5607 0
Концепцията, която злокачествени тумори възникват в резултат на промени в стадиона, въз основа на епидемиологични, експериментални и молекулярни биологични изследвания.
Преди много години, преди откриването на онкогените и антонкогените, онзиепидемологията предполага, че честотата на рака, все по-често се съгласява, се обяснява с факта, че канцерогенезата преминава през редица независими етапи и тъй като мутацията е случай, процесът обикновено е така трае много години.
Без съмнение, че латентният период на рак (от първоначалните промени в клетката към първите клинични прояви) може да продължи до 10-20 години.
Новоразработената доктрина за онкогените и анти-алонекогените потвърдиха това и постави солидна основа за концепцията за стадион или сцената или многостепенна канцерогенеза.
Според тази концепция, образуването на злокачествен тумор не е еднократно събитие, а верига от последователни взаимосвързани събития, всеки от които се дължи на въздействието на определени фактори като външни и вътрешни. По време на тези събития има последователно натрупване на увреждане на клетъчния геном, което води до висококачествени смени в тяхната структура и функция, и. В крайна сметка на разстройства на диференциране и набиране на свойства присъщи тумори.
В момента три етапа се отличават с канцерогенеза, често налагат един върху друг. Първият, необратим, етап се нарича иницииране, но причинявайки карциногени - инициатори. Втората, обратима, сцената се нарича промоция и съответните агенти - промоутъри. Третият етап е образуването на злокачествен тумор с всички свойства, присъщи на него - прогресия (фиг. 3.22).
Фиг. 3.22. Етап на канцерогенеза.
По време на всеки етап работят някои етиологични фактори, всеки от тях се различава със специфични морфологични прояви и се характеризира със специални промени в генома.
Инициирането (или туморната трансформация) е първата стъпка, чиято същност е бърза (минути, часове), необратима и не-насипна промяна в генома соматични клетки Под формата на мутации.
В същото време, активирането на онкогените или потискането на антиалкохол и съответно повишено възпроизвеждане на протеините на онкогените и загубата на протеини на регулаторни гени (антонконс). Въпреки това, клетките, трансформирани по този начин, остават неактивни без допълнителен стимул за пролиферация. Смята се, че по-нататъшният процес на канцерогенеза на този етап може да се пробие.
Промоцията е следващата стъпка, която се състои в взаимодействието между трансформираната клетка и редица промоторни фактори. В резултат на това се образуват клетки спрямо репродуктивна активност и се образуват доста голям клон на модифицирани клетки, надарени с основните свойства на злокачествеността, т.е. се появяват основните фенотипни признаци на тумора.
С други думи, се образува първичен туморен възел. Смята се обаче, че туморът, образуван на този етап, не е в състояние да инфилтриращ растеж и метастази.
Прогресията се крие при появата на допълнителни промени в структурата на генома, когато мутациите и селективната селекция на клетъчни клонове (субклони), най-адаптирани към променящите се условия на съществуването и най-агресивните по отношение на гостоприемното тяло, олово Към появата на морфологично открит тумор, вече надарен с истински малинг-базирани свойства - инфилтриращ (инвазивен) растеж и способност за метастазизиране. По-долу е дадено по-малко подробна функция Отделни етапи на канцерогенезата.
Етап на посвещение
В етапа на иницииране, необратимо, предавано от наследяване, нарушения на генотипа (мутация) на нормалната клетка, когато се излагат на незаконна доза канцероген (инициатор).Карциногенът не е специфичен мутаген, т.е. Той взаимодейства с ДНК от различни гени, но само активиране на онкогени и / или инактивиране на потискащи гени може да инициира последващата трансформация на нормалната клетка в тумора.
Въпреки това, както е споменато по-горе, мутацията не винаги е причинена от канцерогенна воля на иницииране, тъй като увреждането на ДНК може да бъде възстановено. И в същото време дори единното въздействие на инициатора може да доведе до канцерогенеза.
В крайна сметка, под влиянието на карциногени, възникват необратими нарушения на нормалния клетъчен генотип и се появява преметум (трансформирана) клетка с наследствено фиксирани свойства, които го отличават от нормални знаци.
Така трансформираните клетки се различават от нормалното в тяхното социално поведение и биохимичните свойства. Социалното поведение на клетките е тяхната връзка с матрицата, върху която растат, и помежду си. Характеристиките на социалното поведение на трансформираните клетки са свързани предимно с нарушаване на тяхната морфология и движение. Трансформираните клетки могат да произвеждат растежни фактори, които стимулират собствената си (автокринна) репродукция.
В трансформираните клетки активният транспорт на захари, анаеробният гликолис се засилва, съставът на повърхностните гликопротеини и липиди се променя. Най-важното свойство Трансформираните клетки са тяхното безсмъртие, без този имот те не могат да образуват тумор.
И накрая, потомството на трансформираната клетка е способно да промотира, по време на която съответният подбор преминава върху способността за преодоляване на антитуморната защита и придобиване на нови свойства (например метастази), което може да не зависи от канцерогена, който причинява първоначалния тумор клетка,
По този начин концепциите "трансформирани" и "туморни" клетки не са строго идентични. Трансформираните клетки не показват такива признаци на злокачествено заболяване като инвазивен растеж и метастази.
В същото време, за появата на "истинска" злокачествена клетка на едно посвещение не е достатъчно, са необходими допълнителни стимули (промотори), което се случва на следващия етап на канцерогенезата.
Етап на промоция
Неразкритите ДНК мутации в инициирани (трансформирани) клетки са първите важни стъпки в канцерогенезата, но не е достатъчно да го завършите. Необходимо е мутацията да стане фиксирана, т.е. Трябва да бъдат възпроизведени в потомци и да се размножават.Следователно, за да се консолидира инициирането на клетката, променена от канцероген, трябва да направи поне един цикъл на пролиферация. Това е стимулирането на разпространението на инициирани клетки и консолидира съществуващите и рязко нарастващи в процеса на разделяне на нови мутации в следващите поколения и е същността на етапа на промоция.
Ясно е, че с бързото разделение на клетките, вероятността от генни щети нараства рязко и това означава, че популацията на такива клетки може бързо да натрупва все по-голям брой нови мутации, от които могат да възникнат техните злокачествени опции.
Фактори и вещества, които определят предаването на етапа на промишлено и стимулиране на възпроизвеждането на инициирани клетки, се наричат \u200b\u200bпромотори. Тъй като функцията на промоторите е да стимулира разделението на инициираните клетки, те също се наричат \u200b\u200bмитогени.
Повечето промотори имат слаби канцерогенни свойства или дори не ги показват изобщо. Химичните съединения на екзо- и ендогенния характер могат да действат като промотори (някои лекарства, адвокански сол, хормони, жлъчни киселини, растежни фактори и др.).
Организаторите също могат да бъдат инициатори, ако се използват във високи дози и достатъчно дълго, и повечето от "силните" канцерогени имат както иницииране, така и промоторни свойства. Въпреки това, резултатът от комбинацията "инициатор-промотор" е в десетки и стотици пъти по-големи от канцерогенните ефекти на всеки от факторите, взети поотделно.
Ефектът на карциногените-мутагенис понякога се нарича иницииране и промотори - активиране. Иницииращият ефект е без значение и е свързан с ДНК мутация. Организаторният ефект е обратим. За разлика от инициирането, когато промоторът бъде спрян, промишленото развитие на канцерогенеза е възможно най-малко на ранния етап и може да възникне регресия на тумора.
Определената органотропоза на промоторите, така че сместа-промотор на рак на гърдата и матката е екстрапозната и т.н. В късния производствен период други механизми за регулиране на клетъчната пролиферация, като имунен контрол, агенти, които стимулират прогресията, а други също могат да бъдат предаването.
Така че, ако въздействието на инициатора причинява активиране на мутацията на онкоген и / или инактивирането на антона, след това последващият ефект на промоторите води до засилване на пролиферацията и клоналното възпроизвеждане на такива мутантни клетки. Това води до образуването на критична маса на инициирани клетки, освобождавайки ги от под контрол на тъканите, клонален избор на жизнеспособни клетки, което създава големи възможности за прилагане от инициираните клетки на монетите на ограбване.
Но за това е необходимо за дълъг и относително непрекъснат ефект на промотори и само в строго последователна комбинация - първоначално иницииране, и след това промоционални фактори (фиг. 3.23).
Фиг. 3.23. Схема на последователността на експозиция на канцерогенни фактори при канцерогенеза. И - иницииране и P - насърчаващи фактори
В случай на прилагане на промотора преди започване или когато паузата между ефектите на инциатора и промотора е твърде голям, туморът не се случва.
