ФИБРИНОЛИЗ (фибрин + греческий lysis растворение, разрушение) - процесс растворения фибрина, осуществляемый ферментативной фибринелитической системой. Фибринолиз представляет звено противосвертывающей системы организма (см. Свертывающая система крови), обеспечивающей сохранение крови в сосудистом русле в жидком состоянии.
При фибринолизе фибринолитический фермент плазмин, или фибринолизин (см.), расщепляет пептидные связи в молекулах фибрина (см.) и фибриногена (см.), в результате чего фибрин распадается на растворимые в плазме фрагменты, а фибриноген теряет способность свертываться. При фибринолизе вначале образуются так наз. ранние продукты расщепления фибрина и фибриногена - высокомолекулярные фрагменты X и У, причем фрагмент X сохраняет способность свертываться под влиянием тромбина (см.). Затем образуются фрагменты с меньшим молекулярным весом (массой) - так наз. поздние продукты расщепления - фрагменты Ь и Е. Продукты расщепления фибрина и фибриногена обладают биологической активностью: ранние продукты расщепления - выраженным антитромбиновым действием, поздние, особенно фрагмент D, - антииолимеразной активностью, способностью тормозить агрегацию и адгезию тромбоцитов (см.), усиливать действие кипи нов (см.).
Явление фибринелиза было открыто в 18 веке, когда была описана способность крови после внезапной смерти оставаться в жидком состоянии. В настоящее время процесс фибринолиза изучен на молекулярном уровне. Фибринолитическая система состоит из четырех основных компонентов: профермента плазмина - плазминогена, активного фермента - плазмина, физиол. активаторов и ингибиторов плазминогена. Больше всего плазминогена содержится в плазме крови, из к-рой он осаждается вместе с эуглобулинами или в составе III фракции при осаждении белков по методу Кона (см. Иммуноглобулины). В молекуле плазминогена при действии активаторов происходит расщепление по крайней мере двух пептидных связей и образование активного плазмина. Плазмин обладает высокой специфичностью в отношении расщепления лизил-аргининовых и лизил-лизиновых связей в белковых субстратах, однако специфичными для него субстратами являются фибрин и фибриноген. Активация илазминогена в плазмин осуществляется в результате про-теолитического процесса, вызываемого действием ряда веществ.
Физиологические активаторы плазминогена обнаружены в плазме и в форменных элементах крови, в экскретах (слезы, грудное молоко, слюна, семенная жидкость, моча), а также в большинстве тканей. По характеру действия на субстрат они характеризуются как аргининовые эстеразы (см.), расщепляющие по крайней мере одну аргинилвалиновую связь в молекуле плазминогена. Известны следующие физиологические активаторы плазминогена: плазменный, сосудистый, тканевой, почечный или урокина-за, XII фактор свертывания крови (см. Геморрагические диатезы), калликреин (см. Кинины). Кроме того, активацию осуществляют трипсин (см.), стрептокиназа, стафилокиназа. Важное значение в усилении фибринолизаимеют активаторы плазминогена, образующиеся в эндотелии кровеносных сосудов. Образование плазмина и фибринолиза осуществляются проферментом и его активаторами, иммобилизованными (сорбированными) на фибриновом сгустке. Активность фибринолиза ограничена действием многочисленных ингибиторов плазмина и его активаторов. Известны по крайней мере 7 ингибиторов, или антиплазминов, частично или полностью угнетающих активность плазмина. Основным физиологическим быстро действующим ингибитором является а2-антиплазмин, который содержится в крови здоровых людей в концентрации 50-70 мг/л. Он подавляет фибринолитическую и эстеразную активность плазмина почти мгновенно, образуя с ферментом стабильный комплекс. Высокое сродство к плазмину определяет важную роль этого антиплазмина в регуляции фибринолиза in vivo. Вторым важным ингибитором плазмина является а2-макроглобулин с молекулярным весом (массой) 720 000-760 000. Его биологическая функция заключается в предохранении связанного с ним плазмина от самопереваривания и инактивирующего действия других иротеиназ. Альфа-2-Антиплазмин и альфа-2-макроглобулин при действии на плазмин конкурируют между собой. Способностью медленно тормозить активность плазмина обладает антитромбин III. Кроме того, активным действием обладает о^-анти-трипсин, интер-альфа-2-ингибитор трипсина, Cl-инактиватор и о^-анти-химотрипсин. В крови, плаценте, амниотической жидкости имеются ингибиторы активаторов плазминогена: антиурокиназа, антиактиваторы, антистрептокиназа, ингибитор активации плазминогена. Наличие большого числа ингибиторов фибринолиза расценивают как форму защиты белков крови от расщепления их плазмином.
