Семейная гиперхолестеринемия: генная патология, возможные причины, симптомы, проведение диагностических исследований и лечение. Семейная гиперхолестеринемия: причины, диагностика, лечение В следующих случаях семейная гомозиготная

Холестерин часто бывает повышен у пожилых людей. Именно это чаще всего становится причиной ишемической болезни сердца, а также инфаркта миокарда. Однако бывают случаи, когда концентрация липидов превышает норму у совсем молодых людей, а иногда - даже у детей. Возможно, что это связано с семейной гиперхолестеринемией. Эта тяжелая наследственная патология нередко приводит тяжелым патологиям сердца. Такое заболевание требует немедленного лечения и постоянного приема специальных препаратов.

Наследование

Семейная гиперхолестеринемия наследуется как Это означает, что заболевание передается ребенку от отца или матери в 50% случаев. Если у больного родителя имеется лишь один аномальный ген, то первые признаки заболевания обнаруживаются у ребенка не сразу, а только во взрослом возрасте (около 30-40 лет). В этом случае врачи говорят, что человек унаследовал от родителей семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию.

Родитель также может быть носителем двух копий дефектного гена. Такой тип наследования называется гомозиготным. В этом случае болезнь протекает гораздо тяжелее. Если ребенок страдает семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, то признаки атеросклероза возникают еще в детстве. В подростковом возрасте могут диагностироваться тяжелые заболевания сердца и сосудов. Предотвратить это можно только с помощью медикаментозной терапии и постоянного наблюдения за уровнем холестерина в крови.

Гомозиготная форма патологии наблюдается в том случае, если у ребенка были больны оба родителя. В этом случае 25% детей наследуют сразу два мутировавших гена.

Так как семейная гиперхолестеринемия наследуется аутосомно-доминантно, то болезнь встречается с одинаковой частотой у мальчиков и у девочек. Однако у женщин первые признаки патологии возникают примерно на 10 лет позже, чем у мужчин.

Как уже упоминалось, семейная гиперхолестеринемия наследуется лишь в половине случаев. То есть примерно 50% новорожденных появляются на свет здоровыми даже у больных родителей. Могут ли они передать болезнь в будущем своим детям? Согласно законам генетики, это невозможно, ведь эти люди не получили дефектный ген. Это заболевание не может передаваться через поколение.

Распространенность

Семейная гиперхолестеринемия является одним из самых распространенных генетических заболеваний. Примерно 1 новорожденный из 500 появляется на свет с этой патологией. Когда врачи выявляют у пациента стойкое повышение холестерина, то примерно в 5% случаев это отклонение носит наследственный характер. Поэтому большую роль в диагностике играет сбор анамнеза. Необходимо выяснить, страдали ли родители больного ранним атеросклерозом, а также болезнями сердца и сосудов.

Патогенез

За переработку холестерина в организме отвечает ген LDLR. В норме липиды, поступающие в организм, связываются со специальными рецепторами и проникают в ткани. Поэтому их уровень в плазме крови невысок.

Если же у человека имеет мутация гена LDLR, то функция рецепторов ухудшается, а также уменьшается их количество. Особенно сильные отклонения от нормы отмечаются при гомозиготной форме патологии. В этом случае рецепторы могут полностью отсутствовать.

В результате нарушения функции рецепторов липиды не усваиваются клетками и оказываются в крови. Это приводит к образованию бляшек в сосудах. Нарушается кровоток, а также питание головного мозга и сердечной мышцы. В запущенных случаях возникает ишемия, а затем инсульт или инфаркт.

Провоцирующие факторы

Главной причиной семейной наследственной гиперхолестеринемии является мутация гена LDLR. Однако существуют дополнительные неблагоприятные факторы, которые могут спровоцировать раннее начало заболевания или привести к усугублению симптоматики. К ним относятся:

1. Злоупотребление жирной пищей. Поступление большого количества липидов с едой при слабой работе рецепторов значительно ухудшает состояние больного.
2. Ожирение. У полных людей часто отмечается высокий в крови.
3. Прием лекарств. Глюкокортикоидные гормоны, лекарства от давления, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры могут повышать уровень холестерина.

Человеку, страдающему семейной гиперхолестеринемией, нужно следить за своим весом и питанием. Необходимо также соблюдать осторожность при употреблении медикаментов.

Симптоматика

Долгое время патология может протекать бессимптомно. Человек чаще всего узнает о заболевании только по результатам исследования крови на биохимию. При семейной гиперхолестеринемии уровень липидов в анализе резко повышен.

Характерным симптомом болезни является появление отложений холестерина (ксантом) на сухожилиях. Они выглядят как бугорки на локтях, коленях, ягодицах и пальцах. Это приводит к воспалению суставов и сухожилий. Такие проявления патологии при гетерозиготной форме заболевания возникают в возрасте 30-35 лет.

При гиперхолестеринемии гомозиготного типа ксантомы могут обнаруживаться уже в детском возрасте. Отложения холестерина обнаруживаются не только в сухожилиях, но и на роговице глаза.

У больных часто наблюдается линия серого цвета вокруг радужки глаза. Она имеет форму полукольца. Такой признак гиперхолестеринемии врачи называют "старческой дугой".

В раннем возрасте у человека могут появляться боли в области сердца. Это является признаком ишемии. Из-за закупорки сосудов холестериновыми бляшками ухудшается питание миокарда.

Могут также наблюдаться приступы головной боли и головокружения. Нередко у больных возникает стойкая артериальная гипертензия. Из-за патологических изменений в сосудах нарушается церебральное кровообращение.

Осложнения

Семейная гиперхолестеринемия - это тяжелое заболевание, которое без лечения может привести к летальному исходу. Наиболее опасными последствиями патологии является инфаркт миокарда и инсульт. Поражение сердца и сосудов нередко отмечается в молодом возрасте. Риск развития таких патологий зависит от формы заболевания, а также от возраста и пола человека.

При гетерозиготной форме болезни у пациентов наблюдаются следующие последствия:

1. У половины мужчин и 12% женщин ишемия сердца и головного мозга наступает в возрасте до 50 лет.
2. К 70 годам у 100% мужчин и у 75% женщин с данным заболеванием отмечаются патологии сосудов и сердца.

При гомозиготной форме патологии болезни коронарных сосудов отмечаются еще в детстве. Такой вид гиперхолестеринемии с трудом поддается лечению. Даже при своевременной терапии риск возникновения инфаркта остается очень высоким.

Диагностика

Главным методом диагностики семейной гиперхолестеринемии является анализ крови на холестерин и липиды низкой плотности. У больных отмечается стойкое повышение количества жиров в плазме.

Проводят ЭКГ со стресс-тестом. У больных определяется неблагоприятная реакция сердечной мышцы на нагрузку и признаки ишемии. Исследование помогает определить риск развития инфаркта.

Чтобы выявить наследственный характер заболевания, делают крови. Это позволяет с высокой точностью определить этиологию гиперхолестеринемии. Однако такой тест проводят только в специализированных лабораториях. Это дорогостоящее исследование, кроме этого, анализ делается довольно долго. Поэтому к лечению патологии чаще всего приступают, не дожидаясь результатов генетического теста.

Лечение гетерозиготной формы

При гетерозиготной форме болезни пациенту рекомендуют пересмотреть свой образ жизни и рацион. Назначают диету с ограничением потребления жиров, но с высоким содержанием клетчатки. Запрещается есть острые, копченые и жирные блюда. Рекомендуется употреблять побольше овощей и фруктов. Больным важно помнить, что без соблюдения диеты медикаментозное лечение не будет иметь никакого эффекта.

• растительное масло;
• орехи;
• кукурузу.

Больным показаны умеренные физические нагрузки и активный образ жизни. Необходимо полностью отказаться от курения и употребления спиртного.

Однако этих мер недостаточно для стойкого снижения уровня холестерина. Поэтому пациентам рекомендуется принимать статины. Эти лекарства помогают добиться нормализации концентрации липидов в крови. Во многих случаях показан пожизненный прием следующих препаратов:

• "Симвастатина".
• "Ловастатина".
• "Аторвастатина".

Кроме этого, назначают лекарства, которые снижают образование холестерина в печени, например, "Холистирамин" или "Клофибрат", а также "Никотиновую кислоту".

Лечение гомозиготной формы

Эта форма заболевания протекает наиболее тяжело и поддается лечению с большим трудом. При гомозиготной гиперхолестеринемии пациенту приходится вводить высокие дозы статинов. Но даже такая терапия не всегда дает эффект.

В таких случаях больному делают плазмаферез. Кровь пропускают через специальный аппарат и очищают ее от липидов. Такую процедуру приходится проводить постоянно.

В очень тяжелых случаях показана трансплантация печени. Также проводят операцию на подвздошной кишке. В результате такого хирургического вмешательства уменьшается попадание холестерина в кровь.

Прогноз

Прогноз при гетерозиготной форме болезни более благоприятен, чем при гомозиготной. Однако без лечения 100% мужчин и 75% женщин умирают от инфаркта миокарда или инсульта в возрасте около 70 лет.

Гомозиготная форма гиперхолестеринемии имеет очень серьезный прогноз. При отсутствии терапии больные могут погибнуть уже к 30 годам. Но даже при лечении сохраняется очень высокий риск инфаркта.

В последние годы ученые-медики ведут исследования в области терапии этого опасного заболевания. Разрабатываются белковые препараты для лечения. Также изучаются методы генной терапии.

Профилактика

В настоящее время специфическая профилактика этого заболевания не разработана. Современная медицина не может повлиять на мутировавшие гены. Выявить это заболевание у будущего ребенка можно только с помощью

Каждой паре, планирующей беременность, следует пройти обследование и консультацию у генетика. Особенно это необходимо в тех случаях, когда один из будущих родителей страдает гиперхолестеринемией невыясненной этиологии.

Если у человека повышен холестерин в молодом возрасте, то нужно пройти генетический тест на наследственную гиперхолестеринемию. В случае подтверждения диагноза, необходимо пожизненно принимать статины и соблюдать диету. Это поможет предотвратить ранний инфаркт или инсульт.