Крайният резултат от етапа на промоция е завършването на процеса на злокачествена трансформация (злокачествено заболяване), придобиването на клетките на основните характеристики на злокачествен фенотип и образуването на разпознаваем тумор.
Трябва да се отбележи, че термините "иницииране" и "промоция" означават само събития в посочените фази, а не механизми на канцерогенеза. Всеки от тези етапи включва множество връзки, водещи до активиране на протокурви и / или инактивиране на ген на потискане и синтеза на онкобелков. В същото време се разгръща цяла панорама от събития, в която участват каскадите на различни молекулярни процеси.
Етап на прогресия
Третият етап на туморната трансформация е прогресия. Ако първите два етапа могат да се считат за предклинични прояви на туморен растеж, тогава туморната прогресия се проявява в вече оформен тумор. За прехода на неопластичния процес са необходими няколко повтарящи се мутации за фазата на програмата (първо се появява при иницииране).Въз основа на принципа на моноклонална поява на рак, който постулира произхода на всички туморни клетки от една трансформирана стволова клетка, логично е да се предположи, че туморът в неговата структура би бил хомогенлен, т.е. трябва да се състои от клетки, притежаващи същата морфологична и функционални характеристики. Всъщност това не е правилно.
Първоначалната моноклоналност на тумора не означава стандарта на нейните клетки. Обикновено туморните клетки се различават един от друг значително повече от диференцирани клетки на съответната нормална тъкан, която дава основание да се говори за полиморфизма на повечето неоплазми. Добре известно е, че по време на неговото развитие много тумори стават все по-агресивни и увеличават потенциала на злокачествеността.
С други думи, в процеса на еволюцията, необзМ се наблюдава комплекс от качествени промени, които са обичайни, за да се характеризират като тяхната прогресия. Доктрината за прогресиране на тумори, формулирани от I. гънки (1976), се оказа една от най-дълбоките концепции, разработени съвременна онкология.
Беше показано, че по време на растежа на крайните клетки от една страна автономно от тялото, но от друга - са под постоянно налягане Различни фактори за подбор, т.е. Зло като единичен клетъчен организъм. Това е еволюцията на клонингите, което води до тяхното разнообразие и увеличаване на адаптивната жизнеспособност, а не само нарастване и презаселване, и е същността на концепцията за "туморна прогресия".
Прогресията на тумора не е просто увеличаване на размера на тумора, това е качествена промяна с появата на по същество ново, с различни свойства на туморопия, въпреки моноклоналния си произход.
Понастоящем прогресията се разбира като промяна в агрегата на туморни знаци (Carioho и фенотип, клетъчна диференциация) в посока на нарастващо последователно увеличаване на злокачественото заболяване.
Прогресията предполага, че в резултат на различни ефекти първият клон на туморни клетки води до набор от субклони, които се различават значително от него в морфофункционални условия. Общият фокус на тези различия се изразява в поразителната адаптивност към променящите се условия за съществуването и даването на тумора на предимствата в конкурентния контрол на организма за оцеляване.
В допълнение, нарастващият тумор има тенденция да обогатява такива подложки, които "изхвърлят излишни" в конкурентни междуклетъчни отношения. В този смисъл интрат и селекцията е насочена към адаптивния характер, защото Тя се проявява в избора на клетки, които са най-адаптирани към по-нататъшно оцеляване, растеж, инвазия и метастази.
Смята се, че прогресията е следствие от множество акумулиращи мутации в туморни клетки. В този случай някои от тях могат да бъдат смъртоносни и да доведат до "падане" на подиума, други - да му осигурят доминираща роля, но в тумора винаги има достатъчно материал за подбор, особено ако вземем предвид мутагенен характер на терапевтичните ефекти върху него.
Процесът на появата и развитието на структурни разлики в разделянето на първоначалния клон към субклоните се нарича дивергент на туморни клетки (лат. Дивергентите се изпращат до различни посоки). В същото време темпът на образуване на мутантни субклони за различни тумори е много различен.
Така, в резултат на многогодишна професия, неопластичният процес от първоначалния моноклонална стадий преминава в къс, поликлонал и туморните клетки към момента на тяхното клинично откриване се различават в изразената хетерогенност, т.е. Гно и фенотипна хетерогенност. Хетерогенността в основата на прогресията е насочена към укрепване на злокачествените свойства на тумора "от бедни към най-лошото".
Изборът на най-злокачествените клетки, които могат по-добре да оцелеят, не е пътят на прогреса, а пътя на антиевропейците и унищожаването на тялото, в който висококомпродуктираната клетка може да се разгради при първостепенно прост, като се осигурява само, но не тялото.
Така. Чрез избиране на клетъчни популации и непрекъснато развитие в посока на увеличаване на автономността се образуват субклони, способни да излъчват имунен отговор, по-добре адаптиран към неблагоприятни условия (дефицит на кислород и т.н.), способни да инфилтриращ растеж и метастази, устойчиви на радиация и лекарствена терапия и т.н. (Фиг. 3.24).
Фиг. 3.24. Схемата на туморната професия [Moiseenko v.i. et al. 2004].
Пример лекарствена устойчивост Генерирането на клетъчни тумори с MDR1-геном се генерира, което представлява един от най-трудните проблеми. лечение Лекарствено лечение.
Освен това може да се наблюдава променливостта на туморната реакция към потискащия (или стимулиращ) растеж.
Например, в процеса на прогресия, способността на туморните клетки да реагират на хормонални влияния и често чувствителни на хормон тумори, стават хормон, които са избягали поради загубата на специфични хормонални рецептори.
Прогресията на тумора се характеризира с качествени промени в туморната тъкан, обикновено водеща до увеличаване на разликите между нея и оригиналната нормална тъкан.
Основните морфологични признаци на прогресия са загубата на тумор на органична и хистотипна структура, намаление на диференциацията (анаплазия), цитогенетични промени, опростяване на ензимния спектър при молекулярно ниво на прогресия се проявяват чрез множество независими мутации в клетките.
В резултат на това времето на клиничното откриване на туморната клетка се характеризира с тежка хетерогенност, която генерира сериозни затруднения за клинична и патологична диагноза. Добре известно е колко трудно е за нищо, което да не се показва първичен тумор в присъствието на нездравни вещества от отдалечени метастази, особено нискодифференцирани.
Факторите на селективната мутационна селекция на туморни клетки са: изразена генетична нестабилност; имунологични механизми; хормонални фактори; инфекция (по-често вирусна); Въздействието на канцерогенни или токсични вещества; Терапевтична (радиационна и лекарствена терапия) на събитието и т.н. най-често тяхната генетична нестабилност предразполагат мутацията на злокачествени клетки, т.е. Висока степен на излагане на вторични (случайни, спонтанни) мутации по време на растежа на субклоните.
Имунният контрол е важен фактор за прогресия, тъй като клетките с особено висока концентрация на туморни антигени се унищожават имунни механизмиДокато растежът на агресивни (анапластични) клонинги се придружава от антигенно опростяване и те успешно преминават.
При всички ефекти честотата на мутациите се увеличава значително в случай на загуба на туморни клетки на механизмите на тяхното елиминиране или корекция, които се осигуряват главно от P53 Pripriser генома, който контролира постоянството на генома чрез апоптоза. Следователно, инактивирането на P53 и блокирането на апоптоза различни етапи Канцерогенезата до голяма степен определя по-нататъшното прогресиране на тумора.
Така ракът се развива от една клетка, но по време клинична проява Туморът е популация от хетерогенни клетки, което създава индивидуален "генетичен" портрет.
Това е способността на злокачествени клетки за променливост и образуването на клетъчни варианти е едно от най-коващите свойства на тумора. Първичният или "интегрален" знак за тумор е нерегулиран растеж, а останалите са "вторични" свойства или знаци, които просто се променят по време на прогресията.
Следователно, злокачествените клетки дори на същия тумор се различават по метастатичен потенциал, радиоустойчивост, чувствителност към антитуморни лекарства и т.н., което ги прави относително неуязвими за ефектите от специалните методи на лечение. Следователно прогресията на туморите определя не само курса, но и прогнозата на заболяването.
Очевидно е, че генетичната нестабилност, хетерогенност и селекция се извършват много преди клиничното откриване на тумора. Развитието на тумора като моноклона и принципът на туморната прогресия е в съответствие с клиничните данни за необходимостта от дълъг латентен период, така че неоплазмичността да достигне клинично разпознаваем етап.
Способността на тумора към регресията и туморните клетки към нормализирането на фенотипа отваря нови възможности на терапията, насочени не към унищожаване на туморната клетка, но за намаляване на злокачествените свойства и увеличаване на диференциацията му).
