Семьи где несколько детей с синдромом гурлер. Мукополисахаридоз, тип I

Синдром Гурлер считается прототипом мукополисахаридозов, но нельзя забывать, что он характеризует лишь наиболее тяжелую часть клинического спектра.

При этой тяжелой и прогрессирующей форме мукополисахаридоза типа I, приводящей к поражению многих органов и тканей, больные обычно не доживают до 10-летнего возраста.

Симптоматика

При рождении дети с синдромом Гурлер выглядят здоровыми, но уже в 6-24-месячном возрасте у них отмечают гепатоспленомегалию, деформации скелета, грубые черты лица, помутнение роговицы, увеличение языка, выпуклый лоб, тугоподвижность суставов и низкорослость. У некоторых больных еще до 1 года развивается острая кардиомиопатия. Общая задержка развития, нарушение слуха и увеличенный язык препятствуют приобретению речевых навыков. Глухота связана с нейросенсорными и проводниковыми нарушениями. Часто возникают инфекции верхних дыхательных путей и отиты; ребенок шумно дышит, у него постоянно течет из носа. Сообщающаяся гидроцефалия приводит к расширению желудочков мозга с повышением внутричерепного давления. Обычно развивается помутнение роговицы, глаукома и дегенерация сетчатки. Во многих случаях из-за хронической обструкции дыхательных путей приходится прибегать к трахеостомии. Смерть обычно наступает от поражений легких и сердца.

Рентгенологическая картина синдрома Гурлер при мукополисахаридозах соответствует множественному дизостозу. Череп увеличен, его свод утолщен, лямбдовидныи и сагиттальный швы преждевременно заращены, орбиты мелкие, турецкое седло имеет вид спирали, расстояния между зубами нарушено, и видны кисты прорезывания. Отмечается гипоплазия передней части поясничных позвонков и кифоз. Диафизы длинных костей увеличены, метафизы деформированы, центры окостенения в эпифизах развиты слабо. Таз обычно плохо сформирован, головки бедренных костей маленькие и вывернуты кнаружи. Ключицы укорочены, утолщены и деформированы; ребра веслообразные (сужены к позвоночнику, уплощены и расширены к грудине). Фаланги пальцев короткие с расширенными диафизами.

При анализе мутаций при синдроме Гурлер обнаружено два основных аллеля, на долю которых приходится более 50% всех мутантных аллелей, выявленных при мукополисахаридозе типа I среди белого населения. Все эти аллели являются молчащими (т. е. не кодирующими активный фермент) и у гомозигот или смешанных гетерозигот обусловливают самую тяжелую форму мукополисахаридоза типа I - синдром Гурлер. Многие мутации выявлены лишь у одного или нескольких больных.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

Синдром Хантера (мукополисахаридоз типа II) подразделяют на две формы - тяжелую и легкую, которые соответствуют...
Синдром Моркио (мукополисахаридоз типа IV) обусловлен нарушением распада кератансульфата....
При оценке ребенка с клиникой хореи также следует помнить о синдроме PANDAS (Pediatric Autoimmune Neurophsichiatric...
Синдром Санфилиппо (мукополисахаридоз типа III) - это биохимически разнообразная, но клинически сходная группа нарушений, которые...
Синдром сгущения желчи это транзиторные нарушения экскреции желчи невоспалительного характера, сопровождающиеся повышением содержания в сыворотке...
Мукополисахаридозы - результат врожденных дефектов катаболизма протеогликанов. Несмотря на фенотипическое разнообразие, всегда присутствуют мукополисахаридурия и...

Catad_tema Муковисцидоз и другие ферментопатии - статьи

МКБ 10: Е76.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР380

Профессиональные ассоциации:

Союз педиатров России

Утверждены

Союзом педиатров России

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

Ключевые слова

Альфа-L-идуронидаза;
Гликозаминогликаны;
Дети;
Мукополисахаридоз;
Синдром Гурлера (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма);
Синдром Гурлера-Шейе;
Синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма);
Ферментная заместительная терапия.

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГАГ - гликозаминогликаны

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КФК – креатинфосфокиназа

МПС - мукополисахаридоз

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТКМ - трансплантации костного мозга

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЗТ - ферментная заместительная терапия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – исследование

ЭМГ – электромиографии

ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул .

Мукополисахаридоз I типа - наследственная лизосомальная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепато-спленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу.

1.2 Этиология и патогенез

Заключается в накоплении различных типов ГАГ, характеризуется соматической манифестацией в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалией, поражением сердца, дыхательной системы, изменениями скелета, неврологической симптоматикой, гематологическими и офтальмологическими изменениями. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ (гепарансульфата, кератансульфата, дерматансульфата) .

Патология обусловлена гетерогенной группой мутаций в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни:

Синдром Гурлера (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма),

Синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма),

Синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S- промежуточная форма).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

1.3 Эпидемиология

Встречается с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных.

МПС I H синдром Гурлер встречается, по разным данным, с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных.

МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе - 1:100 000 новорожденных.

