Najlepšie antihypoxanty. Antihypoxanty a antioxidanty v srdcovej praxi

Petrohradská štátna chemicko-farmaceutická akadémia 1
Severozápadný štát lekárska univerzita ich. I.I. Mechniková 2
OOO "NTFF" POLISAN "3

S.V. Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 3
Hypoxia je univerzálny patologický proces, ktorý sprevádza a určuje vývoj širokej škály patológií. Vo svojej najvšeobecnejšej forme možno hypoxiu definovať ako nesúlad medzi energetickou potrebou bunky a produkciou energie v systéme mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť farmakologické liečivá – antihyposantia, reprezentované hlavnými piatimi skupinami (inhibítory oxidácie mastných kyselín, látky obsahujúce sukcináty a sukcináty, prírodné zložky dýchacieho reťazca, umelé redox systémy, vysokoenergetické zlúčeniny). Článok poskytuje informácie o mechanizmoch účinku, hlavných účinkoch a výsledkoch klinický výskum lieky, u ktorých je hlavný alebo klinicky významný antihypoxický účinok. Pozornosť sa upriamuje na prípravky obsahujúce sukcináty, ktoré kombinujú vlastnosti vyváženého polyiónového roztoku a antihypoxantu (Reamberin, Cytoflavin, Remaxol), ktoré účinne realizujú svoj terapeutický účinok pri širokej škále patológií ( cievna mozgová príhoda, toxická, hypoxická a discirkulačná encefalopatia, infekčné ochorenia, posthypoxické poškodenie centrálneho nervového systému u novorodencov, rôzne intoxikácie a pod.).

Hypoxia je univerzálny patologický proces, ktorý sprevádza a určuje vývoj širokej škály patológií. Vo svojej najvšeobecnejšej forme možno hypoxiu definovať ako nesúlad medzi energetickou potrebou bunky a produkciou energie v systéme mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Dôvody narušenia tvorby energie v hypoxickej bunke sú nejednoznačné: poruchy vonkajšieho dýchania, krvného obehu v pľúcach, funkcie transportu kyslíka v krvi, poruchy systémového, regionálneho krvného obehu a mikrocirkulácie, endotoxémia. Poruchy charakteristické pre všetky formy hypoxie sú zároveň založené na nedostatočnosti vedúceho bunkového systému produkujúceho energiu - mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie. Bezprostrednou príčinou tohto nedostatku v drvivej väčšine patologických stavov je zníženie prísunu kyslíka do mitochondrií. V dôsledku toho sa vyvíja inhibícia mitochondriálnej oxidácie. V prvom rade je potlačená aktivita NAD-dependentných oxidáz (dehydrogenáz) Krebsovho cyklu s počiatočným zachovaním aktivity FAD-dependentnej sukcinátoxidázy, ktorá je inhibovaná výraznejšou hypoxiou.
Prerušenie mitochondriálnej oxidácie vedie k inhibícii asociovanej fosforylácie, a preto spôsobuje progresívny deficit ATP, univerzálneho zdroja energie v bunke. Nedostatok energie je podstatou akejkoľvek formy hypoxie a určuje kvalitatívne rovnaký typ metabolických a štrukturálnych zmien v rôznych orgánoch a tkanivách. Zníženie koncentrácie ATP v bunke vedie k oslabeniu jeho inhibičného účinku na jeden z kľúčových enzýmov glykolýzy - fosfofruktokinázu. Glykolýza, aktivovaná počas hypoxie, čiastočne kompenzuje nedostatok ATP, ale rýchlo spôsobuje hromadenie laktátu a rozvoj acidózy s následnou autoinhibíciou glykolýzy.
Hypoxia vedie ku komplexnej modifikácii funkcií biologických membrán, ktorá ovplyvňuje tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové enzýmy. Hlavné funkcie membrán sú poškodené alebo modifikované: bariérové, receptorové, katalytické. Hlavnými dôvodmi tohto javu sú nedostatok energie a aktivácia na pozadí fosfolipolýzy a peroxidácie lipidov (LPO). Rozklad fosfolipidov a inhibícia ich syntézy vedie k zvýšeniu koncentrácie nenasýtených mastných kyselín, zvýšeniu ich peroxidácie. Ten je stimulovaný v dôsledku potlačenia aktivity antioxidačných systémov v dôsledku rozpadu a inhibície syntézy ich proteínových zložiek, a to predovšetkým superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CT), glutatiónperoxidázy (GP) glutatiónreduktáza (GR) atď.
Nedostatok energie počas hypoxie podporuje akumuláciu Ca 2+ v cytoplazme bunky, pretože energeticky závislé pumpy, ktoré odčerpávajú ióny Ca 2+ z bunky alebo ich pumpujú do cisterien endoplazmatického retikula, sú blokované a akumulácia Ca 2+ aktivuje fosfolipázy závislé od Ca 2+. Jedným z ochranných mechanizmov zabraňujúcich akumulácii Ca 2+ v cytoplazme je vychytávanie Ca 2+ mitochondriami. Súčasne sa zvyšuje metabolická aktivita mitochondrií zameraná na udržanie stálosti intramitochondriálneho náboja a pumpovanie protónov, čo je sprevádzané zvýšením spotreby ATP. Začarovaný kruh je uzavretý: nedostatok kyslíka narúša energetický metabolizmus a stimuluje oxidáciu voľných radikálov a aktivácia procesov voľných radikálov, poškodzujúcich membrány mitochondrií a lyzozómov, prehlbuje energetický deficit, ktorý v dôsledku môže spôsobiť nezvratné poškodenie a bunkovej smrti.
V neprítomnosti hypoxie niektoré bunky (napríklad kardiomyocyty) dostávajú ATP v dôsledku štiepenia acetyl-CoA v Krebsovom cykle a glukóza a voľné mastné kyseliny (FFA) sú hlavnými zdrojmi energie. Pri dostatočnom prekrvení sa 60-90% acetyl-CoA tvorí v dôsledku oxidácie voľných mastných kyselín a zvyšných 10-40% v dôsledku dekarboxylácie kyseliny pyrohroznovej (PVA). Približne polovica PVA vo vnútri bunky je tvorená glykolýzou a druhá polovica je tvorená laktátom vstupujúcim do bunky z krvi. Katabolizmus FFA v porovnaní s glykolýzou vyžaduje viac kyslíka na syntézu ekvivalentného počtu ATP. Pri dostatočnom prísune kyslíka do bunky sú systémy zásobovania energiou glukózy a mastných kyselín v stave dynamickej rovnováhy. V podmienkach hypoxie je množstvo dodávaného kyslíka nedostatočné na oxidáciu mastných kyselín. V dôsledku toho sa v mitochondriách hromadia neúplne oxidované aktivované formy mastných kyselín (acylkarnitín, acyl-CoA), ktoré sú schopné blokovať translokázu adenínnukleotidov, čo je sprevádzané potlačením transportu ATP produkovaného v mitochondriách do cytosolu a poškodzovať bunku. membrány, ktoré majú detergentný účinok.
Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť niekoľko prístupov:

zvýšenie efektivity využitia deficitného kyslíka mitochondriami v dôsledku zamedzenia rozpojenia oxidácie a fosforylácie, stabilizácia mitochondriálnych membrán
oslabenie inhibície reakcií Krebsovho cyklu, najmä udržanie aktivity sukcinátoxidázovej väzby
náhrada stratených zložiek dýchacieho reťazca
tvorba umelých redoxných systémov obchádzajúca dýchací reťazec preťažený elektrónmi
šetrenie využívania kyslíka a znižovanie spotreby kyslíka tkanivami, prípadne inhibícia spôsobov jeho spotreby, ktoré nie sú potrebné pre núdzové udržanie vitálnej činnosti v kritických podmienkach (nefosforylujúca enzymatická oxidácia - termoregulačná, mikrozomálna a pod., neenzymatická oxidácia lipidov)
zvýšenie produkcie ATP počas glykolýzy bez zvýšenia produkcie laktátu
zníženie spotreby ATP pre procesy, ktoré neurčujú núdzové udržanie života v kritických situáciách (rôzne syntetické regeneračné reakcie, fungovanie prchavých transportných systémov atď.)
vonkajšie zavedenie vysokoenergetických zlúčenín

V súčasnosti je jedným zo spôsobov realizácie týchto prístupov užívanie liekov – antihypoxantov.

Klasifikácia antihypoxantov
(Okovityy S.V., Smirnov AV, 2005)

Priekopníkom vo vývoji antihypoxantov u nás bola Katedra farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie. Ešte v 60. rokoch pod vedením profesora V.M. Vinogradova boli vytvorené prvé antihypoxanty s polyvalentným účinkom: gutimín a potom amtizol, ktoré sa následne aktívne študovali pod vedením profesorov L.V. Pastušenková, A.E. Alexandrova, A.V. Smirnov. Tieto lieky preukázali vysokú účinnosť, ale, bohužiaľ, v súčasnosti sa nevyrábajú a nepoužívajú sa v lekárskej praxi.

1. Inhibítory oxidácie mastných kyselín

Lieky podobné farmakologickým účinkom (nie však štruktúrou) gutimínu a amtizolu sú lieky - inhibítory oxidácie mastných kyselín, ktoré sa v súčasnosti využívajú najmä v komplexnej terapii ischemickej choroby srdca. Patria medzi ne priame inhibítory karnitín palmitoyltransferázy-I (perhexelín, etomoxir), čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín (ranolazín, trimetazidín, meldónium) a nepriame inhibítory oxidácie mastných kyselín (karnitín).
Perhexelin a etomoxir sú schopné inhibovať aktivitu karnitínpalmitoyltransferázy-I, čím narúšajú prenos acylových skupín s dlhým reťazcom na karnitín, čo vedie k blokáde tvorby acylkarnitínu. V dôsledku toho sa znižuje intramitochondriálna hladina acyl-CoA a znižuje sa pomer NADPH 2 / NAD, čo je sprevádzané zvýšením aktivity pyruvátdehydrogenázy a fosfofruktokinázy a následne stimuláciou oxidácie glukózy, ktorá je energeticky účinnejšia. prospešné v porovnaní s oxidáciou mastných kyselín.
Perhexelin sa podáva perorálne v dávkach 200-400 mg denne počas 3 mesiacov. Liečivo je možné kombinovať s antianginóznymi liekmi, jeho klinické využitie je však limitované nežiaducimi účinkami – rozvojom neuropatie a hepatotoxicity. Etomoxir sa používa v dávke 80 mg denne po dobu až 3 mesiacov, avšak otázka bezpečnosti lieku nebola definitívne vyriešená vzhľadom na skutočnosť, že ide o ireverzibilný inhibítor karnitín palmitoyltransferázy-I.
Trimetazidín, ranolazín a meldónium sa označujú ako čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín. trimetazidín(Preductal) blokuje 3-ketoacyltiolázu, jeden z kľúčových enzýmov pri oxidácii mastných kyselín. V dôsledku toho je v mitochondriách inhibovaná oxidácia všetkých mastných kyselín - ako s dlhým reťazcom (počet atómov uhlíka je viac ako 8), tak aj s krátkym reťazcom (počet atómov uhlíka je menší ako 8), avšak akumulácia aktivovaných mastných kyselín v mitochondriách sa nijako nemení. Vplyvom trimetazidínu sa zvyšuje oxidácia pyruvátu a glykolytická produkcia ATP, klesá koncentrácia AMP a ADP, inhibuje sa akumulácia laktátu a rozvoj acidózy a potláča sa oxidácia voľných radikálov.
V súčasnosti sa liek používa na ischemickú chorobu srdca, ako aj na iné ochorenia založené na ischémii (napríklad s vestibulokochleárnou a chorioretinálnou patológiou). Boli získané dôkazy o účinnosti lieku pri refraktérnej angíne pectoris. Pri komplexnej liečbe ischemickej choroby srdca je liek predpísaný vo forme lieková forma s predĺženým uvoľňovaním v jednej dávke 35 mg 2-krát denne, trvanie kurzu môže byť až 3 mesiace.
V európskej randomizovanej klinickej štúdii (RCT) trimetazidínu (TEMS) u pacientov so stabilnou angínou pectoris použitie lieku znížilo frekvenciu a trvanie epizód ischémie myokardu o 25 %, čo bolo sprevádzané zvýšenou námahou pacientov tolerancie. Predpisovanie lieku v kombinácii s I-blokátormi (BAB), nitrátmi a blokátormi vápnikových kanálov (CCB) zvyšuje účinnosť antianginóznej liečby.
Včasné zaradenie trimetazidínu do komplexnej terapie akútneho obdobia infarktu myokardu (IM) pomáha obmedziť veľkosť nekrózy myokardu, zabraňuje rozvoju včasnej postinfarktovej dilatácie ľavej komory, zvyšuje elektrickú stabilitu srdca bez ovplyvnenia EKG parametrov a variability srdcovej frekvencie. Zároveň je v rámci veľkej RCT EMIIR – FR predpokladaný pozitívny vplyv krátkej kúry intravenózneho podania lieku na dlhodobú, hospitalizačnú mortalitu a výskyt kombinovaného cieľa u pacientov s IM. nebolo potvrdené. Trimetazidín však významne znížil výskyt predĺžených anginóznych záchvatov a rekurentného infarktu myokardu u pacientov podstupujúcich trombolýzu.
U pacientov s infarktom myokardu môže dodatočné zaradenie trimetazidínu s riadeným uvoľňovaním do štandardnej liečby znížiť počet záchvatov anginy pectoris, znížiť používanie krátkodobo pôsobiacich nitrátov a zlepšiť kvalitu života (štúdia PRIMA).
V malej RCT sa získali prvé údaje o účinnosti trimetazidínu u pacientov s CHF. Ukázalo sa, že dlhodobé podávanie lieku (20 mg 3-krát denne počas asi 13 mesiacov) zlepšuje funkčná trieda a kontraktilná funkcia ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhaním. V ruskej štúdii PREAMBULA u pacientov so sprievodnou patológiou (ICHS + CHF II-III FC) preukázal trimetazidín (35 mg 2-krát denne) schopnosť mierne znížiť FC CHF, zlepšiť klinické symptómy a toleranciu záťaže u takýchto pacientov. Na konečné určenie miesta trimetazidínu na liečbu pacientov s CHF je však potrebný ďalší výskum.
Vedľajšie účinky pri užívaní lieku sú zriedkavé (nepríjemné pocity v žalúdku, nevoľnosť, bolesti hlavy, závraty, nespavosť).
ranolazin(Ranexa) je tiež inhibítorom oxidácie mastných kyselín, hoci jeho biochemický cieľ ešte nebol stanovený. Má antiischemický účinok tým, že obmedzuje použitie FFA ako energetického substrátu a zvyšuje využitie glukózy. To vedie k tvorbe väčšieho množstva ATP na jednotku spotrebovaného kyslíka.
Ranolazín sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii pacientov s ochorením koronárnych artérií spolu s antianginóznymi liekmi. RCT ERICA teda preukázala antianginóznu účinnosť ranolazínu u pacientov so stabilnou angínou pectoris, ktorí mali záchvaty napriek tomu, že užili maximálnu odporúčanú dávku amlodipínu. U žien je účinok ranolazínu na závažnosť symptómov anginy pectoris a toleranciu záťaže nižší ako u mužov.
Výsledky RCT MERLIN-TIMI 36, uskutočneného na objasnenie účinku ranolazínu (intravenózne, potom perorálne 1 g denne) na výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s akútnym koronárny syndróm preukázali, že ranolazín znižuje závažnosť klinických symptómov, ale neovplyvňuje dlhodobé riziko úmrtia a IM u pacientov s ochorením koronárnych artérií.
Rovnaká štúdia zistila antiarytmická aktivita ranolazínu u pacientov s AKS bez elevácie ST segmentu počas prvého týždňa po ich hospitalizácii (zníženie počtu epizód komorovej a supraventrikulárnej tachykardie). Predpokladá sa, že tento účinok ranolazinu je spojený s jeho schopnosťou inhibovať neskorú fázu toku sodíka do bunky počas repolarizácie (neskorý prúd I Na), čo spôsobuje pokles koncentrácie intracelulárneho Na + a preťaženie Ca 2+ kardiomyocytov, ktoré bránia rozvoju tak mechanickej dysfunkcie myokardu sprevádzajúcej ischémiu, ako aj jeho elektrickej nestability.
Ranolazín zvyčajne nespôsobuje závažné vedľajšie účinky a významne neovplyvňuje srdcovú frekvenciu a krvný tlak, avšak pri použití relatívne vysokých dávok a v kombinácii s BAB alebo CCB kanálmi možno pozorovať mierne bolesti hlavy, závraty a astenické javy. Okrem toho možnosť predĺženia QT intervalu liekom ukladá určité obmedzenia na jeho klinické použitie.
Meldonium(Mildronate) reverzibilne obmedzuje rýchlosť biosyntézy karnitínu z jeho prekurzora y-butyrobetaínu. V dôsledku toho je karnitínom sprostredkovaný transport mastných kyselín s dlhým reťazcom cez mitochondriálne membrány narušený bez ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín s krátkym reťazcom. To znamená, že meldónium je prakticky neschopné toxických účinkov na mitochondriálne dýchanie, pretože nedokáže úplne zablokovať oxidáciu všetkých mastných kyselín. Čiastočná blokáda oxidácie mastných kyselín zahŕňa alternatívny systém výroby energie – oxidáciu glukózy, ktorá využíva kyslík na syntézu ATP oveľa efektívnejšie (o 12 %). Pod vplyvom meldónia sa navyše zvyšuje koncentrácia γ-butyrobetaínu, ktorý môže indukovať tvorbu NO, čo vedie k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPSR).
Meldonium a trimetazidín pri stabilnej angíne pectoris znižuje frekvenciu záchvatov angíny, zvyšuje toleranciu pacienta na záťaž a znižuje spotrebu krátkodobo pôsobiaceho nitroglycerínu. Liečivo je málo toxické, nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky, pri jeho použití sa však môže vyskytnúť svrbenie, vyrážky, tachykardia, dyspeptické symptómy, psychomotorická agitácia a zníženie krvného tlaku.
karnitín(vitamín B t) je endogénna zlúčenina a vzniká z lyzínu a metionínu v pečeni a obličkách. Hrá dôležitú úlohu pri transporte mastných kyselín s dlhým reťazcom cez vnútornú mitochondriálnu membránu, pričom aktivácia a penetrácia nižších mastných kyselín prebieha bez kartinitínu. Okrem toho hrá karnitín kľúčovú úlohu pri tvorbe a regulácii hladín acetyl-CoA.
Fyziologické koncentrácie karnitínu majú saturačný účinok na karnitín-palmitoyltransferázu I a zvýšenie dávky liečiva nezvyšuje transport acylových skupín mastných kyselín do mitochondrií za účasti tohto enzýmu. To však vedie k aktivácii karnitín-acylkarnitín translokázy (ktorá nie je nasýtená fyziologickými koncentráciami karnitínu) a poklesu intramitochondriálnej koncentrácie acetyl-CoA, ktorý je transportovaný do cytosolu (tvorbou acetylkarnitínu). V cytosóle je nadbytok acetyl-CoA vystavený acetyl-CoA karboxyláze za vzniku malonyl-CoA, ktorý má vlastnosti nepriameho inhibítora karnitín palmitoyltransferázy I. Pokles intramitochondriálneho acetyl-CoA koreluje so zvýšením hladina pyruvátdehydrogenázy, ktorá obmedzuje tvorbu pyruvátu a obmedzuje tvorbu pyruvátu. Antihypoxický účinok karnitínu je teda spojený s blokádou transportu mastných kyselín v mitochondriách, je závislý od dávky a prejavuje sa pri predpisovaní vysokých dávok liečiva, kým nízke majú len špecifický vitamínový účinok.
Jednou z najväčších RCT používajúcich karnitín je CEDIM. Ukázalo sa, že dlhodobá liečba karnitínom v dostatočne vysokých dávkach (9 g, 1-krát denne počas 5 dní, s následným prechodom na perorálne podávanie 2 g 3-krát denne počas 12 mesiacov) u pacientov s IM obmedzuje dilatácia ľavej komory. Okrem toho sa pozitívny účinok z použitia lieku dosiahol pri ťažkých kraniocerebrálnych traumách, hypoxii plodu, otravách oxidom uhoľnatým atď., avšak veľká variabilita spôsobov použitia a nie vždy adekvátna dávková politika sťažujú interpretáciu výsledky takýchto štúdií.