Трябва също да се посочи, че моноклоналният характер на рака и концепцията за прогресия на тумора не пресича определената стойност на идеята за теорията на полето на онкогенезата.
В тъканта под влиянието на канценогени могат да възникнат няколко трансформирани клетки, които са в състояние да осигурят развитието на няколко туморни клона. В бъдеще те се конкурират помежду си и с имунната система, която може да доведе до смърт на някои от тях.
Или може да се случи, че няколко клона оцеляват в еднаква борба и ще възникне многоцентровото развитие на рака, тъй като се наблюдава многократно в експериментални и клинични условия. В този случай всеки център на тумора може да бъде представен с моноклон.
В заключение, тази глава може да бъде посочена. Въпреки постигнатото последните години Значителен напредък в разбирането на основните механизми на канцерогенезата, много повече въпроси остават неясни. Първоначалната еуфория, когато с отварянето на онкогените и потискането на гените изглеждаше, че проблемът с рака е напълно решен, досега премина. Мащабът на проблема се оказа несъзвук, отколкото се предполагаше.
Множеството на молекулярите и неяснотата на взаимодействието на генетичните механизми в туморния растеж се поставят от въображението. И в същото време успехите, постигнати от молекулярната биология, ви позволяват да направите редица концептуални заключения.
Без значение етиологични фактори Неопластичната трансформация е последователен, многостъпен процес на натрупване на мутации и други генетични промени, резултатът от сложна каскада на молекулни трансформации и взаимодействия, в които участва "координираният" ансамбъл и ген на потискане, както и резултатът от неефективното функциониране на механизмите на вродени и придобити антитуморни имунитети.
Ключовите моменти на канцерогенезата са активирането на онкогените и инактивирането на супресорни гени, които се появяват при действието на голямо разнообразие от канцерогенни фактори на промените в генетичната програма на клетките и уврежданията на вътреклетъчните сигнални връзки са основните характеристики на тумора клетка.
Комбинацията от генетични промени, от своя страна, се предоставя в резултат на доста голяма еволюция, придобиването на туморна клетка и неговите потомци на редица специфични свойства. С тези позиции, ракът без съмнение ще се счита за генетично заболяване, развивайки се в резултат на мутации, възникнали в процеса на живота на индивидуалните или наследствени потомци.
Много онази и антоните и различните честоти на техните мутации очевидно позволяват възможността за тяхната комбинация в етиологията на туморите. Това създава изключително сложна и объркваща картина, когато става въпрос за анализиране на механизма за появата на конкретен тумор.
Това е това разнообразие и хетерогенност, която категорично ограничава възможността за развитие на туморна терапия въз основа на знанията за генетичните промени, които са настъпили в тях. Много е важно да се подчертае, че общият брой на такива генетични увреждания е най-малко 5-7 на туморна клетка.
Очевидно най-често такива мутации възникват последователно и независимо от другите. Въпреки това е възможно едновременното появяване на генетични нарушения.
Cojaches k.n., lud n.g., uglitz n.k.
(Грях. Oncogenez).
Енциклопедичен YouTube.
1 / 5
Oncogenez и ракови клетки (разказва Evgeny Sheval)
Химична канцерогенеза
Какви ракови клетки се различават от здравия TED
"Еврика!". Причини и механизми на канцерогенеза. Людмила Глиаева
Субтитри
Общ
Изследването на процеса на канцерогенеза е ключова точка, както за разбиране на природата на туморите и за търсенето на нови и. \\ T ефективни методи Лечение на онкологични заболявания. Канцерогенезата е сложен многоетапен процес, дълбока реорганизация на нормални клетъчни клетки. От всички теории на канцерогенезата, теорията на мутацията заслужава най-голямо внимание на текущия момент. Според тази теория туморите са генетични заболявания, чийто патогенетичен субстрат е увреждане на генетичния материал на клетката (точкови мутации, хромозомни аберации и др.). Увреждане на специфичните участъци на ДНК води до нарушение на механизмите за контролиране на пролиферацията и диференцирането на клетките и в края на краищата на появата на тумора.
Генетични аспекти на канцерогенезата
Генетичният апарат на клетката има комплексна система Контрол на разделение, растеж и диференциация на клетките. Изследвани са две регулаторни системи, които имат кардинал на процеса на клетъчна пролиферация.
Potioncogens.
По този начин, системата на протоненкогенни и супресорни гени сложен механизъм Контрол на темпото на клетъчно делене, растеж и диференциация. Нарушенията на този механизъм са възможни както под влияние на факторите на околната среда, така и поради геномната нестабилност - предложената теория Кристоф Лингрур и Berta Fogelstein.. Питър Душберг От Университета в Калифорния в Бъркли твърди, че причината за трансформацията на тумора на клетката може да бъде анеуплоида (промяна в броя на хромозомите или загубата на техните места), което е фактор при повишена нестабилност на генома. Според някои учени, друга причина за тумори може да има вроден или придобит дефект на системи за репаратиране на клетъчни ДНК. При здрави клетки, процесът на репликация (удвояване) ДНК протича с голяма точност благодарение на функционирането на специална система за фиксиране на пост-хлъзгави грешки. В генома на дадено лице са проучени най-малко 6 гена, участващи в репарациите на ДНК. Увреждането на тези гени ще привлече нарушение на функцията на цялата ремонтна система и следователно значително увеличаване на нивото на пост-подлежащите грешки, т.е. мутации ( Лорънс А. Леб.).
Канцерогенни фактори
На този момент Известен голям брой Фактори, допринасящи за развитието на канцерогенеза:
Химични фактори
Физически фактори
Слънчевата радиация (предимно ултравиолетова радиация) и йонизиращата радиация също има висока мутагенна активност. Така, след инцидента на АЕЦ Чернобил, беше отбелязано рязко увеличаване на честотата на рак на щитовидната жлеза при хора, живеещи в заразена зона. Дългосрочното дразнене на механично или термично тъкан е също фактор при повишения риск от тумори на лигавиците и кожата (рак на лигавицата, рак на кожата, рак на хранопровода).
Биологични фактори
Канцерогенната активност на човешкия папиломен вирус в развитието на рака на маточната шийка, вируса на хепатит В при развитието на рак на черния дроб, ХИВ - в развитието на саркома на капачката. Намирането в човешкото тяло, вирусите активно взаимодействат със своята ДНК, която в някои случаи причинява трансформацията на собствените си човешки прото-винтове в онкогените. Геномът на някои вируси (ретровируси) съдържа високоактивни и онкогени, активирайки след ДНК на вирусната ДНК в човешки клетки.
Наследствена предразположеност
Изучава повече от 200 наследствени заболяванияхарактеризиращ се с повишен риск от тумори на различна локализация. Развитието на някои видове тумори е свързано с вродени дефект Системи за репортажи на ДНК (пигмент керодерма).
Биологични механизми на канцерогенеза
Теория на четиридолната канцерогенеза
Материалният субстрат на туморната трансформация на клетките е различен вид увреждане на клетъчния генетичен апарат (соматични мутации, хромозомни аберации, рекомбинации), причинявайки трансформацията на протоценции в онкогените или рязко увеличават нивата на експресията. Сиперекция на клетъчните онкогени, причиняваща туморна трансформация, може също да се осъществи в случай на устойчиво деметилиране на тяхната ДНК при липса на повреда на самите онкогени. Последствията от тези промени са появата на неоторизиран пролиферативен сигнал на всяко ниво на вътреклетъчни сигнали каскади, причиняващи неконтролирано клетъчно разделение. Увреждането на генетичния материал на клетката възниква под влиянието на външни и вътрешни канцерогенни фактори, обсъдени по-горе. Първичният ефект на канцерогенен фактор върху клетката се нарича " иницииране"И се намира в появата на потенциално трансформиране на промяната в клетъчните онкогени, както и неупълномощено изключване на подтискащите гени или гени, причиняващи апоптоза и активиращи гени, които предотвратяват апоптоза. Интраклетъчният сигнал каскади са подредени по такъв начин, че нарушаването на само една от техните връзки ще предизвика апоптоза на клетката, а не нейното неконтролирано разделение, затова за успешна канцерогенеза са необходими промени в много връзки, ефектът на цитокините имитиращи ефектите и премахване на клетъчната смърт. Това е първият етап на канцерогенезата.
