Гемолитико-уремический синдром у детей и взрослых. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)

>> Сергей Байко, доцент 1-й кафедры детских болезней БГМУ, кандидат мед. наук.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — наиболее частая причина острой почечной недостаточности (ОПН) у детей раннего возраста. Ежегодно в Республиканский центр детской нефрологии и почечной заместительной терапии поступает от 20 до 30 пациентов с такой патологией, 75% из них нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ).

ГУС — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и острое почечное повреждение (ОПП).

Пусковым фактором развития заболевания чаще всего служит Escherichia coli, продуцирующая шигаподобный токсин (Stx), типичное проявление заболевания — диарея (ГУС Д+), часто кровянистого характера. В 10-15% случаев ГУС может протекать без диареи (ГУС Д-). ОПН наблюдается в 55-70% случаев. Источники заражения человека шигатоксин-продуцирующими E. coli (STEC) — молоко, мясо, вода; также опасны контакты с инфицированными животными, людьми и их выделениями.

ГУС относится к тромботическим микроангиопатиям, характеризующимся тромбозом сосудов почек. Современная классификация (см. табл. 1) исключает понятия ГУС Д+ и Д-, а содержит варианты в зависимости от причины заболевания: типичный (тГУС), атипичный (аГУС), вызванный Streptococcus pneumoniae (SPA-ГУС).

При поступлении ребенка в стационар и до выявления этиологической причины ГУС можно пользоваться терминами ГУС Д+ и Д-. Однако в последующем требуется уточнение варианта ГУС: STEC-ГУС, SPA-ГУС и т. д.

Наиболее частая форма среди всех вариантов ГУС (90-95% случаев) — тГУС, он ассоциирован с диареей и шигатоксином энтерогеморрагических штаммов E. сoli (STEC-ГУС), реже — с Shigella dysenteriae I типа.

ГУС, не ассоциированный с диареей и шигатоксином, включает гетерогенную группу пациентов, у которых этиологическое значение инфекции, вызванной бактериями, образующими шигатоксин и шигаподобные токсины, исключено. Подразделяется на варианты:

• SPA-ГУС — вызывается Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу;
• атипичный ГУС — обусловлен генетическими дефектами белков системы комплемента (фактора H (CFH), I (CFI), B (СFB), мембранного кофакторного протеина (MCP), тромбомодулина (THBD), фракции C3 комплемента) или наличием антител к ним (к фактору H (CFHR 1/3));
• вторичный ГУС — может сопровождать системную красную волчанку, склеродермию, антифосфолипидный синдром; развиваться при приеме противоопухолевых, антитромбоцитарных лексредств, иммунодепрессантов;
• кобаламин С дефицитный ГУС (метилмалоновая ацидурия).

Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести заболевания:

легкая степень — триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, ОПП) без нарушений скорости мочеотделения;

• средняя степень — та же триада, осложненная судорожным синдромом и (или) артериальной гипертензией, без нарушений скорости мочеотделения;
• тяжелая степень — триада в сочетании с олиго-анурией (или без нее), когда необходима диализная терапия; триада на фоне олигоанурии с артериальной гипертензией и (или) судорожным синдромом, требующая проведения диализа.

Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. При атипичном имеет место раннее начало (возможно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH и CFI (средний возраст первого проявления — 6 месяцев и 2 месяца соответственно). При мутации гена, кодирующего MCP, ГУС всегда дебютирует после года.

В странах Северной Америки и Западной Европы STEC-ГУС в 50-70% случаев — следствие инфекции E. coli, серотип О157:Н7.

Обладает уникальным биохимическим свойством (отсутствие ферментации сор-битола), что позволяет легко отличать его от других фекальных E. coli. Многие другие серотипы E. coli (О111:Н8; О103:Н2; О121; О145; O104:H4; О26 и О113) также вызывают STEC-ГУС. В государствах Азии и Африки основная причина ГУС — Shigella dysenteriae, серотип I.

За последние 10 лет в Беларуси не отмечалось случаев ГУС, вызванных Shigella dysenteriae, серотип I.

После контакта с энтерогеморрагической E. coli у 38-61% пациентов развивается геморрагический колит и только 10-15% инфицированных заболевают ГУС. Общая заболеваемость STEC-ГУС в странах Европы различная: 1,71 случая в год на 100 000 детей до 5 лет и 0,71 — младше 15 лет в Германии; 2 и 0,7 соответственно в Нидерландах; 4,3 и 1,8 в Бельгии; 0,75 и 0,28 в Италии.

Заболеваемость ГУС в Беларуси — одна из самых высоких в Европе: в среднем 4 случая (от 2,7 до 5,3) на 100 000 детского населения в возрасте до 5 лет и 1,5 (1-2) младше 15 лет. Наибольшее количество заболевших регистрируют в Витебской, Гродненской областях и Минске; наименьшее — в Брестской и Гомельской. Пик отмечается в теплое время года (май — август).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

STEC-ГУС характеризуется наличием продромального периода в виде диареи. Средний промежуток времени между инфицированием E. coli и возникновением заболевания — трое суток (от одних до восьми). Начинается, как правило, схваткообразными болями в животе и некровянистой диареей. В течение 1-2 дней в 45-60% случаев стул становится кровянистым. Рвота наблюдается в 30-60% случаев, лихорадка в 30%, в крови определяется лейкоцитоз. Рентгенологическое исследование с бариевой клизмой позволяет увидеть картину «отпечатков пальцев», указывающую на отек и кровоизлияния в подслизистый слой, особенно в области восходящей и поперечной ободочной кишки. Артериальная гипертензия в остром периоде ГУС (встречается в 72% случаев) связана с гипергидратацией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отличается упорным течением и плохо поддается терапии.

Факторы повышенного риска развития ГУС после инфекции, вызванной E. Coli: кровянистая диарея, лихорадка, рвота, лейкоцитоз, а также крайние возрастные группы, женский пол, использование антибиотиков, угнетающих моторику кишечника. STEC-ГУС не относится к доброкачественным заболеваниям — у 50-75% пациентов развивается олигоанурия, требуется диализ, в 95% случаев переливается эритроцитарная масса, а у 25% отмечается поражение нервной системы, включая инсульт, судороги и кому. Поскольку диа-лиз доступен и есть центры интенсивной терапии, смертность среди младенцев и детей младшего возраста снизилась. Однако до 5% пациентов умирают в острой фазе ГУС.

В Беларуси за последнее десятилетие летальность от STEC-ГУС существенно уменьшилась: с 29,1 (1994-2003) до 2,3% (2005-2014). ГУС, запускаемый S. dysenteriae, почти всегда осложняется бактериемией и септическим шоком, системным внутрисосудистым свертыванием крови и острым некрозом кортикального слоя почек. В таких ситуациях летальность высокая (до 30%).

С инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, связано 40% случаев ГУС, не ассоциированного с шигатоксином, и 4,7% всех эпизодов ГУС у детей в США. Нейраминидаза, образуемая бактериями S. pneumoniae, удаляя сиаловые кислоты с клеточных мембран, обнажает антиген Томсена — Фриденрайха, подвергая его воздействию циркулирующих иммуноглобулинов M. Дальнейшее связывание последних с этим новым антигеном на тромбоцитах и эндотелиальных клетках приводит к агрегации тромбоцитов и повреждению эндотелия. Заболевание обычно протекает тяжело, сопровождается респираторным дистресс-синдромом, неврологическими нарушениями и комой; летальность достигает 50%.

Из лексредств наиболее часто вызывают вторичный ГУС противоопухолевые (митомицин, цисплатин, блеомицин и гемцитабин), иммуннотерапевтические (циклоспорин, такролимус, ОКТ3, хинидин) и антитромбоцитарные (тиклопидин и клопидогрел). Риск развития ГУС после использования митомицина составляет 2-10%. Начало заболевания отсроченное, спустя год после старта терапии. Прогноз неблагоприятный, смертность в течение 4 месяцев достигает 75%.

В литературе описаны случаи посттрансплантационного ГУС. Возможно его появление у пациентов, никогда ранее не переносивших это заболевание (de novo) или у которых он был первичной причиной терминальной почечной недостаточности (рецидивирующий посттрансплантационный ГУС). Запустить посттрансплантационный ГУС, возникший de novo, могут ингибиторы кальциневрина или отторжение по гуморальному типу (С4b положительное). Эта форма ГУС после пересадки почки возникает у 5-15% пациентов, получающих циклоспорин А, и приблизительно у 1% употребляющих такролимус.

ГУС на фоне беременности иногда развивается как осложнение преэклампсии. У некоторых вариант жизнеугрожающий, сопровождается тяжелой тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, почечной недостаточностью и поражением печени (HELLP-синдром). В таких ситуациях показано экстренное родоразрешение — за ним следует полная ремиссия.

Послеродовый ГУС в основном проявляется в течение 3 месяцев после родов. Исход обычно неблагоприятный, смертность составляет 50-60%.

Для атипичного ГУС, обусловленного генетическими дефектами белков системы комплемента, характерна триада основных признаков, сопровождающаяся волнообразным и рецидивирующим течением. Эта форма может быть спорадической или семейной (заболевание отмечается более чем у одного члена семьи и воздействие Stx исключено). Прогноз при аГУС неблагоприятный: 50% случаев протекает с развитием терминальной почечной недостаточности или необратимого повреждения головного мозга, летальность в острой фазе достигает 25%.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И КРИТЕРИИ Микроангиопатический гемолиз при ГУС характеризуется:

• снижением уровней гемоглобина и гаптоглобина;
• повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ), свободного гемоглобина плазмы и билирубина (преимущественно непрямого), ретикулоцитов;
• появлением шизоцитоза в периферической крови (более 1%),
• отрицательной реакцией Кумбса (отсутствие антиэритроцитарных антител).

Тромбоцитопения диагностируется при количестве тромбоцитов периферической крови менее 150109/л. Cнижение уровня тромбоцитов более чем на 25% от исходного (даже в пределах возрастной нормы) свидетельствует о повышенном их потреблении и отражает развитие ГУС.

Уровень сывороточного креатинина, расчетная скорость клубочковой фильтрации позволяют определить стадию ОПП (см. табл. 2).

* Для вычисления расчетной скорости клубочковой фильтрации используется формула Шварца.

** При отсутствии исходных уровней креатинина для оценки его повышения можно использовать верхнюю границу нормы для соответствующего возраста ребенка.

*** У детей до 1 года олигурия определяется при снижении скорости мочеотделения менее 1 мл/кг/ч.

Для выявления перехода преренального ОПП в ренальное или первой стадии во вторую определяют уровни нейтрофильного желатиназа-ассоциированного липокалина (NGAL) в крови и (или) моче. Степень повышения NGAL отражает тяжесть ОПП.

Ранний маркер снижения скорости клубочковой фильтрации — цистатин С в крови.

Диагноз «STEC-ГУС» подтверждается выделением E. coli в культурах кала ребенка (для диагностики E. coli O157 используется среда с сор-битолом). Антигены E. coli O157 и шигатоксина выявляются методом полимеразной цепной реакции в образцах стула.