2. Činidlá obsahujúce a tvoriace sukcináty

2.1. Výrobky obsahujúce sukcináty

Praktické využitie ako antihypoxanty majú lieky, ktoré podporujú aktivitu sukcinátoxidázovej väzby počas hypoxie. Toto spojenie Krebsovho cyklu závislého od FAD, ktoré je neskôr inhibované hypoxiou v porovnaní s oxidázami závislými od NAD, dokáže udržať produkciu energie v bunke po určitú dobu za predpokladu, že v tomto spojení je v mitochondriách oxidačný substrát - sukcinát (kyselina jantárová). Porovnávacie zloženie prípravkov je uvedené v tabuľke 1.
V posledných rokoch sa zistilo, že kyselina jantárová realizuje svoje účinky nielen ako medziprodukt rôznych biochemických cyklov, ale aj ako ligand pre orphan receptory (SUCNR1 , GPR91) umiestnený na cytoplazmatickej membráne buniek a spojený s G-proteínmi (Gi/Go a Gq). Tieto receptory sa nachádzajú v mnohých tkanivách, predovšetkým v obličkách (epitel proximálnych tubulov, bunky juxtaglomerulárneho aparátu), ako aj v pečeni, slezine a krvných cievach. Aktivácia týchto receptorov sukcinátom prítomným v cievnom riečisku zvyšuje reabsorpciu fosfátu a glukózy, stimuluje glukoneogenézu a zvyšuje krvný tlak (prostredníctvom nepriameho zvýšenia tvorby renínu). Niektoré z účinkov kyseliny jantárovej sú znázornené na obr.

Tabuľka 1. Porovnávacie zloženie
prípravky obsahujúce sukcináty

Zložka lieku	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Cytoflavín (10 ml)	Oxymetyletylpyridín sukcinát (5 ml)
RODIČOVSKÉ FORMULÁRE
kyselina jantárová

N-metylglukamín
nikotínamid
inozín
Riboflavín mononukleotid
metionín
NaCl
KCl
MgCl
ÚSTNE FORMY
kyselina jantárová
Oxymetyletylpyridín sukcinát
nikotínamid
inozín
Riboflavín mononukleotid

Obr. Niektoré účinky exogénne podávanej kyseliny jantárovej

Jedným z prípravkov na báze kyseliny jantárovej je reamberin- čo je vyvážený polyiónový roztok s prídavkom zmiešanej sodnej soli kyseliny jantárovej N-metylglukamínu (do 15 g/l).
Infúzia Reamberinu je sprevádzaná zvýšením pH krvi a tlmivej kapacity, ako aj alkalizáciou moču. Okrem antihypoxantnej aktivity má reamberin detoxikáciu (s rôzne intoxikácie najmä alkohol, lieky proti tuberkulóze) a antioxidant (v dôsledku aktivácie enzymatického spojenia antioxidačný systém) akcia. Prerate sa používa pri difúznej peritonitíde so syndrómom zlyhávania viacerých orgánov, ťažkých sprievodných úrazoch, akútnych cievnych mozgových príhodách (ischemických a hemoragických), priamych revaskularizačných operáciách na srdci.
Použitie Reamberinu u pacientov s multivaskulárnym ochorením koronárnych artérií počas aorto-mamárno-koronárneho bypassu s plastikou ľavej komory a/alebo náhradou chlopne a použitie mimotelového obehu v intraoperačnom období môže znížiť výskyt rôznych komplikácií vo včasnom pooperačnom období (vrátane reinfarktu, mŕtvice, ).
Použitie Reamberinu v štádiu vysadenia z anestézie vedie k skráteniu doby prebúdzania pacientov, skráteniu doby zotavenia motorickej aktivity a dostatočného dýchania a urýchleniu obnovy mozgových funkcií.
Preukázala sa účinnosť Reamberinu (skrátenie trvania a závažnosti hlavných klinických prejavov ochorenia) pri infekčných ochoreniach (chrípka a ARVI komplikované pneumóniou, akútne črevné infekcie) vďaka jeho vysokému detoxikačnému a nepriamemu antioxidačnému účinku.
Droga má málo vedľajších účinkov, hlavne krátkodobý pocit tepla a začervenanie hornej časti tela. Reamberin je kontraindikovaný pri stavoch po traumatickom poranení mozgu, sprevádzanom cerebrálnym edémom.
Liečivo má kombinovaný antihypoxický účinok cytoflavín(kyselina jantárová, 1000 mg + nikotínamid, 100 mg + riboflavín mononukleotid, 20 mg + inozín, 200 mg). Hlavný antihypoxický účinok kyseliny jantárovej v tejto formulácii dopĺňa riboflavín, ktorý je vďaka svojim koenzýmovým vlastnostiam schopný zvýšiť aktivitu sukcinátdehydrogenázy a má nepriamy antioxidačný účinok (v dôsledku redukcie oxidovaného glutatiónu). Predpokladá sa, že nikotínamid obsiahnutý v kompozícii aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD, ale tento účinok je menej výrazný ako účinok NAD. Vďaka inozínu sa dosahuje zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov, čo je nevyhnutné nielen pre resyntézu makroergov (ATP a GTP), ale aj sekundárnych poslov (cAMP a cGMP), ako aj nukleových kyseliny. Určitú úlohu môže zohrávať schopnosť inozínu do určitej miery potlačiť aktivitu xantín oxidázy, čím sa zníži produkcia vysoko aktívnych foriem a zlúčenín kyslíka. V porovnaní s inými zložkami lieku sú však účinky inozínu časom oneskorené.
Hlavná aplikácia Cytoflavínu sa nachádza pri hypoxickom a ischemickom poškodení centrálneho nervového systému (ischemická cievna mozgová príhoda, toxická, hypoxická a discirkulačná encefalopatia), ako aj pri liečbe rôznych patologických stavov, vrátane komplexnej liečby kriticky chorých pacientov. Použitie lieku teda poskytuje zníženie úmrtnosti u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou na 4,8-9,6% oproti 11,7-17,1% u pacientov, ktorí liek nedostávali.
V pomerne veľkej RCT, ktorá zahŕňala 600 pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou, sa ukázalo, že cytoflavín znižuje kognitívno-mnestické poruchy a neurologické poruchy; obnoviť kvalitu spánku a zlepšiť kvalitu života.
Klinická aplikácia Cytoflavín na prevenciu a liečbu posthypoxických lézií centrálneho nervového systému u predčasne narodených detí, ktoré prekonali cerebrálnu hypoxiu/ischémiu, môže znížiť frekvenciu a závažnosť neurologických komplikácií (ťažké formy periventrikulárneho a intraventrikulárneho krvácania, periventrikulárna leukomalácia). Použitie Cytoflavínu v akútnom období perinatálneho poškodenia centrálneho nervového systému umožňuje dosiahnuť vyššie indexy duševného a motorického vývoja u detí v prvom roku života. Účinnosť lieku u detí s bakteriálnou purulentnou meningitídou a vírusovou encefalitídou bola preukázaná.
Vedľajšie účinky cytoflavínu zahŕňajú hypoglykémiu, hyperurikémiu, hypertenzné reakcie, reakcie na infúziu s rýchlym vstrekovaním (horúčka, sucho v ústach).
Remaxol – originálny liek kombinujúci vlastnosti vyváženého polyiónového roztoku (ktorý navyše obsahuje metionín, riboxín, nikotínamid a kyselinu jantárovú), antihypoxant a hepatotropné činidlo.
Antihypoxický účinok Remaxolu je podobný ako u Reamberinu. Kyselina jantárová má antihypoxický účinok (udržiava aktivitu sukcinátoxidázovej väzby) a nepriamy antioxidant (zachováva zásobu redukovaného glutatiónu), zatiaľ čo nikotínamid aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD. Vďaka tomu dochádza k aktivácii syntetických procesov v hepatocytoch a k udržaniu ich zásobovania energiou. Okrem toho sa predpokladá, že kyselina jantárová môže pôsobiť ako parakrinné činidlo vylučované poškodenými hepatocytmi (napríklad počas ischémie), pričom ovplyvňuje pericyty (Ito bunky) v pečeni prostredníctvom receptorov SUCNR1. To spôsobuje aktiváciu pericytov, ktoré zabezpečujú syntézu zložiek extracelulárnej matrice zapojených do metabolizmu a regenerácie buniek pečeňového parenchýmu.
Metionín sa aktívne podieľa na syntéze cholínu, lecitínu a iných fosfolipidov. Navyše vplyvom metionínadenosyltransferázy z metionínu a ATP sa v tele tvorí S-adenosylmetionín (SAM).
Účinok inozínu bol diskutovaný vyššie, za zmienku však stojí, že má aj vlastnosti nesteroidného anabolika, ktoré urýchľuje reparatívnu regeneráciu hepatocytov.
Najvýraznejší účinok remaxolu je na prejavy toxémie, ako aj na cytolýzu a cholestázu, čo umožňuje jeho použitie ako univerzálneho hepatotropného lieku na rôzne pečeňové lézie, a to v terapeutických aj terapeutických a profylaktických režimoch. Účinnosť lieku bola stanovená na vírusové (CVHC), liečivé (látky proti tuberkulóze) a toxické (etanol) pečeňové lézie.
Podobne ako exogénne podávaný SAM, Remaxol má mierne antidepresívne a antiastenické účinky. Navyše s akút alkoholická intoxikácia liek znižuje výskyt a trvanie alkoholického delíria, skracuje dĺžku pobytu pacientov na JIS a celkové trvanie liečbe.
Ako kombinované liečivo s obsahom sukcinátu možno zvážiť oxymetyletylpyridín sukcinát(mexidol, mexicor) - čo je komplex sukcinátu s antioxidantom emoxipínom, ktorý má relatívne slabú antihypoxickú aktivitu, ale zvyšuje transport sukcinátu cez membrány. Podobne ako emoxipín, aj oxymetyletylpyridín sukcinát (OMEPS) je inhibítorom procesov voľných radikálov, má však výraznejší antihypoxický účinok. Hlavné farmakologické účinky OMEPSu možno zhrnúť takto:

aktívne reaguje s peroxidovými radikálmi bielkovín a lipidov, znižuje viskozitu lipidovej vrstvy bunkových membrán
optimalizuje energiu syntetizujúce funkcie mitochondrií v hypoxických podmienkach
má modulačný účinok na niektoré membránovo viazané enzýmy (fosfodiesteráza, adenylátcykláza), iónové kanály, zlepšuje synaptický prenos
blokuje syntézu určitých prostaglandínov, tromboxánu a leukotriénov
zlepšuje reologické vlastnosti krvi, inhibuje agregáciu krvných doštičiek

Hlavné klinické štúdie OMEPSu sa uskutočnili s cieľom preskúmať jeho účinnosť pri poruchách ischemickej genézy: v akútnom období infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, akútnych porúch cerebrálnej cirkulácie, discirkulačnej encefalopatie, vegetatívnej vaskulárnej dystónie, aterosklerotických dysfunkcií mozgu a iné stavy sprevádzané tkanivovou hypoxiou.
Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg, jednorazová dávka - 250 mg. OMEPS je zvyčajne dobre tolerovaný. Niektorí ľudia môžu pociťovať nevoľnosť a sucho v ústach.
Dĺžka prijatia a výber individuálnej dávky závisí od závažnosti stavu pacienta a účinnosti liečby OMEPSom. Na konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku sú potrebné veľké RCT.