Въпреки това, за прилагане на трансформацията на тумора на клетката - " промоции"- Необходимо е многократно да се повлияе на клетъчния или канцерогенен фактор (същото, което е причинило иницииране, или друго) или фактор, който не е канцероген, но може да предизвика активиране на променените онкогени - промотор. Като правило, промоторите причиняват клетъчна пролиферация чрез активиране на пролиферативни сигнални каскади, преди всичко протеин киназа S. Промоция - вторият етап на канцерогенезата. Образуването на тумори поради ефектите на онкогенните ретровируси, въвеждащи активен онкоген в клетката, е еквивалентен на прилагането на първите два етапа на канцерогенезата - в този случай инициирането е настъпило в други клетки на друг организъм, където промененият онкоген е заловен в ретровирусния ген.
Външният вид на неупълномощени сигнали е необходим, но не достатъчно условие за образуването на тумора. Туморният растеж става възможно само след прилагането на друг, трето, карциногенеза етап - укриването на трансформираните клетки от по-нататъшна диференциация, която обикновено се причинява от неразрешена активност на гените на някои клетъчни микрона. Последното предотвратява функционирането на протеини, отговорни за специализацията на клетките; Известно е, че най-малко 50% тумори са свързани с тези или други увреждания в частите на генома, които съдържат гени на микрон. Прекратяването на диференциацията е възможно и поради липсата на цитокини, необходими за прехода на зреещи клетки към следващия етап на специализацията (в този случай, присъствието на цитокин може да предизвика нормализиране и продължаване на разграничаването на раковите клетки - процесът , връщане на канцерогенеза). Узряването на трансформираните клетки се суспендира и те са в резултат на непрекъснато пролиферация и потискане на апоптоза - натрупват се, образувайки тумор - клон на клетки с редица характеристики, които не са характерни за нормалните клетки на тялото. Така, по-специално, за туморни клетки са характерни високо ниво Aneuploidy i.
Лекция на патологична физиология
тематична канцерогенеза.
Канцерогенезата е процес на разработване на тумори от всякакъв вид. Последният етап от растежа на тумора, с видими прояви, проявлението се нарича злокачествено заболяване (Ozakocheria). Общи признаци на злокачествено действие:
1. Клетката придобива способността да бъде неконтролирано, необуздано размножаване, разделение
2. Хиперплазия паралелно с неконтролирано клетъчно делене, има прекъсване на диференциацията, остава незрели, млади (този имот се нарича anaplasia).
3. автономия (независима от тялото), от контрола, регулираща процесите на жизненоважни стимули. Колкото по-бързо се увеличава туморът, като клетките са по-малко диференцирани и автономността на тумора се изразява по-дълго.
4. Битонат тумор Тя се характеризира с нарушение на пролиферацията, няма диференцирано нарушение, с увеличаване на доброкачествения тумор, клетките просто се увеличават в количество, губят или притискат околните тъкани. И за злокачествени тумори се характеризира така нареченият инфилтратив растеж, покълване на туморни клетки (като ракови клетки) унищожават околните тъкани.
5. Способност за метастаза. Метастазите са клетки, които могат да бъдат Begematogenic, лимфоген чрез разпространение в цялото тяло и образуват огнища на туморния процес. Метастазата е признак на злокачествен тумор.
6. Туморната тъкан има общ ефект върху тялото като цяло: интоксикация, причинена от туморни метаболизъм продукти, тумор. В допълнение, туморът лишава организма на основните хранителни вещества, енергийни субстрати, пластмасови компоненти. Комбинацията от тези фактори се нарича ракова кахексия (изчерпване на всички системи за поддържане на живота). Туморният процес се характеризира с патологична пролиферация (неконтролирано клетъчно делене), нарушаване на клетъчната диференциация и атфис морфологично, биохимично и функционално.
Атипатизмът на туморните клетки се характеризира като връщане към миналото, т.е. преходът към по-древни, по-прости метаболизъм пътища. Има много признаци, които разграничават нормалните клетки от тумора:
1. Морфологично атипизъм. Основното нещо е промяна клетъчната мембрана:
В туморни клетки повърхността на контакта се намалява, броят на Nexus - контакти, които гарантират, че адхезивността на клетъчните мембрани намалява, съставът на мембранен гликопротеини - въглехидратни вериги са съкратени. В клетката, ембрионалните протеини, незабележими клетки, започват да се синтезират, количеството на фосфоотирозините се увеличава. Всичко това води до нарушение на свойствата на контактното спиране, лейбността се увеличава, мембранната течливост. В нормата на клетката влизат в контакт помежду си спиране на разделянето (има саморегулиране на процеса на разделяне). В туморни клетки липсата на контактна спиране води до неограничено разпространение.
Биохимичен атидизъм. Атипологията на енергийния обмен се проявява в преобладаването на гликолизата - по-древен път на метаболизма. В туморни клетки, има отрицателен ефект на пастьорството, че интензивният анаеробно гликолис при промяната на анаеробните условия за аеробна не се намалява и продължава (увеличаването на гликолизата в туморните клетки причинява тяхното високо оцеляване в хипоксия). Туморът активно абсорбира хранителните вещества. Наблюдава се феноменът на субстратните капани, който е да се увеличи афинитетът на ензима към субстрата (глюкоза), в туморни клетки, активността на хексокиназа се увеличава 1000 пъти. Туморните клетки също са капан за протеин, който също води до кахексия.
Преобладаването на гликолиза води до увеличаване на концентрацията на млечна киселина в туморните клетки, характеризираща се с ацидоза, което води до нарушение на жизнената активност на самата клетка (зоната на некроза обикновено се намира в центъра на тумора).
Атиполологично регулиране на растежа и диференциацията на туморните клетки. Процеси на растеж, дивизионните диференциации са нормални при контрола на централното ендокринно регулиране, което се извършва от соматотропния хормон, щитовидни хормони, инсулин. В допълнение към тези общи фактори, във всяка тъкан, има фактори за растеж и диференциация (фактор за растеж на епидермиса, тромбоцистичен фактор, интерлевкин). Индукцията на растежа и диференциацията започва с взаимодействието на растежния фактор с рецептор на растежен фактор върху клетъчна мембрана (в туморната клетка, този етап може да бъде счупен). На следващия етап се образуват вторични посредници - цикличен аденозин и гуанозин монофосфат и за. \\ T нормална височина и диференциацията е характерна за преобладаването на цикличен аденозин монофосфат (CAMF). Образуването на цикличен гуанозинов монофосфат се комбинира с укрепване на пролиферацията. В туморните клетки това е типичен знак. На следващия етап се образуват активни протеинови кинази, функцията на която се образува фосфорилиране на клетъчни протеини. В нормата на протеинови киназа фосфориласти протеини за серин, треонин, хистидин. В туморна тъкан протеин киназа-зависим тирозин-зависим, т.е. фосфорилирането на протеините е тайрозин. Стимулацията на пролиферацията е свързана с образуването на протеини, фосфорилиран от тирозин.
Регулирането на растежа и диференциацията на туморната клетка също е свързано с зависима от калций протеинказа. Що се отнася до калций-зависимата протеинзаза, модулаторът функционира, процесите на растеж и диференциация на джантите. За туморната клетка хиперреактивността на калций-зависимата протеин киназа е винаги характеристика, докато действа като пролиферация индуктор, той стимулира фосфотирозин образуването и подобрява неконтролираното възпроизвеждане на клетки.
Теории за развитието на туморния процес.
През 1755 г. английски учени са публикували проучване "на рака на кожата на скротума в тръбите". Ракът в тази работа се счита за професионална болест, която пострада на възраст от 30-35 години (все още неразбираем въпрос за локализацията на тумора в скротума). Почистването на комини втрива в кожата SOOT и след 10-15 години . Обяснението на механизмите за развитието на тази форма на рак е служило нова ера В проучването на туморния процес. 2 основни фактора, причиняващи развитието на рака, бяха открити - постоянно дразнене, щета; Ефекта на определени вещества (сажди), които се наричат \u200b\u200bканцерогени. Сега има много канцерогенни вещества. Този модел на заболяване е възпроизведен от японски учени, които през годината потъркат заек в ухото на заек и са получени първи доброкачествен (папилома), а след това и злокачествен тумор.
Канцерогенни вещества, които са разположени в външна среда, се наричат \u200b\u200bекзогенни карциногени: бензпирини, фенантрони, полициклични въглеводороди, аминоазо съединения, анилинови багрила, ароматни съединения, азбест, бойни пайети и много други. Има група от ендогенни канцерогени - това са вещества, които са вещества В тялото изпълняват определена полезна функция, но при определени условия могат да причинят рак. Това са стероидни хормони (особено акумулянов), холестерол, витамин D, триптофанови продукти за преобразуване. Ракът дори се получава с въвеждането на такива вещества като глюкоза, дестилирана вода при определени условия. Туморните процеси принадлежат към групата полиетилологични заболявания, т.е. няма един основен фактор, който да допринесе за развитието на тумора. Това се случва, когато смес от няколко състояния и фактори е комбинирана, тя има значение наследствената предразположеност или естествената съпротива. Животински линии - nullerges, никога не страдат от рак.