Для подтверждения инфекционной природы ГУС применяют серологические тесты на антитела к шигатоксину или к липополисахаридам энтерогеморрагических штаммов E. coli. Ранняя диагностика предполагает использование экспресс-тестов для выявления антигенов E. coli O157:H7 и шигатоксина в стуле.

Для исключения сепсиса определяют С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин крови.

Всем пациентам необходимо исследовать С3- и С4-фракции комплемента крови для оценки выраженности и путей его активации, а в некоторых случаях — для подтверждения атипичного течения ГУС.

Если у ребенка при ГУС нет диареи в продромальном периоде, в первую очередь следует исключить развитие SPA-ГУС.

Учитываются имеющиеся или ранее перенесенные заболевания, которые чаще всего вызываются

S. pneumoniae: пневмония, отит, менингит. Для выявления возбудителя проводятся культуральные исследования крови, ликвора и (или) экспресс-диа-гностика антигенов S. pneumoniae в моче.

У пациентов с ГУС, имеющих неврологическую симптоматику (судорожный синдром, угнетение сознания, кома), для исключения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) оценивается активность металлопротеиназы крови, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда (ADAMTS-13). Для ТТП характерны неврологическая симптоматика, низкие уровни тромбоцитов (30х109/л), отсутствие или умеренная азотемия (креатинин крови не более 150-200 мкмоль/л), лихорадка, снижение активности ADAMTS-13 менее 10% (до проведения плазмотерапии).

Развитие симптомокомплекса ГУС у младенца до 6 месяцев требует исключения метилмалоновой ацидурии. При подозрении на эту патологию проводится анализ уровней аминокислот — изолейцина, валина, метионина и треонина; определяется содержание ацилкарнитинов и гомоцистеина в крови пациента, почечной экскреции гомоцистеина и органических кислот — метилмалоновой, 3-гидроксипропионовой, 3-гидрокси-n-валериановой, метиллимонной, пропионилглицина. Молекулярно-генетическое исследование подтвержает диагноз, если выявляются мутации в генах MUT, MMAA, MMAВ, ММАСНС, ММАDHC, MCEE.

Перечень диагностических процедур для постановки диагноза «ГУС» включает основные манипуляции, которых в большинстве случаев достаточно для верификации диагноза, и дополнительные, необходимые при редких вариантах заболевания и осложнениях.

Основные исследования:

• общий анализ крови (количество тромбоцитов, лейкоцитарная формула, СОЭ — при возможности с подсчетом процента шизоцитов);
• кислотно-основное состояние;
• биохимическое исследование крови (определяются уровни общего белка, альбумина, креатинина, мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, билирубина общего и прямого, глюкозы, калия, натрия, хлора, кальция, С-реактивного белка);
• общий анализ мочи (при ее наличии);
• коагулограмма;
• определение группы крови (по системам АВ0) и резус-фактора;
• прямая проба Кумбса (уровень антиэритроцитарных антител);
• исследование кала экспресс-методами для выявления шигатоксина (первого и второго типа) и антигенов E. coli O157 и (или) выделение культур шигатоксина, содержащих E. coli, на специальных средах (с сорбитолом для E. coli O157:H7) либо обнаружение их ДНК в образцах стула;
• анализ кала на патогенную кишечную флору;
• УЗИ почек и мочевого пузыря.

Дополнительные исследования:

• при биохимическом анализе — исследование цистатина С, гаптоглобина, прокальцитонина, пресепсина;
• для коагулограммы — выявление уровней растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров;
• определение белков системы комплемента крови — С3 и С4;
• исследование уровней факторов H, I, MCP (CD46) в крови;
• вычисление уровней гомоцистеина крови, метилмалоновой кислоты (крови и мочи) ± молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций в гене MMACHC;
• контроль уровней NGAL в крови и моче;
• тест на беременность (следует делать всем девочкам-подросткам с клиникой ГУС или ТТП);
• определение активности ADAMTS-13 и антител к ADAMTS-13 в крови;
• поиск антител к шигатоксину и (или) липополисахаридам STEC в сыворотке крови через 7-14 дней от начала диареи (повторно — через 7-10 дней);
• определение аутоантител к фактору H в крови;
• молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций генов, кодирующих белки системы комплемента;
• УЗИ почек с оценкой почечного кровотока и состояния мочевого пузыря.

Показатели, позволяющие проводить дифференциальную диагностику, перечислены в таблице 3.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения.

Лечение

Не существует терапии тГУС с доказанной эффективностью. Во время острой фазы нужна исключительно поддерживающая. Комплекс лечебных мероприятий включает этиотропную, посиндромную, патогенетическую и заместительную почечную терапию.

Залог успешного ведения детей с ГУС — ранняя диагностика заболевания и своевременное начало поддерживающего лечения. Оно симптоматическое, направлено на предотвращение осложнений со стороны ЖКТ (выраженный болевой синдром, колит), системы крови и гемостаза (анемия, тромбоцитопения, риск кровотечений), сосудистой системы (гиперволемия, артериальная гипертензия, повышение сосудистой проницаемости/отеки) и ренальной (нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного равновесия, интоксикация продуктами азотистого обмена). Должное внимание необходимо уделять и другим органам, а также питанию, психологической поддержке ребенка.

Дети с ГУС без снижения диуреза могут наблюдаться в нефрологическом или педиатрическом отделении. При падении скорости мочеотделения до олигоанурии — в отделении интенсивной терапии и реанимации.

Инфузионная терапия (преимущественно физиологический раствор) при подтвержденной STEC-инфекции в течение первых 4 дней от начала диареи снижает риск развития олигоанурии, но не самого ГУС. Инфузионная терапия продолжается и в дальнейшем для поддержания состояния эуволемии. Водный баланс следует тщательно мониторировать: измерять вес 1-2 раза в день, контролировать поступление и выведение жидкости из организма каждые 6-12 часов, частоту сердечных сокращений и АД каждые 1-3 часа. Перегрузка жидкостью у критических пациентов — независимый фактор риска смерти.

Боль в животе часто сопровождает ГУС Д+, особенно если протекает с колитом. Желательно избегать назначения антиперистальтических и нестероидных противовоспалительных средств — ацетаминофена (парацетамола). Во всех случаях острого живота при ГУС необходимо исключать хирургическую патологию.

Показание к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов — гемоглобин до 70 г/л или более, но с клиническими проявлениями анемии (тахикардии, ортостатической гипотензии, застойной сердечной недостаточности и др.) или при быстром снижении гематокрита. Тромбоцитарная масса вливается при продолжающемся кровотечении. Другие показания к переливанию тромбоконцентрата противоречивы. Большинство авторов избегают назначения таких трансфузий, предполагая, что они усиливают агрегацию и тромбообразование, тем самым ухудшая течение заболевания. Для профилактики кровотечений применяют инфузии тромбоцитов при снижении их уровня в крови менее 20109/л или перед хирургическим вмешательством. В настоящее время нет преимущества переливаний свежезамороженной плазмы в сравнении с поддерживающей терапией при STEC-ГУС, однако без нее не обойтись при позднем поступлении в стационар ребенка с развитием уремической коагулопатии или полиорганной недостаточности с ДВС-синдромом.

Плазма взрослого человека противопоказана пациентам с ГУС, вызванным S. pneumoniae, поскольку плазма содержит антитела против антигена Томсена — Фриденрайха, способные утяжелить течение болезни.

По данным Кокрановского обзора, не выявлено преимуществ назначения при ГУС глюкокортикостероидов, гепарина, дофамина в почечных дозах — названные лексредства исключены из протоколов лечения ГУС.

Полного согласия по поводу того, надо ли применять антибиотики в борьбе с инфекцией, вызванной STEC, до сих пор нет. Wong и соавторы показали, что на стадии гастроинтестинальной инфекции STEC антибиотикотерапия повышает (приблизительно в 17 раз) риск развития ГУС. И сделали вывод: повреждение мембраны бактерий, индуцируемое антибиотиком, может способствовать острому выделению токсина в больших количествах. По данным международных протоколов лечения острых кишечных инфекций, показание к назначению антибактериальной терапии — инвазивные диареи (гемколит и др.). При развитии ГУС практически всем пациентам требуются антибиотики для лечения и профилактики осложнений.

Большинство детей с ГУС имеет артериальную гипертензию различной степени тяжести — нужна коррекция.

Показания для начала заместительной почечной терапии у детей с ГУС такие же, как при других вариантах острой почечной недостаточности (ОПН). Абсолютные — анурия в течение 12-24 часов, олигурия более суток.

У детей с ОПН и адекватным диурезом на первом плане следующие показания к ЗПТ:

1) развитие жизнеугрожающих состояний, не поддающихся консервативной терапии:
гипергидратация с отеком легких, головного мозга и резистентная к введению фуросемида;
гиперкалиемия (>6,0 ммоль/л с ЭКГ-признаками);
уремическая энцефалопатия;
злокачественная артериальная гипертензия;

2) метаболические расстройства, не устраняющиеся консервативной терапией:
тяжелый метаболический ацидоз (рН<7,2; ВЕ<-10);
гипо- и гипернатриемия (<120 ммоль/л и >160 ммоль/л);
уровень мочевины >40 ммоль/л (у новорожденных >30 ммоль/л);
повышение креатинина крови в 3 раза выше исходного уровня (верхней границы возрастной нормы) или более 353,6 мкмоль/л.

В прогнозе жизни и почечной выживаемости пациента главное — ранний диализ: существует прямая зависимость между сроком его начала и исходом. В большинстве центров наиболее частый метод ЗПТ у детей с ГУС — перитонеальный диализ.

Кратко о терапии ГУС — в таблице 4.

Случаи из практики

Пациент К., 2 года. Заболевание началось с диареи: первый день — до 10 раз, второй — до 20. Стул скудный, со слизью, сильные боли в животе. Однократная рвота, температура не повышалась. Мать давала ребенку стопдиар (нифуроксазид) по 1 ч. л. 4 раза в день.

Госпитализирован в районную больницу.

Общий анализ крови: гемоглобин 100 г/л, лейкоциты 13,6109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 48109/л. Биохимический анализ крови: креатинин 144 мкмоль/л, мочевина 11,8 ммоль/л. Общий анализ мочи: белок 3,8 г/л, глюкозы нет, эритроциты 15-20/1.

Провели инфузионную терапию, назначили этамзилат натрия, метоклопрамид, цефотаксим, энтерожермину, стопдиар. Частота стула уменьшилась до 5 раз в день, рвота не повторялась, температура в норме.

Мама заметила, что памперс ребенка с ночи сухой, мальчик стал вялым, к обеду температура повысилась до субфебрильной и в стуле появились прожилки крови. Учитывая развитие олигоанурии, а также нарастание уровней мочевины и креатинина на фоне сохранения анемии и тромбоцитопении, ребенок с диагнозом «ГУС Д+, ОПН, олигоанурическая стадия» переведен в детский диализный центр.