Гиперхолестеринемия (ГХ) - присутствие повышенных уровней холестерина в крови. Это одна из разновидностей повышенного содержания липопротеинов в крови (гиперлипопротеинемии). Повышенный уровень холестерина в крови также могут именовать термином «холестеринемия». Аномально высокий уровень ЛПНП () может быть последствием ожирения, образа питания, наследственных заболеваний, а также результатом некоторых болезней, например, диабета и недостаточно активной щитовидной железы. Если речь идет о причинах семейной гиперхолестеринемии, то чаще обнаруживается семейная история раннего атеросклероза. По МКБ-10 чистая гиперхолестеринемия характеризуется кодом E78.0, она относится к эндокринным дисфункциям.

Причины появления

Симптомы гиперхолестеринемии обычно вызваны сочетанием внешних и генетических факторов. К внешним факторам относятся образ питания, стресс и вес тела. Ряд других болезней также приводит к повышению холестерина, включая сахарный диабет 2 типа, синдром Кушинга, алкоголизм, ожирение, нефротический синдром, гипотиреоидизм, нервную анорексию. Развитие этого заболевания может также провоцировать сам прием различных препаратов, например, глюкокортикоидов, циклоспорина, бета-блокаторов. Последствия гиперхолестеринемии определяются его выраженностью и общим состоянием здоровья пациента.

• Генетические предпосылки. Генетический вклад в развитие заболевания обычно обусловлен накопительным эффектом нескольких генов. Однако в некоторых случаях возможно действие одиночного гена, например, при семейной гиперхолестеринемии. Генетические аномалии в некоторых случаях полностью ответственны за гиперхолестеринемию, например при семейной форме этой болезни, когда присутствуют одна или несколько мутаций в аутосомном доминантном гене. Частота распространения наследственной формы этого заболевания составляет около 0,2% среди населения.
• Образ питания. Состав рациона имеет влияние на содержание холестерина в крови, однако значимость этого фактора существенно отличается между отдельными индивидуумами. Когда потребление пищевого холестерина снижается, обычно увеличивается внутренний синтез этого соединения. По этой причине изменения в уровне холестерина в крови могут быть слабо выражены. Такой компенсаторный ответ может объяснить наличие гиперхолестеринемии при анорексии. Известно, что трансжиры могут снижать ЛПВП и увеличивать содержание в крови ЛПНП. Общий уровень холестерина также увеличивается при активном употреблении фруктозы.
• Стресс и гормоны. Под воздействием глюкокортикоидов увеличивается синтез ЛПНП. К этой группе соединений относится кортизол, в также препараты, употребляемые при астме, заболеваниях соединительной ткани и ревматоидном артрите. С другой стороны тиреоидные гормоны снижают синтез холестерина. По этой причине гипотиреоидизм приводит к развитию гиперхолестеринемии.
• Лекарственные препараты. Гиперхолестеринемия может быть побочным эффектом ряда препаратов, включая средства от повышенного давления, Иммуносупрессивные препараты, интерфероны, противоконвульсивные лекарства.

Патогенез

Несмотря на то, что гиперхолестеринемия сама по себе является асимптотическим, продолжительное повышение сывороточного холестерина приводит к атеросклерозу. Если уровень этого соединения остается повышенным на протяжении десятилетий, то это приводит к формированию атеросклеротических бляшек внутри артерий. В результате будет происходить постепенное сужение просвета пораженных артерий.

Атеросклеротические бляшки меньшего размера могут приводить к разрыву стенок и формированию тромба, препятствующего кровотоку. Внезапная блокировка коронарной артерии может привести к сердечному приступу. Блокирование артерий, снабжающих кровью мозг, может вызвать инсульт. Если развитие блокировки просвета сосудов происходит постепенно, то медленно уменьшается количество крови, питающей ткани и органы, что приводит к нарушению их функции. В таких случаях ишемия тканей, то есть ограничение притока к ним крови, выражается определенными симптомами. Например, временная ишемия мозга, иначе называемая преходящим ишемическим приступом, может привести к временной потере зрения, головокружению и ухудшение координации, проблемам с речью и т. д.

Недостаточный приток крови к сердцу может вызывать болевые ощущения в области груди, ишемия глаза проявляется временной потерей зрения на один из глаз. Недостаточное кровоснабжение ног может приводить к болевым ощущениям в икрах при ходьбе.

Определенные типы болезни могут приводить к специфическим физическим проявлениям. Например, наследственная гиперхолестеринемия может быть связана с . Это отложение субстанции желтого цвета, богатой холестерином, в коже вокруг век. Также возможно формирование липоидной дуги роговицы и ксантомы.

Семейная гиперхолестеринемия

СГХ является наследственным заболеванием, при котором генетические сдвиги приводят к повышению уровня холестерина в сыворотке. СГХ - это первичная гиперхолестеринемия, то есть она возникает под влиянием генетических факторов, а не в качестве последствия других проблем со здоровьем (вторичная форма).

При гиперхолестеринемии наблюдается повышение ЛПНП. ЛПНП в организме отвечает за транспорт холестерина от одних клеток тела к другим. Данные болезни относятся к числу наиболее распространенных наследственных заболеваний. Если один из родителей болеет ею, то шанс передачи ее по наследству детям составляет 50%. У людей с одной аномальной копией гена сердечные заболевания могут возникать в возрасте 30–40 лет. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (две сбойные копии гена) может вызвать тяжелые сердечные болезни и в детском возрасте.

СГХ связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Риски варьирует между разными семьями, и на их выраженность оказывают влияние повышение холестерина и другие наследственные факторы, включая образ жизни, рацион, наличие вредных привычек, уровень активности, половая принадлежность. СГХ обычно сказывается на состоянии женщины примерно на 10 лет позже, чем у мужчин. При раннем и надлежащем лечении гиперхолестеринемии риск сердечных болезней будет существенно снижен.

В каких случаях могут возникнуть подозрения на наличие СГХ

СГХ подозревают в том случае, когда в семейном анамнезе наблюдаются заболевания сердца в раннем возрасте. Если у человека отмечается сердечный приступ до 50–60 лет, то он может быть вызван повышенным холестерином и аномальными липидными профилями крови. В таких случаях требуется предпринять следующие действия:

• анализ липидного профиля для исследования соотношения и уровня различных видов жиров в сыворотке;
• ранняя диагностика СГХ с целью смягчения течения болезни и улучшения терапии.

Наблюдаются различные физические проявления, например ксантелазмы. Однако они не всегда свидетельствуют о наличии этого заболевания.

Как проводится диагностика

Семейная гиперхолестеринемия обычно впервые обнаруживается при выявлении аномально высоких уровней ЛПНП в крови. Для подтверждения диагноза может быть проведено генетическое исследование пациентов. При этом производится забор крови, ее ДНК анализируются на предмет мутации в определенных генах 19 хромосомы. Близкие родственники больного СГХ имеют пятидесятипроцентный риск присутствия у них этой болезни. Оперативные обследования близких родственников больного имеет важное значение для раннего выявления и лечения у них гиперхолестеринемии.

Как добиться снижения ЛПНП при СГХ

При СГХ есть два основных шага, которые помогут снизить холестерин:

• изменение образа питания;
• лекарственные препараты.

Изменение образа питания является первым шагом в сокращении уровня холестерина. В случаях, когда не наблюдается должного отклика организма, необходимо применение медикаментозных средств для достижения должного результата. Это касается всех людей с этой болезнью. Целью проводимой терапии как медикаментозный, так и пищевой, является снижения ЛПНП ниже среднего значения в популяции. Это значение составляет 175 миллиграмм на децилитр для взрослых. В случае, когда человек страдает сердечным заболеванием или находится в зоне повышенного риска в этом отношении, целевое значение может быть еще ниже.

В случае наличия СГХ у обоих родителей пациента ЛПНП-рецепторы будут полностью отсутствовать в клетках. В таких случаях лечения, проводимого посредством корректировки диеты, и принятия определенных препаратов может оказаться недостаточно для снижение чрезвычайно высокого уровня холестерина. У таких пациентов может применяться аферез - процесс, заключающийся в механическом удалении излишних жиров из крови.

Механизм снижения уровня жиров медицинскими препаратами при СГХ

Наиболее важные группы препаратов, используемых для снижения повышенного уровня холестерола, являются статины. Статины воздействуют на клетки, продуцирующие это соединение. Они повышают количество ЛПНП-рецепторов для захвата этих соединений из крови. В конечном итоге это приводит к нормализации жирового состава сыворотки.

Ингибиторы усвоения холестерола препятствуют всасыванию этого соединения в кишечнике. К естественным стиролам относятся растительные компоненты, присутствующие в ряде продуктов. Виды лечения, основанные на ниацине, являются другим вариантом снижения уровня холестерола. Медикаментозное лечение должно сопровождаться изменениями в рационе пациента. Люди, больные семейной гиперхолестеринемией, должны постоянно использовать противохолестериновую терапию и практиковать правильное питание. Эффективность лечения должна отслеживаться для выработки оптимальной схемы терапии.

Диагностика

Для здоровых взрослых людей верхним порогом общего холестерина является значение в 5 миллимоль на литр. Для ЛПНП верхним порогом нормы является 3 миллимоль на литр. Люди, подверженные повышенному риску сердечных заболеваний, должны стараться достичь еще меньших значений этих показателей, чтобы избежать развития проблем с сердечно-сосудистой системой (4 и 2 миллимоль на литр, соответственно).

При повышенном уровне общего холестерола возрастает риск заболеваний сердца, особенно коронарной болезни. Уровень ЛПНП и других липидов, не относящихся к ЛПВП, является хорошим предиктором последующих коронарных поражений. Ранее по причине высокой стоимости оценка уровня ЛПНП производилась достаточно редко. Вместо этого использовался уровень триглицеридов после кратковременного голодания. Около 45% триглицеридов после голодания состоит из ЛПОНП. Однако такой подход не всегда является достаточно точным.

По этой причине в настоящее время рекомендуются непосредственные измерения ЛПНП. В ряде случаев специалист может порекомендовать осуществить измерения дополнительных фракций липопротеинов (ЛПОНП, ЛПВП и других). Иногда может быть рекомендовано измерение уровня аполипопротеинов. В настоящее время специалисты рекомендуют пройти генетический скрининг при подозрении на наследственную гиперхолестеринемию.