Действието на канцерогенните вещества често се комбинира с действието на физическите фактори - механично дразнене, температурни фактори (в Индия, рак на кожата в носители с горещи въглища, северните народи имат по-висока честота на заболеваемостта на рака на хранопровода поради това Използване на много гореща храна: гореща риба. Пушачите допринасят за развитието на рак на белия дроб, следните фактори - телаСъздаден е по време на пушенето, хроничен бронхит - причиняващ активна пролиферация и в тютюн съдържа метил холеантрин - силни канцерогени. В моряците професионална болест е рак на кожата (въздействие на вятъра, вода, ултравиолетова радиация на слънцето), радиолозите са увеличили честотата на левкемия.
Третата етиологична група е вируси. Едно от основните потвърждения на вирусната теория на рака е ваксинацията на нетуморния филтрат на животинския тумор здрав. Неклеклетният филтрат съдържа вирус и здраво животно. Болен. От пациенти с пилета левкемия бяха вързани за здрави пилета, успяха да причинят левкемия с почти 100% пилета. Описани са повече от 20% от различните вируси, които могат да се обадят почти всички експериментални животни. различни форми туморен процес. Прехвърлянето на ракови вируси, чрез мляко, бе открито. Потомството на нискожерените мишки беше седнало до висококачествената жена. (Мишките принадлежаха на ниска закалени и силно ръчни линии. Ниски калорични линии не се дава спонтанен рак, силно боядисан с рак почти 100% от случаите. ). По този начин е отворен коефициентът на мляко на вируснатия, вирусът, причиняващ болест и човек - е отворен вирусът на Епщайн-бара (причиняващ лимфом).
Така се формулират 3 основни теории за канцерогенезата, съответстващи на трите основни етиологични групи:
1. Канцерогенни вещества
2. Физически фактори
3. Биологични фактори - вируси.
Основните теории, обясняващи патогенезата на рака е:
· Мутационна теория на канцерогенезата, която обяснява развитието на туморния процес като следствие от мутацията. Канцерогенни вещества, радиация причиняват мутационен процес - промените в гена, промените в клетъчната структура и злокачествено заболяване се променя.
· Епигенна теория на канцерогенезата. Наследствените структури не се променят, функцията на генома е нарушена. Епигенният механизъм се основава на лекарството в нормата на неактивните гени и депресия на активни гени. Основата на туморния процес на тази теория е възпрепятстването на древните гени.
· Вирусна теория. Вирусите могат постоянно да продължават в клетките, докато са в латентно състояние, под действието на канцерогените, физическите фактори са активирани. Вирусът е вграден в клетъчния ген. допълнителна информация В клетката, причинявайки нарушение на генома и нарушаването на жизнената клетка на клетката.
Всички тези теории са формирали основата на съвременната концепция за онкогените. Това е теорията за експресията на онкогените. Oncogoges са гени, които допринасят за развитието на туморния процес. Онкогените бяха отворени във вируси - вирусни онкогени и подобни им отворени в клетките - клетъчни онкогени (SRC, MYC, SIS, HA-RAS). Oncogoges са структурни гени, кодиращи протеини. Обикновено те са неактивни, потиснати, така че те се наричат \u200b\u200bпротонкоген. При определени условия се появява активиране или експресия на онкогените, като онкласите се синтезират, които извършват процеса на завъртане на нормалната клетка в тумор (злокачествен). Oncogoges са обозначени с буквата R, тогава идва името на гена, казват RAS и фигурата - молекулното тегло на протеина в микродалтоните (например PRAS21).
Лекция по патологична физиология.
Тематични лекции: Канцерогенеза (част 2).
Класификация на онкобелков.
Oncabels се класифицират за локализация в следните групи: 1. вписване, 2. мембрана, 3. цитоплазмени протеини.
Стабилната локализация на ядрената Onkobelkov и мембраната и цитоплазмената може да се промени: мембраната се движи към цитоплазмата и обратно. Според функциите, 5 групи на онкобелков се отличават:
1. Ядрени ДНК свързващи протеини - mitogens. Те изпълняват функцията на стимулиране на клетъчното делене. Тази група включва MYC, Myt Oncogenes.
2. Трифосфатинизиране на гуанозин. Тази група включва продуктите на онкогените на RAS семейството. Onkobelki Guanosinfosfatsvibers Заключения в клетъчния цикличен генгусинонофосфат, който допринася за клетъчната ориентация към туморния растеж.
3. Тирозин-зависими протеин кинази. Защитете фосфорилирането на протеини съгласно тирозин, увеличете съдържанието на фосфоотирозинови клетки. Целта за онкобелков е винков, фибриноген. При действието на рака върху тези цели, съдържанието на фосфоотрирозин от 6-8 пъти се увеличава. С увеличаване на фосфоотирозините в тези протеини, които са част от мембраната, свойствата на клетъчната мембранна промяна. На първо място, адхезивната собственост намалява, контактното спиране е нарушено.
4. Хомолози за растежни фактори и рецептори на растежни фактори. Растежните фактори се образуват извън клетката се прехвърлят по хематогенния начин, взаимодействат със специфични рецептори. Ако се образува пощенска кутия, която извършва функцията на растежния фактор - той се образува в самата клетка в резултат на експресията на онкоген, след това взаимодейства с рецепторите, води до стимулиране на растежа (механизма на автокринното стимулиране на растежа) . Пример за такъв рак може да служи като продукт Oncogen SIS. Ракът на P28SIS не е нищо като тромбоцитационен растежен фактор, т.е. в нормални тъкани, той стимулира образуването на тромбоцити, неговите цели са клетките на тромбоцитите. В този случай, ШИС генът е слабо изразен, но ако изразява експресията на онкогените - тромбоцистичен растежен фактор започва да се образува вътре в клетките и стимулира растежа на клетката.
Onkabelki може да извършва рецептори за растеж, те също са оформени в клетка в резултат на експресията на онкоген, локализират в клетъчната мембрана, но за разлика от нормален рецептор. Ракът на рецептора започва да взаимодейства с всеки растежен фактор, губи специфичност, настъпи стимулиране на клетъчната пролиферация.
5. Модифицирани мембранни рецептори (псевдо трактор). Тази група представя протеини, свързани с групата от тирозин-зависими протеинзази, но има и други. 2 Функции са свързани в псевдоцептор - функцията на растежния фактор и рецептора на растежния фактор. За да започне протеините да започнат да извършват своята функция, е необходима експресията на протонкогенен в онкогените.
Механизма на изразяване на протонкогенен.
Изразът на протонкогенери е свързан с действието на различен канцерогенен фактор - йонизиращ лъчение, химически канцерогени, вируси. Изберете 2 вида вирусни влияния:
1. В структурата на онкогенния вирус, като правило, не отговаря на никаква функция. Когато се прави вирусен онкоген в клетъчния ген, неговото активиране се случва (самият онкоген активира механизма за вграждане), възниква синтеза на рака.
2. Вирусът може да носи в клетката, а не онкоген, но генният промотор. Организаторът се нарича фактор, който няма канцерогенен ефект, но при определени условия той може да увеличи този процес. В този случай, промоторът трябва да бъде вграден в близост до клетъчния протонкоген.
Химически и физични канцерогенни фактори стимулират мутационния механизъм на експресия на онкогените. Механизмът за мутация се основава на соматични мутации, т.е. мутации, произтичащи от тъкани, не наследени тела. В своя характер те могат да бъдат и хромозомални, така и гени. Хромозомните мутации включват хромозомни аберации, делеции, трансукации, инверсии - всички опции, когато се появява пропастта на хромозома, която води до експресията на онкогените на мястото на пропастта, тъй като настъпи освобождаването на онкогена от компенсиращото влияние на генома . В процеса на хромозомни аберации може да се разкрие ефектът на генно-промотора, който може да бъде преместен от една хромозома в друга, в друга част от хромозома. При хронична миелоомикоза с много голяма постоянство в левкоцитите се намира промени 22 филаделфия хромозома. Характеризира се със загуба на рамото. Установено е, че тази мутация е следствие от взаимно транслокация 9 и 22 хромозоми, а 9-та хромозома получава излишък от повърхността и 22-ри губи частта на рамото. В процеса на взаимно транслокация от 9 на 22 хромозоми се прехвърля промотор, който е вграден до онкогена. Вследствие на това е стимулирането на онкогенското мус, се образува ДНК-свързващ онкобелок - митоген.