1.4 Кодирование по МКБ-10

E76.0 - Мукополисахаридоз 1 типа

1.5 Примеры диагнозов

Мукополисахоридоз I типа синдром Гурлер-Шейе. Умственная отсталость лёгкой степени с недоразвитием речи 2 уровня. Дислалия. Кардиомиопатия вторичная. Недостаточность аортального клапана II степени, недостаточность клапана ствола легочной артерии и митрального клапана I степени. НК I-II степени. Дисплазия позвоночника, тотальная форма. Нестабильность краниального отдела позвоночника. Стеноз позвоночного канала без компрессии спинного мозга на уровне позвонков С1-С3. Воронкообразная деформация грудной клетки II ст. Кифосколиоз I-II ст. Spina bifida L4-L5-S1. Coxa valga. Множественные контрактуры крупных и мелких суставов. Деформация голеностопных суставов. Соматическая задержка роста. Аденоиды II-III степени. Гипертрофия миндалин II степени. Диффузная кератопатия. Помутнение роговицы. Утолщение сетчатки. Уплотнение хрусталика. Пупочная грыжа
Мукополисахаридоз I типа (Синдром Шейе). Нарушение осанки сколиотического типа. Остеохондропатия шейного отдела позвоночника. Контрактура коленных суставов. Контрактура лучезапястных суставов. Карпальный синдром с двух сторон. Состояние после оперативного лечения. Вторичная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана. Миксоматоз створок митрального клапана. Парциальное нарушение когнитивных функций. OU гиперметропический астигматизм обратного типа, кератопатия, эпителиопатия 2-3 ст.
Мукополисахаридоз I типа (болезнь Гурлер). Шейный гиперлордоз. Правосторонний грудной сколиоз II-III степени. Килевидная деформация грудной клетки. Множественные контрактуры верхних и нижних конечностей. Вальгусная деформация нижних конечностей с вершиной на уровне коленных суставов. Плосковальгусная деформация стоп II степени. Кардиомиопатия вторичная. Миксоматоз створок митрального клапана, недостаточность митрального клапана 2 степени, недостаточность аортального клапана. НК I-IIA ст. Дисфункция синусового узла Экзофтальм, помутнение роговицы средней степени. Гиперметропия слабой степени. Птоз 1 ст. Темповая задержка речевого развития. Синдром запястного канала. Дизартрия. Пупочная грыжа.

1.6 Классификация

В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам, и тяжести клинической симптоматики выделяют следующие типы мукополисахаридозов:

Таблица 1 – Классификация (номенклатура) МПС

	Ферментный дефект	Хромосомная локализация
	Дефицит альфа-L-идуронидазы
Гурлер-Шейе

	Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы
Санфилиппо	Дефицит гепаран-N-сульфатазы
	Дефицит N-ацетил-?-D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-?-глюкозаминидазы
	Дефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы
	Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы
	Дефицит галактозамин-6-сульфатазы
	Дефицит?-галактозидазы
Марото-Лами	Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы
	Дефицит?-глюкуронидазы
Недостаточность гиалуронидазы	Дефицит гиалуронидазы

Согласно ферментативным дефектам выделяют 3 типа мукополисахаридоза I типа :

МПС I H синдром Гурлер;
МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе;
МПС I S синдром Шейе.

1.7 Клиническая картина

Синонимы: синдром Гурлера, Пфаундлера-Гурлер синдром.

Основные клинические проявления: грубые черты лица, умственная отсталость, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов .

Внешний вид. У новорожденного характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 6 месяцев, иногда - позже, с 18 месяцев) и проявляется задержкой роста (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2-5 годам. При низком росте у детей отмечается пропорциональное телосложение, короткая шея, скафоцефалия, макроцефалия, грубые черты лица, пухлые губы, широкие ноздри, запавшая переносица, гипертелоризм глаз, маленькие редкие зубы, макроглоссия.

Также встречаются: гипертрихоз, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, пупочная и/или паховая грыжи. На поздних стадиях у детей выявляют глухоту, слепоту и глубокую деменцию.

Костная система: широкая грудная клетка, уменьшение подвижности в крупных и мелких суставах, грудопоясничный кифоз с образованием горба. Ортопедические осложнения приводят к боли и неподвижности.

Центральная нервная система. При сдавлении спинного мозга , вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги , что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами.

Карпальный тоннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Психомоторное развитие нормальное или отмечается умеренная умственная отсталость.

Органы дыхания:частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ.

Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома.

Сердечно-сосудистая система: характерно утолщение клапанов, сужение артерий, нарастающая ригидность миокарда, кардиомиопатии, артериальная гипертония. С возрастом может развиться сердечная недостаточность.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия.

Синонимы: синдром Шейе, мукополисахаридоз тип V, поздняя болезнь Гурлера, клеточная метахромазия, Шпета - Гурлера синдром, синдром Улльяриха-Шейе, дизостоз Моркио с помутнением роговицы, наследственная остеоартропатия с рецессивным наследованием, поздняя форма болезни Пфаундлера-Гурлер, Шинца (Schinz) синдром.

Основные клинические проявления: широкий рот, пухлые губы, раннее помутнение роговицы .

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-5 лет. Больные гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Утолщение и натяжение кожи на пальцах. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз в основном представлен тугоподвижностью и болезненностью суставов рук и стоп, формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпальной области, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Дисплазия лицевого черепа. Редко - врожденный щелкающий 1 палец.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ.

Органы зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное. Возможно развитие синдрома запястного канала (карпальный туннельный синдром) вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III-IV пальцах кисти и атрофией мышц тенара.

Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто - гепатоспленомегалия.

