Биосинтеза на стероиди и стероидни хормони. Специфика на стероидните хормони

Надбъбречните стероидни хормони се образуват от холестерол, който идва главно от кръвта, но малко количество се синтезира in situ от ацетил-КоА чрез междинно образуване на мевалонат и сквален. Значителна част от холестерола претърпява естерификация в надбъбречните жлези и се натрупва в цитоплазмата в липидни капчици. Когато надбъбречните жлези се стимулират от ACTH (или cAMP), естеразата се активира и полученият свободен холестерол се транспортира до митохондриите, където ензимът цитохром P-450, който разцепва страничната верига, го превръща в прегненолон. Разцепването на страничната верига включва две реакции на хидроксилиране: първо при С-22, след това при С-20; последващото разцепване на страничната връзка (отстраняване на 6-въглеродния фрагмент на изокапроалдехида) води до образуването на 21-въглероден стероид (фиг. 48.2). ACTH-зависимият протеин може да свързва и активира холестерола или P-450. Аминоглутетимидът е мощен инхибитор на стероидната биосинтеза.

При бозайниците всички стероидни хормони се синтезират от холестерол чрез междинно образуване на прегненолон в хода на последователни реакции, които протичат в митохондриите или ендоплазмения ретикулум на надбъбречните клетки. Важна роляхидроксилазите играят роля в стероидогенезата, като катализират реакции, включващи молекулен кислород и NADPH; дехидрогеназите, изомеразата и лиазата участват в определени етапи на процеса. По отношение на стероидогенезата, клетките проявяват определена специфичност. По този начин β-хидроксилазата и β-хидроксистероид дехидрогеназата, ензимите, необходими за синтеза на алдостерон, присъстват само в клетките на гломерулната зона и следователно само те произвеждат този минералокортикоид. На фиг. 48.3 схематично изобразява пътищата за синтеза на трите основни класа надбъбречни стероиди. Имената на ензимите са затворени в рамки, трансформациите на всеки етап са подчертани с цвят.

Синтез на минералокортикоиди

Синтезът на алдостерон протича по специфичен за минералокортикоидите път и се локализира в гломерулната зона на надбъбречните жлези. Превръщането на прегненолон в прогестерон се осъществява в резултат на действието на два ензима на гладкия ендоплазмен ретикулум - 3p-хидроксистероид дехидрогеназа (3p-OH-SD) и D5-4 изомераза. Освен това прогестеронът се подлага на хидроксилиране чрез позиция и образува -деоксикортикошерон (DOC), който е активен минералкортикоид (задържа Na+). Следващото хидроксилиране (при C-11) води до образуването на кортикостерон, който има глюкокортикоидна активност и в малка степен минералокортикоидна (по-малко от 5% от активността на алдостерона). При някои видове (като гризачи) кортикостероидът е най-мощният глюкокортикоиден хормон. Хидроксилирането е необходимо за проявата както на глюко-, така и на минералокортикоидна активност, но наличието на хидроксилна група при С-17 води в повечето случаи до факта, че стероидът

Ориз. 48.2. Разцепване на страничната верига на холестерола и основните структури стероидни хормони.

има по-голяма глюкокортикоидна активност и в по-малка степен минералокортикоидна. В гломерулната зона ензимът на гладкия ендоплазмен ретикулум -хидроксилаза отсъства, но има митохондриална 18-хидроксилаза. Под действието на този последен фермент кортикостеронът се превръща в 18-хидроксикортикостерон, от който по-нататък се образува алдостерон - чрез окисление на алкохолната група при С-18 до алдехид. Уникалният набор от ензими в зоната на kchubochkovy и специфичният характер на нейното регулиране (виж по-долу) позволиха на редица учени не само да разглеждат надбъбречните жлези като две ендокринни жлези, но и надбъбречната кора – като два практически различни органа.