Точкови мутации могат също да доведат до експресията на онкогените и за някои онкогени типични точни мутации (онкогени на RAS семейството). Възможно е мутация в самата онкоген или в предавката на регулатора с промяна в репресатора, която регулира активността на онкоген и се активира онкогенът. Следният механизъм на експресия на онкогените е свързан с действието на транспозонга. Транспортите се движат, скитащи или скачат гени. Те се движат по ДНК и могат да бъдат вградени във всяка област. Физиологичната им функция е да подобрят активността на един или друг ген. Транспорфоните могат да изпълняват функцията и експресията на онкогените, изпълнявайки функцията на промоторите. Отбелязва се, че в процеса на канцерогенеза дейността на мутационния процес, активността на транспозоните се увеличава рязко и механизмите за репарация са рязко намалени.
Амплификацията също е физиологичен механизъм за регулиране на дейността на генома. Това е увеличение на копията на гените, получени за повишаване на активността на гена, до 5, максимум до 10 копия. При условията на канцероген броят на копията на онкогените достига стотици (500-700 или повече, той е епигенен механизъм на експресия на онкогените.
Друг епижен механизъм е ДНК деметилиране. Под влиянието на химически канцерогени активните радикали има процес на деметилиране на ДНК. Деметилиран парцел става активен.
За да се трансформира нормалната клетка в тумора, трябва да се активира от група онкогени (от 2 до 6-8 и повече онкони. Сега се изследват механизмите на взаимодействие на онкогените. Известно е, че взаимното активиране на онкогените . \\ t верижна реакцияТова означава, че продуктът на един онкоген активира новия онкоген и др.
Етапи на канцерогенеза:
1. Иницииране
2. Трансформация
3. Туморна агресия
Под действието на канцерогените в клетката се появява активирането на определена група онкогени. На етапа на иницииране, експресията на онкогените Му и Мута най-често се наблюдава (продуктите на тези онкогени се отнасят до ДНК-свързващия митоген), се стимулира от неконтролирана пролиферация. Разстройството на диференциране не се случва, функцията е запазена. Това е дълга скрита латентна фаза. Продължителността на фазата на иницииране е приблизително 5% от живота на формата (при хора, в зависимост от вида на тумора - 5,10,12 години, понякога значително накратко). На етапа на иницииране се отстранява границата на Хифлика. За нормално развиваща се клетка, не се характеризират не повече от 30-50 митози, а след това разделянето спира и клетката умира. Това е ограничението на броя на митозите и се нарича граница на Хафлика. В туморната клетка няма, клетката непрекъснато е неконтролирана. Клетката в фазата на иницииране се нарича безсмъртния (безсмъртния), тъй като непрекъснато се възпроизвежда, фазата на иницииране се нарича фаза на безсмъртие. Клетката в тази фаза може да се върне към пътя нормално развитиеи може да премине към следващата фаза на развитие - фазата на трансформация.
Преобразуването възниква, ако канцерогенен фактор продължава да бъде информиран за инициираната клетка и изразяването на новата група от онкогени се изразява. В културата на клетките с най-голяма консистенция се наблюдава експресията на RAS семейството, характеристика на тази фаза, продуктите на тези онкогени свързват гюангуинтрифхосфат. В тази фаза се появява и експресията на онкогенната ШИС. Изразът на тези онкогени води до крайното злокачествено заболяване на клетката - диференциацията и пролиферацията са нарушени. Образуването на единични туморни клетки все още не води до туморен процес. Туморните клетки имат свойството за отчуждение (антигени) за тялото. Смятам, че туморните клетки се образуват постоянно, но с достатъчно имунен контрол те са унищожени. Преходът към етапа на туморна прогресия зависи от състоянието на имунологичната реактивност.
Антигенните свойства на туморната клетка се проявяват с няколко механизма:
1. антигенно опростяване. Особено важно е качествено да се промени в гликопротеините - съкратените въглехидратни вериги.
2. антигенно усложнение - появата на необичайни компоненти - увеличаване на фосфотирозините.
3. Връщане (връщане към миналото) - появата на ембрионални протеини в състава на туморната клетъчна мембрана. Ембрионални протеини - алфа кетопротеин и др.
4. Дивергенция.
Антигенските компоненти се появяват в тъкани, необичайна тъкан. Дивергенцията е, че обменът на антиген фрагменти. Така няма абсолютно чужд антиген, всички антигени са модификации на собствената си тъкан на тялото, това са слаби мозаични антигени.
Има няколко нива на защита срещу туморен антиген:
1. Функцията на естествените убийци (естествени убийци) - те създават основна антитуморна защита. Те разпознават туморната клетка върху отрицателна информация - липсата на дълги гликопротеини и др. Контактът с убиец с туморната клетка и неговото унищожаване.
2. Сенсибилизирани Т-убийци също унищожават извънземни клетки. Роля гумен имунитет противоречиви. Смята се, че комплексът на антитялото на повърхността на туморните клетки предотвратява проявлението на убиец ефект.
Показано е, че в имунодефекиактори рискът от развитие на тумори се увеличава с 1000 пъти, а понякога и 10 000 пъти, както и при продължителна употреба на имуносупези, гюокортикоиди.
Етапът на тумор прогресията се характеризира с клинични прояви - масата на тумора се увеличава, има инфилтративен растеж, метастазионност и завършва с ракова кахексия.
Процесът на развитието на кръвоносните съдове, в тумора се контролира от анонсо-защитен ангиогенин (сега те се опитват да прилагат блокерите на този протеин за лечение на тумора).
Постоянният признак на туморния растеж е да се увеличи броят на t-супресорите във връзка и t-помощници (не е ясно, първичен механизъм или вторичен).
Известно е, че туморите са способни да развиват развитието. Гущери, тритони в зоната на активна регенерация (опашка) често се образуват от тумори, които са способни да се разтварят. Има случаи на резорбция на тумори при хора, но механизмът на този феномен все още не е проучен.
Попков В. М., Чесенкова Н. P., леден лед, гр.
5.1. Канцерогенеза: общи характеристики на етапите на развитието на йатиапизма на злокачествени клетки
Канцерогенезата е многостепенният процес на натрупване на промени в клетъчния геном, което води до появата на "асоциални клетки", характеризиращи се с морфологични, функционални, биохимични атипса, автономен растеж, "придружаване" клетки от хуморални и нервни влияния.
Докосването на етапите на канцерогенезата е необходимо да се отбележи редица последователни етапи на развитие на неоплазията, по-специално, етапа на започване, етапа на възпроизвеждане на туморни клетки или промоция, етап на туморна прогресия.
Етапът на иницииране се характеризира с онкогенна трансформация на клетки под влиянието на екзогенни или ендогенни фактори. В същото време е възможен епигентен механизъм на ефектите на карциногените.
Както е известно, много химически канцерогени, както и въздействието на физическите и биологичните фактори върху тялото, могат да причинят ДНК мутации, провокиращи експресията на протонна валута или депресия (загуба) на анти-alonycogens.
В епигенната природа на канцерогените изразът на онкогените възниква във връзка с нарушаването на регулирането на клетъчния растеж, без да се уврежда самия генетичен материал. В епигенетичния кошкончаен ефект на патогенните фактори, протеин протеинът - или активирането на пост-рецепторски растежни фактори възникват инактивиране на протеини. Такова въздействие, като правило, не предизвиква развитие на тумора, но повишава ефектите на растежа на други фактори, допринасящи за пролиферацията на мутантните клетки и образуването на неоплазия.
Ефектът на канцерогените-мутагени се нарича иницииране и кокикогенно - активиране.
Директният генотоксичен ефект на канцерогените се среща в процеса на алкилиране, делеция, транслокация, амплификация на гените. Ако мутацията засяга гените, регулиращи клетъчното възпроизвеждане, клетката става инициирана, която е потенциално способна на неограничено разделение, но изискват допълнителни влияния за фенотипната проясност.
Има много химични съединения, така наречените промотори, хроничният ефект, от който върху инициираните клетки води до развитието на втория етап на канцерогенезата - промоции, т.е. интензивно възпроизвеждане на злокачествените клетки и образуването на тумора.
В механизмите на промоцията важна роля Нарушения на взаимодействието на онкогените и антона, което води до синтеза на Onkobelkov в повишен количество или качествено модифициран състав. Активирането на протонкогени може да се случи в резултат на точкови мутации в протонкогенната, транслокацията на протоненкоген или нейното усилване.
В патогенезата на неоплазията, по-специално етапа на производство, важна роля е да се ограничи синтеза на протеина за супресори за пролиферация, поради потискане на активността на R53 гени, PRB, индуктори на апоптоза, ензими за преработка на ДНК, както и хиперекция на myc, ras.