Состояние при поступлении тяжелое. В сознании. Кожные покровы бледные, чистые, легкая пастозность век. АД 132/86. Стул 1 раз, жидкий без патологических примесей. При катетеризации мочевого пузыря катетером Фолея 8F мочи не получено.

Гемоглобин 70 г/л, лейкоциты 18109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоциты 69109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 2+, гипохромия 2+, тяжелый метаболический ацидоз, общий белок 40 г/л, альбумин 26 г/л, креатинин 333,6 мкмоль/л, мочевина 23,6 ммоль/л. Повышение АлАТ — в 1,8 раза, АсАТ — в 2 раза, лактатдегидрогеназы — в 5 раз выше верхней границы нормы. Электролиты в норме, С-реактивный белок 24 мг/л, в коагулограмме увеличен уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов в 3,4 раза. Тест на антиэритроцитарные антитела (прямая проба Кумбса) отрицательный. Снижен уровень С3-фракции комплемента — 0,56 г/л (норма 0,9-1,8 г/л) при нормальном уровне С4 — 0,18 г/л (0,1-0,4 г/л).

Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов положительный, на антиген E. coli О157:H7 — отрицательный.

На УЗИ выявлены увеличение обеих почек, диффузные изменения паренхимы, выраженное обеднение интраренального кровотока. Принимая во внимание вышеуказанные показатели, выставлен диагноз «STEC-ГУС, тяжелой степени В. ОПН, анурическая стадия». Учитывая анурию более суток, показана заместительная почечная терапия, решено использовать гемодиализ.

Во время госпитализации у ребенка сохранялась артериальная гипертензия, требовавшая назначения антигипертензивных лексредств (амлодипина, эналаприла, метопролола). Трижды переливалась эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами, и трижды — альбумин. С момента поступления и на протяжении последующих 4 дней проводилась инфузионная терапия, включавшая частичное парентеральное питание (глюкозу, аминокислоты). Антибактериальная терапия также использовалась с первых суток поступления в центр — цефотаксим в 50% дозе от стандартной (12 дней).

К моменту выписки из стационара уровни мочевины, креатинина, С3-фракции комплемента нормализовались, сохранялись легкая анемия (гемоглобин — 105 г/л), небольшие изменения в общем анализе мочи (белок — 0,161 г/л, эритроциты — 6-8/1) и артериальная гипертензия, для контроля которой требовался прием трех антигипертензивных препаратов: амлодипина, эналаприла и метопролола.

Ошибка заключалась в том, что родители стали лечить ребенка стопдиаром (нифуроксазидом), хотя показаний для этого не было.

Под действием лексредства произошло разрушение E. coli O157, высвободилось большое количество веротоксина, который привел к некрозу энтероцитов (появление крови в кале), а после всасывания в кровоток — и к повреждению эндотелиоцитов сосудов почек с их последующим тромбозом.

Только у 10% детей, инфицированных энтерогеморрагическими E. coli, развивается ГУС, а факторы, способствующие этому, — использование антибактериальных и антиперистальтических средств.

Пациент Д., 6,5 года. 16 февраля родители обратились в детскую инфекционную больницу с жалобами на слабость ребенка, снижение аппетита, повышенную утомляемость в течение недели. Последние 3 дня по утрам присоединялась рвота, появилась желтушность кожи. Со слов взрослых, в течение 2 недель у Д. не было симптомов ОРИ или ОКИ. После получения лабораторных данных исключен гепатит.

Общий анализ крови: гемоглобин 73 г/л, лейкоциты 5,2109/л, тромбоциты 30109/л, анизоцитоз 2+, пойкилоцитоз 1+. Биохимический анализ крови: креатинин 109 мкмоль/л, мочевина 24 ммоль/л, АлАТ, АсАТ в пределах нормы, билирубин общий 36 мкмоль/л, прямой 8,5 мкмоль/л. Общий анализ мочи: цвет бурый, белок 2,8 г/л, лейкоциты 2-3/1, эритроциты 2-3/1.

Ребенок нуждался в стимуляции диуреза фуросемидом (титрование до 5 мг/кг/сутки) для поддержания адекватного уровня. С диагнозом «Гемолитическая анемия. ГУС?» пациент переведен в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.

Сохранялось тяжелое состояние, суточный диурез на фоне увеличения дозы фуросемида до 10 мг/кг/сутки постепенно снижался.
Общий анализ крови: гемоглобин 59 г/л, ретикулоциты 28‰, лейкоциты 6,4109/л, тромбоциты 21109/л, слабовыраженный пойкилоцитоз за счет шизоцитов (около 10%). Биохимический анализ крови: креатинин 188 мкмоль/л, мочевина 26 ммоль/л.

Прямая и непрямая пробы Кумбса отрицательные. Общий анализ мочи: белок 1,82 г/л, лейкоциты 2-4/1, эритроциты 10-15/1. Для проведения заместительной почечной терапии с диагнозом «ГУС» мальчик переведен в детский диализный центр.

При поступлении состояние тяжелое, обусловлено анемией, интоксикацией из-за азотемии, нарушением водного (олигурия) и электролитного баланса, артериальной гипертензией (АД 165/110).

Гемоглобин 58 г/л, лейкоциты 9,7109/л, тромбоциты 62109/л, креатинин 205 мкмоль/л, мочевина 39 ммоль/л, ЛДГ в 7,3 раза больше нормы, калий 5,4 ммоль/л, белок 1,94 г/л, эритроциты 4-6/1. Тест на антиэритроцитарные антитела отрицательный. Экспресс-тест кала на веротоксин первого и второго типов, на антиген E. coli О157:H7 отрицательный. Диагноз «ГУС Д- тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Начата заместительная почечная терапия — гемодиализ. Проведена пункционная нефробиопсия: картина, характерная для ГУС, признаки мезангиокапиллярного гломерулонефрита.

Гемодиализ продолжался до 22 марта, когда появилась положительная динамика — нормализовался диурез, снизились показатели азотемии (креатинин 121 мкмоль/л, мочевина 18 ммоль/л). Затем в связи со значительным нарастанием азотемии и снижением диуреза ребенок вновь переведен на гемодиализ. Низкий уровень С3-фракции комплемента (0,65 г/л) сохраняется, при этом С4 в норме — 0,39 г/л (через 2 месяца после дебюта заболевания). Отмечено повторное повышение ЛДГ (25 марта — 826 Е/л, 13 апреля — 1 332,2; норма — менее 764). Почти месяц получал глюкокортикостероиды — 0,5 мг/кг преднизолона.

Диагноз «атипичный ГУС, тяжелой степени В. ОПН, олигоанурическая стадия». Назначена плазмотерапия для дотации дефектных факторов комплемента, дефицит которых способствует микротромбозу почечных сосудов. Поскольку ребенок проходил гемодиализ и избыток жидкости ликвидировался, решено перейти на ежедневные инфузии свежезамороженной плазмы (1-й день — 20 мл/кг, 2-14-й день — 10 мл/кг) и не использовать плазмообмены. Результата при такой терапии достичь не удалось, ребенок по-прежнему оставался диализозависимым.

16 мая диагностирована терминальная почечная недостаточность как исход аГУС. 27 мая имплантирован перитонеальный катетер, с 3 июня переведен на автоматический перитонеальный диализ.

Утром 2 июня пациент не смог подняться с постели, жаловался на слабость в левой руке и ноге, ухудшение зрения. Экстренно организована консультация невролога, проведена КТ головного мозга. Заключение невролога: энцефалопатия смешанного генеза с наличием очаговой неврологической симптоматики (правосторонний птоз, анизокория, правосторонний парез лицевого нерва, левосторонний гемипарез) с наличием выраженных цереброваскулярных нарушений. Появление неврологической симптоматики характерно для аГУС.

В последующем ребенок выписан, амбулаторно получал ночной автоматический перитонеальный диализ.

Диагноз «аГУС» предполагает высокий риск возврата заболевания в трансплантат (от 30 до 100%). Постановка в лист ожидания почечного трансплантата невозможна без молекулярно-генетического исследования, призванного выявить дефектные гены, которые кодируют ряд белков системы комплемента. При обнаружении дефектных генов, кодирующих фактор Н или другие факторы, синтезирующиеся в печени (см. табл. 5), необходима пересадка не только почки, но и печени (либо после пересадки почки назначать лексредство, блокирующее образование мембраноатакующего комплекса (С5-С9) комплемента, — экулизумаб).
Если такую возможность не предусмотреть, возврат заболевания происходит в ближайшие месяцы после пересадки, трансплантат не будет функционировать.

Врачи предприняли ряд усилий, организовав молекулярно-генетический анализ в Институте фармакологических исследований Mario Negri (Бергамо, Италия), где многие годы занимаются проблемой аГУС. Исследование всех факторов комплемента заняло почти 3 месяца.

Мутации генов, кодирующих основные белки системы комплемента, не выявлены, но подтверждены низкие уровни С3-фракции комплемента. Образцы крови пациента решено использовать для дальнейших исследований в поиске других, пока неизвестных факторов, участвующих в патогенезе аГУС.

Данное заключение позволило 11 октября поставить пациента в лист ожидания почечного трансплантата, а 8 декабря следующего года ему успешно выполнена трансплантация донорской почки. Уже более 2,5 года сохраняется удовлетворительная функция трансплантата.

Гемолитико-уремический синдром – клинико-гематологический симптомокомплекс, отличающийся разнообразием этиологических факторов и возникновением тяжелейших нарушений в организме человека. Эта патология характеризуется гемолизом эритроцитов, снижением количества тромбоцитов в крови, дисфункцией почек . Тромботическая микроангиопатия сопровождается множественным образованием тромбов и окклюзией мелких кровеносных сосудов. При этом развивается тромбоцитопения, появляются очаги ишемии и некроза в мозговой ткани и внутренних органах.

Гемолитико-уремический синдром имеет еще одно наименование - болезнь Гассера, полученное в честь своего первооткрывателя С. Gasser в середине прошлого столетия. У пациентов с данной патологией появляется боль в животе, понос с кровью, бледность кожи, иктеричность склер, отечность лица, петехиальная сыпь, анурия, симптомы поражения ЦНС, печени, сердца. Диагностика заболевания основывается на клинических симптомах и результатах лабораторных исследований. Своевременная и грамотная терапия ГУС позволяет сделать прогноз патологии благоприятным.

Болезнь Гассера развивается у грудничков, детей дошкольного возраста, школьников, подростков и очень редко у взрослых людей. У женщин после родов патология протекает наиболее тяжело и часто приобретает рецидивирующий характер. Гемолитико-уремический синдром не имеет определенной сезонности. Заболеваемость достигает максимального уровня в летне-осенний период: с июня по сентябрь. Патология кишечной этиологии регистрируется обычно в летнее время, а заболевания вирусного происхождения – осенью и зимой.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - редко встречающаяся патология, которая отличается тяжелым течением и имеет неблагоприятный прогноз. Поражение капилляров, артериол и венул нарушает функционирование внутренних органов, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.

Классификация

Гемолитико-уремический синдром по этиологии и клинике подразделяется на два вида:

• Типичный, взаимосвязанный с диарейным синдромом - Д+,
• Атипичный, не связанный с диареей - Д-.

