Классификация по механизму действия
I. м-, н-Холиномиметические средства (возбуждают как м-, так и н-холинорецепторы):
1. Прямого типа действия ацетилхолин, карбахолин;
2. Косвенного типа действия (антихолинэстеразные средства): прозерин, галантамина гидро- бромид, физостигмина салицилат, пиридостигмина бромид и др.
II. м Холиномиметические средства (возбуждают м-холинорецепторы): мускарин, пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
III. н-Холиномиметические средства (возбуждают н-холинорецепторы): никотин, цититон.
Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики)
К этой группе относятся препараты прямого типа действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовой эфиры холина) и непрямого типа действия - антихолинэстеразные средства.
При введении в организм м-, н-холиномиметикив преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы. В медицинской практике применяются ограниченно. Ацетилхолина хлорид очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не используется. Данное средство преимущественно применяется в экспериментальной фармакологии. В отличие от ацетилхолина, карбахолин НЕ гидролизуется настоящей холинэстеразой и обнаруживает более продолжительное действие. Препарат назначают в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
В отличие от прямых, косвенные м-, н-холиномиметики, больше известные под названием "антихолинэстеразные средства", широко применяют в медицинской практике.
Исходя из названия данной группы, механизм действия препаратов заключается в блокаде холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин. Структурно подобные ацетилхолина, эти препараты связываются с холинэстеразой. В результате в холинергических синапсах накапливается медиатор, что приводит к развитию холиномиметических действия. Возбуждение м холинорецепторов приводит к сужению зрачка, снижение внутриглазного давления, спазма аккомодации, повышение сократительной функции непосмугованих (гладкой) мышечной ткани пищеварительного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличение секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и др.) , снижение частоты сердечных сокращений. Понижение артериального давления происходит вследствие образования оксида азота. Возбуждение н-холинорецепторов облегчает проведение нервного импульса к скелетных мышц и способствует усилению их сократительной способности.
Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет устойчивость их комплекса с ферментом. Вещества, которые при взаимодействии с холинэстеразой образуют комплекс, медленно распадается, вызывают временное, относительно непродолжительное, обратимое подавление активности фермента. После окончания действия препаратов активность холинэстеразы восстанавливается. При применении веществ, образующих с ферментом комплекс, не способен к диссоциации (необратимое ингибирование), самостоятельный процесс гидролиза ацетилхолина начинается после биосинтеза новой холинэстеразы, а активность заблокированной холинэстеразы может восстановиться только при использовании специальных реактиваторов. Исходя из вышесказанного, антихолинэстеразные препараты делятся на две группы: обратимые и необратимые действия.
К антихолинэстеразных средств обратимого действия относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, ривастигмин (соединения третичного азота), которые хорошо всасываются в ЖКТ, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на ЦНС, а также неостигмин (прозерин), пиридостигмина бромид, дистигмину бромид (четвертичные азотсодержащие вещества), которые плохо всасываются при энтеральном введении, не пересекают гематоэнцефалический барьер, практически не изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев, однако значительно улучшают нервно-мышечную передачу.
Антихолинэстеразные средства оборотной действия назначают для лечения:
1) глаукомы (кроме галантамина, который оказывает местное раздражающее действие)
2) послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (с этой целью целесообразно применять четвертичные амины, которые не проникают в ЦНС);
3) миастении (слабость скелетных и мимических мышц в связи с нарушением нервно-мышечной передачи импульса)
4) заболеваний периферической нервной системы (вялого паралича, парезов, невритов, полиневритов)
5) мышечного паралича, связанного с нарушением функции головного и спинного мозга (после травм, инсульта, полиомиелита) используют третичный амин, галантамина гидробромид, который проникает в ЦНС
6) передозировка антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов чаще всего применяют прозерин - как препарат периферической и кратковременного действия;
7) в стоматологической практике - сухости полости рта (ксеростомия) и неврита лицевого нерва (галантамина гидробромид, прозерин).
Физостигмина салицилат является первым представителем природных антихолинэстеразных средств обратимого действия - солью главного алкалоида калабарських бобов (семена западноафриканской растения, Physostigma venenosum, семейства бобовых, Fabaceae). В последние годы применяют преимущественно в экспериментальной фармакологии.
Галантамина гидробромид (нивалин) - соль алкалоида, выделенного из клубней подснежников Воронова и обычного (Galanthus woronowii и Galanthus nivalis, из семьи амариллисовых, Amaryllidaceae). Хорошо абсорбируется в пищеварительном канале и из подкожных тканей, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует подобно физостигмина, однако его мускариновые и никотиновые эффекты выражены и длятся дольше. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. Влияет непосредственно на мышцы. Используют галантамина гидробромид при миастении, прогрессирующей мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невриты, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при детских церебральных параличах. Галантамина гидробромид можно использовать при атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом миорелаксантов антидеполяризующих действия. При введении раствора галантамина гидробромида в конъюнктивальную полость может наблюдаться временный отек конъюнктивы.
Прозерин является синтетической четвертичных аммониевых веществом с выраженной оборотной Антихолинэстеразные активностью, проявляющейся в м-и н-холинергических синапсах. При пероральном применении плохо абсорбируется в пищеварительном канале (биодоступность около 2%). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Мета болизуеться, главным образом, микросомального фермента печени. При внутри- мышечном введении 67 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.
По периферическими эффектами близок к физостигмина и галантамина, но, в отличие от этих препаратов, не действует на центральные холинергические синапсы. Используется для диагностики и лечения в случаях тяжелой миастении (myasthenia gravis ), послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, как антагонист м холиноблокаторов и миорелаксантов антидеполяризующих действия и у больных глаукомой. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности.
Пиридостигмина бромид (калимин) - антихолинэстеразные средства оборотной действия, по химическому строению близок к предыдущему препарата. По действию на нервно-мышечную передачу, моторику пищеварительного тракта, тонус мочевого пузыря и бронхов уступает прозерина, но действует дольше. Вызывает брадикардию.
Большинство антихолинэстеразных средств необратимой действия являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Вещества способны устойчиво фосфоруваты естеразнои участки активных каталитических центров ацетилхолинэстеразы и вызывают их необратимую неконформацийну трансформацию. ФОС хорошо растворяются в липидах, быстро проникают через неповрежденную кожу и слизистые оболочки и очень легко - в центральную нервную систему.
К лекарственным препаратам, которые являются ФОС, относятся армия и фосфакол. В качестве лекарственных средств ФОС применяют только местно при глаукоме, так как они являются токсичными для организма соединениями. В быту и на производстве достаточно часто встречаются случаи отравления ФОС (инсектициды, пестициды).