Поскольку фибринолиз является одним из звеньев противосвертывающей системы крови, возбуждение хеморецепторов сосудов образующимся тромбином приводит к освобождению в кровь активаторов плазминогена и быстрой активации профермента. В норме свободный плазмин в крови отсутствует или он связан с анти-плазминами. Активация фибринолиза происходит при эмоциональном возбуждении, испуге, страхе, беспокойстве, травмах, гипоксии и гипероксии, отравлении С02, гиподинамии, физических нагрузках и при других воздействиях, ведущих к повышению проницаемости сосудистой стенки. При этом в крови появляются высокие концентрации плазмина, вызывающие полный гидролиз фибрина, фибриногена и других факторов свертывания крови, что ведет к нарушению свертываемости крови. Образующиеся в крови продукты расщепления фибрина и фибриногена вызывают нарушение гемостаза (см.). Особенностью фибринолиза является способность к быстрой активации.
Для измерения фибринолитической активности крови используют методы определения плазминовой активности, активаторов плазминогена и ингибиторов - антиплазминов и антиактиваторов. Фибринолитическую активность крови определяют по времени лизиса сгустков крови, плазмы или выделенных из плазмы эуглобулинов, по концентрации лизированного во время инкубации фибриногена или по числу освобождающихся из сгустков крови эритроцитов. Кроме того, применяют тромбозластографический метод (см. Тромбоэластография) и определяют активность тромбина (см.). Содержание активаторов плазминогена, плазмина и антиплазминов определяют по размерам зон лизиса (произведение двух перпендикулярных диаметров), образующихся на фибриновых или фибрин-агаровых пластинках после нанесения на них растворов эуглобулинов плазмы. Содержание антиактиваторов определяют, одновременно нанося на пластинки стрептокиназу или урокиназу. Эстеразную активность плазмина и активаторов устанавливают по гидролизу хромогенных субстратов или некоторых эфиров аргинина и лизина. Фибринолитическую активность тканей выявляют гистохимическим методом по размерам зон лизиса фибриновых пластинок после нанесения на них тонких срезов органа или ткани.
Нарушение фибринолиза и функции фибринолитической системы ведет к развитию патологических состояний. Угнетение фибринолиза способствует тромбообразованию (см. Тромбоз), развитию атеросклероза (см.), инфаркта миокарда (см.), гломерулонефрита (см.). Снижение фибринолитической активности крови обусловлено уменьшением в крови содержания активаторов плазминогена вследствие нарушения их синтеза, механизма освобождения и истощения запасов в клетках или повышением количества антиплазминов и антиактиваторов. В эксперименте на животных установлена тесная связь между содержанием факторов свертывания крови (см. Свертывающая система крови), снижением фибринолиза и развитием атеросклероза. При сниженном фибринолизе фибрин в сосудистом русле сохраняется, подвергается липидной инфильтрации и вызывает развитие атеросклеротических изменений. У больных атеросклерозом фибрин и фибриноген обнаружены в липидных пятнах, атеросклеротических бляшках. При гломерулонефрите отложения фибрина обнаружены в почечных клубочках, что связано с резким снижением фибринолитической активности почечной ткани и крови.
При угнетении фибринолиза вводят внутривенно препарат фибринолизин (см.) и активаторы плазминогена - стрептокиназу, урокиназу и др. (см. Фибринолитические средства), повышающие фибринолитическую активность крови, вызывающие лизис тромбов и их реканализацию (см. Тромбоз). Этот метод консервативного лечения тромбозов теоретически обоснован как метод имитации защитной реакции противосверты-вающей системы организма против тромбоза. При лечении тромбозов и для предупреждения образования тромбов фибринолиз повышают фармакологическими неферментативными соединениями, вводимыми перорально; одни из них оказывают фибринолитическое действие, тормозя активность анти-плазминов, другие опосредованно вызывают освобождение активаторов плазмйногена из эндотелия сосудов. Повышению синтеза активаторов фибринолиза способствуют анаболические стероиды (см.) при длительном их применении и противодиабетические средства (см. Гипогликемизирующие средства).