Синтез на глюкокортикоиди

За синтеза на кортизола са необходими три хидроксилази, действащи последователно на позициите.Първите две реакции са много бързи, докато хидроксилирането при е относително бавно. Ако първо настъпи хидроксилиране, това създава пречка за действието на β-хидроксилазата и синтезът на стероиди се насочва по минералокортикоидния път (образуването на алдостерон или кортикостерон, в зависимост от типа клетка). -Хидроксилазата е ензим на гладкия ендоплазмен ретикулум, действащ или върху прогестерона, или (по-често) върху прегненолон. Реакционният продукт, β-хидроксипрогестерон, допълнително се хидроксилира, за да образува β-деокси-кортизол. Хидроксилирането на последния произвежда кортизол, най-мощният от естествените глюкокортикоидни хормони при хората. -Хидроксилазата е ензим на гладкия ендоплазмен ретикулум, а -хидроксилазата е митохондриален ензим. От това следва, че по време на стероидогенезата в клетките на гломерулната и фасцикуларната зона има совалково движение на субстратите: влизането им и излизането им от митохондриите (фиг. 48.4).

Синтез на андрогени

Основният андроген, или по-точно андрогенният предшественик, произвеждан от кората на надбъбречната жлеза, е дегадроепиандростерон (DEA). По-голямата част от 17-хидроксипрегненолона е насочена към синтеза на глюкокортикоиди, но малка част от него претърпява окисление с разцепване на двувъглеродната странична верига под действието на 17,20-лиаза. Този ензим се намира в надбъбречните жлези и половите жлези; само 17а-хидрокси съединения служат като негов субстрат. Производството на андрогени се увеличава значително, ако биосинтезата на глюкокортикоидите е нарушена поради дефицит на една от хидроксилазите (виж по-долу, адреногенитален синдром). Повечето от

(виж сканиране)

Ориз. 48.3. Последователности от реакции, осигуряващи синтеза на трите основни класа стероидни хормони. Включените ензими са рамкирани; модификациите, които са настъпили на всеки етап, са подчертани с цвят. (Леко модифициран и възпроизведен, с разрешение от Harding B.W. Page 1135 в Endocrinology v. 2, Debroot L. Y., Grune and Stratton. 1979.)

Ориз. 48.4. Вътреклетъчна локализация на последователни етапи на биосинтеза на и лукортикоиди. По време на стероидогенезата в надбъбречните клетки, движението на совалката на хормоналните предшественици се осъществява между митохондриите и ендоплазмения ретикулум. Участващи ензими: 1) C20_22-лиаза, 2) 3 (3 i хидроксистероид дехидрогеназа и D54-изомераза, 3) 17а-хидроксилаза, 4) 21-хидроксилаза, 5) 11Р-хидроксилаза. (Леко модифициран и възпроизведен, с разрешение от Hardind B.W. Страница 1135 в Endocrinology v. 2, Debroot L. Y. Crune and Stratton, 1979.)

DEA бързо се модифицира чрез добавяне на сулфат, като около половината от DEA се сулфатира в надбъбречните жлези, а останалата част в черния дроб. Сулфатната DEA е биологично неактивна, но отстраняването на сулфатната група възстановява активността. DEA по същество е прохормон, тъй като под действието на ZR-OH-SD и D5-4 изомераза този слаб андроген се превръща в по-активния андростендион. В малко количество андростендион се образува в надбъбречните жлези и когато лиазата действа върху β-хидроксипрогестерон. Възстановяването на андростендиона в позиция С-17 води до образуването на тестостерон - най-мощният надбъбречен андроген. Въпреки това, според този механизъм, само малко количество тестостерон се синтезира в надбъбречните жлези и основно тази трансформация се извършва в други тъкани.

От венозна кръвот надбъбречните жлези, други стероиди също могат да бъдат изолирани в малки количества, включително β-деоксикортикостерон, прогестерон, прегненолон, β-хидроксипрогестерон и много малко естрадиол, образуван чрез ароматизиране на тестостерон. Производството на тези хормони от надбъбречните жлези е толкова ниско, че не играе съществена роля на фона на производството на други жлези.

Протеинови хормони.Данните от изследвания за синтеза на протеини и по-малки полипептидни хормони (по-малко от 100 аминокиселинни остатъка във веригата), получени през последните години, показват, че този процес включва синтеза на прекурсори, които са по-големи от окончателно секретираните молекули и се превръщат в крайни клетъчни продукти чрез разцепване по време на транслокация.протичащи в специализирани субклетъчни органели на секреторни клетки.