Диарейные формы возникают у детей младше 5 лет, проживающих в эндемических регионах – Поволжье, Подмосковье. Атипичный ГУС развивается у детей школьного возраста и взрослых лиц.

ГУС может протекать в легкой или тяжелой форме:

1. Легкая форма бывает двух типов. Тип А проявляется классической триадой: анемией, тромбоцитопенией и патологией почек. Тип Б проявляется той же триадой, а также судорогами и гипертонией.
2. Тяжелая форма подразделяется на два типа. Тип А проявляется триадой симптомов и длится более суток. Тип Б имеет аналогичные симптомы, к которым присоединяются судороги, анурия и выраженная гипертензия.

Этиологическая классификация атипичного ГУС:

• поствакцинальный,
• постинфекционный,
• наследственный,
• лекарственный,
• идиопатический.

Этиология

Типичный ГУС

патогенез бактериальной диареи

Возбудителями ГУС, связанного с диареей, являются энтерогеморрагическая кишечная палочка, шигелла, стафилококк, а более редких случаях - сальмонеллы, кампилобактерии, клостридии.

Эшерихия продуцирует шига-подобный веротоксин, который поражает клетки сосудов почек у детей младше 3 лет. Эндотелиоциты погибают, возникает воспаление, гемолиз эритроцитов, адгезия и агрегация тромбоцитов, развивается ДВС-синдром. Микроциркуляторные расстройства приводят к гипоксии внутренних органов. У больных на фоне ОКИ происходит воспаление клубочков почек, нарушение фильтрационной функции, развитие ишемии, образование очагов некроза, снижение работоспособности почек.

Острая кишечная инфекция - болезнь грязных рук. Микробы проникают в организм человека при контакте с инфицированными животными или людьми. Заражение возможно при употреблении сырого молока, плохо вымытых фруктов и овощей. Недостаточно эффективная тепловая обработка мяса также становится причиной кишечных расстройств.

Атипичный ГУС

Существует несколько теорий возникновения атипичного ГУС:

1. Инфекционная - возбудителями патологии являются микробы: пневмококк, вирус ветряной оспы, ВИЧ, гриппа, Эпштейна-Барра, Коксаки.
2. Лекарственная - развитие патологии после приема некоторых медикаментов: антибиотиков, гормональных контрацептивов, цитостатиков.
3. Наследственная – выявлены семейные случаи заболевания с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типом наследования.
4. Поствакцинальная - развитие ГУС происходит после введения живых вакцин.

аГУС развивается у лиц:

• перенесших обширное хирургическое вмешательство,
• имеющих раковые заболевания,
• страдающих системными заболеваниями – склеродермией, гломерулонефритом,
• имеющих в анамнезе злокачественную гипертонию,
• беременных женщин,
• ВИЧ-инфицированных,
• наркоманов.

Атипичный гемолитико-уремический синдром (АГУС) является осложнением основного заболевания, отличается от типичной формы этиологией, клиникой, гистологической и патоморфологической картиной, неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. Патология развивается в 10% случаев.

Патогенез

Типичный ГУС

Патогенетические звенья типичного гемолитико-уремического синдрома:

Бактериальные токсины поражают клетки кишечника, что приводит к развитию геморрагического колита. В легких возникает дистресс-синдром. Почечная ткань очень чувствительна к действию бактериальных токсинов. Нарушение фильтрационной функции почек приводит к накоплению продуктов обмена, развитию уремии и интоксикации организма. Микроциркуляторные метаморфозы во внутренних органах обуславливают симптоматику ГУС.

Атипичный ГУС

Патогенетические звенья атипичного ГУС:

• гиперактивность и дисфункция системы комплимента,
• образование иммунных комплексов и их отложение на эндотелии сосудов,
• повреждение эндотелиальных клеток и их разрушение,
• ишемия тканей,
• нарушение работы внутренних органов.

У здоровых людей система комплимента разрушает патогенные биологические агенты - бактерии и вирусы. При гемолитико-уремическом синдроме повышенная иммунная активность способствует образованию антител, которые «атакуют» собственные клетки организма - эндотелиоциты и уничтожают здоровые органы. Непрерывная активация тромбоцитов приводит к тромбообразованию и сбою в работе пораженных органов.

Симптоматика

Периоды гемолитико-уремического синдрома - продрома, разгар, восстановление.

Продромальный период длится 2-7 суток и начинается с появления неспецифической симптоматики - недомогания, слабости, катаральных явлений. Кишечные симптомы представлены проявлениями гастроэнтероколита: поносом с кровью, диспепсией, болью в животе. Респираторные клинические признаки - ринит, боль и першение в горле, чихание, кашель.

В разгар болезни общее состояния пациентов ухудшается, повышенная возбудимость, беспокойство и судорожная готовность сменяются вялостью, апатией. Больные дети не кричат и не плачут, они слабо реагируют на внешние раздражители. Возникают симптомы анемии, тромбоцитопении и дисфункции почек. В организме развивается обезвоживание, нарушается периферическое кровообращение. У трети пациентов развивается внепочечный тромбоз.

• Кожа становится бледной, склеры иктеричными, веки пастозными. По мере нарастания гемолитических процессов бледность кожи сменяется желтушностью.
• Геморрагический синдром проявляется носовыми кровотечениями, петехиями или экхимозами на коже и слизистой, кровоизлиянием в стекловидное тело или сетчатку глаза.
• Симптомами почечного синдрома являются олигурия или анурия, гематурия, протеинурия.
• Неврологические нарушения - угнетение сознания, прогрессирующая вялость, нервный тик, нистагм, атаксия, судорожный синдром, ступорозное состояние, кома.
• Поражение сердца и сосудов - учащенное сердцебиение, приглушенность тонов, систолический шум, экстрасистолия, признаки кардиомиопатии, инфаркта миокарда, гипертонии, диффузной васкулопатии, сердечной недостаточности.
• Поражение бронхо-легочной системы - одышка, жесткое дыхание, мелкопузырчатые хрипы.
• Симптомы поражения ЖКТ - отрыжка, изжога, горечь во рту, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, урчание, неустойчивый стул, патологические примеси в кале.

Если своевременно начать патогенетическую терапию, то олигоанурическая стадия сменится полиурической. Организм больного начнет катастрофически быстро терять воду и электролиты. После разгара заболевания наступает следующая стадия - восстановление. Общее состояние больных стабилизируется, нарушенные функции постепенно нормализуются. У пациентов в крови увеличивается содержание тромбоцитов, улучшается мочеотделение, нормализуется уровень гемоглобина и уменьшается интоксикация.

Среднетяжелое течение гемолитико-уремического синдрома характеризуется быстрым прогрессированием почечной дисфункции: нарастанием интоксикации, анурией, возникновением внепочечных патологий, лихорадкой. В запущенных случаях формируется декомпенсация почечной недостаточности и летальный исход.

Симптомы атипичного ГУС аналогичны клиническим проявлениям его типичной формы. Заболевание отличается бурным течением и развитием серьезных осложнений. Диагноз ставят, если нет ассоциации с диареей и отсутствует лабораторное подтверждение наличия шига-токсина в организме.

Диагностика

Диагностика ГУС основывается на жалобах больных, данных осмотра и результатах лабораторных испытаний.

1. В общем анализе крови больных обнаруживают снижение уровня эритроцитов и тромбоцитов. Красные кровяные тельца фрагментируются и приобретают искаженную форму палочек или треугольников.
2. В биохимическом исследовании крови определяют повышенное содержание мочевины, креатинина, билирубина, трансаминаз, калия, магния, остаточного азота, снижение белка, хлора и натрия. Такое соотношение микроэлементов указывает на нарушение водно-электролитного баланса и развитие дегидратации в организме.
3. В моче определяют много белка и эритроцитов.
4. В результате микробиологического исследования кала выявляют энтерогеморрагическую кишечную палочку в значительном количестве, в копрограмме – эритроциты.

Лечение

Лечение гемолитико-уремического синдрома у детей проводится в условиях стационара. Больным показан постельный режим и диетотерапия. Детям назначают диету, разрешающую употреблять только грудное молоко и молочнокислые смеси. Рацион расширяют постепенно. Взрослым рекомендуют соблюдать диету, ограничивающую использование соли.

• Этиотропная терапия - противомикробная. Больным проводят антибиотикотерапию с помощью препаратов широкого спектра действия. В настоящее время широко используют стафилококковый, сальмонеллезный, клебсиеллезный и прочие бактериофаги.
• Патогенетическая терапия заключается в устранении и предупреждении процессов тромбообразования. Больным назначают антикоагулянты и антиагреганты – «Курантил», «Гепарин», а также препараты, улучшающие микроциркуляцию крови – «Трентал», «Кавинтон», «Пирацетам», «Винпоцетин».
• Дезинтоксикационная терапия - введение коллоидных и кристаллоидных растворов.
• Антиоксидантная терапия витамином Е.
• Заместительная терапия – переливание свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы.
• Во время олигоурического периода назначают мочегонные средства – «Фуросемид», «Лазикс»; проводят плазмаферез, перитонеальный диализ или гемодиализ.
• При тахикардии и гипертензии – адреноблокаторы: «Атенолол», «Бетапролол» и ингибиторы АПФ: «Капотен», «Анаприл».
• При отеке легких – «Эуфиллин», искусственная вентиляция легких.

Гемолитико-уремический синдром - тяжелая патология, имеющая серьезный прогноз. У маленьких детей часто наступает смертельный исход, у подростков и взрослых лиц развивается почечная недостаточность и снижается клубочковая фильтрация. Типичный ГУС протекает намного легче недиарейного синдрома, который отличается частым рецидивированием и высоким уровнем смертности.

Профилактика типичной формы ГУС заключается в выполнении некоторых правил. Специалисты рекомендуют:

1. соблюдать правила личной гигиены,
2. не купаться в сомнительных водоемах,
3. пить только кипяченую воду,
4. придерживаться технологии обработки и приготовления мясных блюд,
5. не употреблять сырое молоко,
6. хорошо мыть овощи и фрукты,
7. избегать контакта с людьми, страдающими острой кишечной инфекцией.

Видео: презентация по гемолитико-уремическому синдрому

Острое патологическое состояние, характеризующееся одновременным развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и азотемии. Гемолитико-уремический синдром может проявляться кровавой диареей, абдоминальными болями, бледностью и иктеричностью кожи и склер, пастозностью лица, петехиями на коже, анурией, поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы и сердца. Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на характерных клинических признаках, результатах общего и биохимического анализа крови и мочи, коагулограммы, бакпосева кала. Лечение гемолитико-уремического синдрома включает патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.

МКБ-10

D59.3

Общие сведения

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) – тяжелое полиэтиологическое расстройство, проявляющееся сочетанием неиммунной гемолитической анемии , тромбоцитопении и острой почечной недостаточности . Гемолитико-уремический синдром наблюдается преимущественно у детей грудного и младшего возраста (с 6 мес. до 4 лет), но также встречается у детей старшего возраста и редко у взрослых. Ежегодно в расчете на 100 тыс. детского населения регистрируются 2-3 случая гемолитико-уремического синдрома у детей до 5 лет и 1 случай у детей до 18 лет. Поскольку гемолитико-уремический синдром - одна из частых причин острой почечной недостаточности у детей, то от своевременности его диагностики и лечения зависит исход заболевания.