Чрезмерная активация фибринолиза вызывает развитие геморрагических диатезов (см.). Выделение в кровь активаторов плазмйногена, образование большого количества плазмина способствуют протеолитическому расщеплению фибриногена и факторов свертывания крови, что приводит к нарушению гемостаза.
Ряд исследователей различают первичный и вторичный повышенный фибринолиз. Первичный повышенный фибринолиз вызывается массированным проникновением в кровь активаторов плазминогена из тканей, что приводит к образованию плазмина, расщеплению им V и VII факторов свертывания крови, гидролизу фибриногена, нарушению тромбоцитарного звена гемостаза и в результате - к несвертываемости крови, следствием чего являются фибринолитические кровотечения (см.)- Первичный общий повышенный фибринолиз может наблюдаться при обширных травмах, распаде клеток под действием токсинов, оперативных вмешательствах с экстракорпоральным кровообращением, при агонии, остром лейкозе, а также при хроническом миелолейкозе. Первичный локальный повышенный фибринолиз может быть причиной геморрагий при оперативных вмешательствах, в частности при простатэктомии, тиреоидэктомии, при повреждении органов с высоким содержанием активаторов плазмйногена, маточных кровотечениях (вследствие резко повышенной фибринолитической активности эндометрия). Первичный локальный повышенный фибринолиз может поддерживать и усиливать кровоточивость при язвенной болезни, повреждениях слизистой оболочки полости рта, удалении зубов, может быть причиной носовых кровотечений и фибринолитической пурпуры.
Вторичный повышенный фибринолиз развивается в ответ на диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (см. Геморрагические диатезы , Тромбогеморрагический синдром). При этом усиливается кровоточивость, возникающая вследствие потребления факторов свертывания крови. Дифференциация первичного и вторичного повышенного фибринолиза имеет практическое значение. Для первичного повышенного фибринолиза характерно снижение содержания фибриногена, плазминогена, ингибиторов плазмина и нормальное содержание тромбоцитов и протромбина, поэтому при нем показано использование ингибиторов фибринолиза, что противопоказано при вторичном фибринолизе.
При кровотечениях, вызванных повышенным фибринолизом, назначают синтетические ингибиторы фибринолиза - е-аминокапроновую к-ту (см. Аминокапроновая кислота), пара-аминометилбензойную кислоту (амбен), трасилол (см.) и др. Контроль за лечением фибринолитическими препаратами и ингибиторами фибринолиза осуществляется с помощью определения активности тромбина тромбоэластографическим и другими методами, характеризующими функциональное состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови.
Библиогр.: Андреенко Г. В. Фибринолиз. (Биохимия, физиология, патология), М., 1979; Биохимия животных и человека, под ред. М. Д. Курского,в. 6, с. 84, 94, Киев, 1982; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975; Методы исследования фибринолитической системы крови, под ред. Г. В. Андреенко, М., 1981; Фибринолиз, Современные фундаментальные и клинические концепции, под ред. П. Дж. Гаффни и С. Балкув-Улютина, пер. с англ., М., 1982; Ч азов Е. И. и Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства, М., 1977.
Г. В. Андреенко.
Факторы риска. Низкий социально-экономический статус. Несоблюдение правил личной гигиены. Гомосексуализм у мужчин. Проживание в районе с жарким климатом. Патоморфология. Биопсия толстой кишки: лизис клеток слизистой оболочки (бутылевидные язвы); трофозоиты, выявляемые ШИК-реакцией; нейтрофилы по периферии очага поражения. Биопсия печени: участки некроза, окружённые трофозоитами.