Лечение

Фактором, положительно сказывающихся на состоянии здоровья и продолжительности жизни пациентов с ГХ, является комбинация образа жизни, питания и медикаментозных средств.

Образ жизни и питание

• отказ от табакокурения;
• ограничение приема алкоголя;
• повышенная физическая активность;
• поддержание нормального веса тела.

Люди, страдающие избытком веса или ожирением, могут снизить уровень холестерина посредством похудения. В среднем снижение массы тела на 1 кг приводит к уменьшению ЛПНП на 0,8 миллиграмм на децилитр.

Лекарственные препараты

Статины зачастую применяются для лечения гиперхолестеринемии, если корректировка питания не приносит ожидаемых результатов. К другим препаратам, применяемым при этой болезни, относятся:

• фибраты;
• никотиновая кислота;
• холестирамин.

Однако последние три препарата обычно рекомендуются только при плохой переносимости статинов или при беременности. Статины могут снижать общий холестерин почти на 50% в большинстве случаев. Обычно эффект наблюдается независимо от разновидностей используемых статинов.

В медицинском сообществе есть консенсус относительно того, что статины эффективно снижают смертности тех лиц, у которых уже наблюдались проблемы с сердечной системой. Однако пока нет общего мнения относительно эффективности этих лекарств в случаях, когда повышенный холестерол не сопряжен с другими проблемами со здоровьем.

Статины могут улучшить качество жизни при использовании у людей, не характеризующихся существующими сердечными заболеваниями. Они позволяют эффективно снизить уровень холестерола у детей с гиперхолестеринемией. Инъекции антителами, направленными против белка PCSK9, могут снижать уровень ЛПНП и способствовать уменьшению смертности.

Нетрадиционная медицина

В ряде развитых западных странах нетрадиционная медицина используется в качестве попытки лечения гиперхолестеринемии у небольшой доли больных. Эти же люди параллельно используют традиционные методы лечения. В ряде работ указывается на то, что фитостеролы и фитостанолы могут снижать уровень нежелательных липидов в крови. В ряде стран некоторые пищевые продукты маркированы, как содержащие определенное количество фитостеролов и фитостанолов. Однако ряд исследователей высказывает настороженность относительно безопасности приема пищевых добавок, содержащих растительные стеролы.

Диета

Для взрослых в целях снижения уровня нежелательных жиров рекомендовано избегание трансжиров и замена насыщенных жирных кислот на полиненасыщенные в употребляемых продуктах питания. Люди с весьма высоким уровнем нежелательных липидов в сыворотке (например, больные семейной гиперхолестеринемией) также нуждаются в определенных медикаментозных средствах. Это связано с тем, что одни лишь диетические корректировки в таком случае являются недостаточными.

Употребление рациона с высоким содержанием овощей, фруктов, диетического белка и содержащего низкое количество жиров, приводит к небольшому уменьшению уровня нежелательных липидов в крови. Обычно диетические изменения могут снизить холестерол на 10–15%. Употребление продуктов, содержащих холестерол, приводит к небольшому повышению этого соединения в сыворотке. В ряде стран введены рекомендации по употреблению этого вещества вместе с пищевыми продуктами. Однако на данный момент отсутствуют доказательства воздействия пищевого холестерола на сердечные заболевания.

В ходе одного крупного научного исследования было обнаружено, что замена насыщенных жиров на полиненасыщенные приводит к небольшому снижению риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Научное сообщество единогласно в том, что трансжиры считаются потенциальным фактором риска при наличии в диете и могут приводить к развитию сердечных заболеваний. По этой причине рекомендуется избегать их употребления в пищу.

Ряд зарубежных специалистов считает, что люди с гиперхолестеринемией должны ограничить употребление жиров настолько, чтобы они составляли не более 25–35% от общего потребления калорий. При этом насыщенные жиры должны составлять менее 7% от общего потребления калорий, а суточное потребление холестерола не должно превышать 200 миллиграмм.

Обнаружено, что повышенное потребление растительных волокон может способствовать уменьшению ЛПНП у людей. Каждый грамм потребленной растворимой клетчатки снижает уровень этого соединения в среднем на 2,2 миллиграмм на децилитр. Увеличение потребления цельнозерновых продуктов благоприятствует уменьшению холестерина в крови. Цельнозерновые овсяные хлопья характеризуются высокой эффективностью в этом отношении. Большое содержание фруктозы в диете может привести к повышению нежелательных жиров.

Наследственное генное расстройство, ведущее к агрессивным, преждевременным патологиям сердечно-сосудистой системы. Данная патология также известна как гиперлипопротеинемия 2 типа.

Кровь по своим свойствам схожа с водой, а вода и жир, как известно, смешиваются плохо. Поэтому холестерин с триглицеридами переносятся протеинами, в специальной белковой оболочке.

Данные комплексы называются липопротеинами, от плотности, размера, концентрации холестерина различают: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП, VLDL), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, LDL), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП, IDL), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП, HDL).

ЛПВП характеризуют как «хороший» холестерин, который служит строительным материалом клеточной мембраны. Норма по этому биохимическому параметру составляет 0,86-2,28 ммоль/л у женщин, 0,72-1,63 ммоль/л – у мужчин. Считается, что чем выше данный показатель, тем ниже риск развития инфарктов или инсультов.

В свою очередь, ЛПНП отражает, сколько в крови «плохого холестерина», который накапливается на сосудистой стенке. ЛППП являются переходными продуктами превращения ЛПОНП в ЛПНП, при этом ЛПОНП и ХМ отражают уровень триглицеридов, норма которых зависит от возраста, пола, а повышение уровня данных веществ может свидетельствовать о наличии болезни.

Причины

Семейная гиперхолестеринемия – генетически опосредованная патология, в основе которой лежат дефекты аллелей гена рецептора ЛПНП. Эта мутация определяет неспособность печени метаболизировать (расщеплять) избыток ЛПНП.

Если человек наследует генетическую мутацию от одного родителя, то имеет место гетерозиготная гиперхолестеринемия (встречается у 1 из 250 человек). Если же мутантные гены наличествовали у обоих родителей, то у ребенка диагностируется более тяжелая форма – гомозиготная гиперхолестеринемия (наблюдается в 1 из 160 000 случаев).

Таким образом, уровень холестерина у больного растет до чрезвычайно высоких значений. Со временем повышенное содержание данного соединения может привести к полному сужению просвета коронарных или каротидных артерий. Чем дольше у человека наблюдается высокий уровень ЛПНП, тем выше вероятность ишемических патологий. У взрослых пациентов этот показатель составляет от 190 до 400 мг/дл. У детей концентрация ЛПНП около 160 мг/дл.

Значимую роль в развитии гиперхолестеринемии играют:

• диета с высоким содержанием насыщенных жиров;
• заболевания почек, гипотиреоз, сахарный диабет;
• прием лекарственных препаратов, содержащих эстроген, кортикостероиды, ретиноиды, ингибиторы протеазы, тиазидные диуретики, бета-блокаторы;
• избыточная масса тела;
• чрезмерное употребление алкоголя;
• курение;
• гиподинамия, гипокинезия;
• использование стероидов, некоторых оральных контрацептивов.

Опасность заболевания

При гиперхолестеринемии, содержание ЛПНП крайне высокое, что приводит к накоплению жировой ткани в сосудах, сужению их просвета, вплоть до критических величин (атеросклероз). Этот процесс начинается до рождения, может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, острой коронарной недостаточности, инсульту. Вероятность инфаркта миокарда у человека с гиперхолестеринемией до 50 лет составляет 50%!

Сопутствующие факторы ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта – курение, большая масса тела, высокое артериальное давление, сидячий образ жизни. Наряду с медикаментозным лечением важным являются диета, здоровый образ жизни, отказ от табака, спиртного.

Симптомы

Признаками гиперхолестеринемии, которые могут обнаруживаться уже в юном возрасте, являются:

• высокий уровень общего холестерина ЛПНП;
• наличие у родственников высокого уровня общего холестерина, а также инфарктов или инсультов в молодом возрасте;
• повышенный, устойчивый к лекарственной терапии уровень ЛПНП у одного или обоих родителей;
• (кожные или сухожильные атеросклеротические отложения);
• (атеросклеротические отложения на веках);
• липемическая дуга роговицы (отложение бляшек вокруг роговицы глаза);

У людей с гомозиготной гиперхолестеринемией возникновение ксантом на коленях, локтях, коже, сухожилиях происходит в раннем возрасте, даже на первом году жизни, а острый инфаркт или инсульт может произойти до 30 лет.

Основные методы лечения

Диагноз может быть определен на основании наружного осмотра, лабораторных анализов. При физическом обследовании могут обнаруживаться кожные, сухожильные ксантомы, ксантелазмы или отложения холестерина вокруг роговицы глаза. Лабораторные исследования включают ЭКГ, УЗИ сердца, анализ липидограммы (общий холестерин выше 250 мг/дл, уровень ЛПНП выше 200 мг/дл) , исследование генетического полиморфизма (выявление мутации гена рецептора ЛПНП).

Атеросклероз является заболеванием, при котором жировая ткань (атеросклеротическая бляшка) собирается вдоль стенок артерий, может полностью блокировать просвет сосуда. Главная мишень лечения – снижение риска развития атеросклеротической болезни путем уменьшения уровня циркулирующего ЛПНП в плазме крови.

Первым этапом лечения при гетерозиготной форме гиперхолестеринемии является изменение диеты со снижением общего количества потребляемых ежедневно жиров до 30% от калорийности суточного рациона. Необходимо сократить количество мясных блюд (свинина, говядина, баранина), исключить сливочное масло, цельное молоко, сыры, яичные желтки, другие источники животных жиров. Также важным является отказ от курения, употребления спиртных напитков.

Следующая стадия на пути к снижению массы тела – повышение ежедневной двигательной активности. Показаны бег, плавание, езда на велосипеде, аэробные упражнения, занятия в тренажерном зале.