Классификация гемолитико-уремического синдрома

В зависимости от этиологии и клинических особенностей разделяют гемолитико-уремический синдром диареяассоциированный - Д+ (типичный) и не ассоциированный с диареей - Д- (спорадический или атипичный). Д+ гемолитико-уремический синдром чаще встречается у детей раннего и младшего возраста, является эндемическим (распространен в Поволжье, Московском регионе); недиарейный – более свойственен детям старшего возраста и взрослым.

По тяжести течения выделяют легкую и тяжелую формы гемолитико-уремического синдрома. Легкая форма гемолитико-уремического синдрома подразделяется на тип А (анемия , тромбоцитопения и азотемия) и тип Б (триада симптомов в сочетании с судорожным синдромом или артериальной гипертензией); тяжелая – на тип А (триада симптомов в сочетании с анурией длительностью более суток) и тип Б (триада симптомов в сочетании с анурией, артериальной гипертензией и судорожным синдромом).

Причины гемолитико-уремического синдрома

У детей частыми причинами гемолитико-уремического синдрома являются острая кишечная инфекция (90%) и инфекции верхних дыхательных путей (10 %).

Основное значение в развитии Д+ гемолитико-уремического синдрома имеет энтерогеморрагическая Е. coli , продуцирующая специфический шига-подобный веротоксин, способный избирательно повреждать эндотелиальные клетки сосудов почек и головного мозга. Наибольшее сродство веротоксина с эндотелием капилляров почек наблюдается у детей первых 3 лет жизни. Веротоксин вызывает эндотелиальный апоптоз и лейкоцитозависимое воспаление, а также запускает цепь патологических реакций, приводящих к гемолизу эритроцитов, агрегации и деструкции тромбоцитов, локальной активации процесса коагуляции и внутрисосудистого отложения фибрина, развитию ДВС-синдрома. Такими же свойствами обладает шигатоксин S. dysenteriae I типа. Развивающиеся микроциркуляторные нарушения (микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и микротромбозы) приводят к ишемическим изменениям в органах мишенях. При гемолитико-уремическом синдроме на фоне ОКИ наиболее часто поражаются капилляры клубочков почек, что может приводить к снижению скорости гломерулярной фильтрации, ишемии или некрозу клубочков, вторичной дисфункции или некрозу почечных канальцев, при массивном поражении – к ОПН.

Заражение энтерогеморрагической Е. coli может произойти при контакте с животными (кошками, крупным рогатым скотом) или инфицированным человеком; употреблении недостаточно термически обработанных мясных изделий, непастеризованных молочных продуктов, фруктовых соков, загрязненной воды. Для гемолитико-уремического синдрома характерна сезонность: на фоне ОКИ - преимущественно теплое время года (июнь-сентябрь), на фоне вирусных инфекций - зимне-весенний период.

Д- гемолитико-уремический синдром может быть постинфекционным, лекарственным, поствакцинальным, наследственным, связанным с системными заболеваниями соединительной ткани, идиопатическим. В 40% случаев развитие Д- гемолитико-уремического синдрома обусловлено респираторной инфекцией, возбудителем которой является S. pneumoniae, разрушающий мембраны эритроцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов с помощью фермента нейраминидазы. Вирусы ветряной оспы , ВИЧ , гриппа , Эпштейна-Барра , Коксаки также могут быть причиной гемолитико-уремического синдрома.

Установлена связь между развитием гемолитико-уремического синдрома у взрослых и употреблением некоторых медикаментов (циклоспорина А, митомицина С, эстроген - содержащих контрацептивов, противоопухолевых препаратов), трансплантацией костного мозга , злокачественными новообразованиями, системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом , беременностью. Выявлены семейные случаи гемолитико-уремического синдрома с аутосомным типом наследования обусловленные дефектом системы комплемента, нарушением обмена простациклина, недостаточностью антитромботических факторов и др.

В основе гемолитико-уремического синдрома может лежать активация тромбоцитов иммунными комплексами (например, комплексом антиген – антитело после прививок живыми вакцинами против полиомиелита , против ветряной оспы , против кори , АКДС).

Симптомы гемолитико-уремического синдрома

В клинической картине гемолитико-уремического синдрома различают продромальный период, разгар заболевания и восстановительный период. Продолжительность продромального периода составляет от 2 до 7 суток. Для него характерно появление признаков поражения ЖКТ или дыхательных путей.

Гемолитико-уремический синдром на фоне ОКИ, вызванной энтеропатогенной Е. coli, имеет ярко выраженную симптоматику. Развиваются симптомы гастроэнтерита или колита (часто кровавая диарея), тошнота, рвота, абдоминальные боли, лихорадка. Постепенно общее состояния ребенка ухудшается, повышенная возбудимость сменяется вялостью.

В период разгара гемолитико-уремического синдрома превалируют проявления гемолитической анемии, тромбоцитопении и ОПН: бледность и иктеричность кожного покрова, склер и слизистых оболочек; пастозность век, голеней; кожный геморрагический синдром в виде петехий или экхимозов, иногда - носовые кровотечения , в тяжелых случаях - снижение диуреза (олигурия или анурия). Тяжесть и продолжительность дизурии зависит от степени и глубины повреждения почек.

Гемолитико-уремический синдром может проявляться полиорганной патологией: поражением ЦНС, печени, поджелудочной железы, сердца, артериальной гипертензией. В 50% случаев гемолитико-уремического синдрома наблюдаются неврологические нарушения: подергивания мышц, гиперрефлексия, децеребрационная ригидность, гемипарезы, судороги, ступор, кома (особенно выраженные у детей первых лет жизни). Выявляются гепатоспленомегалия , кардиомиопатия , тахикардия , аритмия .

Продолжительность гемолитико-уремического синдрома обычно составляет 1-2 недели, затем наступает стабилизация и в 70% случаев - постепенное восстановление нарушенных функций: улучшение выделения мочи, повышение уровня тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина. При тяжелом течении наступает либо летальный исход вследствие экстраренальных поражений, либо формирование ХПН .

Диагностика гемолитико-уремического синдрома

Диагноз гемолитико-уремического синдрома основан на выявлении характерных клинических признаков, осложняющих течение ОКИ или ОРВИ : гемолитической анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома , азотемии.

При гемолитико-уремическом синдроме в крови обнаруживаются анемия, анизоцитоз и полихроматофилия эритроцитов (наличие фрагментированных форм), присутствие свободного гемоглобина, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитоз, умеренная непрямая гипербилирубинемия, возрастание уровня мочевины и креатинина, гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз (в олигоанурической стадии ОПН), гипоальбуминемия.

Моча приобретает коричневато-ржавый цвет, в ней могут появиться фибриновые комки, отмечается гематурия, протеинурия,

Лечение гемолитико-уремического синдрома

Лечение гемолитико-уремического синдрома определяется периодом развития заболевания и тяжестью поражения почечной ткани. Чем раньше ребенок с гемолитико-уремическим синдромом поступает в стационар, тем выше вероятность его успешного и полного излечения. Патогенетическая терапия включает нормализацию агрегатного состояния крови с использованием антиагрегантов, гепаринотерапии; улучшение микроциркуляции (трентал, эуфиллин); коррекцию антиоксидантного статуса (витамины А и Е).

При бактериальной этиологии гемолитико-уремического синдрома назначаются антибиотики широкого спектра действия; при инфекции, вызванной энтеропатогенной Е. coli, прием антибиотиков и препаратов, замедляющих моторику кишечника, не рекомендуется. При олигоанурии показана коррекция водно-электролитных расстройств, подавление реакций метаболического распада и инфекционного процесса. Для коррекции тяжелой анемии используется инфузия эритроцитарной массы .

В половине случаев типичного гемолитико-уремического синдрома необходимо раннее проведение заместительной терапии: обменного , перитонеального диализа или гемодиализа . Гемодиализ проводится ежедневно в течение всего олигоуремического периода. В случае развития терминальной стадии ХПН показана трансплантация почки .

Прогноз гемолитико-уремического синдрома

Гемолитико-уремический синдром имеет серьезный прогноз, летальность у маленьких детей во время острой фазы заболевания составляет 3-5%, у 12% развивается терминальная ХПН, у 25% происходит снижение клубочковой фильтрации. Плохой прогноз имеют атипичные наследственные, аутоиммунные и связанные с беременностью формы гемолитико-уремического синдрома.

Классическая форма гемолитико-уремического синдрома у детей раннего возраста с преимущественным поражением почечных клубочков протекает более благоприятно. В случае Д+ гемолитико-уремического синдрома наблюдается лучший исход по сравнению с недиарейным синдромом, сопровождающимся частыми рецидивами и высокой летальностью.

«АКУШЕРСКИЙ» АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ТРУДНЫЙ ДИАГНОЗ?

Коротчаева Ю.В.1"2, Козловская Н.Л.1"2, Бондаренко Т.В.3, Веселое Г.А.3

1Научно-исследовательский центр ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 2Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, г. Москва; 3 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева» Департамента здравоохранения г. Москвы, 129327, г. Москва

Для корреспонденции: Коротчаева Юлия Вячеславовна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-исследовательского отдела нефрологии НИЦ, доц. каф. нефрологии и гемодиализа ИПО ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, [email protected]

Приводится наблюдение пациентки с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, развившимся в конце II триместра беременности и проявившимся тяжелой полиорганной патологией, включая поражение почек, сердца, легких, нервной системы и плаценты. В результате ранней диагностики и своевременно начатой плазмотерапии в сочетании с приемом низкомолекулярных гепаринов острая тромботическая микроангиопатия купирована с полным восстановлением функции всех поврежденных органов.

Ключевые слова: тромботическая микроангиопатия; атипичный гемолитико-уремический синдром; беременность.

Для цитирования: Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2 (2): 36-41.

«OBSTETRIC» ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME: A DIFFICULT DIAGNOSIS? Korotchaeva Yu. V.1,2, Kozlovskaya N.L.1,2, Bondarenko T.V.3, Veselov G.A.3

Research Center of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation;

2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russian Federation, 119991; 3State Institution of A.K. Eramishantsev Health Clinical Hospital Moscow Health Department, 129327, Moscow, Russian Federation

Address for correspondence: [email protected]. Korotchaeva Yu.V.

A case rare aGUS that developed late in the second trimester of pregnancy, and showed severe multiple organ pathology, including the kidneys, heart, lungs, nervous system and the placenta. As a result, early diagnosis and timely plazmotherapy started in conjunction with LMWH acute TMA eliminated with full restoration offunction of damaged organs.

Key words: thrombotic microangiopathy; atypical hemolytic uremic syndrome; pregnancy.

Citation: Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im. V.F. Snegiryova. 2015; 2 (2): 36-41. (In Russ.)