доступ (прокол троакаром сбоку через мышцы с вхождением в диск; далее различные варианты удаления вещества диска) .. Хемонуклеолизис - лизис грыжевого материала путём введения в поражённый диск фермента химопапаина. Показан только при протрузиях диска, сохранении его целостности. Осложнения возникают редко. Гипермобильность, синдром ламинэктомированного позвоночника - после ламинэктомии нескольких позвонков. Повторное образование грыжи (вследствие неадекватного...
Артропатический псориаз характеризуется поражением преимущественно мелких суставов кистей и стоп, реже лучезапястных, голеностопных, межпозвоночных и др., сопровождающимся резкой болью и припухлостью суставов, ограничением их подвижности и деформациями. Рентгенологически выявляют лизис дистальных фаланг пальцев рук и изменения суставов, сходные с ревматоидным артритом. Реакция Ваалера - Розе и латекс-тест обычно отрицательные.
Лабораторные исследования: недостаточность N-ацетилглюкозаминил трансферазы II . Тип II (*224100, 20q, ген CDAN2, HEMPAS, r). Клиническая картина: дизэритропоэтическая анемия, многоядерные эритробласты, лизис эритроцитов при подкислении сыворотки, похожие на клетки Гоше макрофаги костного мозга.
Желудочковые эктопические аритмии в первые часы после острого приступа часто отражают восстановление проходимости венечной артерии (лизис тромба), наступившее либо спонтанно, либо под действием тромболитической терапии (стрептодеказа и другие тромболитические препараты). В остром периоде наблюдаются артериальная гипертензия (часто значительная), исчезающая после стихания боли и не требующая применения гипотензивных препаратов; учащение пульса (не всегда); повышение...
. Коррекция трубного фактора.. Антибиотикотерапия (по показаниям) .. Анастомоз труб для восстановления их проходимости после стерилизации.. Сальпингопластика при непроходимости дистальных или проксимальных частей маточных труб.. Лизис околотрубных спаек.. Экстракорпоральное оплодотворение и трансплантация концептуса. . Коррекция яичникового фактора - индукция овуляции.. Коррекция эндокринных расстройств (например, заболеваний щитовидной железы) .. При синдроме...
Фибринолиз является физиологическим процессом, связанным с растворением образующихся в сосудах тромбов, в результате активации системы свертывания . Чтобы сохранить текучесть циркулирующей крови, и в то же время эффективно тормозить возникающие кровотечения, в организме должно существовать динамическое равновесие между двумя важнейшими процессами гемостаза, а именно между процессами свертывания крови и процессами фибринолиза (растворения тромба).
После повреждения стенки сосуда активируется система свертывания, в результате каскада многих реакций происходит превращение фибриногена в нерастворимый фибрин и образование сгустков крови, которые препятствуют кровотечению. Однако, после остановки кровотечения, возникающие сгустки крови должны быть растворены. Чтобы это произошло, активируется система фибринолиза и, прежде всего, её основной компонент - плазмин.
Активный плазмин образуется в результате преобразования плазминогена в ходе сложного каскада реакций. Плазмин является ферментом, который расщепляет фибрин, сгусток, а время, которое необходимо для этого процесса, называется временем фибринолиза . Для того, чтобы оценить время фибринолиза можно применить измерение времени лизиса сгустка эуглобулиновой фракции.
Способы определения и допустимое время фибринолиза
Для изучения времени лизиса эуглобулина, необходимо загрузить образец венозной крови, как правило, из локтевой вены. Человек, у которого будет проводиться исследование, должен быть натощак в момент забора материала для исследований. Кровь берется в пробирку, содержащую 3,8% цитрат натрия .
Полученная таким образом плазму подвергают воздействию низкого pH (ниже 4). Это приводит к осаждению эуглобулиновой фракции плазмы, то есть такой, которая лишена большинства ингибиторов плазминогена (то есть веществ, которые затормаживают плазмин и фибринолиз).
У получаемой фракции измеряется затем, в постоянных условиях температуры, время, необходимое для естественного лизиса эуглобулинового тромба, т.е. время фибринолиза . Правильное составляет от 100 до 300 минут. Это время зависит от количества в плазме фибриногена, плазмина и различных активаторов плазминогена (например, тканевый активатор плазминогена).