В случае передозировки антихолинэстеразных средств (отравление ФОС) развиваются миоз, гипотензия, рвота, бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, диарея, могут возникнуть клонические судороги, которые сменяются периодами тремора, коматозное состояние. При передозировке антихолинэстеразных средств назначают функциональные антагонисты - м-холиноблокаторы (атропин вводят в вену по 2-4 мл 0,1% раствора). В случае отравления ФОС, кроме м холиноблокаторов, назначают реактиваторами холинэстеразы (оксимы). Практически ценными реактиваторами холинэстеразы оксимного группы является Алокс и изонитрозина (хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер), которые похожи по механизму реактивування холинэстеразы, активностью, способу применения и эффективностью. Механизм их действия связан с физическими и химическими свойствами реактиваторов, что способствует оптимальной ориентации их молекул на молекулах ацетилхолинэстеразы и связыванию с анионными участками активных каталитических центров этого фермента. В дальнейшем нуклеофильные центры оксимов атакуют фосфорированный ФОС-естеразнои центры, в результате чего происходит фосфорилирования Окси, отщепление образованного таким образом комплекса от холинэстеразы и восстановление ее ферментативной активности. Препараты имеют слабую м холиноблокирующее действие, восстанавливают энергетические ресурсы.
Типичным представителем группы H - холиномиметиков является никотин, который возбуждает как периферические Н-холинорецепторы, так и Н-холинорецепторы ЦНС, вызывая сложные изменения функций органов и систем организма. Никотин вначале возбуждает Н-холинорецепторы, а затем их угнетает - при накоплении высоких концентраций в крови. Никотин очень токсичен, в связи с чем не применяется в медицинской практике.
ЛОБЕЛИНА ГИДРОХЛОРИД - применяют для стимуляции дыхания; активирует Н-холинорецепторы каротидного клубочка, рефлекторно возбуждает дыхательный центр. Артериальное давление повышается за счет возбуждения Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников, симпатических ганглиев, что следует учитывать при введении больным с артериальной гипертензией. Лобеллина гидрохлорид применяют ограниченно, в основном для стимуляции дыхания при отравлении углерода оксидом, при вдыхании раздражающих веществ и др. Лобеллина гидрохлорид вводят внутривенно медленно (1 мл в 1-2 мин), реже - внутримышечно. Форма выпуска лобеллина гидрохлорида : ампулы по 1 мл 1 % раствора. Список Б.
Пример рецепта лобеллина гидрохлорида на латинском:
Rp.: Sol. Lobelini hydrochloridi 1 % 1 ml
D. t. d. N. 5 in ampull.
S. Вводить 0,3-0,5 мл внутривенно (в течение 1 мин).
ЦИТИТОН - 0,15 % раствор алкалоида цитизина. Цититон стимулирует рефлекторно дыхательный центр, действуя подобно лобелину гидрохлориду. Цититон повышает артериальное давление, возбуждая Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и надпочечников. Цититон применяют при рефлекторных остановках дыхания, наступивших при операциях, травмах, коллаптоидных состояниях и др. Цититон противопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе (из-за способности повышать артериальное давление). Форма выпуска цититона : ампулы по 1 мл. Список Б.
Пример рецепта цититона на латинском :
Rp.: Cytitoni 1 ml
D. t. d. N. 10 in ampull.
S. По 1 мл внутривенно.
Имеются препараты, содержащие Н-холиномиметики, которые применяют для отвыкания от курения.
ТАБЕКС - содержит цитизин (0,0015 г в таблетке). Табекс облегчает состояние абстиненции при отказе от курения, способствует отвыканию от курения. Табекс принимают по схеме: начинать с 6 таблеток в день, постепенно уменьшая дозу до 1-2 таблеток в день. Курс лечения 25 дней. Форма выпуска табекса: таблетки. Список Б.
ЛОБЕСИЛ - включает лобелина гидрохлорида 0,002 г, магния трисилаката 0,075 г, кальция карбоната 0,025 г. Лобесил облегчает состояние абстиненции при отказе от курения, способствует отвыканию от курения. Форма выпука лобесила : таблетки. Список Б.
Пример рецепта лобесила на латинском :
Rp.: Tab. Lobesili N. 50
D. S. Принимать по схеме: начинать с 5 таблеток в день, постепенно уменьшая дозу до 1-2 таблеток в день. Курс лечения 14-20 дней.
АНАБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД - по действию близок к никотину, цитизину, лобелину. Гидрохлорид анабазина применяют как средство для отвыкания от курения, действует аналогично предыдущим препаратам. Форма выпуска гидрохлорида анабазина : таблетки по 0,003 г; пленки с 0,0015 г анабазина гидрохлорида. Список Б.
Пример рецепта гидрохлорида анабазина на латинском :
Rp.: Tab. Anabasini hydrochloridi 0,003 N. 120
D. S. Принимать по схеме: начинать с 8 таблеток в день (внутрь или под язык), постепенно уменьшая дозу до 1-2 таблеток. Курс лечения 25 дней.
ГАМИБАЗИН - жевательная резинка с анабазина гидрохлоридом. Гамибазин назначают для облегчения отвыкания от курения. Гамибазин используют по определенной схеме. Побочные действия при применении гамибазина: неприятные вкусовые ощущения, тошнота, головная боль, головокружение, повышение артериального давления. В этих случаях следует прекратить прием препарата.
Применение препаратов, содержащих Н-холиномиметики, противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при серьезных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лечение осуществляют под строгим медицинским контролем.
Страница 1 из 3
М- и Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М- и Н-холиномиметики прямого действия
К М-, Н-холиномиметикам относятся лекарственные вещества, возбуждающие как М-, так и Н-холинорецепторы. По эффекту воздействия на холинорецепторы М-, Н-холиномиметики можно разделить на вещества прямого и непрямого (антихолинэстеразные средства) действия. Препараты прямого действия сами вызывают возбуждение М- и Н-холинорецепторов. К М-, Н-холиномиметикам прямого действия относится ацетилхолин, возбуждающий М- и Н-холинорецепторы и вызывающий ряд изменений в организме, связанных с преобладанием возбуждения М-холинорецепторов: расширение сосудов, снижение артериального давления, замедление сердечных сокращений, усиление сокращений гладкой мускулатуры внутренних органов, повышение секреции желез, сужение зрачка. Так как ацетилхолин быстро разрушается ферментом холинэстеразой, его действие непродолжительно, поэтому с лечебной целью его используют редко (при спазмах периферических сосудов, сужениях артерий сетчатки глаза и пр.). В медицинской практике применяют ацетилхолина хлорид.
АЦЕТИЛХОЛИНА ХЛОРИД . Форма выпуска ацетилхолина хлорида : 0,2 г сухого вещества в ампулах вместимостью 5 мл. Список Б.
Пример рецепта ацетилхолина хлорида на латинском:
Rp.: Acetylcholini chloridi 0,2
D. t. d. N. 10 in ampull.
S. Растворить в 2-5 мл воды для инъекций, вводить под кожу или внутримышечно.
М-, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА)
Эти лекарственные средства блокируют действие холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин, благодаря чему происходит накопление ацетилхолина, который и оказывает длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Выделяют антихолинэстеразные средства обратимого действия, которые временно инактивируют фермент холинэстеразу: физостигмин, прозерин, оксазил, галантамин и др. Через несколько часов после введения этих препаратов активность холинэстеразы полностью восстанавливается. Другая группа веществ - антихолинэстеразные средства необратимого действия: параксон, армин и др.- вызывает более длительную блокаду холинэстеразы; они являются более токсичными. К этой группе относятся и некоторые инсектициды (хлорофос, карбофос и др.) и отравляющие вещества. Антихолинэстеразные средства применяют для лечения глаукомы (М-холиномиметическое действие), устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (М-холиномиметическое действие), миастении, остаточных явлений полиомиелита, нарушений нервно-мышечной передачи (Н-холиномиметическое действие), а также используют при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего действия (Н-холиномиметическое действие). Побочные действия антихолинэстеразных средств: брадикардия, понижение артериального давления, усиление секреции желез, повышение тонуса скелетной мускулатуры, тошнота, рвота. Противопоказания к применению антихолинэстеразных средств: эпилепсия, бронхиальная астма, органические заболевания сердца.