Кроме диеты, снижения веса, физических упражнений необходима лекарственная терапия, поскольку изменение только образа жизни не в состоянии уменьшить уровень холестерина до безопасной для здоровья величины. Наиболее результативными лекарственными средствами, считаются «статины» Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Розувастатин – препараты, угнетающие фермент ГМГ-КоА-редуктазу (HMG-CoA), который отвечает за образование холестерина. Эти медикаменты достаточно хорошо зарекомендовали себя при гиперхолестеринемии, однако перед их применением необходимо обязательно проконсультироваться с врачом.

Другая группа гиполипидемических препаратов – секвестранты желчных кислот – вещества, связывающие образующиеся в печени желчные кислоты и, тем самым, заставляя организм вырабатывать их в большем объеме, расходуя на это избыточный холестерин. Положительное действие оказывают ингибиторы абсорбции холестерина (например, Эзетимиб), затрудняя его всасывание из кишечника и, тем самым, снижая концентрацию в крови, а также гемфиброзил, фенофибрат, никотиновая кислота.

Лица, имеющие гомозиготную форму болезни, нуждаются в более серьезном лечении, так как лекарственная терапия недостаточна. Этим людям может потребоваться периодический аферез ЛПНП – терапевтическая процедура «очистки» крови. Использование афереза позволяет остановить процессы склероза, улучшить функцию сосудистого эндотелия - 50-60% случаев.

Лечение детей и подростков

Краеугольным камнем в терапии детей, больных семейной гиперхолестеринемией, являются статины. Эти препараты не влияют на физическое или умственное развитие растущего организма. Целью лечения является снижение уровня ЛПНП на 50-70 % от исходного уровня (до 130 мг/дл). Ряд ведущих специалистов считают целесообразным использование медикаментозной терапии до 8-10 лет. Выполнение афереза липопротеинов низкой плотности у детей является технически сложно осуществимой процедурой, но может быть использовано при гомозиготной форме.

Гиперхолестеринемия и беременность

Данное заболевание является аутосомно-доминантным расстройством. Шансы возникновения болезни возрастают в два раза при наличии мутантного гена у матери и отца.

Беременность протекает с сопутствующим подъемом концентрации холестерина в плазме на 25-50% по сравнению с их обычным содержанием. Это обусловлено прекращением приема препаратов, снижающих уровень липидов, во избежание тератогенного эффекта. Для противодействия резкому повышению ЛПНП рекомендован переход к диетам с практически полным отсутствием животных жиров.

Прогноз развития осложнений

Возникновение ишемической болезни сердца у больных гиперхолестеринемией, не имеющих диагноза «атеросклеротическая болезнь», определяется следующим рядом факторов:

• Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 140 мм рт. ст.);
• Потребление табачных изделий (любое количество за прошлый месяц);
• Уровень ЛПВП ниже 40 мг/дл;
• Мужчины и женщины 45 лет и старше;
• Наличие в семье отрицательной истории: клиническая ишемическая болезнь или внезапная смерть моложе 55 лет по мужской линии или женщин моложе 65-летнего возраста.

В свою очередь, содержание ЛПВП 65 мг/дл и более – это благоприятный фактор, уменьшающий вероятность возникновения ишемической болезни.

Риск появления осложнений может быть значительно снижен при своевременном использовании медикаментозной терапии, направленной на уменьшение содержания холестерина в плазме. Установлено, что понижение этого органического вещества на 1% снижает риск склерозирования коронарных артерий на 2%.

Контроль массы тела, использование диет с низким содержанием жиров, высокая повседневная физическая активность оказывают значительный эффект на концентрацию общего холестерина, повышают качество и продолжительность жизни.

Последнее обновление: Август 22, 2019

А. В. Сусеков.

Семейная гиперхолестеринемия: сам поставь диагноз и назначь правильное лечение.

1. Что такое семейная (наследственная) гиперхолестенинемия?

Семейная гиперхолестеринемия - самое распространенное наследственное заболевание в мире. Впервые о заболевании семейная гиперхолестериненмия упомянул Schmidt в 1914 году. Гиперхолестеринемия- это повышение уровня общего холестерина в2-2,5 раза по сравнению с нормой за счет «плохого» холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП). У больных с семейной ГЛП уровень плохого холестерина может превышать 4,5 ммоль/л, при норме не более 3 моль/л у здоровых взрослых. Семейная гиперхолестеринемия- опасное заболевание, без лечения у таких больных отмечено раннее и агрессивное развитие атеросклероза (3-4 декада жизни), ранние инфаркты, инсульты, развитие стеноза аорты и внезапная смерть. По образному выражению датского липидолога John Kastelein, без лечения у больных с семейной ГЛП прогноз такой же плохой, как и больных со СПИДОМ.

2. Как часто встречается семейная гиперхолестеринемия?

Семейная гиперхолестеринемия (в англоязычной литературе- FH от “F amilial H ypercholesterolaemia”) встречается довольно часто от 1/200 до 1/500 в Европейских популяциях. Во вем мире таких больных от-20 до 34 миллионов. В Российской Федерации, по предварительным подсчетам, насчитывается 287 до 700 тысяч пациентов с семейной гиперхолестеринемией. В соответствии с «эффектом основателя» чаще всего больныe FH встречаются в канадской провинции Квебек (1:270), в Нидерландах (1:200), среди литовских евреев Ашкенази (1:67), в Южной Африке (1:72-100), у ливанцев (1:85), в Финляндии(1:441). До 80% больных семейной ГЛП не знают о своем заболевании (данные международной организации The FH Foundation). Наиболее оптимистичные данные по диагностике/лечению больных с семейной ГЛП лишь в нескольких странах. В Нидерландах диагностировано примерно 71% больных с семейной ГЛП, Норвегии -43%, Исландии- 19%, Швейцарии-13%, Великобритании- 12%, В Испании -6%, Бельгии- 4%, Словакии и Дании-по 4%, Южной Африке-3%. В Российской Федерации менее 1% больных c FH диагностировано и менее 1% получают адекватное лечение статинами и комбинированной липидснижающей терапией.

3. Что такое гомозиготная и гетерозиготная формы семейной гиперхолестеринемии?

Для эффективного удаления холестерина из кровотока необходимо нормальное функционирование так называемых ЛНП-рецепторов, это своеобразные «ворота» через которые удаляется избыток холестерина для последующей переработки в печени. Если у человека нормальное количество таких рецепторов на поверхности печени и они функционируют нормально, уровень общего и «плохого» холестерина поддерживается в довольно узких пределах (5,2 ммоль/л и 3,0 ммоль/л). Если ребенок наследует один дефектный ген ЛНП рецептора от одного из родителей, то развивается гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии (встречаемость 1:200-1:500). Крайне редко, когда у обоих супругов -семейная гетерозиготная иперхолестеринемия, в такой семье может родиться ребенок с двумя дефектными аллелями-развивается самая тяжелая, злокачественная форма гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (встречаемость 1:1.000.000). В России таких больных не менее 140 человек. Атеросклероз у таких больных развивается в 1-2 декаде жизни, без лечения такие дети редко переживают 20 летний рубеж.

Семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма . Гомозиготная форма семейной ГЛП- крайне редкое (1.000.000) пожизненное и крайне опасное заболевание, которое характеризуется очень высоким уровнем холестерина ЛНП (обычно > 13 ммоль/л) и быстро прогрессирующим развитием атеросклероза в 1 декаде жизни. Причина-заболевания -невозможность связывать и интернализовать частицы ЛПНП, по причине мутациив обоих аллелях гена рецептора к липопротеинам низкой плотности. Из Консенсуса Европесйкого Общества Атеросклероза по гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (июль 2014 г):

Прочитать вот здесь: Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H N et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal doi^10.1093/eurheartj/ehu274.published 22 July 2014

А. Критерии для диагностики гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии:

Генетическое подтверждение мутации в двух аллелях генов ЛПН-Р, аро В, PSCK9 или LDRAP1.

Уровень ХС-ЛПНП >13 ммоль/л (>500 мг/дл) без лечения или уровень ХС-ЛПНП ≥8 ммоль/л (≥300 мг/дл) . Эти два признака должны быть вместе или раздельно.

Повышенный (без лечения) уровень ХС-ЛПНП у обоих родителей, имеющий подтвержденный диагноз семейной гиперхолестеринемии.

Низкие уровни ХС-ЛПНП у детей и родителей не исключают диагноза семейной гомозиготной ГЛП.

Рисунок 1. Клинические признаки у больного с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

А. Планарные ксантомы на руках. В. Туберозные ксантомы. С.Планарная ксантома на ягодицах. Д.Ксантоматоз и утолщение ахилловых сухожилий. Адаптировано: Peter O.Kwiterovich, Jr .The John Hopkins Textbook of DYSLIPIDАEMIA. LWW Publisher 2010.

4. Как организовать скрининга индексных пациентов с семейной гиперхолестеринемией?

Индексный пациент - это впервые идентифицированный пациент в семье или другой социальной группе с определенным состоянием/заболеванием, факт обнаружения которого запускает серию последующих диагностических тестов и исследований (Clinical research The first medically-identified Pt in a family or other group, with a particular condition, often an infection, which triggers a line of investigation, McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine. 2002 by The McGraw-Hill Companies, Inc.). К примеру, в отделение неотложной кардиологии поступает мужчина 45 лет (Владимир С.) с острым инфарктом миокарда. В процессе обследования у него обнаруживаются кожные ксантомы, утолщение ахилловых сухъожилий, в лабораторных тестах уровень общего холестерина 10 ммольл, ХС-ЛНП -8,2 ммоль/л, триглицериды и уровень ХС –ЛВП («хорошего» холестерина) в норме (1,4 ммоль/л и 1.1 ммоль/л, соответственно). При сборе анамнеза выясняется, что у его матери (Надежда С) тоже был фатальный ранний инфаркт в 42 года, ксантоматоз и высокий уровень холестерина. При диспансеризации у дочери пациента Светланы С, 14 лет) был обнаружен высокий уровень общего холестерина (7.5 ммоль/л), подробную липидограмму не делали. Это классически пример семейной гиперхолестеринемии в семье С. Владимир- индексный пациент или пробанд (пробанд – член семьи, у которого проведен генетический анализ, Proband=individual or member of a family being studied in a genetic investigation, Dorland"s Medical Dictionary for Health Consumers. © 2007 by Saunders, an imprint of Elsevier, Inc. All rights reserved.).