Интерпретация результатов определения времени фибринолиза
Время лизиса сгустка эуглобулина сокращается при таких заболеваниях, как, например:
- цирроз печени - причиной является нарушение синтеза белков системы свертывания, в том числе фибриногена;
- диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром ) - эффект потребления фибриногена в процессах коагуляции, хотя в случае ДВС-синдрома наибольшее значение в диагностике имеет определение продуктов деградации фибрина, а именно D-этоксихинона;
- рак предстательной железы;
- хирургические операции в легочной ткани с применением искусственного кровообращения;
- акушерские осложнения.
Увеличение времени фибринолиза происходит в случае заболеваний, которые приводят к нарушению естественных фибринолитических механизмов, например, атеросклероз сосудов .
Как видно, оценка времени фибринолиза является важным тестом в диагностике нарушений системы гемостаза.
Массивная спонтанная или вызванная терапией гибель клеток приводит к быстрому высвобождению во внеклеточное пространство и далее в кровь множества внутриклеточных веществ, что ведет к ряду опасных метаболических нарушений, которые в совокупности составляют синдром лизиса опухоли.Хотя синдром лизиса опухоли может случиться и в результате непрерывной спонтанной гибели клеток в быстро растущих опухолях, но чаще всего он наблюдается при проведении цитотоксической химиотерапии у больных гемобластозами, характеризующимися высоким индексом клеточной пролиферации и чувствительными к химиотерапии. Реже синдром лизиса опухоли диагностируется у пациентов, подвергающихся ионизирующему облучению, в том числе при тотальном облучении тела как кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтической ткани. Имеются сообщения о развитии синдрома лизиса опухоли при применении моноклональных антител.
Обычно синдром лизиса опухоли проявляется через несколько дней, но возможно и через несколько часов от начала химиотерапии.
Хотя синдром лизиса опухоли может наблюдаться при самых разнообразных опухолях, наиболее часто он случается при быстрорастущих химиочувствительных опухолях, и особенно у тех больных, у которых имеются крупные опухолевые образования (bulky) или высокий опухолевый лейкоцитоз.
Высокая частота синдрома лизиса опухоли наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, острых лейкозах и агрессивных неходжкинских лимфомах, особенно при лимфоме Беркитта, хроническом лимфолейкозе. В систематизированных отчетах европейских исследований частота клинически значимого синдрома лизиса опухоли достигает 6,1% при неходжкинских лимфомах, 3,4% при остром миелобластном лейкозе, 5,2% при остром лимфобластном лейкозе. При общей смертности, связанной с лечением, в пределах 0,6%, у тех пациентов, у которых диагностирован синдром лизиса опухоли, она достигает 17,5%.
Патогенез и клинические проявления:
Клинические проявления синдрома лизиса опухоли находятся в спектре от бессимптомных лабораторных изменений до тяжелых угрожающих жизни осложнений и яркой клинической картины.Основу синдрома лизиса опухоли составляют четыре основных метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия.
Гиперурикемия и связанные с ней осложнения - наиболее частое и важное проявление синдрома лизиса опухоли. При массивной гибели клеток происходит быстрое высвобождение и катаболизм внутриклеточных нуклеиновых кислот, содержание которых в быстро делящихся опухолевых клетках высоко. Сначала нуклеиновые кислоты метаболизируются в гипоксантин, затем в ксантин и, наконец, с помощью фермента ксантиноксидазы в мочевую кислоту. Уровень мочевой кислоты в крови существенно повышается, и в ионизированной форме она выделяется почками в значительном количестве. В дистальных канальцах почек, где рН мочи снижается, растворимость мочевой кислоты падает, и она выпадает в осадок в виде кристаллов, что ведет к обструкции канальцев, снижению почечной фильтрации и развитию обструктивной нефропатии, которая часто достигает уровня острой почечной недостаточности.
Риск развития острой почечной недостаточности в этом случае повышается при обезвоживании больного, при опухолевой компрессии мочевыводящих путей, а также при применении потенциально нефротоксичных препаратов, например антибиотиков аминогликозидного ряда.