2.2. Činidlá tvoriace sukcinát

Antihypoxický účinok je tiež spojený so schopnosťou premeny na sukcinát v Robertsovom cykle (g-aminobutyrátový skrat). hydroxybutyrát sodný, aj keď nie je veľmi výrazný. Transaminácia kyseliny g-aminomaslovej (GABA) kyselinou ±-ketoglutarovou je hlavnou cestou metabolickej degradácie GABA. Semialdehyd kyseliny jantárovej vznikajúci v priebehu neurochemickej reakcie pomocou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy za účasti NAD sa oxiduje v kyselina jantárová, ktorá je súčasťou cyklu trikarboxylových kyselín. Tento proces prebieha hlavne v nervovom tkanive, avšak v podmienkach hypoxie sa môže realizovať aj v iných tkanivách.
Tento dodatočný účinok je veľmi prospešný pri použití oxybutyrátu sodného (OH) ako celkového anestetika. V podmienkach ťažkej obehovej hypoxie dokáže oxybutyrát (vo vysokých dávkach) vo veľmi krátkom čase naštartovať nielen bunkové adaptačné mechanizmy, ale ich aj posilniť reštrukturalizáciou energetického metabolizmu v životne dôležitých orgánoch. Preto by sa od zavedenia malých dávok anestetika nemal očakávať žiadny výrazný účinok.
Priaznivý účinok OH pri hypoxii je spôsobený tým, že aktivuje energeticky priaznivejšiu pentózovú dráhu metabolizmu glukózy svojou orientáciou na cestu priamej oxidácie a tvorbu pentóz, ktoré sú súčasťou ATP. Okrem toho, aktivácia pentózovej dráhy oxidácie glukózy vytvára zvýšenú hladinu NADPPN, ako nevyhnutného kofaktora pre syntézu hormónov, čo je obzvlášť dôležité pre fungovanie nadobličiek. Zmena hormonálneho pozadia po podaní lieku je sprevádzaná zvýšením obsahu glukózy v krvi, čo dáva maximálny výkon ATP na jednotku použitého kyslíka a je schopné udržať produkciu energie v podmienkach nedostatku kyslíka.
Mononarkóza OH je minimálne toxický typ celkovej anestézie, a preto má najväčšiu hodnotu u pacientov v stave hypoxie rôznej etiológie (ťažká akút. pľúcna insuficiencia strata krvi, hypoxické a toxické poškodenie myokardu). Je tiež indikovaný u pacientov s rôznymi typmi endogénnej intoxikácie sprevádzanej oxidačným stresom (septické procesy, difúzna peritonitída, zlyhanie pečene a obličiek).
Vedľajšie účinky pri užívaní liekov sú zriedkavé, hlavne pri intravenóznom podaní (motorická agitácia, kŕčovité zášklby končatín, vracanie). Týmto nežiaducim udalostiam pri použití oxybutyrátu možno predísť počas premedikácie metoklopramidom alebo zastaviť prometazínom (diprazínom).
S výmenou sukcinátu je čiastočne spojený aj antihypoxický účinok. polyoxyfumarín, čo je koloidný roztok na intravenózne podanie (polyetylénglykol s prídavkom NaCl, MgCl, KI a fumarátu sodného). Polyoxyfumarín obsahuje jednu zo zložiek Krebsovho cyklu – fumarát, ktorý dobre preniká cez membrány a je ľahko využiteľný v mitochondriách. Pri najzávažnejšej hypoxii sa terminálne reakcie Krebsovho cyklu obrátia, to znamená, že začnú postupovať v opačnom smere a fumarát sa zmení na sukcinát s akumuláciou posledného. To zaisťuje regeneráciu konjugátu oxidovaného NAD z jeho redukovanej formy počas hypoxie, a teda možnosť produkcie energie v NAD závislej väzbe mitochondriálnej oxidácie. S poklesom hĺbky hypoxie sa smer terminálnych reakcií Krebsovho cyklu mení na obvyklý, pričom nahromadený sukcinát sa aktívne oxiduje ako účinný zdroj energie. Za týchto podmienok sa fumarát po konverzii na malát tiež prevažne oxiduje.
Zavedenie polyoxyfumarínu vedie nielen k postinfúznej hemodilúcii, v dôsledku ktorej sa znižuje viskozita krvi a zlepšujú sa jej reologické vlastnosti, ale aj k zvýšeniu diurézy a prejavu detoxikačného účinku. Fumarát sodný, ktorý je súčasťou kompozície, má antihypoxický účinok.
Okrem toho sa polyoxyfumarín používa ako zložka perfúzneho média na primárne vyplnenie obrysu prístroja srdce-pľúca (11% -30% objemu) pri operáciách na korekciu srdcových chýb. Súčasne zaradenie liečiva, zloženie perfuzátu, má pozitívny vplyv na stabilitu hemodynamiky v postperfúznom období a znižuje potrebu inotropnej podpory.
Confumin- 15 % infúzny roztok fumarátu sodného, ktorý má výrazný antihypoxický účinok. Má určitý kardiotonický a kardioprotektívny účinok. Používa sa pri rôznych hypoxických stavoch (hypoxia s normovolémiou, šok, ťažká intoxikácia), a to aj v prípadoch, keď je kontraindikované podanie veľkých objemov tekutín a nemožno použiť iné infúzne prípravky s antihypoxickým účinkom.

3. Prirodzené zložky dýchacieho reťazca

Praktické uplatnenie našli aj antihypoxanty, ktoré sú prirodzenými zložkami mitochondriálneho dýchacieho reťazca a podieľajú sa na prenose elektrónov. Tie obsahujú cytochróm C(Cytomac) a ubichinón(Ubinon). Tieto lieky v skutočnosti vykonávajú funkciu substitučnej terapie, pretože počas hypoxie v dôsledku štrukturálnych porúch mitochondrie strácajú časť svojich zložiek vrátane nosičov elektrónov.
Experimentálne štúdie ukázali, že exogénny cytochróm C počas hypoxie preniká do bunky a mitochondrií, integruje sa do dýchacieho reťazca a prispieva k normalizácii oxidatívnej fosforylácie produkujúcej energiu.
Cytochróm C môže byť užitočným nástrojom v kombinovanej terapii kritických stavov. Ukázalo sa, že liek je vysoko účinný pri otravách hypnotikami, oxidom uhoľnatým, toxickými, infekčnými a ischemickými poraneniami myokardu, zápalom pľúc, poruchami mozgovej a periférnej cirkulácie. Používa sa aj pri asfyxii novorodencov a infekčnej hepatitíde. Zvyčajná dávka lieku je 10-15 mg intravenózne, intramuskulárne alebo ústami (1-2 krát denne).
Kombinovaná droga obsahujúci cytochróm C is energostim... Okrem cytochrómu C (10 mg) obsahuje nikotínamid dinukleotid (0,5 mg) a inozín (80 mg). Táto kombinácia má aditívny účinok, kde účinky NAD a inozínu dopĺňajú antihypoxický účinok cytochrómu C. Exogénne podávaný NAD zároveň do určitej miery znižuje deficit cytosolického NAD a obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP, prispieva k zintenzívneniu dýchacieho reťazca. Vďaka inozínu sa dosiahne zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov. Liek je navrhnutý na použitie pri IM, ako aj pri stavoch sprevádzaných rozvojom hypoxie, ale dôkazová základňa je v súčasnosti dosť slabá.
Ubichinón (koenzým Q 10) je koenzým široko distribuovaný v bunkách tela, ktorý je derivátom benzochinónu. Hlavná časť intracelulárneho ubichinónu sa koncentruje v mitochondriách v oxidovaných (CoQ), redukovaných (CoH 2, QH 2) a poloredukovaných formách (semichinón, CoH, QH). V malých množstvách je prítomný v jadrách, endoplazmatickom retikule, lyzozómoch a Golgiho aparáte. Rovnako ako tokoferol, ubichinón najväčšie množstvá nachádza sa v orgánoch s vysokou rýchlosťou metabolizmu - srdce, pečeň, obličky.
Je nosičom elektrónov a protónov z vnútornej na vonkajšiu stranu mitochondriálnej membrány, zložky dýchacieho reťazca a je schopný pôsobiť aj ako antioxidant.
ubichinón(Ubinon) je možné použiť najmä v komplexnej terapii pacientov ischemická choroba srdca, s infarktom myokardu, ako aj u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF).
Pri použití lieku u pacientov s ischemickou chorobou srdca sa klinický priebeh ochorenia zlepšuje (hlavne u pacientov s funkčnou triedou I-II), frekvencia záchvatov sa znižuje; zvyšuje sa tolerancia cvičenia; v krvi sa zvyšuje obsah prostacyklínu a znižuje sa tromboxán. Treba však mať na pamäti, že samotný liek nevedie k zvýšeniu koronárneho prietoku krvi a neprispieva k zníženiu spotreby kyslíka v myokarde (hoci môže mať mierny bradykardický účinok). V dôsledku toho sa antianginózny účinok lieku objaví po určitom, niekedy dosť významnom čase (až 3 mesiace).
Pri komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca je možné ubichinón kombinovať s BAB a inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Tým sa znižuje riziko rozvoja srdcového zlyhania ľavej komory, srdcových arytmií. Liek je neúčinný u pacientov s prudkým poklesom tolerancie cvičenia, ako aj pri vysokom stupni sklerotickej stenózy koronárnych artérií.
Pri CHF môže použitie ubichinónu v kombinácii s dávkovanou fyzickou aktivitou (najmä vo vysokých dávkach, až 300 mg denne) zvýšiť silu kontrakcií ľavej komory a zlepšiť funkciu endotelu. Liek má významný pozitívny vplyv na funkčnú triedu pacientov s CHF a počet hospitalizácií.
Je potrebné poznamenať, že účinnosť ubichinónu pri CHF do značnej miery závisí od jeho plazmatickej hladiny, ktorá je zase určená metabolickými požiadavkami rôznych tkanív. Predpokladá sa, že vyššie uvedené pozitívne účinky liečivo sa objaví iba vtedy, keď koncentrácia koenzýmu Q 10 v plazme presiahne 2,5 μg / ml (normálna koncentrácia je približne 0,6 - 1,0 μg / ml). Táto hladina sa dosiahne pri predpisovaní vysokých dávok lieku: užívanie 300 mg koenzýmu Q 10 denne vedie k 4-násobnému zvýšeniu jeho hladiny v krvi oproti počiatočnej, ale nie pri použití nízkych dávok (do 100 mg denne ). Preto, aj keď sa uskutočnilo množstvo štúdií o CHF s vymenovaním ubichinónu v dávkach 90-120 mg denne pacientom, zjavne by sa použitie vysokodávkovej terapie malo považovať za najoptimálnejšie pre túto patológiu.
Malá pilotná štúdia zistila, že liečba ubichinónom znížila myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi, znížila bolesť svalov (o 40 %) a zlepšila dennú aktivitu (o 38 %), na rozdiel od tokoferolu, ktorý sa ukázal ako neúčinný.
Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy je možná nevoľnosť a poruchy stolice, úzkosť a nespavosť, v takom prípade sa liek preruší.
Ako derivát ubichinónu, idebenón, ktorý má v porovnaní s koenzýmom Q 10 menšiu veľkosť (5-krát), menšiu hydrofóbnosť a väčšiu antioxidačnú aktivitu. Liečivo preniká hematoencefalickou bariérou a distribuuje sa vo významných množstvách do mozgového tkaniva. Mechanizmus účinku idebenónu je podobný ako u ubichinónu. Spolu s antihypoxickými a antioxidačnými účinkami má mnemotropný a nootropný účinok, ktorý sa vyvíja po 20-25 dňoch liečby. Hlavnými indikáciami na použitie idebenónu sú cerebrovaskulárna insuficiencia rôzneho pôvodu, organické lézie Centrálny nervový systém.
Najčastejším nežiaducim účinkom lieku (až 35 %) je porucha spánku pre jeho aktivačný účinok, a preto treba idebenón užiť najneskôr 17 hodín po skončení.

4. Umelé redoxné systémy

Vytvorenie antihypoxantov s elektrón-akceptorovými vlastnosťami, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, má za cieľ do určitej miery kompenzovať nedostatok prirodzeného akceptora elektrónov, kyslíka, ktorý vzniká pri hypoxii. Takéto liečivá by mali obísť články dýchacieho reťazca, preťažené elektrónmi v podmienkach hypoxie, „odstrániť“ elektróny z týchto článkov a tým do určitej miery obnoviť funkciu dýchacieho reťazca a s tým spojenú fosforyláciu. Okrem toho môžu umelé akceptory elektrónov zabezpečiť oxidáciu pyridínových nukleotidov (NADH) v bunkovom cytosóle, čím bránia inhibícii glykolýzy a nadmernej akumulácii laktátu.
Z prostriedkov, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, bol do lekárskej praxe zavedený polydihydroxyfenyléntiosulfonát sodný - olifén(hypoxén), čo je syntetický polychinón. V medzibunkovej tekutine sa liek zjavne disociuje na polychinónový katión a tiolový anión. Antihypoxický účinok lieku je spojený predovšetkým s prítomnosťou polyfenolovej chinónovej zložky v jeho štruktúre, ktorá sa podieľa na posune transportu elektrónov v dýchacom reťazci mitochondrií (od 1. komplexu po 3.). V posthypoxickom období liek vedie k rýchlej oxidácii nahromadených redukovaných ekvivalentov (NADP H 2, FADH). Schopnosť ľahkej tvorby semichinónu mu dodáva znateľný antioxidačné pôsobenie potrebné na neutralizáciu produktov LPO.
Použitie lieku je povolené pri ťažkých traumatických poraneniach, šoku, strate krvi, rozsiahlych chirurgických zákrokoch. U pacientov s ischemickou chorobou srdca znižuje ischemické prejavy, normalizuje hemodynamiku, znižuje zrážanlivosť krvi a celkovú spotrebu kyslíka. Klinické štúdie ukázali, že pri zaradení olifénu do komplexu terapeutických opatrení klesá letalita pacientov s traumatickým šokom a je zaznamenaná rýchlejšia stabilizácia hemodynamických parametrov v pooperačnom období.
U pacientov so srdcovým zlyhaním na pozadí olifénu sa prejavy hypoxie tkaniva znižujú, ale nedochádza k žiadnemu osobitnému zlepšeniu. čerpacia funkcia srdca, čo obmedzuje použitie lieku pri akútnom srdcovom zlyhaní. Nedostatok pozitívneho účinku na stav narušenej centrálnej a intrakardiálnej hemodynamiky pri IM neumožňuje vytvoriť jednoznačný názor na účinnosť lieku v tejto patológii. Okrem toho olifén nemá priamy antianginózny účinok a neodstraňuje poruchy rytmu, ktoré sa vyskytujú počas IM.
Olifen sa používa v komplexnej terapii akútnej deštruktívnej pankreatitídy (ADP). S touto patológiou je účinnosť lieku vyššia, čím skôr sa začne liečba. Keď sa olifen predpisuje regionálne (intraaortálne) vo včasnej fáze ADP, je potrebné starostlivo určiť moment nástupu ochorenia, pretože po období kontrolovateľnosti a prítomnosti už vytvorenej pankreatickej nekrózy je použitie lieku kontraindikované.
Otázka účinnosti olifenu v akútnom období cerebrovaskulárnych ochorení (dekompenzácia discirkulačnej encefalopatie, ischemická cievna mozgová príhoda) zostáva otvorená. Preukázala sa absencia účinku lieku na stav hlavného mozgu a dynamiku systémového prietoku krvi.
Medzi nežiaduce účinky olifenu možno zaznamenať nežiaduce autonómne zmeny, vrátane predĺženého zvýšenia krvného tlaku alebo kolapsov u niektorých pacientov, alergických reakcií a flebitídy; zriedkavo krátkodobý pocit ospalosti, sucho v ústach; pri infarkte myokardu môže byť obdobie sínusovej tachykardie o niečo predĺžené. Pri dlhodobom užívaní olifenu prevládajú dva hlavné vedľajšie účinky - akútna flebitída (u 6% pacientov) a alergické reakcie vo forme hyperémie dlaní a Svrbivá pokožka(u 4 % pacientov), črevné poruchy sú menej časté (u 1 % ľudí).