Существуют три типа скрининга для поиска индексных пациентов с семейной ГЛП: целевой, оппортунистический и универсальный.

А. Таргетный (прицельный) скрининг.

В первую очередь поиск больных с семейной ГЛП следует проводить у взрослых с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний (до 50 лет у мужчин и до 60 лет у женщин). Это прицельный (таргетный скрининг).

Пример: см выше. Мужчина с ранним инфарктом в 45 лет? Обследуйте на предмет семейной ГЛП.

Б.. Оппортунистический скрининг основан на исследовании уровня ХС-ЛНП (скорректированного по полу и возрасту) у взрослых детей, обращающихся в медицинские учреждения первичного звена.

Пример 1. Мужчина Л. 34 года пришел на диспансеризацию. Уровень ХС-ЛНП=3,7 ммоль/л –норма (Starr et al. Clin Chem, Lab Med 2008).

Пример 2. Мужчина К, 33 года, также пришел на диспасеризацию. Уровень ХС-ЛНП=4,7 ммоль/л.

Необходимо обследование на семейную ГЛП, так как уровень ХС-ЛНП для мужчин 25-34 года 4,6-5,5 ммоль/л- диагноз семейной ГЛП вполне вероятен.

С. Универсальный скрининг проводится в идеале у лиц моложе 20 лет и до начала полового созревания.

Пример. У всех младенцев в роддоме определяется уровень ХС-ЛНП (такая практика начата в Словении).

5. Как диагностировать семейную ГЛП фенотипически, без ДНК диагностики?

Лабораторные тесты и физикальное обследование, которые рекомендованы для постановки диагноза семейной гиперхолестеринемии, приведены в таблице № 1.

Таблица 1. Лабораторные тесты и физикальное обследование, которые рекомендованы для постановки диагноза семейной гиперхолестеринемии (Адаптировано с изменениями и дополнениями: Klaus G Parhofer, Gerald Watts/ Essentials of Familial Hypercholesterolaemia).Ed Springer Healthcare 2014)

Оценка	Комментарий
Полный липидный спектр* (Общий холестерин, ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, триглицериды, Лп(а).	Это необходимо для клинических алгоритмов. Диагноз вероятен при уровне ХС-ЛНП > 4.9 ммоль/л.
АСТ, АЛТ, КФК, ТТГ, креатинин, билирубин, глюкоза	Основные тесты для мониторинга безопасности на терапии статинами.
Масса тела и рост	Подсчитайте индекс массы тела
Окружность талии.	Есть ли признаки метаболического синдрома?
Артериальное давление	Исключить/подтвердить гипертоническую болезнь
Сухожилия/кожа	Наличие туберозных ксатомм (см ниже) Измерьте толщину ахиллова сухожилия (норма < 2см)
Глаза, веки	Исключить наличие липоидной дуги роговицы И наличие ксантеллазм
	Наличие шумов (аортальный стеноз?)
Сонные артерии	Наличие шумов. УЗДГ сонных артерий -стенозы?
Пульс над артериями стопы	Периферический атеросклероз?
Собрать семейный анамнез на предмет гиперхолестеринемии у родственников 1 линии родства и Преждевременных ИМ, инсультов, внезапной смерти	Это необходимо для построения генетического дерева и для использования в диагностике специальных алгоритмов Dutch Lipid Clinics Network Criteria, Simon Broom Criteria, MedPed Criteria (см ниже)

*В идеале не менее 2х раз в разные дни недели для исключения ложно-положительных результатов.

6. Каковы патогномоничные клинические признаки семейной гиперхолестеринемии?

Рис 1. Выраженный туберозный ксантоматоз у больного Владимира В, 9 лет.Диагноз: Семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма.

Рис 2. Выраженный туберозный ксантоматоз в области разгибательных поверхностей сухожилий левой руки.Диагноз: Семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма.

7. Какие алгоритмы используются для постановки диагноза семейной ГЛП в случае, если нет возможности провести ДНК –диагностику?

Наиболее популярен в Европе диагностический алгоритм Датских Липидных Клиник.(Dutch Lipid Clinic Network Criteria, DLCNC). В нем используется балльная система оценки, фенотипический диагноз СГЛП ставится взависсимости от количества баллов (см ниже).

8. Какое лечение для больных с семейной ГЛП является адекватным?

При лечении взрослых с семейной ГЛП, гетерозиготной формой рекомендовано 50% снижение уровня ХС-ЛНП с достижение целевого уровня ХС-ЛПНП ≤2,5 ммоль/л (без ИБС) и ≤1,8 ммоль/л (при наличии ИБС и других факторов риска). Достижение этой цели возможно при строгом соблюдении низкохолестериновой диеты и при применении средних и высоких доз статинов (аторвастатин 40-80 мг/сут или розувастатин 20-40 мг/сут как с эзетимибом 10 мг/сут, так и бех него). Возможна комбинированная терапия статинов с фибратами, секвестрантами желчных кислот, ниацином или пробуколом.Перед лечением необходимо определение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) , КФК; требуется периодический мониторинг этих показателей с частотой один раз в 2-3 месяца.

При лечении детей и подростков с семейной ГЛП необходимо давать рекомендации по соблюдению диеты и повышению физической активности, статины в низких дозах назначаются мальчикам и девочкам с семейной ГЛП, имеющих 2 фактора СС риска и уровень ХС-ЛПНП > 4,0 ммоль/л не мнее чем в 2х измерениях. Цель терапии –достижение уровня ХС-ЛПН не более 4 ммоль/л. Для детей старше 10 лет с подтвержденной семейной ГЛП с уровнем ХС-ЛПНП >3.5 ммоль/л при двух измерениях должны получать лечение статинами (возможна комбинация с ИОС и эзетимибом) с достижение целевого уровня ХС-ЛПНП не более 3,5 ммоль/л.

Целевые уровни ХС-ЛПНП для лечения больных с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии: дети ≤3.5 ммоль/л, взрослые, первичная профилактика <2.5 ммоль/л; взрослые с ИБС <1.8 ммоль/л. Цель терапии у таких больных- максимальное пожизненной снижение уровня ХС-ЛПНП комбинированной терапией высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетемибом, ионно-обменными смолами, фибратами, никотиновой кислотой и процедурами ЛПНП афереза (вес должен превышать 20 кг). В США для больных с гомозиготной формой семейной ГЛП показаны новые препараты ломитапид (ингибитор МТР) и мипомерсен (антисмысловой препарат). В стадии клинических исследований новые перпараты-ингибиторы PSCK9, CETP и генная терапия.

9. Цели лечения для больных с семейной гиперхолестеринемий (по данным новых Рекомендаций (по данным Международных Рекомендаций International FH Foundation).

Показатель Целевая группа

Уровень ЛПНП в плазме крови* . Гетерозиготные больные при отсутствии ИБС и иных значимых факторов риска — Целевой уровень <2,5 ммоль/л

Гетерозиготные больные при наличии ИБС и/или иных значимых факторов риска - Целевой уровень < 1,8 ммоль/л

Гомозиготные больные - Максимально возможное снижение с учетом дальнейших рекомендаций по использованию ЛПНП-афереза

АпоВ и холестерин не-ЛПВП Целевой уровень не определен. Следует использовать цели, установленные для сопутствующего метаболического синдрома или сахарного диабета2 типа.

ЛП(а) Целевой уровень определен и данные о его применимости при СГЛП ограничены

Визуализация сердца и сосудов Только у пациентов с ИБС или пациентов с гомозиготной СГЛП

* Достичь целевых значений уровня холестерина ЛПНП у большинства пациентов с СГЛП с помощью доступных на сегодня методов лечения достаточно сложно . В этом случае основной подход состоит в снижении уровня ЛПНП с помощью максимально переносимых доз препаратов, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – это генетическое аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутацией генов, влияющих на обмен липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), функционирование рецепторов к ним, в результате чего с рождения у человека уровень холестерина ЛПНП значительно повышен, что приводит к ускоренному развитию атеросклеротического поражения сосудов, преимущественно коронарных артерий, и клинической манифестации ишемической болезни сердца (ИБС) в молодом и даже детском возрасте .

По последним данным ВОЗ заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной смерти во всем мире: в 2012 году умерли 17,5 миллиона человек, то есть 3 из каждых 10. Из этого числа 7,4 миллиона человек - от ИБС и 6,7 миллиона - от инсульта .Таким образом, ранняя диагностика СГХС имеет важное значение для предотвращения заболеваемости и позволит снизить процент смертности людей.

Постановка диагноза этого заболевания основывается на показателях холестерина ЛПНП, клинических проявлениях (ксантомах, ксантелазмах), семейной истории, а также в последнее время на результатах генетического тестирования. На сегодняшний день не существует единых международных критериев клинической диагностики СГХС, однако за рубежом разработаны диагностические параметры, которые можно использовать в научных целях и которые удобны для практического применения. Кроме того, активная работа, направленная на выявление больных СГХС, ведется и в России. Что касается лечения данного заболевания, то помимо статинов начинают появляться совершенно новые препараты, мишенью которых являются экспрессия гена АпоВ, микросомальные белки-переносчки триглицеридов (МТР) и PСSK9 .

В данном обзоре приведены современные достижения в диагностике и лечении СГХС как в зарубежных странах, так и в России, особое внимание уделяется новым терапевтическим возможностям, применяемым к разным (гетерозиготной и гомозиготной) формам данного заболевания. Однако вопрос, касающийся высокого холестерина у большинства больных детей, остается открытым из-за недостатков в диагностике, мониторинге и лечении.