Гиперкалиемия - опасное угрожающее жизни проявление синдрома лизиса опухоли. Она возникает из-за неспособности почек справиться с выведением массивно поступающего в кровь внутриклеточного калия из распадающихся опухолевых клеток. Общие клинические проявления гиперкалиемии включают тошноту, рвоту, анорексию и диарею. Более специфические осложнения проявляются нервно-мышечными и кардиальными нарушениями. Нервно-мышечные проявления - это мышечная слабость, судороги, парестезии и парезы. Наиболее опасны нарушения сердечной проводимости - бради-кардия, желудочковая тахикардия или фибрилляция, асистолия, возможна внезапная смерть.
Гиперфосфатемия также происходит в результате высвобождения внутриклеточных фосфатов из распадающихся опухолевых клеток, которые содержат фосфатов значительно больше, чем нормальные клетки. Сначала почки способны ответить на возросшую концентрацию фосфатов увеличением их экскреции и снижением реабсорбции. Однако достаточно быстро канальцевый транспортный механизм истощается и становится неспособным поддерживать нормальный уровень фосфатов в сыворотке. Кроме того, развивающаяся часто почечная недостаточность в результате кристаллизации мочевой кислоты еще более усугубляет этот патологический процесс.
В свою очередь, ионизированные фосфатные остатки, вступая в реакцию с ионизированным кальцием, образуют нерастворимые соли, которые откладываются в виде кристаллов в тканях, в том числе в почечных канальцах, усиливая их обструкцию и усугубляя почечную недостаточность. При этом потребляется большое количество ионизированного кальция, что приводит к быстрому снижению его концентрации в сыворотке. Гипокальциемия является опасным электролитным нарушением, клинически проявляющимся нарушением нервно-мышечной проводимости вплоть до тонических судорог, ларингоспазмом, нарушением сознания, вплоть до делирия, часто развивается аритмия.
Разработаны количественные лабораторные и клинические критерии СЛО (критерии Cairo-Bishop).
Лабораторные критерии:
1) мочевая кислота сывороточная ≥8,0 мг/дл (476 мкмоль/л) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
2) калий сывороточный ≥6,0 ммоль/л или повышение более чем на 25% исходного уровня;
3) фосфор v2,1 ммоль/л (дети); ≥1,45 ммоль/л (взрослые) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
4) кальций сывороточный скорригированный ≤1,75 ммоль/л или понижение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения.
Лабораторный синдром лизиса опухоли диагностируется при наличии двух или более из перечисленных критериев, выявленных в течение 3 дней до или в течение 7 дней после начала терапии при условии, что пациент получает или будет получать адекватную гидратацию и гипоуремические препараты.
Клинические критерии:
1) почечная недостаточность (креатинин сыворотки ≥1,5 верхней границы нормы;
2) аритмия/внезапная смерть;
3) судорожные припадки.
Клинический синдром лизиса опухоли определяется как наличие лабораторного синдрома лизиса опухоли и одного или более из перечисленных клинических критериев.
Профилактика и лечение:
В лечении синдрома лизиса опухоли в равной мере присутствуют два компонента: профилактика и неотложное лечение развившихся осложнений. Эффективная возможность предупредить развитие синдрома лизиса опухоли прежде всего зависит от правильного определения степени риска. В группу высокого риска входят пациенты с опухолями, характеризующимися высоким пролиферативным индексом, большой опухолевой массой, в том числе высоким опухолевым лейкоцитозом более 50х109/л, массивной лимфаденопатией, спленомегалией, тотальным поражением костного мозга, а также больные с имеющейся почечной недостаточностью, высоким уровнем лактатдегидрогеназа, фосфатов и мочевой кислоты до начала лечения, опухолевым поражением почек или получавшие потенциально нефротоксичные препараты до лечения.Химиотерапия у пациентов высокого риска должна быть отсрочена, пока не будут выполнены необходимые профилактические меры. К сожалению, не у всех пациентов возможно отсрочить химиотерапию в силу агрессивности их заболевания. В первую очередь необходимо наладить хороший венозный доступ, обеспечивающий необходимый объем инфузий. В отделении, где лечатся эти пациенты, необходимо иметь возможность постоянного кардиомониторинга. Кроме того, должен быть доступным гемодиализ.