5. Makroergické spojenia

Antihypoxant vytvorený na báze vysokoenergetickej zlúčeniny prirodzenej pre telo - kreatínfosfát, je liek Neoton. V myokarde a kostrovom svale pôsobí kreatínfosfát ako rezerva chemickej energie a používa sa na resyntézu ATP, ktorého hydrolýza zabezpečuje tvorbu energie potrebnej v procese kontrakcie aktomyozínu. Účinkom endogénneho aj exogénne podávaného kreatínfosfátu je priama fosforylácia ADP a tým zvýšenie množstva ATP v bunke. Okrem toho sa pod vplyvom lieku stabilizuje sarkolemálna membrána ischemických kardiomyocytov, znižuje sa agregácia krvných doštičiek a zvyšuje sa plasticita membrán erytrocytov. Najviac skúmaný je normalizačný účinok neotónu na metabolizmus a funkciu myokardu, keďže v prípade poškodenia myokardu existuje úzky vzťah medzi obsahom vysokoenergetických fosforylujúcich zlúčenín v bunke, prežitím buniek a schopnosťou obnoviť funkciu kontrakcie.
Hlavné indikácie na použitie kreatínfosfátu sú MI ( akútne obdobie), intraoperačná ischémia myokardu alebo končatiny, CHF. Treba poznamenať, že jedna infúzia lieku neovplyvňuje klinický stav a stav kontraktilnej funkcie ľavej komory.
Účinnosť lieku bola preukázaná u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou. Okrem toho sa liek môže použiť v športová medicína predchádzať nepriaznivým účinkom fyzického stresu. Zahrnutie neotonu do komplexnej terapie CHF spravidla umožňuje znížiť dávku srdcových glykozidov a diuretík. Dávky intravenózneho odkvapkávania lieku sa líšia v závislosti od typu patológie.
Na konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku sú potrebné veľké RCT. Ekonomická uskutočniteľnosť použitia kreatínfosfátu si tiež vyžaduje ďalšiu štúdiu vzhľadom na jeho vysoké náklady.
Vedľajšie účinky sú zriedkavé, niekedy je možný krátkodobý pokles krvného tlaku rýchlou intravenóznou injekciou v dávke vyššej ako 1 g.
Niekedy sa ATP (kyselina adenozíntrifosforečná) považuje za vysokoenergetický antihypoxant. Výsledky použitia ATP ako antihypoxantu sa ukázali byť kontroverzné a klinické vyhliadky sú pochybné, čo sa vysvetľuje extrémne slabým prienikom exogénneho ATP cez neporušené membrány a jeho rýchlou defosforyláciou v krvi.
Zároveň má liek stále určitý terapeutický účinok, ktorý nie je spojený s priamym antihypoxickým účinkom, čo je spôsobené jeho neurotransmiterovými vlastnosťami (modulačný účinok na adrenergné, cholínové a purínové receptory), ako aj účinkom na metabolizmus. a bunkové membrány produktov degradácie ATP - AMP, cAMP, adenozín, inozín. Ten má vazodilatačný, antiarytmický, antianginózny a antiagregačný účinok a svoje účinky realizuje prostredníctvom P1-P2-purinergných (adenozínových) receptorov v rôznych tkanivách. Hlavnou indikáciou na použitie ATP v súčasnosti je zmiernenie záchvatov supraventrikulárnej tachykardie.
Na doplnenie charakterizácie antihypoxantov je potrebné ešte raz zdôrazniť, že užívanie týchto liekov má najširšiu perspektívu, keďže antihypoxanty normalizujú samotný základ bunkového života – jej energiu, ktorá určuje všetky ostatné funkcie. Preto použitie antihypoxických liekov v kritických podmienkach môže zabrániť rozvoju nezvratných zmien v orgánoch a rozhodujúcim spôsobom prispieť k záchrane pacienta.
Praktické užívanie drog tejto triedy by mali byť založené na odhalení ich mechanizmov antihypoxického účinku, berúc do úvahy farmakokinetické charakteristiky, výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií a ekonomickú realizovateľnosť.

Literatúra

Afanasyev V.V. Cytoflavín v intenzívnej starostlivosti: príručka pre lekárov. SPb, 2006.
Biologické a klinické aspekty využitie koenzýmu Q 10 v kardiologickej praxi. M., 2009.
Hypoxén. Aplikácia v klinickej praxi (hlavné účinky, mechanizmus účinku, aplikácia). M., 2009.
Gurevič K.G. Použitie trimetazidínu v modernej klinickej praxi. Pharmateca. 2006; 5: 62-65.
Kalvinsh I.Ya. Mildronát. Mechanizmus účinku a perspektívy jeho aplikácie. Riga, 2002.
Kostyuchenko A.L., Semigolovsky N.Yu. Moderná realita klinického použitia antihypoxantov. PHARMindex: PRAKTICKÉ. 2002; 3: 102-122.
Kondrashová M.N. Hormonálne pôsobenie kyseliny jantárovej. Vopr. Biol. Med. a Pharm. chémia. 2002; 1: 7-12.
Lukyanova L.D. Molekulárne mechanizmy hypoxie a moderné prístupy farmakologická korekcia hypoxických porúch // Farmakoterapia hypoxie a jej dôsledky v kritických podmienkach / Materiály všeruskej vedeckej konferencie. SPb, 2004.
Odinak M.M., Skvortsová V.I., Voznyuk I.A. a iné.Vyhodnotenie účinnosti cytoflavínu pri akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhode (výsledky multicentrickej, otvorenej, randomizovanej kontrolno-porovnávacej štúdie). Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2010; 12: 29-37.
Okovityy S.V., Smirnov A.V., Shulenin S.N. Klinická farmakológia antihypoxantov a antioxidantov. SPb, 2005.
Perepech N.B. Neoton (mechanizmy účinku a klinická aplikácia) / 2. vydanie. SPb, 2001.
Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a medicínske aspekty / Ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. M.-Voronež, 2004.
Reamberin: realita a vyhliadky / Zbierka vedeckých článkov. SPb, 2002.
Rogatkin S.O., Volodin N.N., Degtyareva M.G. a iné Moderné prístupy k cerebroprotektívnej terapii predčasne narodených detí v podmienkach jednotky intenzívnej starostlivosti. Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2011; 1: 37-33.
Smirnov A.V., Aksenov I.V., Zaitseva K.K. Korekcia hypoxických a ischemických stavov pomocou antihypoxantov. Vojenské. Med. Denník. 1992; 10: 36-40.
Smirnov A.V., Krivoruchko B.I. Antihypoxanty v urgentnej medicíne. Anesthesiol. a reanimatol. 1998; 2: 50-55.
Suslina Z.A., Romantsov M.G., Kovalenko A.L. et al.. Terapeutická účinnosť infúzneho roztoku cytoflavínu v klinickej praxi. Klinická medicína. 2010; 4: 61-68.
Tikhomirova O.V., Romantsov M.G., Mikhailova E.V., Govorova L.V. Patogeneticky podložený smer korekcie porúch antioxidačného systému u detí s akútnymi črevnými infekciami. Poďme experimentovať. a klin. pharmacol. 2010; 9: 28-34.
Chaitman B.R. Účinnosť a bezpečnosť metabolického modulátora pri chronickej stabilnej angíne: prehľad dôkazov z klinických štúdií. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
Colonna P., Illiceto S. Infarkt myokardu a remodelácia ľavej komory: výsledky štúdie CEDIM. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. a kol. Medziprodukty cyklu kyseliny citrónovej ako ligandy pre sirotské receptory spojené s G-proteínom. Príroda. 2004; 429: 188-193.
Hermann H.P. Energetická stimulácia srdca. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
Lopaschuk G.D. Optimalizácia srdcového energetického metabolizmu: ako možno manipulovať s metabolizmom mastných kyselín a sacharidov? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
Marzilli M. Kardioprotektívne účinky trimetazidínu: prehľad. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
Minko T., Wang Y., Pozharov V. Sanácia bunkového hypoxického poškodenia farmakologickými činidlami. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
Morrow D. A., Scirica B. M., Karwatowska-Prokopczuk E. a kol. Účinky ranolazínu na opakujúce sa kardiovaskulárne príhody u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami bez elevácie ST. Randomizovaná štúdia MERLIN-TIMI 36. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
Myrmel T., Korvald C. Nové aspekty spotreby kyslíka myokardom. Pozvaná recenzia. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
Sabbah H.H., Stanley W.C. Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín: potenciálne nová trieda liekov na srdcové zlyhanie. Eur. J. Heart. Neúspech. 2002; 4: 3-6.
Schofield R.S., Hill J.A. Úloha metabolicky aktívnych liečiv v manažmente ischemickej choroby srdca. Am. J. Cardiovasc. Drogy. 2001; 1: 23-35.
Stanley W.C. Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín pre stabilnú angínu pectoris. Expert Opin. Vyšetrovať. Drogy. 2002; 11: 615-629.
Stanley W.C., Chandler M.P. Energetický metabolizmus v normálnom a zlyhávajúcom srdci: potenciál pre terapeutické zásahy? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
Stone P. H., Gratsiansky N. A., Blokhin A. a kol. Antianginózna účinnosť ranolazínu, keď sa pridáva k liečbe amlodipínom. Skúška ERICA (účinnosť ranolazinu pri chronickej angíne). J. Am. Kol. Cardiol. 2006; 48: 566-575.
Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolické prístupy k liečbe ischemickej choroby srdca: perspektíva lekárov. Recenzie na srdcové zlyhanie. 2002; 7: 187-203.

Každý dnes hovorí o antioxidantoch. Niektorí ich považujú za silnú zbraň proti starnutiu, iní - klam farmaceutov a iní - vo všeobecnosti za potenciálny katalyzátor rakoviny. Oplatí sa teda užívať antioxidanty? Na čo sú tieto látky? Z akých drog ich môžete získať? O tom si povieme v článku.

koncepcia

Antioxidanty sú chemických látok schopné viazať voľné radikály a tým spomaľovať oxidačné procesy. Antioxidant sa prekladá ako „antioxidant“. Oxidácia je v podstate interakcia s kyslíkom. Práve tento plyn má na svedomí, že rozkrojené jablko získa hnedý nádych, železo pod holým nebom hrdzavie a opadané lístie hnije. Niečo podobné sa deje aj v našom tele. Vo vnútri každého človeka funguje antioxidačný systém, ktorý počas života bojuje proti voľným radikálom. Tento systém však po štyridsiatich rokoch už plne nezvláda úlohu, ktorá mu bola pridelená, a to najmä v prípade, keď človek fajčí, konzumuje nekvalitné potraviny, opaľuje sa bez použitia ochranných prostriedkov a podobne. Pomôcť jej môžete, ak začnete brať antioxidanty v tabletách, kapsulách, aj vo forme injekcií.

Štyri skupiny látok

V súčasnosti je známych už viac ako tri tisícky antioxidantov a ich počet sa neustále zvyšuje. Všetky sú rozdelené do štyroch skupín:

Vitamíny. Sú rozpustné vo vode a rozpustné v tukoch. Prvé chránia cievy, väzy, svaly a druhé - tukové tkanivá. Betakarotén, vitamín A, vitamín E sú najsilnejšie antioxidanty spomedzi antioxidantov rozpustných v tukoch a vitamín C a vitamíny skupiny B patria medzi vo vode rozpustné.
Bioflavonoidy. Pre voľné radikály fungujú ako pasca, potláčajú ich tvorbu a pomáhajú odstraňovať toxíny. Medzi bioflavonoidy patria najmä katechíny a kvercetín nachádzajúce sa v červenom víne, ktoré sú bohaté na zelený čaj a citrusové plody.
Enzýmy. Zohrávajú úlohu katalyzátorov: zvyšujú rýchlosť neutralizácie voľných radikálov. Produkované telom. Tieto antioxidanty môžete navyše získať zvonku. Prípravky ako napríklad "Koenzým Q10" nahradia nedostatok enzýmov.
V tele sa nevyrábajú, možno ich získať iba zvonku. Najsilnejšie antioxidanty z tejto skupiny sú vápnik, mangán, selén, zinok.

Antioxidanty (lieky): klasifikácia

Všetky antioxidanty, ktoré sú svojím pôvodom liečivá, sa delia na prípravky z nenasýtených mastných kyselín; prípravky proteínov, aminokyselín a nukleových kyselín, ktoré reagujú s produktmi oxidácie voľných radikálov; vitamíny, flavonoidy, hormóny a stopové prvky. Povedzme si o nich viac.

Substráty oxidácie voľných radikálov

Takto sa nazývajú lieky, ktoré obsahujú omega-3 kyseliny. Patria sem "Epadol", "Vitrum cardio", "Tecom", "Omakor", rybí olej. Hlavné omega-3-polynenasýtené kyseliny – dekozahexánová a eikozapentaénová – pri podaní zvonku do organizmu obnovujú ich normálny pomer. Najsilnejšie antioxidanty v tejto skupine sú uvedené nižšie.

1. Droga "Essentiale"

Ide o komplexný liek obsahujúci okrem fosfolipidov aj vitamíny s antihypoxantnými (nikotínamid, tiamín, pyridoxín, riboflavín) a antioxidačnými (kyanokobalamín, tokoferol) vlastnosťami. Liečivo sa používa v pneumológii, pôrodníctve, hepatológii, kardiológii, oftalmológii.

2. Znamená "Lipin"

Je to antihypoxant a prírodný silný antioxidant, ktorý obnovuje funkčnú aktivitu endotelu, má imunomodulačné, membránovo-ochranné vlastnosti, podporuje antioxidačný systém organizmu, priaznivo ovplyvňuje syntézu surfaktantu, pľúcnu ventiláciu.

3. Lieky "Espa-Lipon" a "Berlition"

Tieto antioxidanty znižujú hladinu glukózy v krvi počas hyperglykémie. Kyselina tioktová sa tvorí v tele endogénne a ako koenzým sa podieľa na dekarboxylácii a-ketokyselín. Prostriedky "Berlition" sú predpísané pre diabetickú neuropatiu. A liek "Espa-Lipon", ktorý je okrem iného hypolipidemickým činidlom, hepatoprotektorom a detoxikátorom, sa používa na intoxikáciu xenobiotikami.

Prípravky peptidov, nukleových kyselín a aminokyselín

Prostriedky tejto skupiny je možné použiť v mono- aj v komplexnej terapii. Medzi nimi možno osobitne zaznamenať kyselinu glutámovú, ktorá spolu so schopnosťou odstraňovať amoniak, stimulovať energetické a redoxné procesy a aktivovať syntézu acetylcholínu, má tiež významný antioxidačný účinok. Táto kyselina je indikovaná pri psychózach, duševnom vyčerpaní, epilepsii, reaktívnej depresii. Nižšie sú uvedené niektoré z najsilnejších prírodných antioxidantov.

1. Znamená "glutargin"

Tento liek obsahuje kyselinu glutámovú a arginín. Má hypoamonemický účinok, má antihypoxickú, membránu stabilizujúcu, antioxidačnú, hepato- a kardioprotektívnu aktivitu. Používa sa na hepatitídu, cirhózu pečene, na prevenciu intoxikácie alkoholom, na odstránenie syndrómu kocoviny.

2. Lieky "Panangin" a "Asparkam"

Tieto antioxidanty (lieky kyselina asparágová) stimulujú tvorbu ATP, oxidačnú fosforyláciu, zlepšujú motilitu tráviaceho traktu a tonus kostrového svalstva. Tieto lieky sú predpísané na kardiosklerózu, arytmie sprevádzané hypokaliémiou, angínou pectoris, dystrofiou myokardu.

3. Prípravky "Dibikor" a "Kratal"

Tieto produkty obsahujú taurín, aminokyselinu, ktorá má protistresové, neurotransmiterové, kardioprotektívne, hypoglykemické vlastnosti a reguluje uvoľňovanie prolaktínu a adrenalínu. Prípravky s obsahom taurínu sú najlepšími antioxidantmi, ktoré chránia pľúcne tkanivo pred podráždením. V kombinácii s inými liekmi sa odporúča použiť liek "Dibikor" na diabetes mellitus, srdcové zlyhanie. Liek "Kratal" sa používa na VSD, vegetatívne neurózy, postradiačný syndróm.

4. Liek "Cerebrolysin"

Liečivo obsahuje ako účinnú látku hydrolyzát látky z prasačieho mozgu, zbavenú bielkovín, s obsahom aminokyselín a komplexu peptidov. Prostriedok znižuje obsah laktátu v mozgových tkanivách, udržuje homeostázu vápnika, stabilizuje bunkové membrány a znižuje neurotoxický účinok excitačných aminokyselín. Je to veľmi silný antioxidant, ktorý sa predpisuje pri mŕtvici a cerebrovaskulárnych patológiách.

