omejen na hude akutne okužbe. Najpogostejši postopki vključujejo tiste, ki se uporabljajo za zdravljenje bolnikov s ponavljajočim se vnetjem srednjega ušesa in kroničnim sinusitisom.
Brutonova agamaglobulinemija. Zapleti
Zapleti vključujejo kronične okužbe, enterovirusne okužbe centralnega živčnega sistema, povečano pojavnost avtoimunskih bolezni in okužbe kože. Bolniki imajo povečano tveganje za razvoj limfoma.
Brutonova agamaglobulinemija. Napoved
Večina bolnikov lahko preživi do konca četrtega desetletja svojega življenja. Prognoza je dobra, dokler bolnika ne diagnosticiramo in zdravimo zgodaj z rednim intravenskim zdravljenjem z gama globulini.
Resne okužbe z enterovirusi in kronične pljučne bolezni so v odrasli dobi pogosto usodne.