Клинически дифференцировать синдромы Шейе и Гурлера очень трудно. Ключевую роль в установлении диагноза играют биохимические исследования. При синдроме Шейе в моче пациентов в большом количестве выявляется дерматансульфат.

Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы .

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Умеренно снижена подвижность в суставах, определяются дизостозы, килевидная грудная клетка, кифосколиоз, скафацефалия, макроцефалия.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Органы зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Туннельный синдром - синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и определяет тяжесть течения и ранний дебют. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности (Приложение Г1).

2. Диагностика

Диагноз МПС I устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа. Частота применения методов при первоначальной оценке и дальнейшем наблюдении приведена в Приложении Г2 .

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

огрубение черт лица
частые респираторные заболевания
снижение слуха
снижение зрения
рецидивирующие грыжи
помутнение роговицы
ухудшение переносимости физических нагрузок, в частности уменьшение привычно проходимой дистанции
слабость в конечностях
тугоподвижность в суставах
трудности подъема из положения сидя и лёжа
изменение походки
неловкость мелкой моторики
задержка психо речевого развития
нарушение контроля за функциями тазовых органов
апноэ во сне
нарушение стула

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПСI:

грубые черты лица,
низкорослость,
тугоподвижность суставов,
умственная отсталость,
поведенческие нарушения,
помутнение роговицы,
гепатомегалия,
спленомегалия,
пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Выраженность физикальных проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС I может варьировать (Приложение Г1).

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендовано исследование экскреции дерматансульфата и гепарансульфата с мочой.

Комментарии: показатели являются основными лабораторным критеринем МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется повышенный уровень дерматансульфата и гепарансульфата в моче.

Рекомендовано определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге.

Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы .

Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем aльфа-L-идуронидазу.
Рекомендован биохимический анализ крови (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, креатинкиназу (КФК), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), кальций, фосфор, щелочную фасфотазу (ЩФ)).
Рекомендован контроль общего клинического анализа крови, мочи.

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, селезенки, почек.
Рекомендовано проведение рентгенографии скелета.

Комментарии: при рентгенологическом исследовании скелета детей с МПС IS выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлера, но менее выраженные. При рентгенографии тазобедренных суставов определяется дисплазия головки бедренной кости. При рентгенографии грудной клетки при МПС I H определяется укорочение и расширение диафизов трубчатых костей. Уплощение и расширение турецкого седла, клювовидная форма тел позвонков.

Рекомендовано проведение электромиографии (ЭМГ) и электронейромиография (ЭНМГ) .

Комментарии: исследование позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи; стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

Рекомендовано проведение аудиометрии.
Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД).
Рекомендуется проведение ЭЭГ

Комментарии : осуществляют для контроля изменений функции коры головного мозга и глубинных мозговых структур, своевременной диагностики эпилепсии.

Рекомендовано проведение полисомнографии.

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин).

Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ)

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторинга артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

Комментарии: клиническая картина неврологических проявлений и результаты объективных методов обследования не всегда коррелируют. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с МПС не являются диагностически значимыми для определения когнитивного дефицита.

Скрининг на клинические и визуализационные признаки компрессии спинного мозга. Нестабильность атлантоаксиального сустава может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с нагрузкой, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек требуется проведение МРТ.

Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

2.5 Дифференциальная диагностика

Другие виды мукополисахаридозов, ганглиозидозы, неинфекционные полиартриты.

3. Лечение

Схема терапии МПС I типа представлена в Приложении Г3 .

3.1 Консервативное лечение

Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ). ФЗТ проводится ларонидазой ж (код ATX A16AB05).

Комментарии: в 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных гликозаминогликанов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. Препарат можно использовать перед трансплантацией костного мозга, непосредственно после нее, а также после трансплантации от гетерозиготного донора при неполном вытеснении клеток реципиента донорскими клетками.

Коррекцию сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии рекомендуется проводить стандартными методами консервативного лечения, принятыми в детской кардиологии.

Комментарии: по показаниям решается вопрос о необходимости хирургической коррекции.

Лечение поведенческих нарушений рекомендовано проводить с участием психоневролога, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения.

Комментарии: выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара.

При симптоматической эпилепсии рекомендовано назначение антиконвульсантов, однако дозировки рекомендуется использовать меньше среднетерапевтических для снижения риска развития возможных нежелательных эффектов.

Комментарии: подбор антиконвульсанта осуществляется психоневрологом в зависимости от вида приступов, локализации очага патологической активности.

При офтальмологических нарушениях рекомендовано проведение лечения по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании общепринятых рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.
Рекомендовано для ортопедической коррекции нарушения осанки, тугоподвижности суставов использование нехирургических методов: физиопроцедуры и применение ортопедических устройств при отсутствии показаний к хирургическому лечению.
Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, по показаниям - антибактериальной терапии при отсутствии показаний к хирургическому вмешательству. При снижении слуха – подбор и ношение слуховых аппаратов. Обструктивные апноэ во сне требуют применения оксигенотерапии.
При кариесе и абсцессах рекомендована – гигиена полости рта и экстракция зубов при необходимости.
Рекомендовано проведение вакцинации пациентов против пневмококковой, гемофильной инфекций и другие вакцины, целесообразность обусловлена частыми респираторными инфекциями.