5. Liek "Cerebrokurin"

Tento produkt obsahuje peptidy, aminokyseliny, nízkomolekulárne produkty proteolýzy. Produkuje antioxidačné, bielkovinové syntetizujúce, energiu produkujúce účinky. Prostriedky "Cerebrokurin" sa používajú pri ochoreniach spojených s narušením centrálneho nervového systému, ako aj v oftalmológii s patológiami, ako je senilná makulárna degenerácia.

6. Liek "Actovegin"

Tento liek je vysoko čistý krvný hemodialyzát. Obsahuje nukleozidy, oligopeptidy, medziprodukty metabolizmu tukov a sacharidov, vďaka čomu zvyšuje oxidačnú fosforyláciu, výmenu vysokoenergetických fosfátov, zvyšuje prítok draslíka, aktivitu alkalickej fosfatázy. Droga má silný antioxidačný účinok a používa sa pri organických léziách očí, centrálneho nervového systému, na rýchlejšiu regeneráciu slizníc a kože pri popáleninách a ranách.

Bioantioxidanty

Táto skupina zahŕňa vitamínové prípravky flavonoidy, hormóny. Z nekoenzýmových vitamínových činidiel, ktoré majú súčasne antioxidačné aj antihypoxantné vlastnosti, možno spomenúť "koenzým Q10", "Riboxin", "Koragin". Ďalšie antioxidanty v tabletách a iných dávkových formách sú opísané nižšie.

1. Liek "Energostim"

Ide o kombinovanú látku, ktorá okrem inozímu obsahuje nikotínamid dinukleotid a cytochróm C. Vďaka svojmu kompozitnému zloženiu vykazuje Energostim komplementárne antioxidačné a antihypoxantné vlastnosti. Liek sa používa na infarkt myokardu, alkoholickú hepatózu, dystrofiu myokardu, hypoxiu mozgových buniek

2. Vitamíny

Ako už bolo uvedené, vitamíny rozpustné vo vode a v tukoch vykazujú výraznú antioxidačnú aktivitu. Z fondov rozpustných v tukoch si môžete vybrať "Tokoferol", "Retinol" a iné lieky obsahujúce karotenoidy. Z prípravkov vitamínov rozpustných vo vode, kyseliny nikotínovej a askorbovej majú najvyšší antioxidačný potenciál "nikotínamid", "kyanokobalamín", "rutín", "kvercetín".

3. Liek "Cardonat"

Zahŕňa pyridoxalfosfát, lyzín hydrochlorid, karnitín chlorid, chlorid kokarboxylázy. Tieto zložky sa podieľajú až na acetyl-CoA. Droga aktivuje procesy rastu a asimilácie, produkuje anabolické hepato-, neuro-, kardioprotektívne účinky, výrazne zvyšuje fyzickú a intelektuálnu výkonnosť.

4. Flavonoidy

Z prípravkov obsahujúcich flavonoidy možno rozlíšiť tinktúry hlohu, echinacey, motherwort.Tieto prostriedky majú okrem antioxidantu aj imunomodulačné a hepatoprotektívne vlastnosti. Antioxidanty sú rakytníkový olej obsahujúci nenasýtené mastné kyseliny a domáce bylinné prípravky vyrábané vo forme kvapiek: "Kardioton", "Kardiofit". Pri funkčných poruchách srdca treba užívať tinktúru z hlohu, tinktúru materinej dúšky - ako sedatívum, tinktúru z radiola rosea a echinacey - ako prostriedok na celkové tonizovanie. Rakytníkový olej indikované na peptický vred, prostatitídu, hepatitídu.

5. Znamená "Vitrum antioxidant"

Ide o komplex minerálov a vitamínov s výraznou antioxidačnou aktivitou. Liečivo na bunkovej úrovni chráni telo pred škodlivými účinkami voľných radikálov. Antioxidant Vitrum obsahuje vitamíny A, E, C, ako aj mikroelementy: mangán, selén, meď, zinok. Vitamín-minerálny komplex sa užíva na prevenciu hypovitaminózy, na zvýšenie odolnosti tela voči infekciám a nachladnutiu po liečbe antibakteriálnymi látkami.

Konečne

Antioxidanty vo forme liekov by mali užívať ľudia po štyridsiatke, silných fajčiarov, ktorí často jedia rýchle občerstvenie, ako aj tých, ktorí pracujú v zlých podmienkach prostredia. Pacienti, ktorí nedávno podstúpili rakovina alebo osoby s vysokým rizikom jeho vývoja, použitie takýchto prostriedkov je kontraindikované. A pamätajte, že je lepšie získavať antioxidanty z prírodných produktov, nie z liekov!

Prerušenie mitochondriálnej oxidácie vedie k inhibícii asociovanej fosforylácie, a preto spôsobuje progresívny deficit ATP, univerzálneho zdroja energie v bunke. Nedostatok energie je podstatou akejkoľvek formy hypoxie a určuje kvalitatívne rovnaký typ metabolických a štrukturálnych zmien v rôznych orgánoch a tkanivách. Pokles koncentrácie ATP v bunke vedie k oslabeniu jeho inhibičného účinku na jeden z kľúčových enzýmov glykolýzy – fosfofruktokinázu. Glykolýza, aktivovaná počas hypoxie, čiastočne kompenzuje nedostatok ATP, ale rýchlo spôsobuje hromadenie laktátu a rozvoj acidózy s následnou autoinhibíciou glykolýzy.

Hypoxia vedie ku komplexnej modifikácii funkcií biologických membrán, ktorá ovplyvňuje tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové enzýmy. Hlavné sú poškodené alebo upravené.

funkcie membrán: bariérová, receptorová, katalytická. Hlavnými dôvodmi tohto javu sú nedostatok energie a aktivácia na pozadí fosfolipolýzy a peroxidácie lipidov. Rozklad fosfolipidov a inhibícia ich syntézy vedie k zvýšeniu koncentrácie nenasýtených mastných kyselín, zvýšeniu ich peroxidácie. Ten je stimulovaný v dôsledku potlačenia aktivity antioxidačných systémov v dôsledku rozpadu a inhibície syntézy ich proteínových zložiek, a to predovšetkým superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CT), glutatiónperoxidázy (GP) glutatiónreduktáza (GR) atď.

Nedostatok energie počas hypoxie podporuje akumuláciu Ca 2+ v cytoplazme bunky, pretože energeticky závislé pumpy, ktoré odčerpávajú ióny Ca 2+ z bunky alebo ich pumpujú do cisterien endoplazmatického retikula, sú blokované a akumulácia Ca 2+ aktivuje fosfolipázy závislé od Ca 2+. Jedným z ochranných mechanizmov zabraňujúcich akumulácii Ca 2+ v cytoplazme je vychytávanie Ca 2+ mitochondriami. Súčasne sa zvyšuje metabolická aktivita mitochondrií zameraná na udržanie stálosti intramitochondriálneho náboja a pumpovanie protónov, čo je sprevádzané zvýšením spotreby ATP. Začarovaný kruh je uzavretý: nedostatok kyslíka narúša energetický metabolizmus a stimuluje oxidáciu voľných radikálov a aktivácia procesov voľných radikálov, poškodzujúcich membrány mitochondrií a lyzozómov, prehlbuje energetický deficit, ktorý v konečnom dôsledku môže spôsobiť nezvratné poškodenie buniek smrť. Hlavné súvislosti v patogenéze hypoxických stavov sú uvedené v schéme 8.1.

V neprítomnosti hypoxie niektoré bunky (napríklad kardiomyocyty) dostávajú ATP v dôsledku štiepenia acetyl-CoA v Krebsovom cykle a glukóza a voľné mastné kyseliny (FFA) sú hlavnými zdrojmi energie. Pri dostatočnom prekrvení sa 60-90% acetyl-CoA tvorí v dôsledku oxidácie voľných mastných kyselín a zvyšných 10-40% v dôsledku dekarboxylácie kyseliny pyrohroznovej (PVA). Približne polovica PVA vo vnútri bunky je tvorená glykolýzou a druhá polovica je tvorená laktátom vstupujúcim do bunky z krvi. Katabolizmus FFA v porovnaní s glykolýzou vyžaduje viac kyslíka na syntézu ekvivalentného počtu ATP. Pri dostatočnom prísune kyslíka do bunky sú systémy zásobovania energiou glukózy a mastných kyselín v stave dynamickej rovnováhy. V podmienkach hypoxie je množstvo dodávaného kyslíka nedostatočné na oxidáciu mastných kyselín.

Schéma 8.1.Niektoré súvislosti v patogenéze hypoxických stavov

Výsledkom je, že mitochondrie akumulujú neúplne oxidované aktivované formy mastných kyselín (acylkarnitín, acylCoA), ktoré sú schopné blokovať translokázu adenínnukleotidov, čo je sprevádzané potlačením transportu ATP produkovaného v mitochondriách do cytosolu a poškodzovať bunkové membrány. , majú detergentný účinok.

Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť niekoľko prístupov:

Zvýšenie efektivity využitia deficitného kyslíka mitochondriami v dôsledku zabránenia odpojenia oxidácie a fosforylácie, stabilizácia mitochondriálnych membrán;

Oslabenie inhibície reakcií Krebsovho cyklu, najmä udržanie aktivity sukcinátoxidázovej väzby;

Náhrada stratených zložiek dýchacieho reťazca;

Tvorba umelých redoxných systémov obchádzajúcich dýchací reťazec preťažený elektrónmi;

Ekonomickejšie využitie kyslíka a zníženie spotreby kyslíka tkanivami alebo inhibícia spôsobov jeho spotreby, ktoré nie sú potrebné pre núdzové udržanie vitálnej aktivity v kritických podmienkach (nefosforylujúca enzymatická oxidácia - termoregulačná, mikrozomálna a pod. -enzymatická oxidácia lipidov);

Zvýšená produkcia ATP počas glykolýzy bez zvýšenia produkcie laktátu;

Zníženie spotreby ATP bunkou pri procesoch, ktoré neurčujú núdzové udržiavanie životnej aktivity v kritických situáciách (rôzne syntetické regeneračné reakcie, fungovanie energeticky závislých transportných systémov atď.);

Úvod z vonkajšku vysokoenergetických zlúčenín.

Klasifikácia antihypoxantov

Prípravky s polyvalentným účinkom.

Inhibítory oxidácie mastných kyselín.

Činidlá obsahujúce sukcináty a látky tvoriace sukcinát.

Prirodzené zložky dýchacieho reťazca.

Umelé redoxné systémy.

Makroergické zlúčeniny.

8.1. PRÍPRAVKY S AKCIOU POLYVALENT

Gutimin.

Amtizol.

Katedra farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie sa stala priekopníkom vo vývoji antihypoxantov nielen u nás. Späť v 60. rokoch minulého storočia. na ňom pod vedením profesora V.M. Vinogradova vznikli prvé antihypoxanty: gutimín a potom amtizol, ktoré sa následne aktívne študovali pod vedením profesorov L.V. Pastushenkova, A.E. Aleksandrova, A.V. Smirnova. Tieto lieky preukázali vysokú účinnosť v klinických štúdiách, no, žiaľ, v súčasnosti sa nevyrábajú ani nepoužívajú v lekárskej praxi.

8.2. INHIBÍTORY OXIDÁCIE MASTNÝCH KYSELÍN

Trimetazidín (preduktálny).

Perhexilín.

Meldonium (mildronát).

Ranolazín (Ranexa).

Etoxir.

Karnitín (karnitén).

Perhexelín a etomoxir sú schopné inhibovať aktivitu karnitín palmitoyl transferázy-I, čím narúšajú prenos acylových skupín s dlhým reťazcom na karnitín, čo vedie k blokáde tvorby acylkarnitínu. V dôsledku toho sa znižuje intramitochondriálna hladina acyl-CoA a znižuje sa pomer NAD-H2 / NAD, čo je sprevádzané zvýšením aktivity pyruvátdehydrogenázy a fosfofruktokinázy a následne stimuláciou oxidácie glukózy, ktorá je viac energeticky priaznivé v porovnaní s oxidáciou mastných kyselín.

Schéma 8.2.β-oxidácia mastných kyselín a niektoré miesta aplikácie liečiv (upravené podľa Wolff A. A., 2002)

Perhexelin sa podáva perorálne v dávkach 200-400 mg / deň až do 3 mesiacov. Liečivo sa môže kombinovať s β-blokátormi, blokátormi vápnikových kanálov a nitrátmi. Jeho klinické použitie je však obmedzené na nepriaznivé

natny efekty - rozvoj neuropatie a hepatotoxicity. Etomoxir sa používa v dávke 80 mg / deň až do 3 mesiacov. Na konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku je však potrebný ďalší výskum. Zároveň sa osobitná pozornosť venuje toxicite etoxiru vzhľadom na skutočnosť, že ide o ireverzibilný inhibítor karnitín palmitoyltransferázy-I.

Trimetazidín, ranolazín a meldónium sa označujú ako čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín. Trimetazidín (Preductal) blokuje 3-ketoacyltiolázu, jeden z kľúčových enzýmov pre oxidáciu mastných kyselín. V dôsledku toho je inhibovaná oxidácia všetkých mastných kyselín v mitochondriách, a to ako s dlhým reťazcom (počet atómov uhlíka je viac ako 8), tak aj s krátkym reťazcom (počet atómov uhlíka je menší ako 8), ale akumulácia aktivovaných mastných kyselín v mitochondriách sa nijako nemení. Vplyvom trimetazidínu sa zvyšuje oxidácia pyruvátu a glykolytická produkcia ATP, klesá koncentrácia AMP a ADP, inhibuje sa akumulácia laktátu a rozvoj acidózy a je potlačená oxidácia voľných radikálov.

Trimetazidín znižuje rýchlosť penetrácie neutrofilných granulocytov do myokardu po reperfúzii, čím znižuje sekundárne poškodenie bunkových membrán produktmi peroxidácie lipidov. Okrem toho má protidoštičkový účinok a je účinný pri prevencii intrakoronárneho zhlukovania krvných doštičiek, pričom na rozdiel od aspirínu neovplyvňuje zrážanlivosť a čas krvácania. Podľa experimentálnych údajov má trimetazidín takýto účinok nielen v myokarde, ale aj v iných orgánoch, t.j. v skutočnosti ide o typický antihypoxant, sľubný pre ďalšie štúdium a použitie pri rôznych kritických stavoch.

V európskej multicentrickej štúdii trimetazidínu (TEMS) u pacientov so stabilnou anginou pectoris prispelo užívanie lieku k zníženiu frekvencie a trvania epizód ischémie myokardu o 25 %, čo bolo sprevádzané zvýšenou námahou pacientov tolerancie. Vymenovanie trimetazidínu v kombinácii s β-blokátormi, nitrátmi a blokátormi vápnikových kanálov prispieva k určitému zvýšeniu účinnosti antianginóznej liečby.

V súčasnosti sa liek používa na ischemickú chorobu srdca, ako aj na iné ochorenia založené na ischémii (napríklad s vestibulokochleárnou a chorioretinálnou patológiou) (tabuľka 8.1). Boli získané dôkazy o účinnosti pred-

paratha s refraktérnou angínou pectoris. Pri komplexnej liečbe ischemickej choroby srdca sa liek predpisuje vo forme liekovej formy s pomalým uvoľňovaním v jednej dávke 35 mg 2-krát denne, trvanie kurzu môže byť až 3 mesiace.

Včasné zaradenie trimetazidínu do komplexnej terapie akútneho obdobia infarktu myokardu pomáha obmedziť veľkosť nekrózy myokardu, zabraňuje rozvoju včasnej postinfarktovej dilatácie ľavej komory, zvyšuje elektrickú stabilitu srdca bez ovplyvnenia parametrov EKG a variabilita srdcovej frekvencie. Zároveň sa v rámci multicentrickej medzinárodnej dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), ktorá skončila v roku 2000, očakávaný pozitívny efekt krátkej kúry intravenózneho podania lieku. (40 mg intravenózny bolus pred, súčasne alebo do 15 minút po začatí trombolytickej liečby, po ktorej nasleduje infúzia 60 mg/deň počas 48 hodín) na dlhodobú mortalitu v nemocnici a výskyt kombinovaného koncového ukazovateľa u pacientov s infarktom myokardu ( MI). Trimetazidín však významne znížil frekvenciu protrahovaných anginóznych záchvatov a rekurentného infarktu myokardu u pacientov podstupujúcich trombolýzu.