ФИЗОСТИГМИНА САЛИЦИЛАТ - применяют главным образом в глазной практике при глаукоме (понижает внутриглазное давление), хороший терапевтический эффект дает сочетание растворов физостигмина салицилата (0,25 %) и пилокарпина гидрохлорида (1 %). Физостигмина салицилат используют в виде глазных капель, 0,25-1 % раствор. Список А.
Пример рецепта физостигмина салицилата на латинском :
Rp.: Sol. Physostigmini salicylatis 1 % 5 ml
M. D. in vitro nigro
S. Глазные капли, по l-2 капли 3-4 раза в день.
Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,1
Physostigmini salicylatis 0,025
Aq. destill. 10 ml
M. D. in vitro nigro
S. Глазные капли. По 1-2 капли 4-6 раз в день.
ПРОЗЕРИН (фармакологические аналоги: неостигмин) - применяют при миастении, параличах, парезах, остаточных явлениях полиомиелита, глаукоме, атонии кишечника, мочевого пузыря. Прозерин используется как антагонист миорелаксантов конкурентного (антидеполяризующего) типа действия. Побочные действия прозерина и противопоказания к применению - характерные для всей этой группы препаратов. Форма выпуска прозерина : порошок; таблетки по 0,015 г; ампулы по 1 мл 0,05 % раствора; гранулы по 60 г в упаковке. Список А.
Пример рецепта прозерина на латинском :
Rp.: Sol. Proserini 0,5 % 5 ml
D. S. Глазные капли.
Rp.: Tab. Proserini 0,015 N. 20
D. S. По 1 таблетке 2 раза в день.
Rp.: Sol. Proserini 0,05 % 1 ml
D. t. d. N. 10 in ampull.
S. По 0,5-1 мл подкожно 1-2 раза в день.
Общая цель занятия: изучить фармакокинетику и фармакодинамику М- и N-холиномиметиков, М-холиномиметиков, антихолинэстеразных и М–холиноблокирующих средств; показания к применению, побочные эффекты и противопоказания к назначению. Изучить фармакокинетику и фармакодинамику N-холиномиметиков, ганглиоблокаторов и периферических миорелаксантов, показания к их применению, побочные эффекты и противопоказания к назначению.
Студент должен знать:
Механизм передачи нервных импульсов в ЦНС и области окончаний эфферентных нервных волокон, медиаторы, специфические рецепторы, реагирующие с медиаторами;
Локализацию и функциональное значение М- и N-холинорецепторов;
Классификацию фармакологических средств, влияющих на холинорецепторы;
Основные эффекты прямых и непрямых холиномиметиков, показания к применению, побочные эффекты;
Клинические проявления и меры помощи при остром отравлении мускарином, фосфорорганическими соединениями (ФОС);
Основные фармакологические свойства N-холиномиметиков, показания к применению, токсическое действие никотина;
Классификацию ганглиоблокаторов, локализацию и механизмы их действия;
Применение ганглиоблокаторов, побочные эффекты, возможные осложнения, противопоказания;
Клинические проявления и меры помощи при остром отравлении ганглиоблокаторами;
Классификацию миорелаксантов (курареподобных средств);
Особенности конкурентного (антидеполярующего) и деполяризующего блока;
Сравнительную характеристику препаратов, их применение;
Клинические проявления и меры помощи при остром отравлении.
Студент должен уметь:
Выписывать рецепты на препараты изучаемых групп;
Обосновать выбор препаратов при различных патологических состояниях;
Выбрать дозу и путь введения препарата с учетом степени тяжести и наличия сопутствующей патологии, возможного взаимодействия лекарств.
Контрольные вопросы:
1. Механизм передачи нервных импульсов в ЦНС и области окончаний эфферентных нервных волокон, медиаторы, специфические рецепторы, реагирующие с медиаторами.
2. Локализация М- и N-холинорецепторов в организме, их функциональное значение,
3. Классификация фармакологических средств, влияющих на холинорецепторы.
4. Основные эффекты М-и N-холиномиметиков, показания к применению, побочные эффекты.
5. Основные эффекты М-холиномиметиков, показания к применению, побочные эффекты. Сравнительная характеристика препаратов.
6. Клинические проявления отравлениями мускарином, меры помощи.
7. Основные свойства антихолинэстеразных средств, механизм и особенности их действия, применение в практической медицине, возможные осложнения. Сравнительная характеристика препаратов.
8. Клинические проявления и меры помощи при остром отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС).
9. Основные свойства М-холиноблокаторов, механизм и особенности их действия, применение в практической медицине, возможные осложнения.
10. Клинические проявления отравления атропином, меры помощи.
11. N-холиномиметики, механизм действия, показания к применению, побочные эффекты.
12. Классификация ганглиоблокаторов по химической структуре и длительности действия.
13. Механизмы действия ганглиоблокаторов, фармакологические эффекты.
14. Показания к применению, побочные эффекты, противопоказания.
15. Классификация миорелаксантов по механизму действия.
16. Сравнительная характеристика препаратов, их применение.
17. Клинические проявления и меры помощи при остром отравлении миорелаксантами.
Холиномиметические и холиноблокирующие препараты составляют значительную группу т. н. вегетотропных средств, позволяющих осуществлять фармакологическую коррекцию вегетативных функций организма в широком диапазоне в норме и при патологии. Раскрытие закономерностей взаимодействия лекарственных средств с холинорецепторами способствует решению важной проблемы рецепции биологически активных веществ и фармакологических препаратов в организме, которая может рассматриваться как одна из самых актуальных проблем молекулярной биологии и фармакологии.
Холинергические синапсы локализованы:
· во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна;
· в вегетативных ганглиях;
· в мозговом слое надпочечников;
· в каротидных клубочках;
· в скелетных мышцах.
Синтез ацетилхолина
1. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах).
2. Под влиянием нервных импульсов происходит деполяризация пресинаптической мембраны, которая завершается вхождением Ca 2+ , в свою очередь вызывающего выброс ацетилхолина из везикул в синаптическую щель.
3. Под действием ацетилхолина происходит активация холинергических рецепторов, локализованных как на пост- так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.
4. В синаптической щели ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин подвергается обратному нейрональному захвату и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени ацетилхолин инактивируется ферментом псевдохолинэстеразой.
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же лекарственным препаратам. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М), возбуждаемые ядом мухомора мускарином и никотиночувствительные (N), возбуждаемые алкалоидом табака никотином, в свою очередь, имеющие несколько подтипов.