Стероидни хормони.Биосинтезата на стероидни хормони включва сложна последователност от ензимно контролирани стъпки. Най-близкият химичен предшественик на надбъбречните стероиди е холестеролът, който не само се абсорбира от клетките на надбъбречната кора от кръвта, но се образува и вътре в тези клетки.

Холестеролът, независимо дали се абсорбира от кръвта или се синтезира в кората на надбъбречната жлеза, се натрупва в цитоплазмените липидни капчици. След това в митохондриите холестеролът се превръща в прегненолон, като първо образува 20-хидроксихолестерол, след това 20, 22-диоксихолестерол и накрая, разцепване на веригата между 20-ия и 22-ия въглероден атом, за да се образува прегненолон. Смята се, че превръщането на холестерола в прегненолон е стъпка, ограничаваща скоростта в биосинтеза на стероидни хормони и че тази стъпка се контролира от надбъбречни стимуланти: ACTH, калий и ангиотензин II. При липса на стимуланти надбъбречните жлези произвеждат много малко прегненолон и стероидни хормони.

Прегненолонът се превръща в глюко-, минералокортикоиди и полови хормони чрез три различни ензимни реакции.

Глюкокортикоиди. Основният път, наблюдаван в зоната на лъча, включва дехидрогениране на 3'-хидроксилната група на прегненолон до образуване на прег-5-ен-3,20-дион, който след това претърпява изомеризация до прогестерон. В резултат на поредица от хидроксилирания, прогестеронът се превръща в 17-хидроксипрогестерон под въздействието на 17-хидроксилазната система и след това в 17, 21-диоксипрогестерон (17a-хидроксидеоксикортикостерон, 11-деокси5) съединение и накрая, до кортизол в хода на 11-хидроксилиране (съединение Р).

При плъхове основният кортикостероид, синтезиран в кората на надбъбречната жлеза, е кортикостерон; малко количество кортикостерон също се произвежда в човешката надбъбречна кора. Пътят на синтеза на кортикостерон е идентичен с този на кортизола, с изключение на отсъствието на етапа на 17'-хидроксилиране.

Минералокортикоиди. Алдостеронът се образува от прегненолон в клетките на гломерулната зона. Съдържа 17-хидроксилази и следователно няма способността да синтезира кортизол. Вместо това се образува кортикостерон, част от който под действието на 18-хидроксилаза се превръща в 18-хидроксикортикостерон и след това, под действието на 18-оксистероид дехидрогеназа, в алдостерон. Тъй като 18-оксистероид дехидрогеназата се намира само в гломерулната зона, се смята, че синтезът на алдостерон е ограничен до тази зона.

Полови хормони. Въпреки че основните физиологично значими стероидни хормони, произвеждани от кората на надбъбречната жлеза, са кортизол и алдостерон, тази жлеза също произвежда малки количества андрогени (мъжки полови хормони) и естрогени (женски полови хормони). 17,20-десмолазата превръща 17-хидроксипрогненолон в дехидроепиандростерон и 17-хидроксипрогестерон в дехидроепиандростерон и 1) 4-андростендиол са слаби андрогени (мъжки полови хормони). Малки количества от тези андрогени се превръщат в androsg-4-ene-3,17-dione и тестостерон. По всяка вероятност малки количества естроген 17-естрадиол също се образуват от тестостерон.

Хормони на щитовидната жлеза.Основните вещества, използвани в синтеза на хормони на щитовидната жлеза, са йод и тирозин. Щитовидната жлеза се отличава с високоефективен механизъм за улавяне на йод от кръвта и в

Той синтезира и използва големия гликопротеин тиреоглобулин като източник на тирозин.

Ако тирозинът се намира в тялото в големи количества и идва както от храната, така и от разлагащите се ендогенни протеини, тогава йодът присъства само в ограничено количество и идва само от храната. В червата по време на смилането на храната йодът се отделя, абсорбира се под формата на йодид и в тази форма циркулира в кръвта в свободно (несвързано) състояние.