Немного статистики

• В 2015 году наибольшее число смертей в России также было вызвано болезнями системы кровообращения – коэффициент смертности составил 638,1, т.е. 48% от общего количества. Среди причин сердечно-сосудистой смертности на первом месте стоит ИБС, на втором – цереброваскулярная болезнь.
• На сегодняшний день гетерозиготная форма СГХС (геСГХС) встречается во многих популяциях примерно у одного из 300-500 человек, распространённость наиболее тяжёлой гомозиготной формы (гоСГХС) составляет 1:1 млн, по некоторым данным, 1:500 тыс. населения. В отдельных странах значения отличаются от вышеприведённых: в Дании и Норвегии геСГХС можно встретить намного чаще – от 1:200 до 1:300 .
• В России истинная распространенность заболевания остается неизвестной, т.к. СГХС диагностируется крайне редко, что связано с отсутствием системы учета таких больных, доступности проведения необходимых анализов, а также с недостаточным информированием о данной болезни. При населении России 143,5 миллиона человек (Росстат, 2013) число больных с геСГХС (при допустимой частоте 1:500) может достигать 287 000, а больных с гоСГХС ~ 143–287 (1:500 тыс. – 1 млн). Но в действительности эти цифры могут отличаться, что подтверждает ряд исследований, проведенных в некоторых субъектах РФ. Одним из ярких примеров служит эпидемиологическое моделирование встречаемости геСГХС в Тюменской области, являющаяся субъектом с разнообразным национальным составом. Это исследование выявило, что распространенность лиц с определенным и вероятным диагнозом «геСГХС» составила 0,31 % (1:322) и 0,67 % (1:149) соответственно .
• В большинстве европейских стран СГХС диагностируется лишь в 15% случаев и, как правило, после наступления сердечного приступа в молодом возрасте или же при наличии в анамнезе родственников, перенёсших инфаркт миокарда . Наибольших результатов в диагностике добились страны, не являющиеся передовыми в сфере медицины и науки: Нидерланды, где установленный диагноз имеет 71 % из 33 300 (при допустимой распространенности 1:500) больных с геСГХС, далее следуют Норвегия – 43 % диагностированных случаев из 9 900 и Исландия – 19 % из 600 .

Патогенез

Как уже было сказано выше, СГСХ является генетическим заболеванием и несет аутосомно-доминантный характер, а следовательно, различают 2 основных формы: гетерозиготную (мутация унаследована от одного из родителей) и гомозиготную (дефектный ген передался от обоих родителей). (Выделяют также комбинированную гетерозиготную форму, которая возникает при наличии разных мутаций в одном или одновременно в двух генах.) В настоящее время известные причины СГСХ включают мутации генов, кодирующих рецепторы ЛПНП (LDLR; ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9), обуславливающих соответственно 67, 14 и 2,3% случаев данного заболевания. На сегодняшний день описано более 1 700 вариаций LDLR, 4 – для APOB и 167 – для PCSK9 .

Важнейшая роль рецепторов ЛПНП печени в катаболизме холестерина ЛПНП была открыта в 70-х годах прошлого века М. Брауном и Дж. Голдштейном . Было показано, что рецепторы ЛПНП связываются со структурным компонентом АпоВ циркулирующих в крови ЛПНП частиц, после чего переносятся внутрь гепатоцита, где комплекс ЛПНП/рецептор ЛПНП подвергается диссоциации: освободившийся рецептор вновь может вернуться на поверхность гепатоцита и участвовать в выведении из кровотока новых ЛПНП, частица ЛПНП разрушается в лизосомах, а освобожденный холестерол используется не только для синтеза мембран, стероидных гормонов, но и ингибирует ГМГ-КoA-редуктазу, а следовательно de novo синтез холестерина.

Мутации в гене ЛПНП-рецептора или АпоВ приводят к тому, что ЛПНП частицы не могут проникнуть внутрь гепатоцитов, холестерин продолжает циркулировать в кровотоке, в клетках печени активируется фермент ГМГ-КоА-редуктаза и начинается синтез эндогенного холестерина, который дополнительно увеличивает свою концентрацию в плазме крови .

Возвращаясь к вопросу о рециркуляции ЛПНП-рецепторов на поверхность гепатоцитов, следует сказать, что благодаря открытию в 2003 г. белковой молекулы PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/ кексин типа 9) было установено следующее. В результате процессинга внутри гепатоцита PCSK9 секретируется во внеклеточное пространство в виде протеолитически неактивной молекулы, которая присоединяется к рецептору ЛПНП на поверхности печеночных клеток. В дальнейшем весь комплекс (рецептор ЛПНП/ЛПНП/PCSK9) перемещается внутрь гепатоцита, где PCSK9, не проявляя протеолитической активности, удерживает ЛПНП-рецептор в такой конформации, которая препятствует повторному возвращению на поверхность клетки .

Таким образом, снижается количество экспрессированных на гепатоците рецепторов. В норме это необходимо для предотвращения обратного захвата вновь синтезированных и секретированных из гепатоцитов ЛПОНП, позволяя данным частицам достичь периферических тканей. Но у больных СГХС наблюдается специфическая мутация, повышающая активность фермента PCSK9, который снижает количество рецепторов ЛПНП до аномально низкого уровня.

К настоящему моменту идентифицированы мутации в гене PCSK9, приводящие как к повышению, так и снижению способности конвертазы разрушать ЛПНП-Р. В первом случае это приводит к возникновению ИБС, а во втором, напротив, происходит повышение экспрессии ЛПНП-Р, снижение уровня ЛПНП и риска развития коронарной болезни сердца.

Наличие хотя бы одной из трех вышеперечисленных мутаций приводит к повышению концентрации холестерина ЛПНП в плазме крови. По механизму отрицательной обратной связи это способствует дополнительному снижению на поверхности гепатоцитов количества ЛПНП-рецепторов – главных “утилизаторов” плохого холестерина, который, накапливаясь в интиме сосудов, ускоряет развитие атеросклероза у больных СГХС, а в дальнейшем – кардиоваскулярных заболеваний: гипертонии, ИБС (а именно, инфаркта миокарда), инсульта .

Клиническая картина

Следует отметить, что все три вида мутаций СГХС особо не отличаются при проявлении в фенотипе, т.е. клиническая картина не будет зависеть от унаследованного генетического дефекта. Однако при сравнении гетерозиготной и гомозиготной форм СГХС можно выделить как сходства, так и некоторые различия. Для каждой формы СГХС характерно наличие ксантом - жировых отложений на разных участках тела в связи с повышенным холестерином в крови .

Гетерозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 190-450 мг/дл (4,9-11,6 ммоль/л); имеются ксантомы в области ахиллова сухожилия, разгибателей кисти, ксантелазмы, липидная дуга роговицы; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания могут начать развиваться в молодом возрасте.

Гомозиготная СГХС : концентрация ХС ЛПНП составляет 400-1000 мг/дл (10,3-26 ммоль/л); помимо жировых отложений, перечисленных для гетерозиготной формы, здесь выражены кожные ксантомы в области ягодиц, локтей, коленей и плоские ксантомы межпальцевых промежутков; атеросклероз и кардиоваскулярные заболевания развиваются настолько стремительно, что первый инфаркт миокарда может произойти уже в детском возрасте, а больные доживают в среднем только до 20 лет .

Диагностика

На сегодняшний день не существует универсального способа диагностирования СГХС, поскольку данное заболевание еще недостаточно изучено и часть вопросов остается открытой. Так, отсутствие фенотипических признаков (кожные и сухожильные ксантомы, ксантелазмы и т.д.) еще не свидетельствует об отсутствии СГХС, а уровень холестерина ЛПНП не всегда связан с наличием мутации в гене. (около 20% носителей мутации имеют низкий холестерин, в то время как 15% пациентов, не относящихся к группе носителей мутации, имеют высокий уровень холестерина) .

Тем не менее, именно эти три составляющие (ХС ЛПНП, мутантная форма гена и физикальные симптомы) являются основными для постановки диагноза СГХС.

Учитывая данные особенности этого заболевания, были созданы три клинические шкалы, которые используются многими врачами во всем мире:

• британская (Simon Broome Registry)
• голландская (DLCN – Dutch Lipid Clinic Network)
• американская (MEDPED – Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)

Стоит отметить, что в голландских и британских критериях учитываются как фенотипические, так и генетические факторы, а также данные собственного и семейного анамнезов. Американская методика основана на уровнях общего ХС, ХС ЛПНП, возрасте и степени родства, что делает эту шкалу более простой для использования.

Тем не менее, для полной уверенности в постановке диагноза СГХС лучше воспользоваться всеми тремя клиническими шкалами. Основываясь на вышеперечисленных критериях, можно выделить этапы диагностики данного заболевания:

• прежде всего, определение уровня ХС ЛПНП

(у взрослых >190 мг/дл (4,9 ммоль/л)

у детей младше 16 лет >155 мг/дл (4,0 ммоль/л))

• необязательное, но возможное наличие ксантом, ксантелазм и т.д.
• наличие сухожильных ксантом или липоидной дуги роговицы у пациентов младше 45 лет повышает вероятность СГХС

• семейный анамнез :

если при обследовании родственников 1-й степени родства пробанда

✓ ХС ЛПНП > 190 мг / дл (4,9 ммоль / л),

✓ имеется преждевременная ИБС (у женщин <60 лет, у мужчин <55 лет) или другое сосудистое заболевание

✓ или ксантомы,

то у индексного пациента (пробанда) можно ставить диагноз СГХС без проведения дополнительных клинических обследований.

3) генетический скрининг (выявление мутаций в гене ЛПНП-Р, АпоВ или PCSK9)

В 2012 году Национальной липидной ассоциацией США было подготовлено клиническое руководство по семейной гиперхолестеринемии, где, помимо указанных этапов диагностики, особое внимание уделяется уровню ХС ЛПНП или ХС-не-ЛПВП в разные годы жизни, причем для молодежи верхней границей является возраст 20 лет. Известно, что именно к 20 годам люди, страдающие гомозиготной формой СГХС, умирают от инфаркта миокарда. Поэтому для педиатрических больных в данном руководстве есть отдельные рекомендации:

• для выявления всех детей с СГ в возрасте 9-11 лет проводить всеобщий скрининг, включающий определение липидного спектра натощак (у не получающих лечения ХС ЛПНП ≥160 мг/дл или ХС-не-ЛПВП ≥190 мг/дл) или измерение холестерина-не-ЛПВП после приема пищи
• если после приема пищи концентрации холестерина-не-ЛПВП превышают 145мг/дл, следует определить липидный спектр натощак.
• при наличии случаев гиперхолестеринемии или раннего начала ИБС в семейном анамнезе, или при наличии других важных факторов риска ИБС скрининг следует проводить раньше (после достижения 2-летнего возраста).