В настоящее время M-холинорецепторы классифицируют на пять подтипов: М 1 , М 2 , М 3 , М 4 , М 5 . N-холинорецепторы классифицируют на два подтипа: N n - и N m -холинорецепторы.
! Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М- так и N-холинорецепторы.
Таблица 1-1. Типы холинорецепторов
| Рецептор | Локализация | Тип рецептора | Эффект |
| М 1 | ЦНС | Рецептор, ассоциированный с G q -белком → ИТФ и ДАГ → Са 2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A 2 . | Контроль психических функций (улучшение способности к обучению и памяти) |
| Энтерохромаффиноподобные клетки желудка | Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка | ||
| М 2 | Сердце: а) Синусный узел б) Предсердия в) Атриовентрикулярный узел г) Желудочки | Рецептор, ассоциированный с G i -белком → угнетение аденилатциклазы → ↓цАМФ → ↓ активности цАМФ-зависимой протеинкиназы → блок потенциалзависимых кальциевых каналов и/или активация калиевых каналов | а) Замедление спонтанной деполяризации → ↓ЧСС б) Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости в) Угнетение АВ-проводимости г) Незначительное уменьшение сократимости |
| Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон | -//- | Снижение высвобождения ацетилхолина | |
| М 3 (иннервируемые) | Круговая мышца радужной оболочки | Рецептор, ассоциированный с G q -белком → ИТФ и ДАГ → Са 2+ и ПК → деполяризация и возбуждение → активация фосфолипазы D, фосфолипазы A 2 | Сокращение, сужение зрачка |
| Цилиарная мышца глаза | Сокращение, спазм аккомодации | ||
| Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желчного, мочевого пузыря, матки | Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника, мочевого пузыря | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции (преимущественно слюнных желез) | ||
| М 3 (неиннервируемые) | Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов | -//- | Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов |
| N n | ЦНС (кора больших полушарий, продолговатый мозг, СП/м) | Рецептор, сопряженный с ионными каналами → открываются Na + -каналы → Na + → деполяризация клеточной мембраны → возбуждение | Контроль психических и моторных функций |
| Вегетативные ганглии | -//- | Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов | |
| Мозговой слой надпочечников | -//- | Секреция адреналина и норадреналина | |
| Каротидные клубочки | -//- | Рефлекторное тонизирование дыхательного и сосудодвигательного центров | |
| N m | Скелетные мышцы | -//- | Деполяризация концевой пластинки, сокращение |
М- и N-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Классификация холиномиметиков
Холиномиметики прямого и непрямого действия
| Орган | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания |
| Сердечно-сосудистая система | Понижение АД, уменьшение силы и ЧСС, угнетение проводимости | Гипотония, брадикардия, AV-блокада | Артериальная гипотензия, брадикардия, блоки проведения, стенокардия | |
| Глаз | Миоз, спазм аккомодации, понижение внутриглазного давления | Глаукома | Нарушения дальнего зрения | |
| Бронхи | Повышение тонуса гладких мышц | Бронхоспазм | Бронхиальная астма, ХОБЛ | |
| Кишечник | Повышение тонуса и моторики | Атонии и парезы | Диарея | |
| Мочевой пузырь | Повышение тонуса детрузора, расслабление сфинктера | Учащенное мочеиспускание | ||
| Экзокринные железы | Повышение секреции | Слюнотечение, потливость, диспепсия | Язвенная болезнь, гиперацидный гастрит | |
| Скелетная мускулатура | Усиление нервно-мышечной проводимости | Миастения, парезы и параличи | Судороги | Эпилепсия, паркинсонизм |
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу , фермент, который гидролизует ацетилхолин в синаптической щели. Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинэргических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, вследствие чего действие медиатора усиливается и удлиняется.
В связи с необратимостью ингибирования ацетилхолинэстеразы фосфорорганические соединения (ФОС) обладают высокой токсичностью. В настоящее время антихолинэстеразные средства необратимого действия в медицинской практике практически не используются. Однако свойствами ингибиторов ацетилхолинэстеразы необратимого действия обладают некоторые бытовые инсектициды (карбофос, хлорофос и др.).
Симптомы отравления ФОС и меры помощи
| Основные симптомы | Меры помощи |
| 1. Нарушения функций ЦНС: - психомоторное возбуждение; - дискоординация; - одышка; - судороги; - повышение, затем понижение температуры тела; - угнетение дыхания. 2. Активация периферической холинергической системы: - брадикардия, аритмии, падение АД; - миоз, нарушения аккомодации; - ларингоспазм, бронхоспазм; - судороги и паралич дыхательных мышц; - повышение секреции экзокринных желез; - диарея, рвота. 3. Токсический шок: - арефлексия; - цианоз; - нарушение вязкости и электролитного состава крови; - повышение проницаемости сосудов; - отек мозга. | Введение фармакологических антагонистов: - Атропина сульфат 2-3 мл 0,1% р-ра - Дипироксим 1 мл 15% р-ра (п/к). При более тяжелой интоксикации повторяют в/в или в/м введение препаратов. Для купирования психотических реакций и судорог - Сибазон и магния сульфат. Симптоматическая терапия (борьба с гипоксией, нарушениями дыхания и сердечной деятельности). Детоксикация организма. Профилактика отека мозга |
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами ацетилхолина и холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер (эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия). М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что приводит к преобладанию симпатических эффектов. По химической структуре холиноблокаторы подразделяют на соединения третичной природы, хорошо проникающие через ГЭБ и четвертичные амины, не проникающие в ЦНС.
Классификация М-холиноблокаторов.
! Фармакологические эффекты атропиноподобных средств воспроизводят эффекты блокады парасимпатической иннервации.
Аропин -относится к третичным аминам, соответственно, является липофильным неполярным соединением. Атропин является наиболее известным М-холиноблокатором, поэтому препараты этой группы часто называют атропиноподобными. Атропин является частой причиной отравления, в особенности у детей при случайном употреблении растений семейства пасленовых. Летальная доза атропина составляет для взрослых 100 мг, для детей – 10 мг (2-3 ягоды красавки).