Йодид, уловен от кръвта от тироидни (фоликуларни) клетки, и тиреоглобулин, синтезиран в тези клетки, се секретират (чрез ендоцитоза) в извънклетъчното пространство вътре в жлезата, наречено фоликуларен лумен или колоидно пространство, заобиколено от фоликуларни клетки. Но йодидът не се комбинира с аминокиселини. В лумена на фоликула или (по-вероятно) на апикалната повърхност на клетките, обърнати към лумена, йодидът под въздействието на пероксидаза, цитохром оксидаза и ензим флавин се окислява до атомен йод и други окислени продукти и ковалентно се свързва с фенолни пръстени на тирозин остатъци, съдържащи се в полипептидната рамка тиреоглобулин. Окислението на йода може да се случи и по неензимен начин в присъствието на медни и железни йони и тирозин, който по-късно приема елементарен йод. Свързването на йода с фенолния пръстен се случва само на 3-та позиция или и на двете в 3-та и 5-та позиция, в резултат на което се образуват съответно монойодтирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT). Този процес на йодиране на тиреоглобулинови тирозинови остатъци е известен като етап на организиране в биосинтеза на тироидни хормони. Съотношението на монойодтирозин и дийодтирозин в щитовидната жлеза е 1: 3 или 2: 3. Тирозиновото йодиране не изисква наличието на непокътната клетъчна структура на жлезата и може да се случи в безклетъчни препарати на жлезата, използващи ензима тирозин йодиназа, съдържащ мед. Ензимът е локализиран в митохондриите и микрозомите.

Трябва да се отбележи, че само 1/3 от усвоения йод се използва за синтеза на тирозин, а 2/3 се елиминира с урината.

Следващият етап е кондензацията на йодтирозини с образуването на йодтиронини. Докато все още остават в структурата на тиреоглобулина, молекулите MIT и DIT (MIT + DIT) кондензират, за да образуват трийодтиронин (T 3), и по подобен начин две DIT молекули (DIT + DIT) кондензират, за да образуват молекулата L-тироксин (T 4). . В тази форма, т.е. свързани с тиреоглобулина, йодтиронини, както и некондензирани йодтирозини, се съхраняват в тироидния фоликул. Този комплекс от йодиран тиреоглобулин често се нарича колоид. По този начин тиреоглобулинът представлява 10% от мократа маса щитовидната жлеза, служи като протеин-носител или предшественик на натрупващите се хормони. Съотношението на тироксин и трийодтиронин е 7: 1.

Следователно тироксинът обикновено се произвежда в много по-големи количества от трийодтиронина. Но последният има по-висока специфична активност от Т 4 (превишава го с 5-10 пъти по отношение на ефекта му върху метаболизма). Производството на Т 3 се засилва при условия на умерен дефицит или ограничения в снабдяването на щитовидната жлеза с йод. Секрецията на хормони на щитовидната жлеза - процес, който възниква в отговор на метаболитни нужди и се медиира от действието на тироид-стимулиращия хормон (TSH) върху клетките на щитовидната жлеза - включва освобождаването на хормони от тиреоглобулина. Този процес се осъществява в апикалната мембрана чрез абсорбиране на колоида, съдържащ тиреоглобулин (процес, известен като ендоцитоза).

След това тиреоглобулинът се хидролизира в клетката под въздействието на протеази и така освободените тироидни хормони се освобождават в циркулиращата кръв.

Обобщавайки горното, процесът на биосинтеза и секреция на хормони на щитовидната жлеза може да бъде разделен на следните етапи: 1 - биосинтеза на тиреоглобулин, 2 - улавяне на йодид, 3 - организация на йодида, 4 - кондензация, 5 - усвояване от клетките и протеолиза на колоида, 6 - секреция.

Биосинтезата на тироксин и трийодтирозин се ускорява под въздействието на тироид-стимулиращия хормон на хипофизната жлеза. Същият хормон активира протеолизата на тиреоглобулина и притока на хормони на щитовидната жлеза в кръвта. Възбуждането на централната нервна система влияе в същата посока.

В кръвта 90-95% от тироксина и в по-малка степен Т3 се свързват обратимо със серумните протеини, главно с 1- и -2-глобулините. Следователно, концентрацията на протеин-свързан йод в кръвта (PSI) отразява количеството йодирани тироидни хормони, влизащи в кръвообращението, и дава възможност да се прецени обективно степента на функционална активност на щитовидната жлеза.