В качестве мер профилактики и предосторожности многие исследования настаивают также на проведении каскадного скрининга, который включает в себя обследование родственников первой, второй и даже третьей линии родства. Это необходимо для преждевременного выявления больных СГХС (особенно пациентов-детей) и предупреждения развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Терапия

Все больные СГХС в течение всей жизни нуждаются в постоянном лечении и наблюдении врача, т.к. у таких пациентов существует высокий риск начала и развития ИБС, для предотвращения или замедления которой необходимо максимально понизить уровень ЛПНП в плазме крови.

Повышенный риск ИБС у больных СГХС может быть обусловлен любым из следующих факторов: наличием клинически явной ИБС или другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета, ИБС с очень ранним началом в семейном анамнезе (<45 лет у мужчин и <55 лет у женщин), курение в настоящее время, наличие двух или более факторов риска ИБС.

Американские и британские липидологи рекомендуют снижение начальной (до лечения) концентрации холестерина ЛПНП на 50%, в свою очередь в странах Европы и Канаде это зависит от степени риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с умеренным риском снижение содержания холестерина ЛПНП до 3 ммоль/л (116 мг/дл), с высоким – до 2,5 ммоль/л (97 мг/дл), с очень высоким – до 1,8 ммоль/л (70мг/дл). Уровни риска определяются в соответствии с балльной системой, разработанной Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом по изучению атеросклероза. В случае невозможности достижения указанных уровней, необходимо снизить концентрацию холестерина ЛПНП до максимально возможной границы, но без появления побочных эффектов .

У больных СГХС с сердечно-сосудистыми осложнениями, сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью следует стремиться к достижению уровня ХС ЛНП ≤ 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) или, если это невозможно, попытаться снизить уровень ХС ЛНП на 50–55 % от исходного значения .

Измененить образ жизни – первостепенная задача

Коррекция образа жизни играет важную роль в лечении СГХС. Она включает в себя регулярную физическую нагрузку, отказ от алкоголя и курения, а также соблюдение диеты с низким содержанием насыщенных жиров и углеводов , которая должна быть разработана с учетом индивидуальных особенностей организма пациента. Но к сожалению, без медикаментозной терапии СГХС очень сложно поддается лечению.

Медикаментозная терапия

Одним из основных вопросов в лечении данного заболевания является следующий: «В каком возрасте можно начать медикаментозную терапию?» До сих пор точного ответа данный вопрос нет, но многие врачи утверждают, что лечение рекомендуется проводить уже в 8 лет .

1) Статины

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) в настоящее время являются препаратами первой линии при лечении СГХС как у взрослых, так и детей. Они ингибируют синтез холестерина в клетке, увеличивая таким образом экспрессию рецепторов ЛПНП, что приводит к быстрому выведению ЛПНП-частиц из крови. Однако их использование бессмысленно при лечении больных гоСГХС с нулевым фенотипом, т.к. у них ЛПНП-рецепторы синтезироваться не могут.

Начало терапии статинами в препубертатном возрасте остается спорным , поскольку это потенциально может затруднить выработку стероидных гормонов в растущем организме. Кроме того, многих беспокоит вопрос безвредного влияния статинов на мышцы и печень детей и подростков. Стоит отметить, что в последних исследованиях не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов в отношении роста, полового развития, мышечной и печеночной токсичности. Опасения по поводу срыва процесса роста в период полового созревания были напрасны, отчасти парадоксальным выводом увеличения роста у детей, получавших препарат . Тем не менее, следует подчеркнуть, что все испытания были непродолжительны; долгосрочная безопасность статинов пока неизвестна. Самое продолжительное исследование длилось 7 лет и проводилось на 185 детях с СГХС, получавших правастатин. Незначительные побочные эффекты были обнаружены у 13% больных и миопатии у четырех пациентов .

Согласно Национальной ассоциации липидологов США терапию статинами нужно проводить в максимально переносимых дозах.

2) Эзетимиб – ингибитор адсорбции холестерина

Эзетимиб относится к новому классу ингибиторов, действующих на щеточную каемку тонкого кишечного, а именно на клетки NPCL1C1 (Niemann-Pick C1-like protein1).

Поскольку механизм действия эзетимиба не основан на экспрессии рецепторов ЛПНП, он особенно полезен при лечении гоСГХС. Клинические испытания продемонстрировали эффективность снижения уровня ЛПНП при использовании данного препарата как самостоятельно, так и в комбинации со статинами .

3) Секвестранты желчных кислот

Принцип действия основан на связывании данных препаратов с образованными из холестерина желчными кислотами в кишечнике и выведении из организма, тем самым предотвращая их энтерогепатическую циркуляцию. Для того, чтобы восполнить потерянные желчные кислоты, печень повышает поглощение холестерина ЛПНП из крови для синтеза новых.

Таким образом концентрация холестерина ЛПНП может быть снижена на 15-20%, поэтому данные медикаменты эффективно назначаются в комбинации со статинами .

Статины не всегда справляются с поставленной задачей - на помощь спешат дополнительные препараты

Тем не менее, даже на фоне приёма высоких доз статинов около 30% пациентов не достигает целевых уровней ЛПНП. Кроме того, существует проблема непереносимости данного препарата .

В последнее время для более эффективного снижения уровня ХС ЛНП наметились два подхода:

1) уменьшить синтез липопротеидов в печени, например, за счет блокады экспрессии АпоВ или за счет ингибирования активности микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР);

2) увеличить плотность (количество) рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцитов за счет внутри- или внепеченочной блокады PСSK9.

Было показано, что применение антисмыслового олигонуклеотида, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ в печени, (мипомерсен) и ломитапида, блокатора микросомального белка-переносчика триглицеридов (МТР), в дополнение к терапии приводит к снижению ХС ЛПНП на 50 и 57% соответственно. Ограничением к широкому назначению данных препаратов является достаточно большая частота побочных явлений, связанных с их приемом: желудочно- кишечные расстройства, повышение трансаминаз, жировой гепатоз. Поэтому мипомерсен и ломитапид одобрены к применению только у больных с гоСГХС .

Ингибиторы PCSK9 являются новым классом препаратов для лечения гиперхолестеринемии. Изучены различные подходы к ингибированию как самой PCSK9, так и ее взаимодействия с рецепторами к ЛПНП, в результате чего были созданы 4 группы препаратов: 1) моноклональные антитела (эволокумаб, алирокумаб, бокосизумаб); 2) антисмысловые олигонуклеотиды (ALN-PCS); 3) пептидомиметики (рекомбинантный аднексин); 4) малые молекулы – ингибиторы (SX-PCSK9) .

Возвращаясь к статинам, интересно отметить, что при снижении уровня внутриклеточного холестерина при их использовании также активируется ген PCSK9. Т.е. на фоне приёма статинов, с одной стороны, увеличивается число рецепторов ЛПНП, а с другой, повышается уровень PCSK9, которая, разрушая рецепторы ЛПНП, уменьшает гиполипидемичекую эффективность статинов. Действительно, было показано, что у людей, получающих статины, уровень PCSK9 на 28–47% выше, чем у лиц без статинов . В этой случае применение моноклональных антител, блокирующих PCSK9, является целесообразным, т.к. усиливает действие статинов, направленное на снижение ЛПНП, что особенно актуально у лиц с изначально высоким уровнем холестерина. Кроме того, данный препарат может оказаться альтернативным вариантом при наличии непереносимости статинов.

В настоящий момент наиболее изученным является подход с применением моноклональных антител против PCSK9. Одним из представителей данного класса является эволокумаб, который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, лишенное антигенных свойств. Эволокумаб был изучен у многих пациентов с гиперхолестеринемией, в т.ч. у больных с гетеро- и гомозиготной формами СГХС .

Другие методы лечения СГХС

Аферез ЛПНП

Пациенты СГХС, особенно с гомозиготной формой, часто имеют повышенный уровень липидов, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Многочисленные исследования подтвердили эффективность снижения уровня холестерина ЛПНП на 55-75% .

Видимые эффекты данного метода проявляются в уменьшении ксантом и ксантелазм, которые при постоянном проведении процедур в течение 5 лет могут полностью исчезнуть. Положительный эффект афереза ЛПНП проявляется в стабилизации и даже регрессии атеросклеротических бляшек в различных сосудистых бассейнах , что ведет к улучшению сердечно-сосудистого прогноза у больных СГХС.

Лечение аферезом можно применять с 5 лет .

Генная терапия

СГХС является одним из немногих заболеваний, где впервые была применена генная терапия - ведение гена рецептора ЛПНП в собственные гепатоциты с последующей их реимплантацией. Данный метод используется в крайних случаях, в основном у больных гоСГХС .

Хирургическое вмешательство

Если применение других методов лечения оказывается недостаточным, либо больной с СГ не переносит фармакотерапию или аферез ЛПНП, могут быть использованы другие методы лечения, включая шунтирование подвздошной кишки и трансплантацию печени (оба метода используются редко) и, потенциально, новые лекарственные препараты, которые разрабатываются в настоящее время .

Все вышеперечисленные методы лечения для гетеро- и гомозиготных форм можно оформить в виде таблицы (табл.1):

Таблица 1.

Методы лечения для разных форм СГХС

Гетерозиготная форма СГХС	Гомозиготная форма СГХС
	Статины (не для всех)
	Ингибиторы адсорбции холестерина
Секвестранты желчных кислот	Секвестранты желчных кислот
	Ингибиторы MTP
Аферез ЛПНП	Аферез ЛПНП
	Для отдельных случаев: трансплантация печени
Ингибиторы PCSK9	Ингибиторы PCSK9
	Антисмысловые олигонуклеотиды, блокирующего трансляцию мРНК, ответственной за синтез апоВ

Как обстоит ситуация в России?

На данный момент о заболевании СГХС в России знает небольшое количество людей, среди которых не так уж много и врачей. Стоит отметить, что лидирующей причиной смерти по-прежнему остаются болезни сердечно-сосудистой системы, неразрывно связанные, как уже было сказано выше, в том числе и с СГХС.

Что касается диагностики и лечения, то российским врачам и ученым следует обратиться к работам зарубежных коллег и провести собственное исследование на выявление особенностей данного заболевания в нашей стране, а также наладить систему скрининга и дальнейшего лечения населения.