V malej randomizovanej kontrolovanej štúdii sa získali prvé údaje o účinnosti trimetazidínu u pacientov s CHF. Ukázalo sa, že dlhodobé podávanie lieku (v štúdii 20 mg 3-krát denne počas približne 13 mesiacov) zlepšuje funkčnú triedu a kontraktilnú funkciu ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhaním.

Vedľajšie účinky pri užívaní lieku (žalúdočné ťažkosti, nevoľnosť, bolesti hlavy, závraty, nespavosť) sú zriedkavé (tabuľka 8.2).

Ranolazín (Ranexa) je tiež inhibítorom oxidácie mastných kyselín, hoci jeho biochemický cieľ ešte nebol stanovený. Má antiischemický účinok tým, že obmedzuje využitie voľných mastných kyselín ako energetického substrátu a zvyšuje využitie glukózy. Výsledkom je, že na každý mol spotrebovaného kyslíka sa vyprodukuje viac ATP.

Okrem toho sa ukázalo, že ranolazín selektívne inhibuje neskorý tok sodíka a znižuje ischémiou indukované preťaženie sodíkom a vápnikom v bunke, čím zlepšuje perfúziu a funkčnosť myokardu. Spravidla je jedna dávka lieku 500 mg 1-krát denne, pretože

tabuľky 8.1. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania trimetazidínu

tabuľky 8.2. Vedľajšie účinky a kontraindikácie pri používaní určitých antihypoxantov

Pokračovanie tabuľky. 8.2

Pokračovanie tabuľky 8.2

Koniec tabuľky. 8.2

Klinická forma ranolazinu je dlhodobo pôsobiace liečivo (ranolazin SR, 500 mg). Dávka sa však môže zvýšiť až na 1 000 mg / deň.

Ranolazín sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii pacientov s ochorením koronárnych artérií spolu s predĺženými nitrátmi, β-blokátormi a dihydropyridínovými blokátormi vápnikových kanálov (napr. amlodipín). Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia ERICA teda preukázala antianginóznu účinnosť ranolazínu u pacientov so stabilnou angínou pectoris, ktorí mali záchvaty napriek tomu, že užívali maximálnu odporúčanú dávku amlodipínu. Pridanie 1 000 mg ranolazínu dvakrát denne počas 6 týždňov viedlo k významnému zníženiu frekvencie záchvatov anginy pectoris a dávok nitroglycerínu. U žien je účinok ranolazínu na závažnosť symptómov anginy pectoris a toleranciu záťaže nižší ako u mužov.

Výsledky štúdie MERLIN-TIMI 36, uskutočnenej na objasnenie účinku ranolazínu (intravenózne, potom perorálne 1000 mg/deň) na výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (nestabilná angina pectoris alebo infarkt myokardu bez elevácie segmentu) ST) hodnotenia účinnosti a bezpečnosti lieku pri liečbe ischemickej choroby srdca ukázali, že ranolazín znižuje závažnosť klinických symptómov, ale neovplyvňuje dlhodobé riziko úmrtia a infarktu myokardu u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Priemerná doba sledovania bola 348 dní.

Frekvencia registrácie hlavného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, IM, rekurentná ischémia myokardu) v tejto štúdii bola takmer rovnaká v skupine s ranolazínom a placebom: 21,8 a 23,5 %. Napriek tomu bolo riziko rekurentnej ischémie významne nižšie pri ranolazíne: 13,9 % oproti 16,1 %. Riziko kardiovaskulárnej smrti alebo IM sa medzi skupinami významne nelíšilo.

Analýza ďalších koncových bodov potvrdila antianginóznu účinnosť ranolazínu. Takže na pozadí užívania lieku bolo riziko zhoršenia symptómov anginy pectoris o 23% nižšie a pravdepodobnosť predpísania ďalšieho antianginózneho činidla bola o 19% nižšia. Bezpečnosť ranolazínu a placeba bola porovnateľná.

V tej istej štúdii sa zistila antiarytmická aktivita ranolazínu u pacientov s AKS bez elevácie segmentu. ST počas prvého týždňa po ich hospitalizácii (pokles počtu epizód komorovej tachykardie (viac ako 8 komplexov) (5,3 % oproti 8,3 % u kontroly; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sismy fibrilácie predsiení (1,7 % oproti 2,4 %; p = 0,08). Navyše v skupine s ranolazínom boli pauzy > 3 s menej časté ako v kontrolnej skupine (3,1 % oproti 4,3 %; p = 0,01). Vedci nezaznamenali žiadne medziskupinové rozdiely vo výskyte polymorfnej komorovej tachykardie, ako aj vo výskyte náhlej smrti.

Predpokladá sa, že antiarytmická aktivita ranolazínu je spojená s jeho schopnosťou inhibovať neskorú fázu toku sodíka do bunky počas repolarizácie (neskorý prúd I), čo spôsobuje pokles koncentrácie intracelulárneho sodíka a preťaženie kardiomyocytov vápnikom, zabránenie vzniku tak mechanickej dysfunkcie myokardu sprevádzajúcej ischémiu, ako aj jeho elektrickej nestability.

Ranolazín zvyčajne nespôsobuje závažné vedľajšie účinky a významne neovplyvňuje srdcovú frekvenciu a krvný tlak, avšak pri použití relatívne vysokých dávok a v kombinácii s β-blokátormi alebo blokátormi vápnikových kanálov možno pozorovať mierne bolesti hlavy, závraty a astenické javy. Okrem toho možnosť predĺženia intervalu s liekom QT ukladá určité obmedzenia na jeho klinické použitie (pozri tabuľku 8.2).

Meldonium (mildronát) reverzibilne obmedzuje rýchlosť biosyntézy karnitínu z jeho prekurzora y-butyrobetaínu. V dôsledku toho je karnitínom sprostredkovaný transport mastných kyselín s dlhým reťazcom cez mitochondriálne membrány narušený bez ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín s krátkym reťazcom. To znamená, že meldónium je prakticky neschopné toxických účinkov na mitochondriálne dýchanie, pretože nedokáže úplne zablokovať oxidáciu všetkých mastných kyselín. Čiastočná blokáda oxidácie mastných kyselín zahŕňa alternatívny systém výroby energie – oxidáciu glukózy, ktorá využíva kyslík na syntézu ATP oveľa efektívnejšie (o 12 %). Pod vplyvom meldónia sa navyše zvyšuje koncentrácia γ-butyrobetaínu, ktorý môže indukovať tvorbu NO, čo vedie k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPSR).

Meldonium, podobne ako trimetazidín, so stabilnou angínou pectoris znižuje frekvenciu záchvatov anginy pectoris, zvyšuje pacientovu toleranciu záťaže a znižuje priemerný denný príjem nitroglycerínu (tabuľka 8.3). Liečivo je málo toxické a nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky.

Karnitín (vitamín B T) je endogénna zlúčenina a vzniká z lyzínu a metionínu v pečeni a obličkách. Hrá dôležitú úlohu v

tabuľky 8.3. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania meldónia

tabuľky 8.4. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania karnitínu

transfer mastných kyselín s dlhým reťazcom cez vnútornú mitochondriálnu membránu, pričom aktivácia a penetrácia nižších mastných kyselín prebieha bez kartinitínu. Okrem toho hrá karnitín kľúčovú úlohu pri tvorbe a regulácii hladín acetyl-CoA.

Fyziologické koncentrácie karnitínu majú saturačný účinok na karnitín-palmitoyltransferázu-I a zvýšenie dávky liečiva nezvyšuje transport acylových skupín mastných kyselín do mitochondrií za účasti tohto enzýmu. To však vedie k aktivácii karnitín-acylkarnitín-translokázy (ktorá nie je nasýtená fyziologickými koncentráciami karnitínu) a zníženiu intramitochondriálnej koncentrácie acetyl-CoA, ktorý je transportovaný do cytosolu (tvorbou acetylkarnitínu). V cytosóle je nadbytok acetyl-CoA vystavený acetyl-CoA karboxyláze za vzniku malonyl-CoA, ktorý má vlastnosti nepriameho inhibítora karnitín-palmitoyl-transferázy-I. Pokles intramitochondriálneho acetyl-CoA koreluje so zvýšením hladiny pyruvátdehydrogenázy, ktorá zabezpečuje oxidáciu pyruvátu a obmedzuje tvorbu laktátu. Antihypoxický účinok karnitínu je teda spojený s blokádou transportu mastných kyselín v mitochondriách, je závislý od dávky a prejavuje sa pri predpisovaní vysokých dávok liečiva, kým nízke majú len špecifický vitamínový účinok.

Jednou z najväčších štúdií s použitím karnitínu je CEDIM. Ukázalo sa, že dlhodobá liečba karnitínom v dostatočne vysokých dávkach u pacientov s infarktom myokardu obmedzuje dilatáciu ľavej komory. Okrem toho sa pozitívny účinok z použitia lieku dosiahol pri ťažkých kraniocerebrálnych traumách, hypoxii plodu, otravách oxidom uhoľnatým atď., avšak veľká variabilita spôsobov použitia a nie vždy adekvátna dávková politika sťažujú interpretáciu výsledky takýchto štúdií. Niektoré indikácie na použitie karnitínu sú uvedené v tabuľke. 8.4.

8.3. VÝROBKY OBSAHUJÚCE SUCCINÁTY A Tvoriace SUCCINÁTY

Výrobky obsahujúce sukcináty

Reamberin.

Oxymetyletylpyridín sukcinát (Mexidol, Mexiko).

Kombinované:

Cytoflavín (kyselina jantárová + nikotínamid + riboflavín mononukleotid + inozín).

Praktické využitie ako antihypoxantov sa začalo hľadať s liekmi, ktoré podporujú aktivitu sukcinátoxidázovej väzby počas hypoxie. Toto spojenie Krebsovho cyklu závislého od FAD, ktoré je neskôr inhibované počas hypoxie v porovnaní s oxidázami závislými od NAD, dokáže udržať produkciu energie v bunke po určitú dobu za predpokladu, že v tomto spojení je v mitochondriách oxidačný substrát - sukcinát (kyselina jantárová).

Jedným z prípravkov vytvorených na báze kyseliny jantárovej je Reamberin - 1,5% infúzny roztok, čo je vyvážený polyiónový roztok s prídavkom zmiešanej sodnej soli kyseliny jantárovej N-metylglukamínu (do 15 g / l). Osmolarita tohto roztoku je blízka osmolarite ľudskej plazmy. Štúdia farmakokinetiky Reamberinu ukázala, že pri intravenóznom podaní v dávke 5 mg/kg sa maximálna hladina liečiva (v zmysle sukcinátu) pozoruje do 1 minúty po podaní, po ktorej nasleduje rýchly pokles na úroveň 9-10 μg / ml. 40 minút po podaní sa koncentrácia sukcinátu v krvi vráti na hodnoty blízke pozadiu (1-6 μg / ml), čo si vyžaduje intravenózne kvapkanie lieku.

Infúzia Reamberinu je sprevádzaná zvýšením pH krvi a tlmivej kapacity, ako aj alkalizáciou moču. Okrem antihypoxantnej aktivity má reamberin detoxikačné a antioxidačné (v dôsledku aktivácie enzymatického spojenia antioxidačného systému) pôsobenie. Hlavné indikácie na použitie lieku sú uvedené v tabuľke. 8.5.

Použitie Reamberinu (400 ml 1,5 % roztoku) u pacientov s multivaskulárnym ochorením koronárnej artérie počas aorto-mamárno-koronárneho bypassu s plastikou ľavej komory a/alebo náhradou chlopne a použitie mimotelového obehu v intraoperačnom období môže znížiť výskyt rôznych komplikácií v skorom pooperačnom období (vrátane reinfarktov, mŕtvice, encefalopatie). Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Droga má málo vedľajších účinkov, hlavne krátkodobý pocit tepla a začervenanie hornej časti tela. Kontraindikované

tabuľky8.5. Hlavné indikácie na použitie a režimy na vymenovanie Reamberinu ako antihypoxantu

Poznámka:* - podáva sa jednorazová dávka v zmysle sukcinátu; APK - stroj srdce-pľúca.

reamberin s individuálnou intoleranciou, stavy po traumatickom poranení mozgu, sprevádzané edémom mozgu (pozri tabuľku 8.2).

Kombinovaný antihypoxický účinok má liek Cytoflavín (kyselina jantárová, 1000 mg + nikotínamid, 100 mg + riboflavín mononukleotid, 20 mg + inozín, 200 mg). Hlavný antihypoxický účinok kyseliny jantárovej v tejto formulácii dopĺňa riboflavín, ktorý je vďaka svojim koenzýmovým vlastnostiam schopný zvýšiť aktivitu sukcinátdehydrogenázy a má nepriamy antioxidačný účinok (v dôsledku redukcie oxidovaného glutatiónu). Predpokladá sa, že nikotínamid obsiahnutý v kompozícii aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD, ale tento účinok je menej výrazný ako účinok NAD. Vďaka inozínu sa dosahuje zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov, čo je nevyhnutné nielen pre resyntézu makroergov (ATP a GTP), ale aj sekundárnych poslov (cAMP a cGMP), ako aj nukleových kyseliny. Určitú úlohu môže zohrávať schopnosť inozínu do určitej miery potlačiť aktivitu xantín oxidázy, čím sa zníži produkcia vysoko aktívnych foriem a zlúčenín kyslíka. V porovnaní s inými zložkami lieku sú však účinky inozínu oneskorené. Hlavná aplikácia Cytoflavínu sa nachádza pri hypoxickom a ischemickom poškodení centrálneho nervového systému (tabuľka 8.6). Najväčší účinok má liek v prvých 24 hodinách po nástupe hypoxickej poruchy.

V pomerne veľkej multicentrickej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 600 pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou, sa preukázalo, že cytoflavín znižuje kognitívno-mnestické poruchy a neurologické poruchy; obnoviť kvalitu spánku a zlepšiť kvalitu života. Aby však bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Vedľajšie účinky cytoflavínu sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Pri použití prípravkov s obsahom exogénneho sukcinátu je potrebné mať na pamäti, že dosť slabo preniká cez biologické membrány. Sľubnejší tu môže byť oxymetyletylpyridín sukcinát (Mexidol, Mexicor), čo je komplex sukcinátu s antioxidantom emoxipínom, ktorý má relatívne slabú antihypoxickú aktivitu, ale uľahčuje transport sukcinátu cez membrány. Podobne ako emoxypín je inhibítorom oxymetyletylpyridín sukcinát (OMEPS).

tabuľky 8.6. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania Cytoflavínu

procesy voľných radikálov, ale má výraznejší antihypoxický účinok. Hlavné farmakologické účinky OMEPSu možno zhrnúť takto:

Aktívne reaguje s proteínovými a lipidovými peroxidovými radikálmi;

Optimalizuje energiu syntetizujúce funkcie mitochondrií v podmienkach hypoxie;

Má modulačný účinok na niektoré membránovo viazané enzýmy (fosfodiesteráza, adenylátcykláza), iónové kanály, zlepšuje synaptický prenos;

Má hypolipidemický účinok, znižuje úroveň modifikácie lipoproteínovým peroxidom, znižuje viskozitu lipidovej vrstvy bunkových membrán;

Blokuje syntézu niektorých prostaglandínov, tromboxánu a leukotriénov;

Zlepšuje reologické vlastnosti krvi, inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Dĺžka prijatia a výber individuálnej dávky závisí od závažnosti stavu pacienta a účinnosti liečby OMEPSom. Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg, jednorazová dávka - 250 mg. OMEPS je zvyčajne dobre tolerovaný. Niektorí pacienti môžu pociťovať nevoľnosť a sucho v ústach (pozri tabuľku 8.2). Liek je kontraindikovaný pri ťažkej dysfunkcii pečene a obličiek, alergii na pyridoxín.