Средства, блокирующие М-холинорецепторы
| Орган, рецептор | Эффекты | Показания | Побочные эффекты | Противопоказания | Препараты |
| Сердце, М 2 - сила сердечных сокращений - частота сокращений - AV-проводимость | Премедикация перед наркозом, AV-блокада | Тахикардия | Тахикардия | Атропина сульфат | |
| Глаз, М 3 - зрачок - аккомодация - внутриглазное давление | Расширение Паралич | Диагностика, воспаление и травмы глаза | Повышение ВГД, нарушение аккомодации | Глаукома | Атропина сульфат Гоматропина гидробромид Тропикамид |
| Бронхи, М 3 - гладкая мускулатура - железы | ↓ тонуса ↓ секреции | Бронхиальная астма, ХОБЛ | Ипратропия бромид Тиотропия бромид | ||
| Желудок (энтерохромафиноподобные клетки), М 1 | ↓ секреции | Язвенная болезь желудка и двенадцатиперстной кишки | Атропина сульфат Гастроцепин | ||
| Кишечник, желче- и мочевыводящие пути, М 3 | ↓ тонуса ↓ моторики | Кишечная, почечная и печеночная колики | Запоры, нарушения мочеоотделения | Доброкачественная гиперплазия предстательной жедезы | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
| Экзокринные железы, М 3 | ↓ секреции | Язвенная болезнь, премедикация перед наркозом | Сухость кожи и слизистых | Атропина сульфат Платифиллина гидротартрат |
Отравление атропином и меры помощи
| Симптомы | Меры помощи |
| 1. Стадия возбуждения: - дезориентация, возбуждение, бред, галлюцинации, клонико-тонические судороги; - сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани; - максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации; - задержка мочеиспускания и дефекации; - повышение температуры тела. 2. Стадия угнетения: - амнезия, кома, угнетение рефлексов, паралич дыхательного центра. | ИВЛ; купирование психоза и судорог: диазепам, натрия оксибутират; борьба с нарушениями дыхания и сердечной деятельности: кордиамин, пропранолол, кофеин, кислород; введение неостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм), устранение блокады М-холинорецепторов; детоксикация: удаление невсосавшегося вещества, промывание желудка с углем активированным; борьба с гипертермией: влажные обертывания; симптоматическая терапия. |
! У детей отравление атропином нередко начинается со стадии угнетения
! Осложнения интоксикации – пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.
N-холиномиметики. Ганглиоблокаторы. периферические МИОРЕЛАКСАНТЫ.
Лекарственные средства, стимулирующие N-холинорецепторы (цититон, лобелин) рефлекторно тонизируют дыхательный центр и используются при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью (отравления угарным газом, наркотическими анальгетиками). Вещества, блокирующие периферические N-холинорецепторы относятся к синаптотропным средствам, способным обеспечить восстановление нарушенного равновесия функций при различной патологии. Препараты этой группы используются для купирования гипертензивных кризов, для управляемой гипотензии (ганглиоблокаторы), для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях (миорелаксанты).
N-холиномиметическим действием обладают агонисты нейрональных N n -холинорецепторов (в вегететивных ганглиев, мозгового слоя надпочечников, каротидных клубочков). Препараты этой группы практически не влияют на N m -холинорецепторы скелетных мышц. Терапевтическое значение имеет возбуждение N n -холинорецепторов каротидных клубочков. К данной группе средств относятся: алкалоид листьев табака никотин (терапевтического значения не имеет), алкалоид Lobelia inflatа лобелин, алкалоид Cytisus laburnum и Thermopsis lanceolata цитизин.
Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные N n -холинорецепторы, не влияя на N m -холинорецепторы скелетной мускулатуры. При этом блокируются N n -холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев и нарушается передача возбуждения с преганглионарных на постганглионарные нервные волокна.
Классификация ганглиоблокаторов
Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы
на функции органов и эффекты ганглиоблокаторов
| Орган | Преимущественное влияние | Эффекты ганглиоблокаторов |
| Артериолы | Расширение, улучшение кровоснабжения органов, ↓постнагрузки, ↓АД | |
| Вены | Симпатическое (адренергическое) | Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное депонирование крови, ↓ преднагрузки, ↓сердечного выброса |
| Сердце | Повышение частоты сердечных сокращений | |
| Круговая мышца радужки | Парасимпатическое (холинергическое) | Расширение зрачков (мидриаз) |
| Цилиарная мышца глаза | Парасимпатическое (холинергическое) | Паралич аккомодации |
| Желудок, кишечник | Парасимпатическое (холинергическое) | Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, ↓ секреторной функции желез желудка и поджелудочной железы |
| Мочевой пузырь | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ тонуса → задержка мочи |
| Слюнные железы | Парасимпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость во рту |
| Потовые железы | Симпатическое (холинергическое) | ↓ секреции → сухость кожи |
Показания к применению ганглиоблокаторов:
1. Купирование гипертонического криза (бензогексоний, пентамин).
2. Отек мозга (бензогексоний, пентамин).
3. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности (бензогексоний, пентамин).
4. Управляемая гипотензия в хирургии (гигроний, арфонад).
5. Аневризма аорты.
Миорелаксанты избирательно блокируют N m -холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы - антидеполяризующие и деполяризующие.
Классификация и основные эффекты миорелаксантов
| Препарат | Относительная сила действия | Продолжительность действия (мин) Преобладающий способ элиминации | Побочные эффекты |
| Антидеполяризующие миорелаксанты: длительного действия | |||
| Тубокурарина хлорид (Тубарин) | 80-120 Почечная экскреция | Блокада ганглиев и М- холинорецепторов (↓АД, тахикардия), высвобождение гистамина | |
| Панкурония бромид | 120-180 Почечная экскреция | Блокада М-холинорецепторов (тахикардия, аритмия), артериальная гипотензия, кумуляция | |
| Пипекурония бромид | 80-100 Метаболизм в печени, почечная экскреция | Брадикардия | |
| Средней продолжительности действия | |||
| Атракурия бесилат (Тракриум) | 1,5 | 30-40 Почечная экскреция, частичный гидролиз холинэстеразой плазмы | Высвобождение гистамина |
| Короткого действия | |||
| Мивакурия хлорид (Мивакрон) | 10-20 Гидролиз холинэстеразой плазмы | ||
| Деполяризующие миорелаксанты | |||
| Дитилин | 6-8 Гидролиз холинэстеразой плазмы | Возбуждение ганглиев (парасимпатических или симпатических), травмы мышц, злокачественная гипертермия, гиперкалиемия |
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов – конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры . Блокада N-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. Антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов: антихолинэстеразные средства обратимого действия – прозерин, галантамин.
Деполяризующий миорелаксант дитилин, возбуждая N-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетной мускулатуры. Ацетилхолин, выделяющийся в синаптическую щель, лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.