Начальный курс химиотерапии у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли может быть пониженной интенсивности. Небыстрый лизис опухолевых клеток позволяет почкам эффективнее удалять метаболиты, прежде чем они накопятся и вызовут повреждение. Эта стратегия целесообразна при распространенных стадиях агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфомах и лимфомах Беркитта. Она включает применение низких доз циклофосфамида, винкристина и преднизолона в течение недели до начала интенсивной химиотерапии. Некоторые протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей предусматривают неделю монотерапии преднизолоном до начала химиотерапии. Гиперлейкоцитоз часто наблюдается при миелоидных гемобластозах. Быстрое снижение уровня лейкоцитов перед началом курсовой химиотерапии может быть достигнуто или лейкаферезом, что, однако, требует необходимого оборудования и выполняется редко, или с помощью гидроксимочевины, которая назначается в дозе 4-8 г в день в течение первых 36 ч, после чего доза может быть уменьшена до 2-3 г в день до снижения лейкоцитоза менее 50х109/л.
Первым и наиболее важным фактором профилактики синдромализиса опухоли у пациентов высокого риска является активная гидратация - не менее 2 л/м2 в день. Активная гидратация позволяет увеличить диурез и тем самым усилить выведение мочевой кислоты и фосфатов. Гидратация должна начинаться от 24 до 48 ч перед химиотерапией и продолжаться еще 48-72 ч после ее завершения. Необходимо избегать в период проведения химиотерапии применения фуросемида для увеличения диуреза, так как фуросемид снижает выделение мочевой кислоты. Для этого применяется маннитол в дозе от 200 до 500 мг/кг массы тела.
Для профилактики синдром лизиса опухоли необходимо назначать гипоурикемические препараты аллопуринол или расбуриказа. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, тем самым предотвращая образование мочевой кислоты из ксантина. Однако аллопуринол не уменьшает количество уже образованной мочевой кислоты. Поэтому аллопуринол необходимо назначать за 2-3 дня до начала химиотерапии. Аллопуринол назначается в дозе 300 мг/м2 в день.
При этом необходимо помнить, что в метаболизме аллопуринола участвует цитохром Р450, поэтому при одновременном назначении с аллопуринолом снижается скорость деградации 6-меркаптопурина, 6-огуанина, азатиоприна, метотрексата и других препаратов, использующих этот же метаболический путь. Поэтому доза аллопуринола должна быть снижена на 50% у пациентов, которые получают эти цитостатики.Ранее существовали рекомендации применять растворы натрия бикарбоната с целью защелачивания мочи. Предполагалось, что в щелочной среде растворимость мочевой кислоты возрастает и снижается возможность ее кристаллизации в почечных канальцах. Однако при применении аллопуринола в моче возрастает концентрация гипоксантина и ксан-тина, а их растворимость резко падает в щелочной среде при рН более 6,5 и происходит их кристаллизация, которая также вызывает обструкцию почечных канальцев.
Кроме того, в щелочной среде возрастает интенсивность кристаллизации фосфатов кальция, что также является одним из патогенетических механизмов повреждения почек при синдроме лизиса опухоли. По этим причинам в настоящее время не рекомендуется применение бикарбоната натрия с целью защелачивания мочи одновременно с аллопуринолом. Исключением является химиотерапия с использованием высоких доз метотрексата, когда щелочная реакция мочи является необходимой для того, чтобы снизить высокую нефротоксичность данной схемы химиотерапии. В этом случае применяется усиленная гидратация более 3 л/м2 в день.
Другим альтернативным гипоурикемическим препаратом, активно применяемым для профилактики синдрома лизиса опухоли, является расбуриказа, рекомбинантный фермент уратоксидаза, который конвертирует мочевую кислоту в аллантоин, в 5-10 раз более растворимый в моче, чем мочевая кислота. Как показали клинические исследования, расбуриказа позволяет быстро и эффективно снизить уровень мочевой кислоты у пациентов высокого риска синдрома лизиса опухоли, однако препарат на сегодняшний день не зарегистрирован для применения в РФ.