Činidlá tvoriace sukcinát

Oxybutyrát sodný/lítny.

Lieky obsahujúce fumarát (Polyoxifumarín, Confumin). So schopnosťou konvertovať na sukcinát v Robertsovom cykle

(γ-aminobutyrátový skrat) zjavne súvisí aj antihypoxický účinok oxybutyrátu sodného/lítneho, hoci nie je veľmi výrazný. Transaminácia kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) s α-ketoglutou

tabuľky 8.7. Hlavné indikácie na použitie a režimy predpisovania OMEPSu ako antihypoxantu

Koniec tabuľky. 8.7

kyselina je hlavnou cestou metabolickej degradácie GABA. Semialdehyd kyseliny jantárovej vznikajúci v priebehu neurochemickej reakcie pomocou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy za účasti NAD sa v mozgovom tkanive oxiduje na kyselinu jantárovú, ktorá je zaradená do cyklu trikarboxylových kyselín (schéma 8.3).

Tento dodatočný účinok je veľmi užitočný pri použití nátriumoxybutyrátu ako celkového anestetika (vo vysokých dávkach). V podmienkach ťažkej obehovej hypoxie dokáže oxybutyrát vo veľmi krátkom čase naštartovať nielen bunkové adaptačné mechanizmy, ale ich aj posilniť reštrukturalizáciou energetického metabolizmu v životne dôležitých orgánoch. Preto by sa od zavedenia malých dávok anestetika nemal očakávať žiadny výrazný účinok.

Priemerné dávky soli oxybutyrátu sodného sú 70-120 mg / kg (do 250-300 mg / kg, v tomto prípade sa maximálne prejaví antihypoxický účinok), pre lítnu soľ - 10-15 mg / kg 1-2 krát ročne deň. Účinok predtým zavedeného oxybutyrátu zabraňuje aktivácii peroxidácie lipidov v nervový systém a myokard bráni rozvoju ich poškodenia pri intenzívnom emočnom bolestivom strese.

Priaznivý účinok oxybutyrátu sodného pri hypoxii je navyše spôsobený tým, že aktivuje energeticky priaznivejšiu pentózovú dráhu metabolizmu glukózy svojou orientáciou na cestu priamej oxidácie a tvorbu pentóz, ktoré sú súčasťou ATP. Okrem toho, aktivácia pentózovej dráhy oxidácie glukózy vytvára zvýšenú hladinu NADPH ako nevyhnutného kofaktora pre syntézu hormónov, čo je obzvlášť dôležité pre fungovanie nadobličiek. Zmena hormonálneho pozadia po podaní lieku je sprevádzaná zvýšením obsahu glukózy v krvi, čo dáva maximálny výkon ATP na jednotku použitého kyslíka a je schopné udržať produkciu energie v podmienkach nedostatku kyslíka. Lítiumoxybutyrát je navyše schopný potlačiť aktivitu štítnej žľazy (dokonca aj pri nízkych dávkach až do 400 mg).

Oxybutyrát sodný neutralizuje zmeny v acidobázickej rovnováhe, znižuje množstvo nedostatočne oxidovaných produktov v krvi, zlepšuje mikrocirkuláciu, zvyšuje prietok krvi kapilárami, arteriolami a venulami a odstraňuje stázu v kapilárach.

Mononarkóza s oxybutyrátom sodným je minimálne toxický typ celkovej anestézie, a preto má najväčšiu hodnotu u pacientov v stave hypoxie rôznej etiológie (ťažké akútne pľúcne zlyhanie, strata krvi, hypoxická

Schéma 8.3.Metabolizmus y-aminobutyrátu (Rodwell V. W., 2003)

a toxické poškodenie myokardu). Je tiež indikovaný u pacientov s rôznymi typmi endogénnej intoxikácie sprevádzanej oxidačným stresom (septické procesy, difúzna peritonitída, zlyhanie pečene a obličiek).

Jednotlivé indikácie na použitie oxybutyrátu sodného/lítneho ako antihypoxantu sú uvedené v tabuľke. 8.8.

Použitie oxybutyrátu lítneho pri pľúcnych operáciách je sprevádzané hladším pooperačným priebehom, zmiernením horúčkových reakcií a znížením potreby liekov proti bolesti. Zaznamenáva sa optimalizácia respiračných funkcií a menej výrazná hypoxémia, stabilita parametrov krvného obehu.

srdcová frekvencia a srdcová frekvencia, zrýchlená obnova sérových transamináz a lymfocytov periférnej krvi. Oxybutyrát sodný spôsobuje redistribúciu elektrolytov (Na + a K +) medzi telesnými tekutinami, čím sa zvyšuje koncentrácia K + v bunkách niektorých orgánov (mozog, srdce, kostrové svalstvo) s rozvojom stredne ťažkej hypokaliémie a hypernatriémie.

Vedľajšie účinky pri užívaní liekov sú zriedkavé, hlavne pri intravenóznom podaní (motorická agitácia, kŕčovité zášklby končatín, vracanie) (pozri tabuľku 8.2). Týmto nežiaducim udalostiam pri použití oxybutyrátu možno predísť počas premedikácie metoklopramidom alebo zastaviť diprazínom.

Výmena sukcinátu je čiastočne spojená aj s antihypoxickým účinkom polyoxyfumarínu, čo je koloidný roztok na intravenózne podanie (1,5% polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou 17 000-26 000 Da s prídavkom NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g / l ), KI (0,5 g / l), ako aj fumarát sodný (14 g / l).Polyoxyfumarín obsahuje jednu zo zložiek Krebsovho cyklu - fumarát, ktorý dobre preniká cez membrány a je ľahko využiteľný v mitochondrie.reakcie Krebsovho cyklu, to znamená, že začnú prebiehať v opačnom smere a fumarát sa premení na sukcinát s akumuláciou posledného.spojenie mitochondriálnej oxidácie.S poklesom hĺbky hypoxie, smer terminálnych reakcií Krebsovho cyklu sa mení na obvyklý, pričom akumulovaný sukcinát je aktívne oxiduje ako účinný zdroj energie. Za týchto podmienok sa fumarát po konverzii na malát tiež prevažne oxiduje.

Soľná zložka krvnej náhrady je úplne metabolizovaná, zatiaľ čo koloidná báza (polyetylénglykol-20 000) nie je metabolizovaná. Po jednorazovej infúzii liečiva sa 80 – 85 % polyméru vylúči z krvného obehu prvý deň obličkami a úplné vylúčenie koloidnej zložky nastáva do 5 – 7 dní. Opakované podávanie polyoxyfumarínu nevedie k hromadeniu polyetylénglykolu-20 000 v orgánoch a tkanivách a telo sa z neho uvoľní do 8-14 dní.

Zavedenie polyoxyfumarínu vedie nielen k postinfúznemu hemodilúcii, v dôsledku čoho klesá viskozita krvi a zlepšujú sa jej reologické vlastnosti, ale aj k zvýšeniu

tabuľky 8.8. Hlavné indikácie na použitie a režimy podávania oxybutyrátu sodného/lítneho ako antihypoxantu

Koniec tabuľky 8.8

diuréza a prejav detoxikačného pôsobenia. Fumarát sodný, ktorý je súčasťou kompozície, má antihypoxický účinok. Niektoré indikácie na použitie polyoxifumarínu sú uvedené v tabuľke. 8.9.

Tabuľka 8.9.Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania polyoxyfumarínu

Poznámka:* - pokiaľ ide o fumarát.

Okrem toho sa polyoxyfumarín používa ako zložka perfúzneho média na primárnu výplň obrysu AIC (150-400 ml, čo je 11% -30% objemu) pri operáciách na korekciu vrodených a získaných srdcových chýb v r. podmienky umelého obehu. Zahrnutie polyoxifumarínu do zloženia perfuzátu má zároveň pozitívny vplyv na stabilitu hemodynamiky v postperfúznom období a znižuje potrebu inotropnej podpory. Vedľajšie účinky lieku sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Confumin je 15% roztok fumarátu sodného na infúziu, ktorý má výrazný antihypoxický účinok. Má určitý kardiotonický a kardioprotektívny účinok. Používa sa pri rôznych hypoxických stavoch, vrátane prípadov, keď

Áno, podanie veľkých objemov tekutín je kontraindikované a nemožno použiť iné infúzne prípravky s antihypoxickým účinkom (tabuľka 8.10).

Tabuľka 8.10.Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania lieku Confumin

Používanie ďalšieho lieku obsahujúceho fumarát, mafusolu, bolo teraz ukončené.

8.4. PRIRODZENÉ DÝCHACIE OKRUHY

Cytochróm C (Cytomac).

Ubichinón (ubichinón, koenzým Q 10).

Idebenón (Noben). Kombinované:

Energostim (cytochróm C + NAD + inozín).

Praktické uplatnenie našli aj antihypoxanty, ktoré sú prirodzenými zložkami mitochondriálneho dýchacieho reťazca a podieľajú sa na prenose elektrónov. Patria sem cytochróm C a ubichinón (Ubinone). Tieto lieky v podstate plnia funkciu substitučnej terapie, keďže počas hypoxie v dôsledku štrukturálnych porúch strácajú mitochondrie časť svojich komponentov, vrátane nosičov elektrónov (schéma 8.4).

Experimentálne štúdie ukázali, že exogénny cytochróm C počas hypoxie preniká do bunky a mitochondrií, integruje sa do dýchacieho reťazca a prispieva k normalizácii oxidatívnej fosforylácie produkujúcej energiu.

Cytochróm C môže byť užitočným nástrojom v kombinovanej terapii kritických stavov. Ukázalo sa, že liek je vysoko účinný pri otravách hypnotikami, oxidom uhoľnatým, toxickými, infekčnými a ischemickými poraneniami myokardu, zápalom pľúc, poruchami mozgovej a periférnej cirkulácie. Používa sa aj pri asfyxii novorodencov a infekčnej hepatitíde. Zvyčajná dávka lieku je 10-15 mg intravenózne, intramuskulárne alebo ústami (1-2 krát denne).

U pacientov s infarktom myokardu, ktorí dostávajú cytochróm C, sa zvyšujú kontraktilné a čerpacie funkcie srdca, hemodynamika je stabilizovaná. To zlepšuje prognózu infarktu myokardu, znižuje frekvenciu a závažnosť zlyhania ľavej komory. Hlavné indikácie pre použitie cytochrómu C sú uvedené v tabuľke. 8.11.

Kombinovaný prípravok obsahujúci cytochróm C je energostim. Okrem cytochrómu C (10 mg) obsahuje nikotínamid dinukleotid (0,5 mg) a inozín (80 mg). Táto kombinácia dáva aditívny účinok, kde účinky NAD a inozínu dopĺňajú antihypoxický účinok cytochrómu C. Zároveň exogénne podávaný NAD do istej miery znižuje deficit cytosolického NAD a obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP, prispieva k zintenzívneniu dýchania

Schéma 8.4.Zložky mitochondriálneho dýchacieho reťazca a miesta aplikácie niektorých antihypoxantov: komplex I - NADH: ubichinón oxidoreduktáza; komplex II - sukcinát: ubichinón oxidoreduktáza; komplex III - ubichinón: ferrocytochróm C-oxidoreduktáza; komplex IV - ferocytochróm C: kyslíková oxidoreduktáza; FeS - železo-sírový proteín; FMN - flavín mononukleotid; FAD - flavín adenín dinukleotid

reťaze. Vďaka inozínu sa dosiahne zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov. Liek sa navrhuje na použitie pri infarkte myokardu, ako aj pri stavoch sprevádzaných rozvojom hypoxie (tabuľka 8.12), ale dôkazová základňa je v súčasnosti dosť slabá.

Vedľajšie účinky lieku sú uvedené v tabuľke. 8.2.

Ubichinón (koenzým Q 10) je koenzým široko distribuovaný v bunkách tela, chemicky je to derivát benzochinónu. Hlavná časť intracelulárneho

tabuľky 8.11. Hlavné indikácie na použitie a schéma podávania cytochrómu C

tabuľky 8.12. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania energostimu

Koniec tabuľky 8.12

Tabuľka 8.13. Hlavné indikácie na použitie a schéma podávania ubichinónu

Koniec tabuľky. 8.13

ubichinón sa koncentruje v mitochondriách v oxidovaných (CoQ), redukovaných (CoH 2, QH 2) a poloredukovaných formách (semichinón, CoH, QH). V malých množstvách je prítomný v jadrách, endoplazmatickom retikule, lyzozómoch a Golgiho aparáte. Podobne ako tokoferol, aj ubichinón sa v najväčšom množstve nachádza v orgánoch s vysokou rýchlosťou metabolizmu – srdce, pečeň, obličky.

Je nosičom elektrónov a protónov z vnútornej na vonkajšiu stranu mitochondriálnej membrány, zložky dýchacieho reťazca (pozri obrázok 8.4). Okrem toho je ubichinón okrem špecifickej redoxnej funkcie schopný plniť úlohu antioxidantu (pozri prednášku „Klinická farmakológia antioxidantov“).

Ubichinón sa používa najmä v komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca, s infarktom myokardu, ako aj u pacientov s CHF (tabuľka 8.13). Priemerné profylaktické dávky lieku sú 15 mg / deň a terapeutické dávky sa pohybujú od 30-150 do 300 mg / deň. Maximálna hladina ubichinónu v krvi sa pozoruje asi po 1 mesiaci pravidelného príjmu, potom sa stabilizuje.

Pri použití lieku u pacientov s ochorením koronárnych artérií sa klinický priebeh ochorenia zlepšuje (hlavne u pacientov s I-II FC), frekvencia záchvatov sa znižuje; zvyšuje sa tolerancia cvičenia; v krvi sa zvyšuje obsah prostacyklínu a znižuje sa tromboxán. Malo by sa však pamätať na to, že samotný liek nevedie k zvýšeniu koronárneho prietoku krvi a neprispieva k zníženiu spotreby kyslíka v myokarde (hoci môže mať mierny bradykardický účinok). V dôsledku toho sa antianginózny účinok lieku objaví po určitom, niekedy dosť významnom čase (až 3 mesiace).

Pri komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca je možné ubichinón kombinovať s β-blokátormi a inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Tým sa znižuje riziko rozvoja srdcového zlyhania ľavej komory, srdcových arytmií. Liek je neúčinný u pacientov s prudkým poklesom tolerancie cvičenia, ako aj pri vysokom stupni sklerotickej stenózy koronárnych artérií.

Pri CHF je použitie ubichinónu v kombinácii s dávkovanou fyzickou aktivitou (najmä vo vysokých dávkach, do 300 mg /

deň) vám umožňuje zvýšiť silu kontrakcií ľavej komory a zlepšiť funkciu endotelu. Súčasne dochádza k výraznému poklesu plazmatických hladín kyseliny močovej a výraznému zvýšeniu obsahu lipoproteínov. vysoká hustota(HDL).

Je potrebné poznamenať, že účinnosť ubichinónu pri CHF do značnej miery závisí od jeho plazmatickej hladiny, ktorá je zase určená metabolickými požiadavkami rôznych tkanív. Predpokladá sa, že vyššie uvedené pozitívne účinky lieku sa prejavia až vtedy, keď koncentrácia koenzýmu Q 10 v plazme presiahne 2,5 μg / ml (normálna koncentrácia je asi 0,6 - 1,0 μg / ml). Táto hladina sa dosiahne pri predpisovaní vysokých dávok lieku: užívanie 300 mg / deň koenzýmu Q 10 vedie k 4-násobnému zvýšeniu jeho hladiny v krvi v porovnaní s počiatočnou hladinou, ale nie pri použití nízkych dávok (do 100 mg / deň ). Preto, aj keď sa uskutočnilo množstvo štúdií o CHF s vymenovaním ubichinónu v dávkach 90 - 120 mg / deň pacientom, zjavne by sa použitie vysokodávkovej terapie malo považovať za najoptimálnejšie pre túto patológiu.