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется проведение артроскопии, хирургическая замена тазобедренного или коленного сустава, исправление оси нижней конечности при отсутствии эффекта от консервативной терапии.
При сообщающейся гидроцефалии рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования пациентам с МПС I типа с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 25-30 см водного столба (18-22 мм рт. ст.).
Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому при появлении первых симптомов рекомендуется рассматривать вопрос о декомпрессирующей операции до появления выраженных нарушений.
Пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам электронейромиографии (ЭНМГ) рекомендована операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции. Частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.
Рекомендуется рассмотреть проведение хирургического вмешательства при торпидных к консервативной терапии рецидивирующих отитах.

3.3 Трансплантация костного мозга

Рекомендовано проведение трансплантации костного мозга (ТКМ) пациентам с МПС 1Н до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ>70).

Комментарии: лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТКМ ведет к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функций дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом, не исчезая полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объеме.

4. Реабилитация

Пациенту с мукополисахаридозом I типа физиотерапевтом и врачом-ЛФК разрабатывается индивидуальный курс реабилитации, включающий массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (магнитотерапию, термотерапию, ударно-волновую терапию, метод биологической обратной связи и другие процедуры).

Реабилитационные курсы (массаж, ЛФК, физиопроцедуры, психолого–педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара проводится с частотой 3-4 раза в год, длительность – определяется тяжестью состояния и ответом на проводимые мероприятия.

Психолого-педагогическая помощь

Проводится в комплексе реабилитационных мероприятий. Коррекционно-педагогическое воздействие определяется в зависимости от тяжести и длительности течения болезни, структуры нарушений здоровья, степени недоразвития познавательной деятельности, типа эмоционального реагирования, особенностей поведения ребенка. Включение коррекционно-педагогического сопровождения в комплекс восстановительных мероприятий обеспечивает дополнительную оценку динамики психического развития как одного из важных показателей состояния здоровья, повышает эффективность терапевтических вмешательств, снижает экономическое бремя данной патологии за счет социализации пациентов и сохранения психологического потенциала трудоспособных членов семьи.

Паллиативная помощь

Необходимо оказание всесторонней помощи (медицинской, психосоциальной и материальной) детям с неизлечимыми ограничивающими срок жизни заболеваниями. В состав паллиативных служб входят врачи, медицинские сестры, психологи и социальные работники. Несмотря на тяжелое состояние и постоянную потребность в мониторинге, все пациенты преимущественно находятся дома в кругу своей семьи и друзей. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения больных в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет не только улучшить качество жизни больных и их семей, но и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение таких пациентов.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Профилактика мукополисахаридозов - пренатальная диагностика, основанная на непосредственном определении дефицита фермента в амниотических клетках.

5.2. Мониторинг состояния детей с МПС

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб .

Пациенты с данной нозологией должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней.

Наблюдение больных по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложение Г2.

Наблюдение пациентов с МПС I включает выявление осложнений основного заболевания и сопутствующих состояний.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Особенности анестезиологического пособия

При проведении общей анестезии необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих ОРИТ, так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

6.2 Исходы и прогноз

Мукополисахаридоз I H - тяжелая форма

В среднем продолжительность жизни пациентов составляет примерно 10 лет. Дыхательная и сердечная недостаточность, обструктивные процессы верхних дыхательных путей и инфекции – усугубляют прогноз.

Мукополисахаридоз тип I S - легкая форма

Продолжительность жизни может быть не изменена и обусловливается фенотипическими проявлениями патологического процесса.

Мукополисахаридоз тип I H/S - промежуточная форма

Скорость прогрессирования заболевания занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 - Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Таблица 2 - Критерии качества оказания медицинской помощи.

	Критерий	Уровень достоверности доказательств и убедительности рекомендаций – низкий (консенсус экспертов -D)
	Выполнено определение активности альфа L идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем альфа L идуронидазу) (при постановке диагноза)
	Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы детям с Мукополисахаридозом I типа в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно
	Выполнено определение гликозаминогликана мочи (если не проводилось в предшествующие 6 месяцев)
	Выполнена эхокардиография (если не проводилось предшествующие 6 месяцев)
	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 6 месяцев)
	Выполнено ультразвуковое исследование почек (если не проводилось в последние 12 месяцев)
	Выполнено электроэнцефалограмма (если не проводилось в последние 6 месяцев)
	Выполнена электрокардиография (если не проводилось в последние 6 месяцев)
	Выполнена ренгтенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев)
	Выполнена компьютерная томография или магнитнорезонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев)
	Выполнено определение скорости нервной проводимости (если не проводилось последние 12 месяцев)
	Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев)
	Выполнена полисомнография (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена рентгенография скелета (если не проводилась последние 12 месяцев
	Выполнена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы
	Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей)
	Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы
	Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата
	Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства)
	Выполнена консультация врачом-офтальмологом (при наличии патологии зрения)
	Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы)
	Выполнен 6-тиминутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.)
	Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа, лактатдегидрогениза, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)

Список литературы

Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1):19-29;
Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4);(2):32-46;
Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А. академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени

Намазова-Баранова Л.С. академик РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России..

Куцев С.И., чл.-корр. РАН, д.м.н.

Кузенкова Л.М., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Геворкян А.К., к.м.н., член Союза педиатров России

Вашакмадзе Н.Д., к.м.н., член Союза педиатров России

Савостьянов К.В., к.б.н., член Союза педиатров России

Пушков А.А., к.б.н., член Союза педиатров России

Захарова Е.Ю., д.м.н.