До сегодняшнего дня подобные исследования были проведены лишь в отдельных субъектах России, где имеются такие лечебно-диагностические структуры, как липидный центр (Москва, Санкт-Петербург, Новосибирск, Самара, Томск, Тюмень, Уфа) , в то время как общей картины по данному заболеванию нет. А ведь не стоит забывать, что продолжительность жизни в нашей стране небольшая и в большинстве случаев зависит от таких острых состояний, как сердечно-сосудистые патологии.

Известно, что в 2014 году ведущими российскими учеными в данной области был предложен проект по реализации своевременной диагностики и лечения больных СГХС. В него входят 4 основных этапа: 1) формирование протокола исследования; 2) скрининг, организация исследований пациентов, набор клинического материала; 3)мониторинг эффективности работы, статистическая обработка материала и контроль сердечно-сосудистых заболеваний; 4) внедрение подходов к скринингу, диагностике и лечению; создание специализированных центров.

Таким образом, примерно через 10 лет в нашей стране будет более точное представление о данном заболевании и более эффективное лечение населения. Тем не менее, такие профилактические меры, как занятие спортом и правильное питание еще никому не принесли вред. Следовательно с раннего возраста необходимо вести здоровый образ жизни, т.к. имеются данные, что у 20% пациентов с СГХС не было выявлено никаких предпосылок для развития ИБС и других патологий, несмотря на наличие мутации в гене .

Заключение

За последние годы многое уже было сделано для улучшения диагностики и лечения больных с СГХС. С целью выявления пациентов с данным заболеванием разработаны три клинические шкалы (британская, голландская и американская), которые основаны на таких показателях, как уровень ХС ЛПНП, семейный анамнез, фенотипические проявления и наличие одной из основных мутаций в генах, кодирующих рецепторы ЛПНП (ЛПНП-Р), АпоВ (APOB), или субтилизина/кексина пропротеинконвертазы типа 9 (PCSK9). Однако, что касается диагностики СГХС именно по фенотипическим признакам, то здесь не всегда можно и нужно основываться на таком клиническом симптоме, как ксантома или ксантелазма, т.к. довольно часто данные образования могут появиться либо в поздней стадии заболевания, либо вообще не будут выражены в течение всего времени, несмотря на наличие одной из выше перечисленных мутаций. То же самое касается и содержания ХС ЛПНП в крови: встречаются случаи, когда обнаружен дефектный ген, а уровень ХС ЛПНП не выходит за границы нормы. Таким образом, встает вопрос, как же все-таки взаимосвязаны генетика и образ жизни человека? Почему при своевременном дифференцировании СГХС от заболеваний с похожей симптоматикой и при обнаружении соответсвующей мутации у части пациентов за всю жизнь не было никаких предпосылок для возникновения ИБС? Возможно, это связано с тем, что еще не до конца изучен механизм регулирования концентрации ХС в крови и не выявлены другие причины нарушения взаимодействия ЛПНП с соответсвующими рецепторами, а может быть, именно образ жизни играет ключевую роль и непосредственно влияет эти сложные молекулярные процессы человеческого организма. Ответы на эти и многие другие вопросы еще предстоит найти.

Что касается лечения больных с СГХС, то в настоящее время особо внимание уделяется строению и механизму действия PCSK9, которая была обнаружена относительно недавно. Есть данные, которые свидетельствуют об эффективности моноклональных антител (эволокумаб) к PCSK9 у всех пациентов с геСГХС, независимо от типа мутации. Однако препаратами первой линии по-прежнему остаются статины, которые являются наиболее дейcтвенными, но в то же время способствуют возникновению ряда побочных эффектов: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, амнезия, парестезия, гепатит, миозит, судороги мышц, сахарный диабет и т.д. К тому же, применение статинов в пубертатном периоде без неблагоприятных последствий также не доказано, поскольку за все время еще не были проведены долгосрочные испытания данных препаратов на пациентах в возрасте до 10 лет.

Все это говорит о недостаточной изученности данного вопроса, а также о необходимости создания более универсальной медотики диагностики, скрининга больных и мер профилактики. Помимо этого, следует продолжать поиск новых мишеней для создания альтернативных препаратов, как, например, эволокумаб, и новых мутаций, которые лежат в основе СГХС, что позволит в дальнейшем успешно использовать стремительно развивающийся метод лечения - генную терапию, а также поможет развитию предиктивно-превентивной и персонализированной медицины, целью которой является снижение заболеваемости и смертности населения.

Список литературы:

1. Watts GF, Gidding S, WierzbickiAS, Toth PP, Alonso R,Brown WV,Bruckert E,Defesche J,Lin KK,Livingston M,Mata P,Parhofer KG,Raal FJ,Santos RD,Sijbrands EJ,Simpson WG,Sullivan DR,Susekov AV,Tomlinson B,Wiegman A, Yamashita S,Kastelein JJ. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171(3): 309-25.
2. Всемирная организация здоровья. Ведущие причины смерти в мире http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html
3. Goldberg A.C., Hopkins P.N., Toth P.P., Ballantyne C.M., Rader DJ., Robinson J.G., Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D., Ito M.K., McGowan M.P., Moriarty P.M., Cromwell W.C., Ross J.L., Ziajka P.E.; Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia, Атеросклероз и дислипидемии №1 2012, С.4-11
4. Norata GD. New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs. EHJ. 2013; 34:1783-9.
5. Raal FJ, Santos RD, Blom DJ, Marais AD, Charng MJ, Cromwell WC, Lachmann RH, Gaudet D, Tan JL, Chasan-Taber S, Tribble DL, Flaim JD, Crooke ST. Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor,for lowering of LDLcholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised,doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375:998-1006.
6. Information on the socio-economic situation in Russia,2015. Federal State Statistics Service. URL: www.gks.ru. Russian (Информация о социально-экономическом положении России – 2015. Федеральная служба государственной статистики www.gks.ru/free_doc/2015/demo/t3_3.xls)
7. Goldstein J, Hobbs H, Brown M: Familial Hypercholesterolemia. In The Metabolic Basis of Inherited Disease. Edited by: Scriver C, Baudet A, Sly W, Valle D. New York: McGraw-Hill; 2001:2863-2913.
8. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG: Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 3956–64
9. Ershova AI, Meshkov AN, Storozhok МА, Efanov AY,Shalnova SA,Bazhan SS,Medvedeva IV,Boytsov SA. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in Tyumen region of Russian Federation. XVII ISA, 23- 26.05.2015, Amsterdam, accepted.
10. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.: for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercho-esterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
11. Pijlman AH, Huijgen R, Verhagen SN, Imholz BP,Liem AH,Kastelein JJ,Abbink EJ,Stalenhoef AF,Visseren FL. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis. 2010; 209:189-94.
12. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutrition & Metabolism. 2011; 8:1-12.
13. Goldstein J.L., Brown M.S. The LDL receptor // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009. Vol. 29. P. 431–438.
14. Кухарчук В.В., Малышев П.П., Мешков А.Н. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии // Кардиология. 2009. No 49. С. 76–84.
15. Бажан С.С. Сохранение рецепторов ЛПНП – Новый подход к терапии гиперлипидемии Архив внутренней медицины №6 (14), 2013, с 14-17
16. Кухарчук В.В., Бажан С.С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности; Атеросклероз и дислипидемии (№2) 2013, С. 19-26
17. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O’Connor AM: Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2013; 34: 962–71
18. Marks D, Thorogood M, Andrew H, Neil W, Humphries SE: A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 2003; 168: 1–14.
19. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnor P, et al.: Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ 2011; 343: d5497.
20. Близнюк С.А., Ежов М. В., Кухарчук В. В., Комар О. А. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у молодой женщины: клинические проявления и современная терапия Кардиологический вестник / №1 / 2016, С. 74-78
21. Oosterveer D.M., Versmissen J., Yazdanpanah M., Hamza T.H., Sijbrands E.J. Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2009; 207: 311-7.
22. Заключение совета экспертов Национального общества по изучению атеросклероза (НОА). Семейная гиперхолестеринемия в Российской Федерации: нерешенные проблемы диагностики и лечения; Атеросклероз и дислипидемии №2 2015, С. 5-16
23. G. Kees Hovingh, Michael H. Davidson, John J.P. Kastelein, and Anne M. O’Connor Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia, European Heart Journal (2013) 34, 962–971
24. Varghese MJ. Familial hypercholesterolemia: A review. Ann Pediatr Card 2014; 7:107-17.
25. Ferranti S, Ludwig DS. Storm over statins - the controversy surrounding pharmacologic treatment of children. N Engl J Med 2008; 359:1309-12.
26. O’Gorman CS, Higgins MF, O’Neill MB. Systematic review and metaanalysis of statins for heterozygous familial hypercholesterolemia in children: Evaluation of cholesterol changes and side effects. Pediatr Cardiol 2009; 30:482-9.
27. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN,Masana L,Descamps OS,Wiklund O,Hegele RA,Raal FJ, Defesche JC,Wiegman A,Santos RD,Watts GF,Parhofer KG,Hovingh GK,Kovanen PT,Boileau C,Averna M,Borén J,Bruckert E,Catapano AL,Kuivenhoven JA,Pajukanta P,Ray K,Stalenhoef AF,Stroes E,Taskinen MR,Tybjærg- Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed 
and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90a.
28. Cuchel M, Bruckert E, Henry NG et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial. Eur. Heart J. 2014; 35: P. 2146-2157.
29. Seidah NG. Proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) inhibitors in the treatment of hypercholesterolemia and other pathologies. Curr Pharm Des. 2013; 19(17):3161-72.
30. Сафарова М. С., Сергиенко И. В., Ежов М.В., Семенова А.Е., КачковскийМ.А., Шапошник И. И., Гуревич В. С., Воевода М. И., Никитин Ю. П., Кухарчук В. В., Карпов Ю.А.:Российская научно-исследовательская программа по своевременной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: обоснование и дизайн российского регистра семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС);Атеросклероз и дислипидемии №3 2014, с.7-15
31. Neil A, Cooper J, Betteridge J, Capps N, et al.: Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008; 29: 2625–33.