Крайната фаза на канцерогенезата е етап на туморна прогресия. Концепцията за туморна прогресия е въведена от L.Folds (1948). Последното се характеризира не само с количествено увеличение на туморните клетки, но и необратими качествени промени в свойствата на неопластичните клетки.
В процеса на туморна прогресия, промяна в първоначалното подпозиране на онкогенно трансформираните клетки в генетично стабилни клонове към хуморал, нервно влияние, имунни и лекарствени влияния.
Автономията на злокачествените клетки се осигурява от няколко процеса:
1) секрецията на митогенната митогенна клетка, причиняваща автокринна стимулация на клетъчната пролиферация, по-специално, фактора на тумора, коефициент на тромбоцит и фокус на туморния растеж;
2) количествени и качествени промени в рецепторите към растежни фактори, което води до намаляване или увеличаване на чувствителността на туморните клетки към действието на регулаторите на физиологичен клетъчен растеж;
3) нарушения на предаването на сигнала до клетъчния растеж на нивото след рецептора;
4) Изразяване на онкогените на транскрипционни фактори.
Последователността на туморите от имунния отговор се осигурява чрез индуциране на синтеза на блокиращи антитела, изборът на имуносупресивни цитокини.
Множестността на канцерогенезата включва появата на последователни мутации в значителен брой доминиращи или рецесивни онкогени или развитието на коанергенен (сенкикогенен) ефект под влиянието на различни фактори за иницииране - карциногени на физически, химически, биологичен характер.
Обща характеристика на атипизма на туморни клетки
В процеса на многостепенна канцерогенеза туморните клетки придобиват признаци на морфологичен, функционален и метаболитен атипизъм. Последният е описан в редица произведения.
Тъкан афиратизъм на туморни клетки се проявява в намаляването на техните адхезивни способности, дължащи се на необратимо фосфорилиране на протеини на цитоскелета; В този случай фиксирането на клетките към междуклетъчното вещество се нарушава. Неопластичните епителни клетки не образуват базални мембрани и не са прикрепени към тях чрез загуба на капака. Изключването на тъканната матрица на туморните клетки не ги причинява апоптоза, за разлика от нормалните клетки. Злокачествените клетки произвеждат маса от цитокини, които им причиняват анормална васкуларизация. В същото време злокачествените клетки са лишени от адекватна иннервация.
Атипичът в тъканната култура се проявява чрез липса на инхибиране на растежа на контакт, отслабваща адхезивност, способност за умножаване в полу-течна среда.
Морфологичните характеристики на туморните клетки трябва да включват нарушение на структурата и функциите на цитоплазмения, митохондриал, лизозомални мембрани, образуването на по-висок потенциал на клетъчния демпт, намаляване на броя на мембранните рецептори и промени в тяхната структура, появата на нови рецептори и следователно отслабването, усилването или извращението на нервите и хуморалните влияния върху трансформираните клетки.
Характерните характеристики на клетъчно образуването са геномни и хромозомни мутации под формата на полиплоида, ануиплоиди, делеция, дублиране, транслокация, инверсия. Генните мутации по време на канцерогенеза са като стереотип и могат да носят характера на меките и твърдите мутации.
Добре известните признаци на клетъчно-актифизъм са увеличаването на ядреното-цитоплазмената връзка, аномалията на формите и размерите на клетките като цяло, увеличаване на броя на свободните, не са свързани с ендоплазмения ретикулум рибозом, промяна в. \\ T структури на митохондрии и лизозоми.
Биохимичното таван на раковите клетки се проявява чрез намаляване на антиоксидантния потенциал, наличието на аномален пръстен или едноверижна ДНК в митохондриите.
Една от проявите на биохимичната аципизъм е обратното действие на пастрите, характеризиращо се с преобладаването на анаеробна гликолиза върху аеробната при условия на оптимално доставяне до ограбвания кислород и глюкозни клетки. За туморни клетки, прекомерното активиране на пентозуларния цикъл на окисление се характеризира с основния доставчик на рибозо-5-фосфат, необходим за синтеза на нуклеинови киселини. Туморните клетки се абсорбират интензивно от глюкоза на кръвния поток, мастна киселина, холестерол, липопротеини, използвайки ги в процеса на вътреклетъчни метаболитни реакции и по този начин причиняват развитието на "рак" кахексия на редица пациенти.
Туморните клетки са потенциално безсмъртни (явлението на безсмъртие) поради високата активност на теломераза - ензимът възстановява първоначалната дължина на теломера след удвояване на ДНК, както и във връзка с потискането на апоптоза на злокачествени клетки.
По-долу ще бъдат представени молекулни клетъчни механизми на биологичните особености на туморните клетки и образуването на атидизма им.
Предлагаме на Вашето внимание списанията да публикуват в издателството "Академия за естествена наука"
Въпрос
Тумор - Това е типично разрушаване на тъканния растеж, проявява се в неконтролирано умножение на клетки, които се характеризират с атифета или анаплазия.
Под атипизми Разберете съвкупността от признаци, които разграничават туморната тъкан от нормални и компоненти биологични характеристики Туморен растеж.
Анаплазия - Терминът, подчертаващ сходството на туморната клетка с ембрионална (подсилена репродукция, интензивен процес на гликолиза и др.). Но туморните клетки не са идентични с ембрионалното: те растат, но не узрея (не диференциране), са способни да инвазивен растеж в околните тъкани с унищожаването на последното и т.н.
Причините за развитието на тумори са различни фактори, които могат да причинят трансформацията на нормалната клетка в тумора. Те се наричат \u200b\u200bканцерогенни или бластомогенини. Това са агенти на химически, физически и биологичен характер и основното условие, което допринася за прилагането на техните действия (рисков фактор) е да се намали ефективността на механизмите на антитуморна защита на тялото. Тя се определя до голяма степен от генетична предразположеност. Свойствата на канцерогенни фактори, осигуряващи туморна трансформация на клетките, са мутагенност (способността за директно или индиректно влияе на клетъчния ген, който в крайна сметка води до мутации), способността да проникне през външни и вътрешни бариери и дозировка на действие, което осигурява незначителни клетки , което позволява да оцелее.
Наред с канцерогенните фактори, има редица вещества, които не причиняват мутации са задължителни участници в канцерогенезата - cocanzerogens.и бенсаканоген. Cockanzerogens - Несемегирани фактори (промотори), укрепване на ефекта на канцерогенни агенти. Коканогенеза - подобряване на мутагенно действие на канцерогенни съединения, които стимулират клетъчната пролиферация, инактивиране на протеини-продукти на анти-denuncogens или засилване на предаването на разклонетелни сигнали. BendanceLoges са канцерогенни фактори, които причиняват повишено образуване на тумори с комбинирано действие на няколко известни предприятия.
Химически канцерогени
Според това кой, повече от 75% от случаите на злокачествени човешки тумори са причинени от въздействието на химическите фактори на външната среда. Потенциално самите канцерогенни вещества не предизвикват туморен растеж. Ето защо те се наричат \u200b\u200bпроканцелоги или предубеждения. В тялото те са подложени на физикохимични трансформации, в резултат на което стават истински, крайни канцерогени. Кратските карциногени са алкилиращи съединения, епоксиди, диолепоксиди, свободни радикални форми на серия от вещества.
Към появата на тумори води предимно тютюневи фактори (приблизително 40%); Химически агенти, включени в храната (25-30%) и съединения, използвани в различни областни сфери (около 10%). Известни са повече от 1,500 химични съединения с канцерогенен ефект. От тях най-малко 20 определено са причина за тумори при хората. Най-опасните канцерогени принадлежат към няколко класа химически вещества (фиг. 1).
Фиг. 1 основни класове химически канцерогени.
Органични химически канцерогени
Полициклични ароматни въглеводороди.
Най-високата канцерогенна активност сред тях е 3,4-бензпини, 20-метил холеантрин, диметилбензантрацен. Всяка година стотици тонове от тях и подобни вещества се хвърлят в атмосферата на индустриалните градове.
Хетероциклични ароматни въглеводороди.
Тази група включва дибензацирин, дибенкарбазол и други съединения.
Ароматни амини и амиди.
Те включват 2-нафтиламин, 2-аминофлуорненсен, бензидин и др.
Нитрозо съединения. Най-опасният от тях е диетилцинцинзамин, ди-метилнитрозамин, нитрозометилмовина.
Аминоазо съединения.
Високоефективните канцерогени се считат за 4-диметила-ноазобензен и ортоаминоазотолол.