Подклетнова Т.В., к.м.н., член Союза педиатров России

Вишнева Е.А., к.м.н., член Союза педиатров России

Врачи-детские кардиологи;
Врачи-пульмонологи;
Врачи-педиатры;
Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);
Врачи –генетики;
Врачи- эндоскописты;
Врачи- рентгенологи;
Врачи функциональной диагностики;
Врачи- детские стоматологи
Врачи- детские хирурги
Врачи детские анестезиологи-реаниматологи;
Врачи-детские неврологи;
Студенты медицинских ВУЗов
Обучающиеся в ординатуре и интернатуре

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2013 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29; Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. J Pediatr. Vol. 155, No. 4, Suppl. 2. October 2009), современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями.

Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи")
Приказ Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" от 15 ноября 2012 г. N 917н).

Стандарты оказания медицинской помощи:

Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 791н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа»

Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 790н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозах III, IV и VII типов».
Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 834н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе VI типа»

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Симптоматическая терапия

Приложение В. Информация для пациентов

Реакции родителей и близких на диагноз "Мукополисахаридоз" разнятся.

В первый момент это может быть облегчение, особенно если родители ощутили, что с их ребенком не все хорошо, и мечутся от доктора к доктору, пытаясь узнать, что же не так. Понятно, что диагноза "Мукополисахаридоз" никто не желает, но в самый первый момент родители могут немного успокоиться - ведь их ребенку поставили диагноз, а раз так, то ясно, в каком направлении надо будет идти дальше. Однако, очень скоро наступает понимание, что не все так просто. Что лечения такого, чтобы исцелило ребенка сразу, нет. Большинство родителей испытывает непреодолимое чувство опустошения, а затем проходят через все стадии печали.

Проходя через этот сложный период, очень важно иметь надежду. Очень важно общаться с семьями, в которых есть подобные проблемы, изучать информацию о заболевании и сопутствующих ему аспектах. Помните, что медицина не стоит на месте, разрабатываются новые и развиваются существующие методы лечения, что ведет к улучшению качества жизни. Помните, что Вы - не одни.

Признаки Мукополисахаридоза изменяются в широких пределах от больного к больному. У пациентов проблемы с сердцем, легкими, пищеварительной системой, костно-мышечного аппарата и поражениями мозга, многие с Мукополисахаридозом испытывают больше боли, чем обычные люди.

В раннем детстве дети с тяжелой формой Мукополисахаридоза могут быть гиперактивными, сильными, обычно веселыми, но очень быстро утомляемыми. У них занижена степень концентрации внимания, их интеллектуальный возраст ниже возраста физического развития. Такой ребенок может, например, запереть дверь ванной, но неспособен понять, как выйти обратно, даже когда взрослый много раз ему объяснит. Они любят грубые разрушительные игры, создание шума и разбрасывание игрушек для таких деток скорее игра. Они могут не сознавать опасностей, упрямы и недисциплинированны, поскольку зачастую просто не могут понять, что от них требуется. Некоторые дети могут иметь вспышки агрессивного поведения. Некоторые могут какое-то время пользоваться туалетом, но большинство пользуется подгузниками. Родителям таких детей проблематично просто выспаться. Они не должны смущаться спрашивать совета у доктора по поводу расторможенности ребенка и корректировки его поведения

Дети с легкой формой мукополисахаридоза, как правило, полностью не отличаются в поведении от здоровых детей. Время от времени они могут быть несдержанными от расстройства, когда их физические ограничения делают жизнь трудной. Надо всячески поощрять проявлениям их самостоятельности.

Подростковые годы для таких детей могут быть особенно трудны. Им просто необходима помощь, понимание, ободрение, хорошее и доброе слово.

Приложение Г.

Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС1

		Новорожд.	Младенцы	Подростки
Сердечно-сосудистая	Кардиомиопатия
	Коронарная болезнь сердца
	Утолщение створок клапанов
Центральная нервная	Нарушение поведения
	Цервикальная миелопатия
	Гидроцефалия
	Регресс развития
	Судороги
	Нарушение глотания
Пищеварительная
Пищеварительная	Гепатоспленомегалия
	Потеря слуха
	Рецидивирующий средний отит
	Помутнение роговицы
	Глаукома
	Дистрофия сетчатки
Скелетно-мышечная	Нестабильность атланто-окципитального сочленения
	Туннельный карпальный синдром
	Грубые черты лица
	Диспалазия тазобедренных суставов
	Множественный дизостоз
	Вальгусная деформация голеней

	Контрактуры суставов

	Макроцефалия
Дыхательная	Обструктивное апное во сне
Дыхательная	Обструкция верхних дыхательных путей
Специальные лабораторные тесты	Альфаидуронидазы активность
	Дерматан сульфат в моче
	Гепаран сульфат в моче
	Общие ГАГ в моче

Приложение Г2. Тактика ведения детей с МПС I типа

Исследования	Первоначальная оценка	Каждые 6 мес	Каждые 12 мес
Подтверждение диагноза
Анамнез болезни
Клинический осмотр
Рост, вес, окружность головы
Выносливость 1
Оценка ЦНС
Компьютерная томография или МРТ головного мозга
Когнитивное тестирование (DQ/IQ) 2
Скорость нервной проводимости/ ЭМГ
Оценка слуха
Аудиометрия
Оценка зрения
Острота зрения
Осмотр глазного дна
Исследование роговицы
Дыхательная система

Исследование сна/полисомнография
Обследование сердечно-сосудистой системы
Электрокардиограмма
Эхокардиография
Опорно-двигательный аппарат
Рентгенографии скелета
Желудочно-кишечный тракт
УЗИ органов брюшной полости; объем селезенки, печени
Лабораторные исследования
Определение ГАГ

1 -Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

2- DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) - способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка).

КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

Приложение Г3. Схема терапии МПС I типа

Приложение Г4. Алгоритм диагностики МПС I типа

Основные симптомы

Биохимический маркер, предполагающий наличие заболевания

Специфический биохимический маркер, подтверждающий диагноз

Молекулярно-генетическое исследование

грубые черты лица, низкорослость, тугоподвижность суставов, умственная отсталость, поведенческие нарушения помутнение роговицы, частые респираторные заболевания, гепатомегалия

спленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи

Повышенная экскреция

Дерматансульфа-та и гепарансульфата с мочой.

Снижение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге

выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем aльфа-L-идуронидазу

Приложение Г5. Расшифровка примечаний

… ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

… вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

… 7н – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

В 1919 году немецкий педиатр Gertrud Hurler по предложению своего шефа, крупнейшего немецкого педиатра Meinhard von Pfaundler, описала несколько больных с одним типом «множественных абартов», преимущественно в области скелетной системы, в дальнейшем этот тип дизостоза получил название «синдром Пфаундлера-Гурлер».

Иногда, главным образом, рентгенологически синдром именуют миохондродистрофия из-за находки инфильтрации липоидами хрящей костной системы, центральной нервной системы, печени и других органов. Но затем выяснилось, что эти отложения не липоидного происхождения.

Имеются данные, что и до публикации Гертруды Гурлер такое же заболевание в 1917 году было описано Гунтером . Понятие «множественные абарты», введенное в медицинскую практику Пфаундлером, представляет собой групповые обозначения для целого ряда симптомокомплексов, координированных множественных аномалий развития, являющихся следствиями синтронии (синтропия - более чем случайное совпадение болезненных явлений у человека). Уродства выявляются в самых разных системах.

Гизелла Тим считает возможным различать среди «множественных абартов» тип с преимущественным поражением органов эктодермального и мезодермального происхождения. Выделяют тип, связанный с обменными расстройствами.

И. И. Меркулов в 1971 году указывал, что до 1954 года в мировой литературе было опубликовано около 200 случаев синдрома Пфаундлера-Гурлер .

В первые месяцы жизни обращает на себя внимание большой череп, грубые черты лица, запавшая переносица, тугоподвижность суставов, торако-люмбальный кифоз.

После первого года жизни , а иногда только в возрасте 3-4 лет замечают макро- и скафоцефалию; характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»); редко расположенные кариозные зубы неправильной формы; короткую шею, как будто голова посажена на туловище; приплюснутый седловидный нос с раскрытыми ноздрями; широко расставленные глаза с узкими щелями; густые брови, сливающиеся в области переносицы; длинные ресницы. Губы толстые, язык большой, высокое небо, утолщенная верхняя челюсть и уменьшенная в размере нижняя челюсть. Туловище короткое, деформированная «куриная» грудь, конечности короткие. Руки похожи на лапы, искривленные внутрь; подвижность в суставах затруднена. Рост карликовый (рис. 6).

Живот увеличен, имеются гепато- и спленомегалия, паховые и пупочные грыжи, кожа сухая и грубая, ногти в виде часовых стекол. Развивается тугоухость. Сердце с врожденными пороками, легкие с ограниченной подвижностью. Психическая отсталость, заторможенность. Рентгенологически выявляют преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическую форму позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформацию мета- и эпифизов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги. В моче повышенное содержание мукополисахаридов - смеси хондроитинсульфата Б и гепаритинсульфата.

Более подробно о лечении, профилактике и восстановлении зрения Вы можете узнать из программы "Видеть Без Очков" от Майкла Ричардсона . Уникальная методика Естественного Оздоровления позволит Вам восстановить и улучшить Ваше зрение и здоровье до 100 или более процентов. Нажмите , чтобы навсегда избавиться от болезней.

Вещества эти определялись в разных тканях, в том числе в конъюнктиве и роговице.

Синдром расценивают как тезауризмоз. Тезауризмоз - это такие нарушения обмена веществ, при которых отдельные продукты обмена веществ скапливаются в больших количествах в организме и откладываются в клетках и органах.

Предлагают различать 5 типов мукополисахаридозов.

Этим синдромом чаще страдают девочки. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Со стороны органа зрения при синдроме особенно часто встречается помутнение стромы роговицы и боуменовой оболочки в виде серых точек, местами сливающихся в полосы и сетевидные образования, а иногда - массивные помутнения без новообразованных сосудов. Чувствительность роговицы сохраняется (рис. 6б). Зрение может падать до счета пальцев у лица.