! Антихолинэстеразные средства не являются антагонистами дитилина
Отличия миорелаксантов разного типа действия
Симптомы передозировки и меры помощи при применении
ганглиоблокаторов и миорелаксантов
| Группа | Симптомы передозировки | Меры помощи |
| Ганглиоблокаторы | - расширение зрачков, - повышение внутриглазного давления, - паралич аккомодации, - гипотензия, - ортостатический коллапс. При отравлении - психомоторное возбуждение и судороги. | Введение антихолинэстеразного средства прозерина Для устранения коллапса - норадреналин и мезатон |
| Миорелаксанты антидеполяризующего действия | - гипотензия, - бронхопазм, - анафилактоидные реакции (высвобождение гистамина); - нервно-мышечный блок | Введение антихолинэстеразных средств |
| Миорелаксанты деполяризующего действия | Длительный нервно-мышечный блок (до 2-6 ч) вследствие дефекта псевдохолинэстеразы | Переливание свежей цитратной крови |
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
Укажите все правильные ответы
I. ВЫБЕРИТЕ ЭФФЕКТЫ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
1) миоз и снижение внутриглазного давления
2) повышение тонуса ресничной мышцы (спазм аккомодации)
3) тахикардия и повышение артериального давления
4) усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез
5) снижение тонуса гладких мышц внутренних органов
II. ПЕРЕЧИСЛИТЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ М-ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
1) глаукома
2) миастения
3) атония кишечника и мочевого пузыря
5) бронхиальная астма
III. ПЕРЕЧИСЛИТЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫХ СРЕДСТВ
1) миастения
2) остаточные явления после парезов и параличей
3) отравления м- холиномиметиками
4) глаукома
5) бронхиальная астма
6) атония кишечника и мочевого пузыря
IV. УКАЖИТЕ ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ СТИМУЛЯЦИЕЙ N-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
1) расширение зрачка
2) понижение АД
3) усиление гликогенолиза
4) повышение тонуса скелетных мышц
5) повышение тонуса и моторики кишечника
V. УКАЖИТЕ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТУБОКУРАРИНА
1) угнетение синтеза ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов
2) стимуляция N-холинорецепторов волокон скелетных мышц со стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны
3) блокада N-холинорецепторов волокон скелетных мышц постсинаптической мембраны
VI. УКАЖИТЕ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ДИТИЛИНА
1) нарушение синтеза ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов
2) стойкая деполяризация постсинаптической мембраны
3) гиперполяризация постсинаптической мембраны
4) стабилизация постсинаптической мембраны
5) повышение скорости гидролиза ацетилхолина
VII. УКАЖИТЕ, ЧЕМ ОБУСЛОВЛЕН КРАТКОВРЕМЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДИТИЛИНА
1) гидролизом псевдохолинэстеразой плазмой крови
2) инактивацией ферментами печени
3) активным связыванием с белками плазмы
4) гидролизом ацетилхолинэстеразой
5) быстрым захватом холинергическими нервными окончаниями
ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ
Задание 1.
Объясните механизм снижения внутриглазного давления под действием М-холиномиметиков, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности
1) сужение зрачка
2) открытие угла передней камеры глаза
3) сокращение круговой мышцы радужной оболочки
4) улучшение оттока внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал
5) стимуляция М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки
Задание 2.
Объясните механизм снижения секреции желез желудка под действием пирензепина, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности
1) уменьшение выделения энтерохромаффиноподобными клетками желудка гистамина
2) снижение секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками
3) уменьшение стимулирующего влияния гистамина наН₂-рецепторы париетальных клеток
4) блокада М-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка
Задание 3
Объясните механизм миорелаксирующего действия тубокурарина, расположив приведенные ниже утверждения в логической последовательности
1) стабилизация постсинаптической мембраны (невозможность ее деполяризации)
2) невозможность стимуляции Nm –холинорецепторов ацетилхолином
3) блокада Nm-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов
4) угнетение нервно-мышечной передачи
5) миорелаксирующее действие без предшествующих фасцикуляций
Задачи
1. Лекарственные средства суживают зрачки, понижают внутриглазное давление, вызывают урежение сердечных сокращений, усиливают секрецию желез и перистальтику кишечника, облегчают нервно-мышечную передачу, Применяются при глаукоме, атонии кишечника и мочевого пузыря, остаточных явлениях после полиемиелита, миастении, в качестве антагонистов м-холиноблокаторов и антидеполяризующих курареподобных средств. Определите группу веществ.
2. Лекарственный препарат: расширяет зрачки, вызывает паралич аккомодации, понижает тонус гладких мышц внутренних органов, снижает секрецию желез, оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Применяется для профилактики морской и воздушной болезни. Определите препарат.
3. С целью исследования глазного дна пациенту в конъюнктивальный мешок введен препарат из группы М-холиноблокаторов. Врач предупредил пациента, что он в течение недели не сможет читать и писать. Какой препарат был введен больному? Объясните механизм его действия на глаз. Какие М-холиноблокаторы обладают менее продолжительным влиянием на глаз?
4. Пациенту с миастенией был назначен препарат. В ходе лечения возникли миоз, частый стул, выраженное слюнотечение, потливость, нарастающая брадикардия, мышечные подергивания. Какой препарат был применен? Объясните причину возникших осложнений.
5. При обработке садового участка инсектицидом садовник почувствовал некоторое недомогание в виде головокружения, спутанности сознания, затруднения дыхания, одышки. Пациент был доставлен в больницу с рвотой и приступообразными болями в животе. При обследовании выявлено: миоз, брадикардия, понижение АД, затрудненное дыхание, мышечные подергивания, сопровождающиеся выраженной слабостью. Причина отравления и меры помощи при нем.
6. Во время тренировки спортсмен вывихнул плечевой сустав. Командный врач не смог вправить вывих ввиду сильно развитой мускулатуры пострадавшего. Каким миорелаксантом следует воспользоваться врачу для облегчения вправления вывиха и почему?
Выписать
1. Холиномиметик при глаукоме.
2. Холиномиментик для стимуляции моторики кишечника.
3. Средство для рефлекторной стимуляции дыхания.
4. Антихолинэстеразное средство при глаукоме (глазные капли).
5. Антихолиэстеразное средство для стимуляции моторики кишечника.
6. Антихолинэстеразное средство для лечения остаточных явлений после полиомиелита.
7. Средство, используемое при подборе очков.
8. М-холиноблокатор для предупреждения рефлекторной брадикардии во время хирургических операций.
9. Средство для управляемой гипотензии.
10. Средство для снижения артериального давления при гипертоническом кризе.
11. Средство, вызывающее длительное расслабление скелетных мышц.
12. Средство, используемое для кратковременного расслабления скелетных мышц при вправлении вывиха.
Н-холиномиметиками называют лекарственные средства, которые при введении в организм связываются с Н-холинорецепторами и вызывают их активацию.
Цитизин (Cytisine) Является алкалоидом ракитника (Cytisus laburnum ) и термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata ). МД: Проникает в холинергические синапсы и активирует Н Н -холинорецепторы, которые расположены в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях и хромаффинной ткани надпочечников.
ФК: Цитизин применяют внутривенно без разведения (болюсом), т.к. его действие непродолжительно – всего 2-5 мин, после чего он подвергается инактивации. При введении подкожно или внутримышечно, для того чтобы добиться стимуляции дыхательного центра приходится использовать дозы в 10-20 раз более высокие. В таких дозах цитизин (молекула которого имеет вторичный атом азота) легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где стимулирует Н Н -холинорецепторы моторных зон мозга и вызывает тонико-клонические судороги, рвоту, остановку сердца.