Свързаният с протеин тироксин и трийодтиронин циркулират в кръвта като транспортна форма на хормоните на щитовидната жлеза. Но в клетките на ефекторните органи и тъкани йодтиронините се подлагат на дезаминиране, декарбоксилиране и дейодиране. В резултат на деаминиране от Т 4 и Т 3 се получават тетрайодтиреопропионова и тетрайодтиреооцетна (и съответно трийодтиреопропионова и трийодтиреооцетна) киселини.

Продуктите на разпад на йодтиронините са напълно инактивирани и унищожени в черния дроб. Отцепеният йод с жлъчката навлиза в червата, оттам отново се абсорбира в кръвта и се използва повторно от щитовидната жлеза за биосинтеза на нови количества тироидни хормони. Поради повторното използване, загубата на йод в изпражненията и урината е ограничена само до 10%. Значението на черния дроб и червата за повторното използване на йода дава да се разбере защо постоянните нарушения на храносмилателния тракт могат да доведат до състояние на относителен йоден дефицит в организма и да се окажат една от етиологичните причини за спорадична гуша.

Катехоламини.Катехоламините са дихидроксилирани фенолни амини и включват допамин, епинефрин и норепинефрин. Тези съединения се произвеждат само в нервна тъкани в тъкани, получени от нервната верига, като надбъбречната медула и органите на Zuckerkandl. Норепинефринът се намира главно в симпатиковите неврони на периферната и централната нервна система и действа локално като невротрансмитер върху ефекторните клетки на гладката мускулатура на кръвоносните съдове, мозъка и черния дроб. Адреналинът се произвежда главно от медулата на надбъбречната жлеза, откъдето навлиза в кръвния поток и действа като хормон върху далечни целеви органи. Допаминът има две функции: той служи като биосинтетичен прекурсор за епинефрин и норепинефрин и действа като локален невротрансмитер в определени области на мозъка, участващи в регулирането на двигателните функции.

Основният субстрат за техния биосинтез е аминокиселината тирозин. За разлика от това, което се наблюдава при биосинтезата на тироидните хормони, когато тирозинът, който също е биосинтетичен предшественик, е ковалентно свързан чрез пептидна връзка с голям протеин (тиреоглобулин), при синтеза на катехоламини, тирозинът се използва под формата на свободна аминокиселина. Тирозинът навлиза в организма главно от хранано също така се образува до известна степен в черния дроб чрез хидроксилиране на есенциалната аминокиселина фенилаланин.

Етапът, ограничаващ скоростта на синтеза на катехоламините, е превръщането на тирозин в DOPA под действието на тирозин хидроксилаза. DOPA претърпява декарбоксилиране (ензим - декарбоксилаза) с образуването на допамин. Допаминът се транспортира активно чрез АТФ-зависим механизъм в цитоплазмените везикули или гранули, съдържащи ензима допамин хидроксилаза. Вътре в гранулите чрез хидроксилиране допаминът се превръща в норепинефрин, който под въздействието на фенилетаноламин-М-метилтрансфераза на надбъбречната медула се превръща в адреналин.

Секрецията протича чрез екзоцитоза.

Най-общо казано, ендокринните жлези секретират хормони във форма, която е активна в целевите тъкани. Въпреки това, в някои случаи метаболитните му трансформации в периферната тъкан водят до окончателното образуване на активната форма на хормона. Например, тестостеронът, основният продукт на тестисите, се превръща в дихидротестостерон в периферните тъкани. Именно този стероид определя много (но не всички) андрогенни ефекти. Основният активен хормон на щитовидната жлеза обаче е трийодтиронинът щитовидна жлезапроизвежда само определено количество от него, но основното количество от хормона се образува в резултат на монодейодиране на тироксин в трийодтиронин в периферните тъкани.