Наблюдаются гипертелоризм, птоз, эпикантус, экзофтальм, внутреннее косоглазие, макрокорнеа до 14 мм в диаметре с нормальным или повышенным внутриглазным давлением. Может быть колобома радужки, катаракта, атрофия зрительного нерва и пигментная дистрофия сетчатки.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживают уменьшение объема белого вещества мозга, внутреннюю гидроцефалию, обусловленную отложением мукополисахаридов в мозговых оболочках и нарушением их проницаемости. В клапанах сердца, сетчатке, склере, роговице, почках, селезенке, нервных ганглиях также выявляются отложения мукополисахаридов.

Дифференцировать с другими видами мукополисахаридозов.

Гаргоилизм (мукополисахаридоз типа 1) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена липидов и мукополисахаридов вследствие отсутствия фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Это приводит к обменным нарушениям. Мукополисахариды накапливаются в клетках головного мозга, сетчатке глаза, периферических нервах, печени, селезенке и других органов.

Заболевание впервые описано немецким педиатром Майнхардом фон Пфаундлером в начале ХХ в. у пациентки Гертруды Гурлер.

Синдром Пфаундлера -Гурлер (второе название «гаргоилизм» заболевание получило от обозначения головки уродца, выплевывающего воду, — украшения водосточных труб, костелов) имеет аутосомно-рецессивный путь наследования и неблагоприятный прогноз: продолжительность жизни больных не превышает 12 лет.

Клиническая картина. Дети, страдающие гаргоилизмом, низкорослы (задержка роста начинается к концу первого года жизни), имеют большой череп, крутой лоб, втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»), короткую шею, ограниченную подвижность суставов (главным образом локтевых и межфаланговых суставов пальцев), фиксированный кифоз на месте перехода от грудных к поясничным позвонкам, укороченные конечности за счет проксимальных отделов — бедер и плеч, в меньшей степени голеней и предплечий. Характерна кисть больного: короткие, одинаковые по длине (изодактилия) пальцы расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз обусловливает выпячивание живота вперед, а ягодиц кзади.

Со стороны внутренних органов отмечается гепатоспленомегалия, склонность к пупочным грыжам. Характерно диффузное помутнение роговицы за счет накопления в ней дерматансульфата. Возможны слабоумие, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, кариес зубов, ногти в виде часовых стекол, сухие и жесткие волосы.

Поражение сердца происходит в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий, поражаются и . Сердце увеличено в размерах.

Рентгенологически определяются преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие и тупые метакарпальные кости и фаланги.

Дети погибают в возрасте до 10 лет.

Диагностика. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза. После рождения диагностика не вызывает затруднений. В моче больных определяются патологические мукополисахариды: хондроитинсульфат В и гепаритинсульфат.

Лечение. Трансплантация стволовых клеток. Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита. Применяют (АКТГ для усиления роста, тиреоидные гормоны и др), а также симптоматическое лечение (сосудистые препараты, ферменты, витамины, гепатопротекторы).

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз типа I, МПС-I, неправ. назв. – синдром Гурлера) – тяжелое наследственное заболевание обмена веществ.

Синдром Гурлер относится к классу болезней, называемых болезнями накопления. При таких заболеваниях в результате генетического дефекта нарушен синтез какого-либо фермента, необходимого для нормального обмена веществ. В организме накапливаются продукты обмена, которые в норме должны разрушаться этим ферментом. Их избыток вызывает поражение одной или многих систем органов, которое со временем углубляется.

В случае синдрома Гурлер речь идет о дефиците альфа-L-идуронидазы – фермента, необходимого для расщепления особых веществ соединительной ткани – мукополисахаридов . В клетках откладывается их избыток, что постепенно приводит к повреждению различных органов, включая головной мозг, дыхательную систему, глаза, сердце, печень, селезенку, кости, суставы. Чем дольше происходит накопление этих веществ, тем тяжелее состояние больного, и без лечения к возрасту 10-12 лет наступает смерть.

Синдром Гурлер вызван дефектом гена альфа-L-идуронидазы. Существуют и другие мутации того же гена, при которых уровень фермента понижен не настолько сильно. Поэтому выделяют различные варианты мукополисахаридоза типа I. Наиболее тяжелый вариант – синдром Гурлер, наименее тяжелые случаи объединяют под названием синдрома Шейе , а при заболевании промежуточной тяжести говорят о синдроме Гурлер-Шейе . В нашем словаре речь в основном идет именно о синдроме Гурлер, так как этот вариант встречается чаще и протекает тяжелее.

В группу мукополисахаридозов входят и другие болезни. Они различаются по характеру генетического дефекта, клиническим проявлениям и возможностям лечения.

Частота встречаемости, факторы риска

Синдром Гурлер – редкое заболевание, встречающееся с частотой приблизительно 1 случай на 100 тысяч живых новорожденных.

Мукополисахаридоз типа I наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что больной ребенок может родиться только в случае, если оба родителя являются носителями болезни, имея по одной копии нормального гена и по одной копии «дефектного» гена (такие носители клинически здоровы). Тогда с вероятностью 25% ребенок получит от обоих родителей именно «дефектный» ген, и в этом случае возникает болезнь. Мальчики и девочки болеют одинаково часто.