1. Рефлекторная стимуляция дыхания (аналептический эффект). Данный эффект связан с влиянием цитизина на Н Н -холинорецепторы синокаротидной зоны. В синокаротидной зоне находится группа клеток, которая получила название синокаротидного клубочка. Цитоплазма этих клеток содержит множество везикул, заполненных ацетилхолином. Мембрана клеток клубочка крайне нестабильна и легко проницаема для ионов натрия. Однако, деполяризации мембраны не развивается, так как Na + /K + -АТФаза тут же удаляет их из клетки, поддерживая ее потенциал неизменным. Работа Na + /K + -АТФазы требует колоссальных затрат АТФ, а значит и постоянного поступления кислорода в клетку. В нормальных условиях клетки непосредственно омываются артериальной кровью аорты и не испытывают недостатка в кислороде. Если возникает остановка дыхания и гипоксия, синтез АТФ в клетках резко сокращается и работа Na + /K + -АТФазы приостанавливается. Проникая внутрь клетки, ионы натрия начинают деполяризовать ее мембрану и способствуют выбросу ацетилхолина. Молекулы ацетилхолина активируют Н Н -холинорецепторы чувствительных веточек языкоглоточного нерва, которые богато иннервируют клубочки, и вызывают генерацию нервного импульса.
Цитизин также способен непосредственно активировать Н Н -холинорецепторы в области каротидного клубочка и приводить к усилению потока нервных импульсов. По волокнам языкоглоточного нерва импульсы поступают в ЦНС и активируют дыхательный центр. От нейронов дыхательного центра эфферентные импульсы поступают в спинной мозг к a-мотонейронам дыхательных мышц (диафрагма, межреберные мышцы, лестничные мышцы и др.) увеличивая частоту их сокращения и амплитуду дыхательных движений.
2. Повышение АД. Изменение АД под влиянием цитизина связано с несколькими причинами:
º За счет стимуляции Н Н -холинорецепторов языкоглоточного нерва в области каротидного клубочка возникает поток импульсов в сосудодвигательный центр продолговатого мозга и его активность возрастает. Это приводит к тому, что усиливается влияние симпатического отдела нервной системы на тонус сосудов, развивается вазоконстрикция.
º Цитизин активирует Н Н -холинорецепторы хромаффинной ткани надпочечников и вызывает выброс адреналина, который увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, способствует сужению сосудов.
º Цитизин стимулирует Н Н -холинорецепторы вегетативных ганглиев, в том числе и ганглиев симпатических сосудосуживающих нервов.
Таким образом, в итоге, под влиянием цитизина сосуды суживаются, возрастает их общее периферическое сопротивление, которое и приводит к повышению артериального давления.
Применение и режимы дозирования.
1. Для рефлекторной стимуляции дыхания при асфиксии новорожденных, асфиксии, вызванной вдыханием раздражающих веществ (пары хлора, аммиака), отравлении окисью углерода, наркотическими анальгетиками и другими веществами, которые угнетают дыхательный центр, но сохраняют при этом его рефлекторную возбудимость. Обычно вводят внутривенно 0,5-1 мл раствора болюсом без разведения. Следует отметить, что после введения в клиническую практику специфических антидотов, техники ИВЛ применение Н-холиномиметиков по этим показаниям весьма ограничено, т.к. ИВЛ всегда надежнее, эффективнее и безопаснее чем любые аналептики (средства, стимулирующие дыхание).
2. В расчете на прессорный эффект может использоваться для выведения пациента из коллаптоидного состояния. Назначают по 0,5-1 мл внутривенно болюсом без разведения. При необходимости инъекцию повторяют через каждые 15-30 минут, но не более 3 раз.
3. Цитизин конкурирует с никотином за связь с Н-холинорецепторами и его введение в организм курильщика может быть использовано для снижения симптомов абстиненции при отказе от курения. Цитизин стимулирует центральные Н Н -холинорецепторы головного мозга и замещает, тем самым, эффекты никотина, который поступает во время курения табака. У пациентов снижается влечение к повторным введениям никотина и он легче переносит отказ от курения.
Таблетки цитизина применяют внутрь по 1,5 мг используя специальную схему:
с 1-го по 3-ий дни 6 раз с интервалом в 2 часа;
с 4-го по 12-ый дни 5 раз в день с интервалом в 2,5 часа;
с 13-го по 16-ый дни 4 раза в день с интервалом в 3 часа;
с 17-го по 20-ый дни 3 раза в день с интервалом в 5 часов;
затем еще 4-5 дней по 1-2 раза в день. Параллельно в течение первых 5 дней постепенно доводят число выкуриваемых сигарет до нуля.
Пленки наклеивают на слизистую оболочку десны в первые 3 дня 4-8 раз в день, затем каждые 3 дня число наклеиваемых пленок уменьшают на одну. TTS-пластырь наклеивают на кожу внутренней стороны предплечья. Длительность аппликации 2-3 дня. Курсовое лечение (1-3 недели) состоит из последовательной аппликации TTS все меньшей и меньшей площади.
НЭ: При использовании в высоких дозах может вызвать тошноту и рвоту, тонико-клонические судороги, расширение зрачков (мидриаз), тахикардию, которые связаны с гиперстимуляцией Н Н -холинорецепторов головного мозга и вегетативных ганглиев.
ФВ: 0,15% официнальный раствор (Cytitonum) в ампулах по 1 мл, таблетки «Tabex» по 1,5 мг; пленки для аппликации на десну, пластырь трансдермальный (TTS) 125 мг/30 см 2 .
Лобелина гидрохлорид (Lobeline hydrochloride) Алкалоид лобелии (Lobelia inflata ) или индийского табака – растения семейства колокольчиковых. По механизму действия и влияюнию на дыхательный центр аналогичен цитизину.
В отличие от цитизина оказывает 2-фазное влияние на уровень артериального давления. Сразу после введения лобелина артериальное давление кратковременно снижается, а затем начинает повышаться. Фаза снижения артериального давления связана с влиянием лобелина на центр блуждающего нерва и усилением вагусных влияний на миокард. При этом ЧСС снижается и уровень артериального давления падает. Последующая фаза повышения артериального давления связана с влиянием лобелина на сосудодвигательный центр, энтерохромаффинную ткань мозгового вещества надпочечников и вегетативные ганглии и, в целом, аналогична действию цитизина.
Применение и режим дозирования.
1. Для рефлекторной стимуляции дыхания используют внутривенное введение 0,5-1 мл лобелина без разведения. Лобелин не применяют при асфиксии новорожденных, т.к. чрезмерная вагусная стимуляция может вызвать у них остановку сердца. Лобелин не применяют и в том случае, если асфиксия сочетается со снижением артериального давления, так как из-за фазы гипотензивного действия возможно развитие коллапса.
2. Лобелин, так же как и цитизин используют для лечения табакозависимости. Таблетки лобесил применяют внутрь по 2 мг 4-5 раз в день в течение 7 дней. Затем дозу постепенно уменьшают со скоростью 1 таблетка в неделю.
НЭ: Аналогичны эффектам цитизина.
ФВ: раствор 1% в ампулах по 1 мл, таблетки «Lobesilum» по 2 мг.
Никотин (Nicotine, Nicorette) Алкалоид табака (Nicotiana tabacum). В организм человека поступает в основном в процессе курения, жевания или при нюханье табака.
МД: Оказывает на Н-холинорецепторы двоякое действие. В малых дозах он стимулирует Н-холинорецепторы и усиливает холинергическую передачу. В высоких дозах вызывает длительную активацию Н-холинорецепторов, при этом после креатковременного возбуждения клетка переходит в состояние рефрактерности и холинергическая передача импульсов нарушается.