Received 29.01.15

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) - хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия - ТМА) .

Атипичный ГУС, как и тромботическая тромбоци-топеническая пурпура (ТТП), относится к гетерогенной группе тромботических микроангиопатий, интерес к изучению которых повсеместно возрастает в последние 20 лет. По-видимому, это обусловлено как истинным ростом заболеваемости аГУС и ТТП, которые при естественном течении имеют неблагоприятный прогноз и отличаются высокой летальностью, так и улучшением их диагностики, что в свою очередь связано с

появлением современных диагностических методов и повышением информированности врачей разных специальностей о данных заболеваниях, которая порождает абсолютно оправданную настороженность. Последнее положение представляется крайне важным, особенно для нефрологов и акушеров-гинекологов, поскольку ТМА является одной из причин развития серьезных осложнений беременности - острой почечной недостаточности (ОПН) и острого кортикального некроза, обусловливающих высокую материнскую смертность в развитых странах . Спектр акушерской ТМА включает аГУС, ТТП, ИБЬЬР-синдром и, реже, катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС).

С точки зрения клинициста, ТМА представляет собой клинико-морфологический синдром, в основе которого лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), опосредованное

АД, мм рт.ст 150/100 120/80 120/80

Одышка I Кашель

ЭхоКГ ФВ 29% Г е с т о 3 ЭхоКГ Дизартрия ФВ 60% Яд: двусторонняя пневмония Яд: интерстициальный интерстициальный отек легких отек легких

Креатинин, мкмоль/л 384 577 270 90 72 62

ЛДГ, ЕД/л 793 843 793 626 558 406 324

Гемоглобин, г/л 100 89 100 108 113

Тромброциты, в 1 мкл 100 58 320 320 320

АОАМТ5-13 60%

Диагноз ОПН аГУС

Лечение ПВВГДФ ИВЛ сзп Трахеостомия

Рис. 1. График анамнеза.

различными патогенетическими механизмами, но проявляющееся сходной клинической симптоматикой и гистологическими признаками. Независимо от причины развития ТМА, основными ее симптомами служат тромбоцитопения и микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, развивающаяся в результате механического повреждения эритроцитов при контакте с тромбами, заполняющими просвет мелких сосудов. Уменьшение числа тромбоцитов обусловлено их потреблением в процессах распространенного ми-кротромбообразования, индуцированного активацией тромбоцитов при взаимодействии с утратившими в результате повреждения естественную тромборези-стентность клетками эндотелия. Генерализованное поражение микроциркуляторного русла с образованием множественных тромбозов приводит к ишемическому повреждению жизненно важных органов - почек, головного мозга, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и др. .

Несмотря на то что во время беременности ТМА развивается достаточно редко (в структуре всех форм ТМА на долю акушерской ТМА (А-ТМА) приходится 8-18%) , высокий риск развития преэклампсии, материнской и перинатальной смертности, неблагоприятный почечный прогноз у женщины обусловливают актуальность изучения данной проблемы.

Причины развития ТМА во время беременности многообразны. Классическим примером А-ТМА считается HELLP-синдром, однако наряду с ним ТМА во время беременности может быть обусловлена ТТП и

аГУС, которые хотя и не являются специфическими акушерскими осложнениями, однако определяют прогноз для матери и ребенка. По данным зарубежной литературы, наиболее частой причиной развития А-ТМА является ТТП, развивающаяся преимущественно (80% случаев) во II-III триместрах беременности, в то время как аГУС в 75% случаев развивается уже после родов - в сроки от нескольких суток до 4 мес . На основании этих данных именно сроки беременности на момент развития ТМА рекомендуется учитывать как дифференциально-диагностический признак, позволяющий разграничить ТТП и аГУС. Однако мы уже неоднократно наблюдали развитие аГУС в конце II триместра беременности. Приводим собственное наблюдение развития аГУС у беременной на сроке 23-24 нед гестации.

Пациентка, 31 год, жительница Москвы. В анамнезе: первая беременность (2003 г.) протекала без изменений в анализах мочи, повышения артериального давления (АД), закончилась срочными родами здоровым ребенком.

Настоящая беременность, спустя 10 лет (2013 г.), до 23-й недели протекала без особенностей.

21.09.13 (на сроке беременности 23-24 нед) после погрешности в диете появился многократный жидкий стул (6-8 раз в сутки), ломота во всем теле, боли в мышцах, учащенное сердцебиение, кожный зуд; женщина отметила уменьшение количества мочи. Бригадой скорой помощи она была госпитализирована в КИБ № 1, где на основании олигурии (диурез до 300 мл/сут) и азотемии (креатинин сыворотки крови 384 мкмоль/л) диагностирована ОПН, в связи с чем 22.09.13 пациентка была переведена в ОРИТ ГКБ № 20 (рис. 1).

При осмотре в момент поступления - состояние тяжелое, кожные покровы бледные, отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки, в легких с обеих сторон - влажные хрипы в нижних отделах, частота дыхания 24 в 1 мин, частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. При обследовании: быстро нарастающая анемия (в общем анализе крови ИЬ 100-66 г/л), тромбоциты 56 тыс. в мкл, в биохимическом анализе крови креатинин сыворотки 577 мкмоль/л (норма до 110 мкмоль/л), АСТ 23 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), АЛТ 14 ЕД/л (норма 0-40 ЕД/л), ЛДГ 843 ЕД/л (норма 240-480 ЕД/л); калий - 2,7 мэкв/л, натрий 141 мэкв/л. Общий анализ мочи без изменений (белок 0,1, эритроциты 2-4, лейкоциты 0-1). Тяжесть состояния определялась выраженной прогрессирующей анемией в отсутствие кровотечения (ИЬ 100- 66 г/л) с признаками микроангиопатического гемолиза (ЛДГ 843 ЕД/л), тромбоцитопенией (56 тыс.), острой почечной недостаточностью (олигоанурия, гипергидратация, повышение креатинина сыворотки до 577 мкмоль/л) (ОПН), потребовавшей начала заместительной почечной терапии сеансами продленной вено-венозной гемодиафильтрации (ПВВГДФ).

В течение последующих нескольких дней присоединились артериальная гипертензия (АД 150/100 мм рт. ст.), признаки сердечной недостаточности (при эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ): ФВ 39%, жидкость в полости перикарда, дилатация обоих предсердий, недостаточность трикуспидаль-ного клапана), признаки дыхательной недостаточности (рецидивирующий отек легких), что потребовало искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Учитывая развитие полиорганной недостаточности у беременной с признаками микроангиопатического гемолиза и тромбоцитопенией, была констатирована ТМА. Принимая во внимание срок беременности при развитии осложнения, необходимо было исключить ТТП, хотя отсутствие поражения ЦНС, тяжелая ОПН и умеренная тромбоцитопения делали данный диагноз маловероятным и в первую очередь давали основания обсуждать возможность аГУС. С целью верификации диагноза исследован АБАМТБ-13, уровень которого составил 60% (референсные значения 93-113%), что позволило отвергнуть ТТП и диагностировать аГУС.

К сеансам ПВВГДФ, трансфузиям отмытых эритроцитов, антибактериальной и дезинтоксикационной терапии с 26.09.13 добавили лечение свежезамороженной плазмой (СЗП) в режимах плазмообмена и инфузий в сочетании с низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (клексан 80 мг/с). Для лечения артериальной гипертензии назначили ингибиторы АПФ.

На 3-и сутки после начала плазмотерапии отмечено разрешение ОПН: восстановление диуреза (5-2 л/с), снижение кре-атинина сыворотки крови до 200 мкмоль/л, позволившее прекратить лечение ПВВГДФ.

Несмотря на то что в первые дни пребывания в ОРИТ по данным УЗДГ сосудов маточно-плацентарного комплекса и кардиотокографии не отмечено признаков страдания плода, что оправдывало попытки пролонгирования беременности, через 12 дней у пациентки развилась преэклампсия с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшая немедленного досрочного родоразрешения. 03.10.13 (на сроке 25-26 нед беременности) выполнено кесарево сечение, извлечен живой ребенок с признаками внутриутробной задержки развития и глубокой недоношенности, умерший на 2-е сутки.

После родоразрешения была продолжена терапия СЗП, НМГ, что позволило купировать признаки полиорганной недостаточности: полностью восстановилась функция почек (креа-тинин сыворотки снизился до 90 мкмоль/л) и сердца (ФВ 60% по данным повторной ЭхоКГ), нормализовалось число тромбоцитов (280 тыс. в 1 мкл). Однако состояние больной осложнилось развитием двусторонней пневмонии, гнойного бронхита. В связи с сохраняющейся тяжелой дыхательной недостаточностью продолжена ИВЛ с выполнением 11.10.14 трахеостомии. У пациентки также сохранялись анемия (ИЬ 89 г/л) и повышенный уровень ЛДГ (626 ЕД/л), что свидетельствовало о продолжающемся микроангиопатическом гемолизе.

К 17.10.13 состояние пациентки стабилизировалось: регрессировали периферические и полостные отеки, были купированы явления бронхолегочной инфекции и дыхательной недостаточности, что позволило прекратить ИВЛ, трахеостомиче-ская трубка была удалена, АД нормализовалось и оставалось стабильным на уровне 110-120/80 мм рт. ст. Функция почек сохранялась стабильно нормальной (креатинин сыворотки 71-56 мкмоль/л, СКФ 86 мл/мин). Наметилась тенденция к повышению уровня гемоглобина (108 г/л) и снижению ЛДГ (480 ЕД/л). В связи с купированием микроангиопатического гемолиза и стойко нормальным числом тромбоцитов инфузии СЗП были прекращены

Однако через 10 дней после отмены инфузий СЗП (26- 27.10.13) состояние больной внезапно ухудшилось: появилась и стала нарастать одышка (ЧД до 40 в 1 мин), при рентгенографии легких 27.10.13 вновь появилось подозрение на пневмонию в нижней доле правого легкого, в связи с чем выполнена КТ

легких, не выявившая признаков очагового поражения легких и ТЭЛА. Учитывая возобновление одышки при отсутствии очаговых изменений, состояние расценено как альвеолярный отек легких. В результате возобновления инфузий СЗП самочувствие пациентки быстро улучшилось, на 2-й день терапии ЧД снизилась до 18 в 1 мин. При рентгенологическом исследовании легких в динамике 01.11.13 изменений не выявлено.

03.11.13 у больной появилась дизартрия, диагностирован парез XII пары черепно-мозговых нервов. По результатам МРТ головного мозга 03.11.13 патологических изменений не обнаружено. Появление неврологической симптоматики расценено как продолжающееся микротромбообразование с распространением в другие сосудистые бассейны (головной мозг), несмотря на отсутствие признаков гемолиза и нормальное число тромбоцитов. При лабораторных исследованиях сохранялись повышенное ЛДГ (496 ЕД/л) и умеренная анемия (Нв 112 г/л) при нормальном уровне тромбоцитов (320 тыс. в 1 мкл). Была продолжена терапия НМГ (клексан 80 мг/с) с добавлением симптоматической терапии нейромидином 60 мг/д, нейромульти-витом, а также артикуляционная гимнастика.