В много случаи определена част от хормоните, циркулиращи в кръвта, е свързана с плазмените протеини. Специфични протеини, които свързват инсулин, тироксин, растежен хормон, прогестерон, хидрокортизон, кортикостерон и други хормони в кръвната плазма, са добре проучени. Хормоните и протеините са свързани чрез нековалентна връзка с относително ниска енергия, така че тези комплекси лесно се разрушават, освобождавайки хормони. Комплексиране на хормони с протеини:

1) прави възможно запазването на част от хормона в неактивна форма,

2) предпазва хормоните от химични и ензимни фактори,

3) е един от транспортни формихормон,

4) ви позволява да запазите хормона.

Често срещан предшественик на стероидните хормони е холестерол... Въглеродният скелет на холестерола съдържа 27 въглеродни атома и се състои от 4 кондензирани пръстена. Четвъртият пръстен има дълга странична верига. Съществува обща системаимената на циклите и номерирането на въглеродните атоми в стероидните молекули (виж).

Холестеролът, необходим за синтеза на стероидни хормони, идва от различни източници в хормон-синтезиращи клетки на жлезите като част от липопротеини с ниска плътност (LDL) (виж) или се синтезира в клетки от ацетил-КоА (виж). Излишният холестерол се отлага в липидни капки като естери мастни киселини... Резервният холестерол бързо се мобилизира отново чрез хидролиза.

Ензимни реакции... Отделни етапи на биосинтеза на стероидни хормони се катализират от високоспецифични ензими. Ензимните реакции се класифицират в следните подтипове:

- хидроксилиране(виж): a, f, g, h, i, k, I, p
- дехидрогениране: б, г, м
- изомеризация: ° С
- хидрогениране: о
- разделят: а, д, н
- ароматизация: q.

Диаграмата показва биосинтезата на три стероида: холестерол (1), прогестерон (2) и андростендион (3; междинен продукт на биосинтезата на тестостерон), в който участват ензими от посочените видове ензимни реакции.

Път на биосинтеза... Биосинтезата на всеки хормон се състои от множество последователни ензимни реакции. Като пример помислете за биосинтеза на прогестерон. Биосинтезата започва с разцепването на страничната верига на холестерола между С-20 и С-22 (а). Стероидното съединение със скъсена странична верига се нарича прегненолон. Следващите стъпки, окисляването на хидроксилната група при C-3 (b) и изместването на двойната връзка от C-5 към C-4 (c), водят до образуването на прогестерон.

Стероидите, показани на диаграмата, са групирани в подгрупи според броя на въглеродните атоми. холестероли калцитриолса C 27 - стероиди... Съединения със странична верига, скъсена с 6 въглеродни атома, прогестерон, кортизоли алдостеронсъставляват групата C 21 - стероиди... В хода на биосинтеза тестостеронът напълно губи страничната верига и затова се обозначава като C 19 - стероиди... В биосинтеза естрадиолна етапа на образуване на ароматен пръстен, ъгловата метилова група се губи и следователно естрадиолът е C 18 - стероид.

В процеса на биосинтеза калцитриолпретърпява фотохимична реакция на отваряне на пръстен В. Следователно, той се нарича " секостероиди". Въпреки това, поради своите биохимични свойства, той е типичен стероиден хормон.

Синтез на стероидни хормони

Превключвателят, който е отговорен за синтеза на стероидни хормони, е клетъчният регулатор на cAMP. Той и свързаният с него ензим (протеин киназа А) активират синтеза на стероидни хормони. Тези стимулиращи пептидни хормониизпраща сигнал до половите жлези (гонади) и надбъбречните жлези за синтезиране на стероидни хормони.

Имайте предвид, че синтезът на стероидни хормони може да бъде потиснат от високи нива на холестерол в кръвта. Производството на стероиди зависи от синтеза на холестерол в митохондриите на клетките, които произвеждат стероидни хормони. По правило това се случва в кората на надбъбречната жлеза, клетките на тестисите, фоликулите, жълтото тялояйчниците, както и в плацентата. Високо нивохолестеролът, както бе споменато по-рано, намалява синтеза на самия холестерол.

Преобразуването на холестерола под въздействието на стероидни хормони причинява ограничено разграждане на холестеролните остатъци, което насърчава растежа на стероидния хормон прегненолон- „майката на всички стероидни хормони“, както и на прогестерон, тестостерон (и други андрогени), естроген, алдостерон и кортизол.