Если в семье уже были случае рождения детей с синдромом Гурлер, то перед рождением всех последующих детей рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

Дети с синдромом Гурлер при рождении обычно имеют нормальный вес и рост, могут казаться здоровыми и в первые месяцы жизни развиваются нормально. Но уже в возрасте до года, как правило, проявляются первые специфические признаки заболевания. Из-за воздействия болезни на дыхательные пути возникают частые респираторные инфекции. Дети начинают приобретать внешний вид, характерный для синдрома Гурлер: увеличенная голова необычной формы, грубые черты лица, большие лобные бугры, запавшая переносица, широкий кончик носа, толстые губы, приоткрытый рот, увеличенный язык, короткая шея, низкий рост. Пальцы короткие и плохо гнутся, ограничена подвижность также и в других суставах, из-за чего дети начинают ходить позже сверстников и на полусогнутых ногах. Часто у больных диагностируют дисплазию тазобедренных суставов. Грудная клетка деформирована. Живот увеличен из-за большого размера печени и селезенки. Возникают изменения глаз (включая помутнение роговицы), ухудшаются зрение и слух. Со стороны сердечно-сосудистой системы обычны пороки сердечных клапанов.

Характерная черта больных с синдромом Гурлер – отставание в интеллектуальном развитии. Сначала это развитие происходит по возрасту, но уже к 1-1.5 годам замедляется, а к 2-4 годам постепенно прекращается. Затем возникает регресс, то есть утрата уже приобретенных навыков.

Диагностика

Обычно можно довольно рано заподозрить синдром Гурлер по совокупности симптомов и внешних признаков, развивающихся у больного.

Для подтверждения диагноза производится определение уровня альфа-L-идуронидазы в клетках крови (энзимодиагностика) и биохимический анализ мочи. При синдроме Гурлер уровень фермента резко снижен, а в моче обнаруживается существенно повышенное количество мукополисахаридов. Возможен и генетический анализ; при этом не только подтверждается наличие заболевания, но и определяется конкретный генетический дефект.

Применяются также дополнительные обследования: рентгенографическое исследование скелета (при котором обнаруживаются характерные изменения костей), эхокардиография (для обнаружения изменений в сердце), микроскопическое исследование клеток для обнаружения «отложений» мукополисахаридов и т.п.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с синдромом Гурлер, может быть предложена пренатальная диагностика при последующих беременностях.

Лечение

Еще несколько десятков лет назад считалось, что при синдроме Гурлер неизбежна полная инвалидизация и смерть в возрасте до 10 лет. Однако сейчас признано, что аллогенная трансплантация костного мозга или пуповинной крови от здорового совместимого донора дает шанс на значительное продление и улучшение качества жизни. Дело в том, что при такой трансплантации все виды клеток крови больного заменяются потомками введенных донорских клеток. А донорские клетки, в отличие от собственных клеток больного, не содержат генетического дефекта и способны синтезировать нужный фермент. Когда синтез фермента налаживается, накопление вредных продуктов обмена прекращается.

Очень важно произвести трансплантацию до развития заметных неврологических нарушений. Ведь эта процедура позволяет лишь остановить дальнейшее прогрессирование болезни, но не «отменить» тот вред, который уже был нанесен. Поэтому с точки зрения последующего развития ребенка очень желательно, чтобы трансплантация была проведена до двух-трех лет. К тому же трансплантация сопряжена с возможностью жизнеугрожающих осложнений, и больные с уже развившимися тяжелыми повреждениями внутренних органов имеют меньше шансов. Как и в случае аллогенных трансплантаций по поводу других заболеваний, опасность представляют возможность отторжения трансплантата , реакция «трансплантат против хозяина» и т.д.

В случае успеха трансплантация предотвращает развитие тяжелой сердечно-легочной недостаточности, увеличивает продолжительность и качество жизни больных. Неврологические нарушения перестают прогрессировать, интеллектуальная функция стабилизируется или улучшается. Однако даже после трансплантации часто требуется дополнительная коррекция проблем, касающихся прежде всего костно-мышечной системы (у больных сохраняются костные и суставные деформации) и патологий зрения.

Для больных синдромом Гурлер разработана также заместительная терапия . Препарат альдуразим замещает недостающий фермент и улучшает состояние различных органов, включая дыхательную систему, кости и суставы. Однако внутривенное введение альдуразима не останавливает поражения центральной нервной системы, так как этот препарат не проникает в мозг из крови (в организме существует гематоэнцефалический барьер , мешающий такому проникновению). Альдуразим может применяться как в случаях, при которых трансплантация не рекомендована или невозможна, так и перед трансплантацией для улучшения состояния больного и замедления развития болезни. Разрабатываются и другие, пока экспериментальные, возможности лечения.

Если трансплантация и заместительная терапия по каким-либо причинам невозможны, то остается только паллиативная терапия .

Прогноз

Без лечения у больных синдромом Гурлер наблюдается прогрессирующая физическая и психическая деградация и, как правило, гибель в возрасте до 10 лет. При синдроме Гурлер-Шейе симптомы болезни начинают проявляться позже и в менее тяжелой форме, а продолжительность жизни может превышать 20 лет. При синдроме Шейе больные доживают до зрелого возраста, у них может быть нормальный интеллект, но все же есть проблемы со здоровьем – такие как тугоподвижность суставов, нарушения зрения и слуха, пороки сердца.

Надежды семей, где есть больные синдромом Гурлер, связаны с аллогенной трансплантацией костного мозга или пуповинной крови . Если провести трансплантацию вовремя, то в большинстве случаев она заканчивается успешно. В разных странах известны примеры больных, которые через 10 и более лет после трансплантации ведут достаточно полноценную жизнь, включая самообслуживание в быту, обучение и общение со сверстниками.