К середине ноября 2013 г. у пациентки восстановилась речь, нормализовался уровень гемоглобина (118 г/л), ЛДГ (306 ЕД/л), функция почек сохранялась стойко нормальной (уровень креатинина сыворотки 62 мкмоль/л, СКФ 90 мл/мин). 15.11.13 больная выписана с диагнозом: аГУС, D 59.3 (от сентября 2013 г.) - микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения, ТМА с поражением почек (ОПН, разрешившаяся; вторичная артериальная гипертензия II степени, III стадия, риск сердечно-сосудистых осложнений 3), сердца (дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная недостаточность), легких (рецидивирующий отек легких). Преэклампсия от октября 2013 г., оперативное досрочное ро-доразрешение 03.10.13. Осложнения: двусторонняя пневмония, гнойный бронхит, ИВЛ, трахеостомия 11.10.13.

Настоящее наблюдение демонстрирует трудности диагностики, клинические проявления и течение «акушерского» аГУС, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания для матери в результате своевременно установленного диагноза и эффективной плазмотерапии.

По-прежнему сновной задачей, которую решают клиницисты, столкнувшись с подобной картиной острой ТМА во время беремености, является дифференциальная диагностика между аГУС, ТТП, КАФС, преэклампсией и особенно HELLP-синдромом, определяющая тактику лечения и прогноз. Исключение HELLP-синдрома представляется первоочередной задачей, поскольку этот диагноз требует немедленного родоразрешения, промедление с которым может иметь катастрофические последствия для жизни женщины. В связи с этим выявление нормальных значений печеночных ферментов у больных с МАГА или их незначительное повышение облегчает дифференциальную диагностику, позволяя исключить HELLP-синдром.

Для исключения КАФС как причины острой полиорганной недостаточности, развивающейся в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) вслед-ствии тромботической окклюзии сосудов органного микроциркуляторного русла, возможной и у беременных с антифосфолипидными антителами, необходимо исследование серологических маркеров АФС.

В последнее время в качестве одного из важных критериев дифференциального диагноза между «пер-

Послеродовой период

О 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Родыя 4 я 8 12 16

Й-дд-д-Й&^Д-

АДА АДА А А

А аГУС ♦ ТТП Рис. 2. Сроки развития аГУС и ТТП при беременности, нед.

вичными» ТМА (ТТП и аГУС) предлагается рассматривать сроки развития ТМА во время беременности (рис. 2).

Так, ТТП, характеризующаяся приобретенным или, реже, генетически обусловленным дефицитом метал-лопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ), наиболее часто развивается в конце II - начале III триместра. Установлено, что беременности свойственно нарушение баланса между уровнем фВ и ADAMTS-13. С одной стороны, активность фВ на протяжении всего гестационного процесса неуклонно нарастает, достигая максимума (до 200-500% нормы) преимущественно в конце II - в III триместре в основном за счет формирования сверхкрупных мультимеров, обладающих повышенной тромбогенностью, а с другой - показатели плазменной активности ADAMTS-13 начиная с конца I триместра постепенно снижаются и в раннем послеродовом периоде имеют наиболее низкие значения . По-видимому, дисбаланс между фВ и ADAMTS-13 во время беременности наряду с другими изменениями в системе гемокоагуляции можно рассматривать как адаптационную реакцию, направленную на минимизацию кровопотери в родах. Можно предположить, что избыточное нарастание уровня фВ при неадекватно низком уровне ADAMTS-13, недостаточном для полноценного противостояния ингибиторному эффекту анти-ADAMTS-13-антител, обусловливает наиболее высокий риск развития ТМА именно в конце II - начале III триместра .

Особенностью данного случая является развитие тяжелой полиорганной недостаточности на сроке 23-24 нед беременности, что потребовало проведения дифференциальной диагностики между различными формами ТМА. HELLP-синдром был отвергнут на основании нормального уровня печеночных ферментов, отсутствия на раннем этапе заболевания страдания плода и нормальных показателей фето- и маточно-плацентар-ного кровотока. Для исключения ТТП исследовали уровень ADAMТS-13, который, хотя и был несколько снижен (60% при референсных значениях 9-113%), позволил, несмотря на сроки беременности, диагностировать аГУС. Умеренное снижение активности ADAMТS-13, свидетельствующее об активном микротромбообразо-вании, характерно для всех микроангиопатических синдромов, включая типичный ГУС, КАФС, ДВС-синдром,

и не противоречит диагнозу аГУС , тогда как для ТТП характерен тяжелый дефицит активности фермента (менее 5%).

Развитие аГУС в необычные для этой патологии сроки - конец II триместра, с нашей точки зрения, может свидетельствовать о том, что срок беременности не является определяющим дифференциально-диагностическим признаком, о чем мы писали ранее . Это подтверждается и наблюдениями за 9 беременными женщинами с аГУС. Сроки развития аГУС у них варьировали от 18 нед беременности до 2-3 дней после родоразрешения, причем у 5 (55%) из 9 пациенток аГУС манифестировал именно во II триместре (см. таблицу).

Мы полагаем, что на срок развития аГУС в этих случаях могло повлиять сочетание нескольких триггеров ТМА при генетической предрасположенности к нарушению регуляции альтернативного пути комплемента, как это, вероятно, произошло у нашей пациентки. По-видимому, мощным дополнительным триггер-ным механизмом развития ТМА у здоровой до того беременной могла стать диарея, развившаяся накануне манифестации заболевания, которая в 30% случаев «запускает» аГУС вне беременности. Последняя per se является триггером заболевания в 7% случаев. Другие провоцирующие развитие аГУС факторы (инфекция верхних дыхательных путей, трансплантация органов) предшествуют ТМА существенно реже . Таким образом, сочетание обоих наиболее важных для развития аГУС факторов с высокой долей вероятности могло привести к развитию заболевания, опосредованного механизмами, связанными с имеющимися у пациентки генетическими факторами риска.

В настоящее время установлено, что причиной развития аГУС являются мутации в генах циркулирующих и мембраносвязанных регуляторных белков альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, фактора I, мембранного кофакторного протеина (МСР), тромбомодулина, а также фактора В и ключевого компонента комплемента (С3)) либо, реже, присутствие антител к фактору Н. Эти изменения, приводящие к количественному или, чаще, функциональному дефициту белков-регуляторов, нарушают их контролирующую функцию в отношении альтернативного пути, вызывая хроническую неконтролируемую активацию комплемента и развитие комплементзависимой ТМА .

Беременность является достаточно сильным триггером активации комплемента. Плацента служит потенциальной мишенью комплемент-опосредованной иммунной атаки, что создает угрозу гибели плода. Последнее положение подтверждается обнаружением компонентов комплемента (С3Ь, С4Ь) в плаценте как при нормальной, так и при патологической беременности . При этом риск комплементзависимого повреждения плаценты уравновешивает существование ло-

Характеристика пациенток с аГУС

Возраст, годы Срок беременности, нед Клинические проявления Гематологиче-

Год № почки (ОПН) сердце легкие печень ЦНС ские проявления (МАГА, тромбо-цитопения) Лечение Исход

2011 1 38 24 + + + + СЗП Мать жива, ребенок жив

2012 2 38 После родоразрешения + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

3 25 26 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2013 4 24 31 + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

5 30 24 + + + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

2014 6 20 После родораз-решения + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

7 19 26 + + + + + СЗП Мать умерла, ребенок жив

8 32 После родораз-решения + + + + + СЗП, экули-зумаб Мать жива, ребенок жив

9 22 18 + + + СЗП Мать жива, ребенок погиб

Примечание. МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия; ОПН - острая почечная недостаточность; СЗП - свежезамороженная плазма.

кального защитного механизма, блокирующего нежелательный эффект активации комплемента. Ведущую роль в «противокомплементарной» защите плаценты как при нормальной беременности, так и у пациенток с нарушенной регуляцией альтернативного пути вследствие мутаций генов CHF, CFI, C3 и MCP играет регуляторный белок DAF (decay-accelerated factor), принадлежащий к мембраносвязанным протеинам и «обеспечивающий» пролонгирование беременности. Однако после родов воспаление, обусловленное наличием обширной раневой поверхности в матке, попадание в материнский кровоток клеток плода в момент родов, кровотечение, в ряде случаев присоединение инфекции ведут к системной активации альтернативного пути, дополнительный вклад в которую вносит элиминация эффективных регуляторных механизмов, которые обеспечивала плацента per se. Совокупность этих факторов индуцирует развитие аГУС после родо-разрешения у пациенток с генетической предрасположенностью .

В нашем наблюдении сохраняющиеся у пациентки, несмотря на тяжелую полиорганную недостаточность, в течение 12 дней от дебюта заболевания нормальные показатели маточно- и фетоплацентарного кровотока также, по-видимому, указывают на наличие локальных механизмов защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента, которые тем не менее стали истощаться по мере течения заболевания. Преэкламп-сия все-таки развилась, хотя акушеры принимали все меры, чтобы избежать этого осложнения. Мы полагаем, что развитие преэклампсии с быстрым нарастанием фетоплацентарной недостаточности, потребовавшей досрочного родоразрешения, в данном случае можно рассматривать как следствие ТМА плаценты с ее ишемическим повреждением в рамках аГУС, что,

по-видимому, является особенностью данного наблюдения, помимо поражения сердца, легких и ЦНС. С нашей точки зрения, предположение о том, что при «несвоевременном», раннем развитии акушерского аГУС, обусловленного воздействием дополнительного триггера во II-III триместрах гестации, преэклампсию как следствие ТМА плаценты можно считать новым проявлением аГУС, вполне обоснованно.

К сожалению, нам не удалось подтвердить наличие у больной генетической предрасположенности, поскольку в настоящее время в нашей стране генетическое исследование системы комплемента находится в процессе становления. Однако даже при наличии такой возможности у 30-50% пациентов не удается идентифицировать мутации данных генов . При этом генетическое исследование не является обязательным для диагностики аГУС, характеризующегося катастрофическим, угрожающим жизни больного течением и требующего быстрой диагностики и своевременного начала лечения. Для установки диагноза достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины ТМА при нормальном или несколько сниженном уровне ADAMTS-13, как у нашей пациентки. Преимущественное поражение почек в дебюте заболевания с признаками МАГА и тромбоци-топенией, быстрым развитием дыхательной и сердечной недостаточности позволило нам диагностировать аГУС.

Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить именно ранней диагностикой и своевременным началом плазмотерапии, а также ее сочетанием с НМГ. С нашей точки зрения, эта комбинация обусловливает дополнительный терапевтический эффект, поскольку гепарины способны инактивировать комплемент, ингибируя действие тромбина, который является одним из факторов его активации .