ФК: Никотин – алкалоид, который можно рассматривать как слабое основание. Дым сигар и трубок щелочной (рН=8,5) и никотин находится при этом в относительно неионизированной жирорастворимой форме, поэтому он быстро абсорбируется в полости рта. Т.е. курильщики этого типа получают никотин не вдыхая его и, риск развития рака легких у них ниже, поскольку не происходит вдыхания смол.
Дым сигарет кислый (рН=5,3) и никотин находится в ионизированном гидрофильном состоянии. Его абсорбция возможна только в легких, где огромная площадь мембран компенсирует его низкую растворимость в липидах. Поэтому курильщики сигарет вынуждены глубоко вдыхать дым и смертность от рака легких у них выше.
После одной выкуренной сигареты абсорбируется около 1 мг никотина. Период полуэлиминации никотина составляет »2 часа, при этом он метаболизируется в инертные соединения. Одно из них – котинин – имеет большой период полуэлиминации (t ½ »20 часов) и может быть использован в качестве маркера потребления сигарет в течение ближайших 3 суток.
Никотин хорошо абсорбируется через кожные покровы. В 1932 г был описан случай интоксикации никотином, который произошел после того, как пациент сел на стул, на который был пролит инсектицид, содержащий 40% никотина. Интоксикация развилась через 15 минут. Состояние пациента удалось стабилизировать, но когда он, после выписки из стационара, вновь надел брюки, пропитанные никотином, у него через 1 час развилась повторная интоксикация.
ФЭ: Влияние никотина на функции внутренних органов сложное и зависит от соотношения его действия на нервные центры (центральный компонент) и вегетативные ганглии (периферический компонент).
1. Влияние на дыхательный центр. Никотин стимулирует Н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует активность нейронов дыхательного центра. Частота и глубина дыхания при этом увеличиваются.
2. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Сразу после введения никотина ЧСС снижается, это связано с активацией Н-холинорецепторов ганглиев блуждающего нерва и усилением вагусных влияний на сердце. Однако, затем ЧСС и артериальное давление повышаются. Это обусловлено следующими факторами:
º Никотин действует на Н Н -холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует сосудодвигательный центр. Усиливается поток импульсов от сосудодвигательного центра к сердцу и сосудам.
º Никотин активирует холинорецепторы симпатических ганглиев сосудосуживающих симпатических нервов.
º Никотин активирует Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников и усиливает секрецию адреналина, который вызывает повышение ЧСС и его силы, суживает сосуды. В среднем систолическое давление при выкуривании сигареты повышается на 15, а дастолическое давление на 10 мм рт. ст.
3. Никотин увеличивает секрецию экзокринных клеток слюнных желез, слизистых желез бронхов, желез желудка.
4. Влияние на ЖКТ. Под влиянием никотина усиливается моторика ЖКТ, стимуляция Н-холинорецепторов рвотного центра в ЦНС может быть причиной тошноты и рвоты (особенно при первом контакте с никотином).
5. Эндокринная система. Выше уже упоминалось, что при воздействии никотина на организм человека увеличивается секреция адреналина надпочечниками. Кроме того, никотин способствует секреции серотонина, антидиуретического гормона, АКТГ и гормона роста.
6. Метаболизм. Никотин лишь незначительно повышает скорость метаболизма в покое, но при малейшей нагрузке она возрастает более чем в 2 раза. Этот эффект сохраняется в течение 24 часов после однократного воздействия никотина. Как правило, курящие люди имеют вес на 2-4 кг ниже, чем некурящие лица. Естественно, что при отказе от курения интенсивность метаболизма понижается и происходит некоторый набор веса (что заставляет многих людей вновь возобновлять курение).
7. Центральные эффекты. При действии малых доз никотина возникает своеобразное изменение психических функций в виде улучшения настроения, ощущения состояния душевного комфорта и благополучия.
При длительном курении формируется пристрастие к никотину, которое сопровождается психической зависимостью, возникает привыкание (толерантность) к некоторым из эффектов никотина (в частности к его способности вызывать тошноту и рвоту, изменение функций сердечно-сосудистой системы). Однако, даже кратковременный отказ от курения приводит к потере толерантности. Так, ночной перерыв в курении полностью восстанавливает чувствительность сердечно-сосудистой системы к действию никотина.
Причины формирования пристрастия к никотину не совсем ясны. Например, у пациентов, которые отказались от курения внутривенная инъекция никотина не позволяет устранить все симптомы абстинентного состояния.
Вред курения.
º Ранее уже упоминалось о том, что у курящих лиц сигареты увеличивают риск развития карциномы бронхов (» в 40 раз), у всех типов курильщиков в 5-10 раз повышен риск развития рака ротовой полости, глотки, пищевода.
º Риск смерти, связанной с ИБС в возрасте до 65 лет у курящих мужчин повышен в 1,5 раза, а у злостных курильщиков (более 25 сигарет в день) в 3,5 раза по сравнению с некурящими. Однако, следует отметить, что после 4 лет воздержания от курения риск смерти снижается до уровня некурящих людей.
º Наиболее велик риск развития облитерирующих заболеваний конечностей именно у курящих лиц (»95% пациентов с этой патологией являются курящими).
º Курение влияет на общую смертность в популяции. Доказано, что продолжительность жизни у людей, которые выкуривают более 25 сигарет в день, сокращается на 5 лет (в среднем, 1 выкуренная сигарета сокращает жизнь на 5 минут). Риск преждевременной смерти снижается до среднестатистического уровня некурящих только через 10-15 лет воздержания от курения!
Применение в медицинской практике. Никотин в медицинской практике используется исключительно с целью лечения табакозависимости , чтобы облегчить воздержание от курения и снизить влечение к табаку.
º Жевательную резинку применяют по 2-4 мг каждые 1-2 часа (до 15 раз в день) в течение 3 месяцев, затем дозу постепенно снижают на 2-4 мг/нед до полной отмены. Курс лечения составляет до 1 года. Резинку следует медленно жевать в течение 20-30 минут. Как только появляется ощущение «пощипывания» (» через 15 жевательных движений) жевание резинки прекращают и помещают ее за щеку. При прекращении пощипывания жевание вновь возобновляют.
º TTS накладывают на кожу 1 раз в сутки ежедневно, постепенно уменьшая площадь пластыря (величину вводимой дозы никотина). Курс лечения не более 3 месяцев.
º Картридж вставляют в специальный мундштук и имитируют курение затягиваясь через него. В сутки используют 4-12 картриджей. Лечение продолжают 3 месяца. Затем за 1,5-2 месяца дозу постепенно снижают до полного отказа.
НЭ: Отравление никотином возникает при его введении в организм в больших дозах и характеризуется резко выраженными резорбтивными эффектами: сильным слюнотечением, тошнотой, рвотой, поносом. Возникают тахиаритмии, повышенное артериальное давление сменяется пониженным. За счет влияния на моторные зоны коры возникают судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
ФВ: жевательная резинка по 2 и 4 мг; раствор для ингаляций по 10 мг в картриджах, трансдермальный пластырь, который выделяет 7, 14 и 21 мг никотина в сутки.