Гиперкалиемия:
Гиперкалиемия является самым опасным компонентом синдрома лизиса опухоли, потому что может привести к внезапной смерти из-за развития сердечной аритмии. В период проведения химиотерапии, когда риск развития синдрома лизиса опухоли наиболее высок, пациенты должны ограничить прием продуктов, богатых калием (фруктовый сок, фрукты, шоколад, кофе и картофель). Необходимо также отменить прием калий-сберегающих диуретиков. Измерение уровня калия проводится ежедневно. Гиперкалиемия требует решительных и неотложных действий. Медикаментозное консервативное лечение позволяет купировать гиперкалиемию легкой степени (уровень калия менее 6 ммоль/л), иногда средней степени (калий от 6 до 7 ммоль/л), а при тяжелой гиперкалиемии (калий более 7 ммоль/л) можно выиграть время, необходимое для организации гемодиализа, который является наиболее эффективным средством для купирования гиперкалиемии.Основные неотложные лечебные меры включают в себя следующее.
Введение раствора кальция глюконата 10% 10 мл внутривенно в течение 2 мин. Препарат улучшает показатели электрагардиограммы (если имелись характерные изменения), но не влияет на концентрацию калия в сыворотке. При сохраняющихся изменениях электрокадиограммы повторяется введение 10 мл раствора каждые 10 мин до нормализации показателей электрокардиограммы. Нужно помнить, что быстрое введение кальция глюконата опасно у пациентов, получающих сердечные гликозиды. В этом случае кальция глюконат вводится медленно, в течение не менее 20 мин, в 100-200 мл 5% раствора декстрозы. Необходимо также отменить прием β-адреноблокаторов, так как они способствуют внутриклеточному депонированию калия.
Введение раствора декстрозы 40% 60 мл с инсулином короткого действия 10 ЕД внутривенно медленно в течение 5 мин. Снижение уровня калия наблюдается уже через 15 мин после инъекции с длительностью эффекта до 60 мин. Степень снижения уровня калия от 0,6 до 1,0 ммоль/л. Если у пациента до начала ведения растворов уровень глюкозы сыворотки превышал 15 ммоль/л, то инсулин может назначаться без декстрозы. В любом случае необходим мониторинг гликемии с периодичностью 30 мин в течение 6 ч.
Назначение ингаляции сальбутамола (стандартная ингаляционная доза 2,5 мг/2,5 мл) 10 мл, т.е. 10 мг сальбутамола. Такое лечение позволяет снизить калий на 0,5-1,0 ммоль/л через 15-30 мин с длительностью эффекта не менее 2 ч. У пациентов без заболеваний сердечнососудистой системы возможно одномоментное введение 20 мл сальбутамола. Снижение дозы необходимо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Однако необходимо учитывать, что до 40% пациентов не реагируют на введение сальбутамола снижением калия, поэтому сальбу-тамол никогда не должен применяться в монотерапии. Глюкозоинсулиновая смесь и сальбутамол действуют синергично и потенцируют взаимный эффект. Раньше было широко распространено применение раствора бикарбоната натрия при лечении гиперкалиемии.
Однако в настоящее время достоверно доказано, что бикарбонат натрия не способствует снижению уровня калия сыворотки, но может спровоцировать упомянутую выше кристаллизацию фосфатов кальция в почечных канальцах. Поэтому его введение в настоящее время не рекомендуется. В случае неэффективности перечисленных мероприятий имеются абсолютные показания для проведения гемодиализа. Коррекция гиперфосфатемии проводится назначением внутрь препаратов, связывающих фосфаты, например, алгелдрат + магния гидроксид - по 15 мл 4-6 раз в день.
Бессимптомная гипокальциемия легкой и средней степени не требует какого-либо лечения. В случае развития клинических симптомов гипокальциемии (судороги, ларингоспазм, нарушение сознания, аритмия) вводится внутривенно раствор кальция глюконата 10% 10-20 мл в течение 5 мин. В целом необходимо ограничиваться как можно меньшей дозой кальция, так как повышение концентрации кальция в моче на фоне гиперфосфатемии провоцирует образование депозитов фосфатов кальция в почечных канальцах.
В настоящее время достоверно определено, что пациентам с острой почечной недостаточностью, значительной уремией и тяжелыми электролитными нарушениями гемодиализ следует начать как можно скорее. Невозможность незамедлительно начать гемодиализ для острой почечной недостаточности может превратить потенциально обратимую клиническую ситуацию в необратимую.