К сожалению, эффективность лечения СЗП при акушерском аГУС не превышает 5%, что, по-видимому, обусловлено недостаточными объемами плазмотерапии из-за опасения ее использования в акушерской практике . Длительное лечение СЗП, в том числе в режиме плазмообмена, с достижением устойчивой клинико-лабораторной ремиссии у нашей больной подтверждает эффективность и целесообразность использования больших объемов СЗП при «акушерском» аГУС.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует особенности течения и лечения «акушерского» аГУС, развившегося в необычные для данной патологии сроки в результате сочетания нескольких триггеров ТМА. Мы полагаем, что беременность и диарея, явившиеся соответственно «вторым» и «третьим ударом» у пациентки с генетической предрасположенностью к нарушению регуляции комплемента, обусловили более раннее развитие аГУС, чем это традиционно встречается. Представляется, что в подобной ситуации ишемическое повреждение плаценты в рамках ТМА, в свою очередь, спровоцировало развитие ранней преэклампсии с неблагоприятным исходом для плода.

Таким образом, наше наблюдение позволяет предполагать, что поражение плаценты в данном случае было обусловлено не типичными акушерскими причинами, приводящими к развитию преэклампсии, а развилось в рамках системной ТМА, опосредованной нарушением регуляции комплемента, что позволяет рассматривать преэклампсию у нашей пациентки как проявление аГУС.

Своевременная диагностика с быстрым началом лечения СЗП в адекватном объеме в сочетании с НМГ позволили полностью купировать тяжелую полиорганную патологию, развившуюся во время беременности, и спасти жизнь женщины.

ЛИТЕРАТУРА

4. Fakhouri F., Vercel C., Frémeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallée M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

11. Козловская Н.Л., Меркушева Л.И., Кирсанова Т.В., Рунихина Н.К. Особенности течения и исхода атипичного гемолитико-уремического синдрома при беременности. Клиническая нефрология. 2012; 3: 44-9.

16. Козловская Н.Л. Низкомолекулярные гепарины в практике нефролога. Клиническая нефрология. 2011; 1: 15-22.

17. Loirat C., Garnier A., Sellier-Leclerc A.L., Kwon T. Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36: 673-81.

1. Tsai H.M. A Mechanistic approach to the diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Transfus. Med. Rev. 2014; 28 (4): 187-97.

2. Fakhouri F., Fremeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2007; 3: 679-87.

3. Noris M., Giuseppe R. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1676-87.

4. Fakhouri F., Vercel C., Fremeaux-Bacchi V. Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012; 7 (12): 2100-6.

5. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur. J. Intern. Med. 2013; 24 (6): 496-502.

6. McMinn J.R., George J.N. Evaluation of women with clinically suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregnancy. J. Clin. Apher. 2001; 16: 202-9.

7. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J .Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 859-67.

8. Sanches-Luseros A., Farias С. Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) activity in normal non-pregnant women, pregnant and postdelivery women. Thromb. Haemost. 2004; 92: 1320-6.

9. Owens M.Y., Martin J.N.Jr., Wallace K., Keiser S.D., Parrish M.R., Tam Tam K.B. et al. Postpartum thrombotic microangiopathic syndrome. Transfus. Apher. Sci. 2013; 48 (1): 51-7.

10. Han-Mou Tsai. Untying the knot of thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical hemolytic uremic syndrome. 2013; 126 (3): 200-9.

11. Kozlovskaya N.L., Merkusheva L.I., Kirsanova T.V., Runikhina N.K. Course and outcome of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnancy. Clinical Nephrology . 2012; 3: 44-9. (in Russian)

12. Noris M., Caprioli J., Bresin E., Mossali C., Pianetti G., Gamba S. et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 1844-59.

13. Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Am. J. Transplant. 2010; 10 (7): 1517-23.

14. Ganesan C., Maynard S.E. Acute kidney injury in pregnancy: the thrombotic microangiopathies. J. Nephrol. 2011; 24: 554-63.

15. Amara U., Rittrisch D., Flierl M., Bruckner U., Klos A., Gebhard F. et al. Interaction between the coagulation and complement system. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 632: 71-9.

16. Kozlovskaya N.L. Low molecular weight heparins in nephrologists practice. Clinical Nephrology . 2011; 1: 15-22. (in Russian)

• Проглатывание загрязненной пищи или воды
  • Несмотря на то, что употребление недоваренного мяса получило наиболее широкое распространение, вспышки Escherichia coli-ассоциированных HUS были связаны с поеданием многих других веществ, таких как сыр, птица, овощи или вода, которые были заражены E coli O157: H7.
• Известная вспышка токсикогенных E coli
  • Также сообщалось о больших эпидемиях E coli O157: H7, большинство случаев являются спорадическими или встречаются в небольших кластерах.
• Воздействие инфицированных лиц в учреждениях
  • Передача токсикогенной E coli от человека к человеку была описана в детских садах, домах престарелых и других учреждениях.
• Генетическая предрасположенность
  • В семейных синдромах и некоторых спорадических случаях может быть аутосомно доминантным или рецессивным. Обнаружены аномалии в количестве и функции фактора Н, фактора I и мембранного кофактора, все из которых участвуют в регуляции комплемента.

Дифференциальная диагностика

Заболевание	Дифференциальные признаки/симптомы	Дифференциальные обследования
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)	Хотя анамнестически описываться как болезнь, которая имеет более высокий уровень неврологических симптомов и меньшую степень почечной недостаточности, чем ГУС, существует так много совпадений между ними, что некоторые эксперты рекомендуют рассматривать их как единое целое. Первоначальное определение низких уровней фермента отщепления фон Виллебранда ADAMTS13 у многих пациентов с типичными для ТТП признаками, но не с типичными для ГУС, свидетельствует о наличии различных патофизиологических механизмов.	Уровни отщепляющего фермента фон Виллебранда ADAMTS13, дефицит которого связан с патогенезом ТТП, более стабильны при TTП, чем при ГУС
Злокачественная гипертензия	Может иметь патологические особенности тромботической микроангиопатии с аналогичными характеристиками, характерными для ГУС; поэтому требуется рассмотрение злокачественной гипертензии как дифференциального диагноза. Отличительной особенностью является значительно повышенное кровяное давление.	Количество тромбоцитов обычно является нормальным при злокачественной гипертензии.
Васкулит	Ранее существовавший диагноз или анамнез симптомов, указывающих на ревматологическое состояние, требуют рассмотрения васкулита в диагнозе.	Серологические тесты основного состояния могут быть положительными, но нет никаких тестов для дифференциации причины ГУС.
Преэклампсия	Определение различных причин тромбоцитопении, которые присутствуют в пери- и послеродовом периоде, может быть затруднительным. ГУС имеет тенденцию проявляться в послеродовом периоде, что отличает его от преэклампсии.	В периферическом мазке у пациентов с TTП / ГУС обычно больше шистоцитов, чем при преэклампсии.
HELLP синдром	ГУС имеет тенденцию проявляться в послеродовом периоде, что отличает его от HELLP (гемолиз, повышенный уровень ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов).	В периферическом мазке у пациентов с TTП / ГУС обычно больше шистоцитов, чем при синдроме HELLP.

Лечение

Лечение эпидемического ГУС

Подавляющее большинство пациентов с ГУС, около 90%, являются детьми с энтерогеморрагической инфекцией Escherichia coli. Дети с типичным представлением кровавой диареи, боли в животе, тошноты и рвоты должны быть госпитализированы. Это может ускорить оценку и поддержание внутрисосудистого объема и, таким образом, снизить риск осложнений и риск передачи.

Цели лечения поддерживающие: Поддерживайте объем внутрисосудистой жидкости: у детей, которые присутствуют с тромбоцитопенией и фрагментированными эритроцитами, с повышенным креатинином или без него, следует подозревать наличие E coli O157: H7 и предположительно лечить как таковое во время оценки. Тщательное внимание следует уделять балансу жидкости и мониторингу выхода мочи. Надлежащая гидратация важна для того, чтобы свести к минимуму вероятность поражения почек. Тщательное внимание необходимо уделять предотвращению сердечно-легочной перегрузки, особенно потому, что у этих пациентов существует риск развития олигурии.

Кровяное давление следует контролировать и лечить, если оно повышено. Гипертензия может быть вторичной по отношению к увеличению внутрисосудистого объема у пациентов, у которых развилась олигурия или анурия, или вторичная по отношению к активации ренинангиотензиновой системы, и ее следует контролировать, чтобы избежать обострения повреждения почек. Блокаторы кальциевых каналов являются предпочтительными агентами для лечения гипертонии в острой фазе. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента обычно не рекомендуются в остром состоянии из-за проблем с уменьшенной почечной перфузией, но рекомендуются для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после ГУС.

Избежание вмешательств, которые могут увеличить риск необратимого повреждения почек: Рекомендуется избегать использования антибиотиков, противодиарейных средств (антидиарейных), опиоидов или нестероидных противовоспалительных препаратов. Применение антибиотиков для энтерогеморрагических инфекций Escherichia coli не рекомендуется из-за возможного повышенного риска для ГУС. Было определено, что антиперистальтические средства увеличивают риск развития ГУС и осложнений со стороны ЦНС.

Переливания тромбоцитов были связаны с клиническим ухудшением и их следует избегать, если это возможно. Анемия распространена и может быстро развиваться, требуя переливания эритроцитов. Примерно 50% пациентов нуждаются в диализе в острой фазе. Пациенты, в которых развивается необратимая почечная недостаточность, рассматриваются для трансплантации почек. Было рекомендовано использование плазменного обмена для токсогенной E coli- ассоциированой диареи, связанной с кишечной палочкой у взрослых, на основе ее успешного использования во время вспышки.

Лечение спорадического и вторичного ГУС

Около 10% пациентов с клиническим ГУС не имеют диарейного продрома, и эта популяция состоит в основном из взрослых. В то время как у них больше вероятность наличия нормальных уровней ADAMTS13 и, следовательно, может быть группой, которая имеет иную патофизиологию чем у пациентов, у которых есть клиническая картина, более напоминающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) (менее тяжелая почечная дисфункция), существует такая существенное совпадение между TTП и ГУС, которое многие эксперты рекомендуют рассматривать как один объект.

Плазменный обмен является центральной частью терапии. Нет убедительных доказательств того, что адъективная терапия кортикостероидами или гепарином эффективна. ГУС, связанный с химиотерапией или трансплантацией костного мозга, как правило, имеет плохой прогноз, и ответ на плазменный обмен не установлен. Диализ проводится у пациентов с почечной недостаточностью. Трансплантация почки может быть выполнена у пациентов с необратимой почечной недостаточностью, хотя частота рецидивов является высокой для пациентов с мутациями фактора комплемента H или I.

Пациенты с аномалиями мембранного кофактора белка имеют более низкий уровень рецидива заболевания.

Лечение пациентов со Streptococcus pneumoniae ассоциированным ГУС

Плазменный обмен противопоказан пациентам с Streptococcus pneumoniae-ассоциированным ГУС, потому что инфузия плазмы, содержащей природные антитела против антигена Thomsen-Friedenreich, может ухудшить агглютинацию. Пациентов со стрептококковой инфекцией следует лечить соответствующими антибиотиками в соответствии с местными протоколами и чувствительностью к антибиотикам.