Афлатоксини - метаболизъм продукти (кумаринови производни) на гъбичките на мухъл, главно Aspergill Aspergillus flavus (следователно името на произведените от тях вещества).
Други органични вещества с канцерогенна активност: епоксиди, пластмаси, уретан, четири хлорид въглерод, хлорхетиламин и др.
Неорганични канцерогени
Екзогенен: хрома, арсен и неговите връзки, кобалт, берилиев оксид, азбест и редица други.
Ендогенен. Тези съединения са оформени в тялото в резултат на физико-химичната модификация на продуктите. нормален обмен Вещества. Смята се, че такива потенциално канцерогенни вещества са жлъчни киселини, естрогени, някои аминокиселини (тирозин, триптофан), липопероксидни съединения.
Въпрос
Физически канцерогенни фактори
Основните канцерогенни агенти физическа природа са:
- Йонизиращо лъчение
но). α-, β- и γ-лъчение, източникът на които са радиоактивни изотопи (P 32, I 131, SR 90 и др.),
б). Рентгенова радиация
в). неутронния поток,
- ултравиолетова радиация.
При индивиди, хронично, периодично или веднъж подложени на тези агенти, често се появяват различни злокачествени неоплазми. При пациенти, лекувани с радиоактивни вещества, с по-висока честота, отколкото в общата популация, има неоплазми (например чернодробни тумори при пациенти, които са били многократно инжектирани с радиоактивен радиопарат на гръдния кош). Честотата на щитовидната жлеза се увеличава драстично в лицата, които са повлияни от радиоактивен йод по време на инцидента в атомната електроцентрала в Чернобил.
Въпрос
Видове онкогенни вируси
По вид вирусна нуклеинова киселина, онкогенните вируси се разделят на ДНК-съдържащи и съдържащи РНК.
ДНК вируси
ДНК-раковите гени са способни директно да бъдат вградени в генома на целевите клетки. Секцията ДНК-онковирус (самата онкоген), интегрирана с клетъчния геном, може да извърши туморната трансформация на клетката. Те също така не изключват, че един от гените на онковирус може да играе ролята на клетъчния протонен промотор.
Вирусни онкогени и контролиране клетъчен цикъл И разпространението на клетъчни гени имат както прилики, така и важни различия. В това отношение те говорят за протонконите и онкогените.
Прототоген - човешкият геном геном; Участва в регулирането на клетъчната пролиферация. Продуктите Изразяване на протонкоза в много случаи са важни за нормалното разграничаване на клетките и междуклетъчните взаимодействия. Като резултат соматични мутации Протонът може да бъде онкогенен. В този случай, K- (клетъчната - клетъчна) може да бъде добавена към името на протоонкоп, вирусните хомолози са маркирани с V- (от вирусния вирус).
Онкоген - един от гените, при нормални условия (т.е. като протофично) кодиращ протеин, осигуряваща пролиферация и диференциация на клетъчните популации (протеинови кинази, ядрени протеини, растежни фактори). В туморни ДНК вируси, онкогените кодират нормални вирусни протеини; Oncogens обаче може да провокира - в случай на техните мутации или активиране от ретровируси - злокачествен растеж. Идентифицират се много онкогени (например RAS [тумори на пикочния мехур]; P53, мутантна хромозома 17 ген (обикновено участва в репарации, причинени от ултравиолетови генетични дефекти). R53 мутациите са отговорни за развитието на рак на гърдата, шийката на матката, яйчниците, светкавицата; Злокачествените ефекти на онкогените могат да бъдат подсилени с ретровируси, така наречените скачащи гени, мутации. Онкогените се намират в някои туморни вируси на Днев. Те са необходими за възпроизвеждане на вируса (трансформиране на ген). Oncogoges също включват вирусни или ретровирусни гени, причиняващи злокачествено прераждане на клетката гостоприемник, но по избор да се възпроизвеждат вируса.
Онкосуспресори
Трансформираните (туморни) клетки са разделени неконтролируемо и неограничено дълго. Oncosuppressors или Antoncohens (например P53) инхибират тяхната пролиферация. Кодиран от този геном protein P53. - един от най-важните регулатори на клетъчния цикъл. Този протеин е специфично свързан с ДНК и потиска растежа на клетките в G1 фазата.
P53 протеина регистрира различни сигнали при инфектиране с клетка (вирусна инфекция, хипоксия) и състоянието на генома (активиране на онкогените, увреждане на ДНК). С неблагоприятна информация за състоянието на клетъчната клетка на P53 блокира клетъчния цикъл, докато нарушенията бъдат премахнати. При повредени клетки съдържанието на P53 се увеличава. Това дава възможност на клетката да възстанови ДНК чрез блокиране на клетъчния цикъл. С груба повреда на Р53, се самоубийството на клетката се инициира - апоптоза. Туморите (почти 50%) са придружени от мутации на R53 гена. В същото време, въпреки възможни нарушения Геном (включително промени в количеството хромозоми), клетките не са включени в апоптоза и влизат в непрекъснат клетъчен цикъл. Репертоарът на мутациите на R53 гена е широк. Те водят до неконтролирано умножение на клетки с рак на дебелото черво, черния дроб, светлина, хранопровода, гърдата, мозъчните глистващи тумори, лимфоидни тумори. С синдром на Лий Фол, вроденият дефект R53 е причина за висока честота на карцинома.
Важна регулаторна роля също играе protein P27. Свързано е с циклин и протеини на циклин-зависима протеинзаза и блокира повод клетката в S-фазовия цикъл. Намаляването на нивото на P27 е прогностично неблагоприятен знак. Определянето на P27 се използва при диагностицирането на рак на гърдата.
Етапи на химическата канцерогенеза. Самите потенциално канцерогенни вещества не предизвикват туморен растеж. Следователно те се наричат \u200b\u200bprocancero-гени или предварителноцецейни. В тялото те са подложени на физикохимични трансформации, в резултат на което стават истински, крайни канцерогени.
Вярвам, че крайните канцерогени са:
♦ алкилиращи съединения;
♦ Епоксиди;
♦ Диопокиди;
♦ свободни радикални форми на редица вещества.
Очевидно те причиняват такива промени в генома на нормалната клетка, които водят до превръщането му в тумора.
Разпределят 2 взаимосвързани етапа на химическата канцерогенеза:
1) иницииране;
2) Промоция.
Сценично иницииране. На този етап Взаимодействието на крайния канцероген с ДНК локус, съдържащ гени, контролиращи клетките за разделяне и узряване (такива локуси също се наричат \u200b\u200bпротонкогенни групи).
Възможни са 2 опции за взаимодействие:
1) геномният механизъм е точката мутация на протонкогена;
2) Епигенният механизъм се характеризира с дерепресия на неактивен протонкоген. Под влиянието на химични канцерогени, протонкогенът се превръща в онкоген, който осигурява последващ метод на туморната трансформация на клетката. И въпреки че тази клетка все още няма туморен фенотип (нарича се латентна туморна клетка), процесът на започване вече е необратим.
Инициираната клетка става обезсмъртена (безсмъртната, от английски. Безсмъртието е вечност, безсмъртие). Тя е лишена от така наречената граница на Hymiflica: стриктно ограничен брой разделения (в културата на клетките на бозайници обикновено е около 50).
Етап на промоция. Процесът на производство предизвиква и различни канцерогенни агенти клетъчни фактори Растеж. На етапа на промоция:
1) се извършва оборот на онкоген;
2) има неограничена пролиферация на клетката, която е станала генотипно и фенотипно тумор;
3) се образува неоплазмата.
Биологични канцерогени. Те включват онкогенни (естествени туморни) вируси. Ролята на вирусите в канцерогенезата привлича вниманието, от една страна, като независим проблем, а от друга страна, фактът, че голям брой клетъчни протонци са подобни на ретровирусите.
Етапи на физическа канцерогенеза
Целта на канцерогенните агенти на физическа природа също е ДНК. Разрешено е или пряк ефект върху ДНК, или чрез посредници - своеобразни медиатори на канцерогенеза. Последното препраща свободните радикали на кислород, липиди и други органични и неорганични вещества.
Първият етап на физическа канцерогенеза е инициирането на туморен растеж. Той се крие в пряк или медииран ефект на физическите агенти на ДНК. Това причинява вреда на неговата структура ( генни мутации, хромозомни аберации) или епиготни промени. Както първото, така и второто може да доведе до активиране на протокро-новата и последващата туморна трансформация на клетката.
Втори етап - насърчаване. На този етап на канцерогенезата се извършва експресията на онкоген и модификацията на нормалната клетка в рака. Като резултат последователни цикли Пролиферацията се образува от тумор.