V malej pilotnej štúdii liečba ubichinónom znížila myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi, znížila bolesť svalov (o 40 %) a zlepšila dennú aktivitu (o 38 %), na rozdiel od tokoferolu, u ktorého sa zistilo, že je neúčinný.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy je možná nevoľnosť a poruchy stolice, úzkosť a nespavosť (pozri tabuľku 8.2), v tomto prípade sa liek preruší.

Idebenón možno považovať za derivát ubichinónu, ktorý má v porovnaní s koenzýmom Q 10 menšiu veľkosť (5-krát), menšiu hydrofóbnosť a väčšiu antioxidačnú aktivitu. Liečivo prechádza hematoencefalickou bariérou a je distribuované vo významných množstvách v mozgovom tkanive. Mechanizmus účinku idebenónu je podobný ako mechanizmus ubichinónu (pozri schému 8.4). Spolu s antihypoxickými a antioxidačnými účinkami má mnemotropný a nootropný účinok, ktorý sa vyvíja po 20-25 dňoch liečby. Hlavné indikácie pre použitie idebenónu sú uvedené v tabuľke. 8.14.

Tabuľka 8.14.Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania idebenónu

Najčastejším vedľajším účinkom lieku (až 35 %) je porucha spánku (pozri tabuľku 8.2) v dôsledku jeho aktivačného účinku, a preto by sa posledný príjem idebenónu mal uskutočniť najneskôr do 17 hodín.

8.5. UMELÉ REDOXNÉ SYSTÉMY

Olifen (Hypoxen).

deplécia pyridínových nukleotidov (NADH) v cytosóle bunky, čím sa zabráni inhibícii glykolýzy a nadmernej akumulácii laktátu.

Prípravky schopné vytvárať umelé redoxné systémy musia spĺňať tieto základné požiadavky:

Majú optimálny redoxný potenciál;

Majú konformačnú dostupnosť pre interakciu s respiračnými enzýmami;

Majte majetok na vykonanie jedno- a dvojelektrónového prenosu.

Z prostriedkov, ktoré tvoria umelé redox systémy, sa do lekárskej praxe zaviedol polydihydroxyfenyléntiosulfonát sodný (olifén, hypoxén), čo je syntetický polychinón. V medzibunkovej tekutine sa liek zjavne disociuje na polychinónový katión a tiolový anión. Antihypoxický účinok lieku je spojený predovšetkým s prítomnosťou polyfenolovej chinónovej zložky v jeho štruktúre, ktorá sa podieľa na prenose elektrónov pozdĺž dýchacieho reťazca.

Olifen má vysokú elektrónovo-volumetrickú kapacitu spojenú s polymerizáciou fenolových jadier v orto-polohe a antihypoxický účinok liečiva sa uskutočňuje v dôsledku obídenia transportu elektrónov v dýchacom reťazci mitochondrií (od komplexu I do III ) (pozri schému 8.4). V posthypoxickom období liek vedie k rýchlej oxidácii nahromadených redukovaných ekvivalentov (NADP H 2, FADH). Schopnosť ľahkej tvorby semichinónu mu poskytuje výrazný antioxidačný účinok, ktorý je potrebný na neutralizáciu produktov peroxidácie lipidov.

Pri perorálnom podaní má liek vysokú biologickú dostupnosť a je pomerne rovnomerne distribuovaný v tele, o niečo viac sa hromadí v mozgovom tkanive. Polčas olifénu je približne 6 hodín.Minimálna jednotlivá dávka spôsobuje rozdiel klinický účinok u ľudí, keď sa užíva perorálne, je asi 250 mg.

Použitie lieku je povolené pri ťažkých traumatických poraneniach, šoku, strate krvi a rozsiahlych chirurgických zákrokoch. U pacientov s ischemickou chorobou srdca znižuje ischemické prejavy, normalizuje hemodynamiku, znižuje zrážanlivosť krvi a celkovú spotrebu kyslíka. Ukázali to klinické štúdie

so zaradením olifénu do komplexu terapeutických opatrení klesá úmrtnosť pacientov s traumatickým šokom a je zaznamenaná rýchlejšia stabilizácia hemodynamických parametrov v pooperačnom období.

U pacientov s CHF počas užívania olifénu sa prejavy hypoxie tkaniva znižujú, ale nedochádza k žiadnemu zvláštnemu zlepšeniu pumpovacej funkcie srdca, čo obmedzuje použitie lieku pri akútnom srdcovom zlyhaní. Nedostatok pozitívneho účinku na stav narušenej centrálnej a intrakardiálnej hemodynamiky pri infarkte myokardu neumožňuje vytvoriť jednoznačný názor na účinnosť lieku v tejto patológii. Okrem toho olifén nemá priamy antianginózny účinok a neodstraňuje poruchy rytmu, ktoré sa vyskytujú počas infarktu myokardu.

Kurz užívania lieku po operáciách je sprevádzaný rýchlejšou stabilizáciou hlavných hemodynamických parametrov a obnovením objemu cirkulujúcej krvi v pooperačnom období. Okrem toho bol odhalený antiagregačný účinok lieku.

Olifen sa používa v komplexnej terapii akútnej deštruktívnej pankreatitídy (ADP). S touto patológiou je účinnosť lieku vyššia, čím skôr sa začne liečba. Keď sa olifen predpisuje regionálne (intraaortálne) vo včasnej fáze ADP, je potrebné starostlivo určiť moment nástupu ochorenia, pretože po období kontrolovateľnosti a prítomnosti už vytvorenej pankreatickej nekrózy je použitie lieku kontraindikované. Je to spôsobené tým, že olifén, ktorý zlepšuje mikrocirkuláciu okolo zóny masívnej deštrukcie, prispieva k rozvoju reperfúzneho syndrómu a ischemické tkanivo, cez ktoré sa obnovuje prietok krvi, sa stáva ďalším zdrojom toxínov, čo môže vyvolať rozvoj šoku. . Regionálna terapia olifénom pri ADP je kontraindikovaná: 1) s jasnými anamnestickými indikáciami, že trvanie ochorenia presahuje 24 hodín; 2) s endotoxickým šokom alebo objavením sa jeho prekurzorov (hemodynamická nestabilita); 3) v prítomnosti hemolýzy a fibrinolýzy.

Lokálne použitie olifénu u pacientov s generalizovanou parodontitídou môže eliminovať krvácanie a zápaly ďasien a normalizovať ukazovatele funkčnej rezistencie kapilár.

Otázka účinnosti olifenu v akútnom období cerebrovaskulárnych ochorení (dekompenzácia discirkulačnej encefalopatie, ischemická cievna mozgová príhoda) zostáva otvorená. Preukázala sa absencia účinku lieku na stav hlavného mozgu a dynamiku systémového prietoku krvi.

Liečivo sa podáva perorálne (pred jedlom alebo počas jedla s malým množstvom vody), intravenózne kvapkaním alebo intraaortálne (po transfemorálnej katetrizácii brušnej aorty do úrovne trupu celiakie. Priemerné jednotlivé dávky pre dospelých sú 0,5-1,0 g, denne - 1,5-3,0 g Pre deti jednorazová dávka 0,25 g, denná dávka 0,75 g Niektoré indikácie na použitie olifénu sú uvedené v tabuľke 8.15.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie.

Medzi nežiaduce účinky olifénu možno zaznamenať nežiaduce autonómne zmeny, vrátane predĺženého zvýšenia krvného tlaku alebo kolapsu u niektorých pacientov, alergických reakcií a flebitídy; zriedkavo krátkodobý pocit ospalosti, sucho v ústach; pri infarkte myokardu môže byť obdobie sínusovej tachykardie o niečo predĺžené (pozri tabuľku 8.2). Pri dlhodobom užívaní olifenu prevládajú dva hlavné vedľajšie účinky - akútna flebitída (u 6% pacientov) a alergické reakcie vo forme hyperémie dlaní a svrbenia kože (u 4% pacientov), menej často črevné poruchy sú zaznamenané (u 1 % pacientov).

8.6. MAKROERGICKÉ ZLÚČENINY

Kreatínfosfát (Neoton).

Antihypoxant vytvorený na báze pre telo prirodzenej vysokoenergetickej zlúčeniny – kreatínfosfátu – je liek neotón. V myokarde a v kostrovom svale pôsobí kreatínfosfát ako rezerva chemickej energie a používa sa na resyntézu ATP, ktorého hydrolýza zabezpečuje tvorbu energie potrebnej v procese kontrakcie aktomyozínu. Účinkom endogénneho aj exogénne podávaného kreatínfosfátu je priama fosforylácia ADP a tým zvýšenie množstva ATP v bunke. Okrem toho sa pod vplyvom lieku stabilizuje sarkolemálna membrána ischemických kardiomyocytov, znižuje sa agregácia krvných doštičiek a plazma

Tabuľka 8.15. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania olifénu

Koniec tabuľky. 8.15

membrány erytrocytov. Najviac skúmaný je normalizačný účinok neotónu na metabolizmus a funkciu myokardu, keďže v prípade poškodenia myokardu existuje úzky vzťah medzi obsahom vysokoenergetických fosforylujúcich zlúčenín v bunke, prežitím buniek a schopnosťou obnoviť funkciu kontrakcie.

Hlavnými indikáciami na použitie kreatínfosfátu sú infarkt myokardu (akútne obdobie), intraoperačná ischémia myokardu alebo končatín, chronické srdcové zlyhanie (tabuľka 8.16). Treba poznamenať, že jedna infúzia lieku neovplyvňuje klinický stav a stav kontraktilnej funkcie ľavej komory.

Účinnosť lieku bola preukázaná u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou. Okrem toho sa liek môže používať v športovej medicíne na prevenciu nepriaznivých účinkov fyzického stresu. Dávky intravenózneho odkvapkávania lieku sa líšia v závislosti od typu patológie. Zahrnutie neotonu do komplexnej terapie CHF spravidla umožňuje znížiť dávku srdcových glykozidov a diuretík.

Aby bolo možné urobiť konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku, je potrebné vykonať veľké kontrolované klinické štúdie. Ekonomická uskutočniteľnosť použitia kreatínfosfátu si tiež vyžaduje ďalšiu štúdiu vzhľadom na jeho vysoké náklady.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé (pozri tabuľku 8.2), niekedy je možný krátkodobý pokles krvného tlaku rýchlou intravenóznou injekciou v dávke vyššej ako 1 g.

Niekedy sa ATP (kyselina adenozíntrifosforečná) považuje za vysokoenergetický antihypoxant. Výsledky použitia ATP ako antihypoxantu sa ukázali byť rozporuplné a klinické vyhliadky sú pochybné, čo sa vysvetľuje extrémne slabým prienikom exogénneho ATP cez neporušené membrány a jeho defosforyláciou v krvi.

Zároveň má liek stále určitý terapeutický účinok, ktorý nie je spojený s priamym antihypoxickým účinkom, čo je spôsobené jednak jeho neurotransmiterovými vlastnosťami (účinok na adreno-, cholín-, purínové receptory), ako aj účinkom na metabolizmus a bunkové membrány produktov de -

Tabuľka 8.16. Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania kreatínfosfátu

gradácie ATP-AMP, cAMP, adenozín, inozín. V podmienkach kyslíkovo-deficitných stavov je pravdepodobné, že nové vlastnosti adenínových nukleotidov sa môžu prejaviť ako endogénne regulátory intracelulárneho metabolizmu, ktorých funkcia je zameraná na ochranu bunky pred hypoxiou.

Defosforylácia ATP vedie k akumulácii adenozínu, ktorý má vazodilatačný, antiarytmický, antianginózny a antiagregačný účinok a svoje účinky realizuje prostredníctvom P 1 -P 2 purinergných (adenozínových) receptorov v rôznych tkanivách. Hlavné indikácie pre použitie ATP sú uvedené v tabuľke. 8.17.

Tabuľka 8.17.Hlavné indikácie na použitie a schémy predpisovania ATP

Na doplnenie charakterizácie antihypoxantov je potrebné ešte raz zdôrazniť, že užívanie týchto liekov má najširšiu perspektívu, keďže antihypoxanty normalizujú samotný základ bunkového života – jej energiu, ktorá určuje všetky ostatné funkcie. Preto použitie antihypoxických liekov v kritických podmienkach môže zabrániť rozvoju nezvratných zmien v orgánoch a rozhodujúcim spôsobom prispieť k záchrane pacienta.

Praktické použitie liekov tejto triedy by malo byť založené na odhalení ich mechanizmov antihypoxického účinku, berúc do úvahy farmakokinetické vlastnosti (tabuľka 8.18), výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií a ekonomickú realizovateľnosť.

tabuľky 8.18. Farmakokinetika niektorých antihypoxantov

Koniec tabuľky 8.18

LITERATÚRA

Alexandrova A.E. Antihypoxická aktivita a mechanizmus účinku olifénu / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvedev // Hypoxia: mechanizmy, adaptácia, korekcia // Materiály druhej celoruskej konferencie. - M., 1999 .-- S. 5.

Andriadze N.A.Energostim priamo pôsobiaci antihypoxant v liečbe akútneho infarktu myokardu / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili a kol. // Ross. med. viesť. - 2001. -? 2. - S. 31-42.

Andrianov V.P.Použitie antihypoxantov olifén a amtizol na liečbu pacientov s chronickou obehovou insuficienciou štádia 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov a kol. // Terapeutický archív. - 1996. -? 5. - S. 74-78.

Antihypoxanty: Sat. diela / vyd. L. D. Lukyanova // Výsledky vedy a techniky. VINITI. - Ser. Farmakológia. Chemoterapeutické lieky. - M., 1991 .-- T. 27 .-- 196 s.

Afanasyev V.V.Cytoflavín v intenzívnej starostlivosti: príručka pre lekárov /

V. V. Afanasyev. - SPb .: B. a., 2006 .-- 36 s.

V. A. Berezovský Patogénne a sanogénne účinky hypoxie na ľudské telo / V. A. Berezovsky // Kyslíkové hladovanie a metódy korekcie hypoxie: zbierka článkov. vedecký. Tvorba. - Kyjev: Naukova Dumka, 1990 .-- S. 3-11.

Hypoxén. Aplikácia v klinickej praxi (hlavné účinky, mechanizmus účinku, aplikácia). - M .: B. a., 2006 .-- 16 s.

Gurevič K.G.Použitie trimetazidínu v modernej klinickej praxi / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. -? 5. - S. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronát. Mechanizmus účinku a vyhliadky jeho aplikácie / I. Ya. Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002 .-- 39 s.

S. V. KoptsovModerné aspekty použitia antihypoxantov v medicíne kritických stavov / S. V. Koptsov, A. E. Vakhrushev, Yu. V. Pavlov // Nové lekárske bulletiny z Petrohradu. - 2002. -? 2. - S. 54-56.

A. L. KosťučenkoPoužitie antihypoxantov v intenzívnej starostlivosti / Intenzívna terapia pooperačných komplikácií: príručka pre lekárov / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - SPb .: SpetsLit,

2000 .-- S. 87-92.

A. L. KosťučenkoModerná realita klinického použitia antihypoxantov / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // PHARMindex: PRAKTICKÉ. - 2002. - Vydanie. 3. - S. 102-122.

Koenzým Q10 (ubichinón) v klinickej praxi / ed. L. P. Grinio. -

M .: Medicína, 2006 .-- 120 s.

Kulikov K.G.Sekundárna mitochondriálna dysfunkcia pri akútnom koronárnom syndróme: možnosti korekcie cytoprotektormi myokardu / KG Kulikov, Yu. A. Vasyuk, ON Kudryakov a kol. // Klinická farmakológia a terapia. - 2007. - T 16,? 3. - S. 80-85.

E. V. LevitinaVplyv Mexidolu na klinické a biochemické prejavy perinatálnej hypoxie u novorodencov / EV Levitina // Experimentálne. a kliniky. pharmacol. - 2001. - T. 64,? 5. - S. 34-36.

Lukyanova L.D.Molekulárne mechanizmy hypoxie a moderné prístupy: farmakologická korekcia hypoxických porúch / L. D. Lukyanova // Farmakoterapia hypoxie a jej dôsledky v kritických podmienkach // Materiály celoruskej vedeckej konferencie. - SPb., 2004 .-- S. 36-39.

Magomedov N.M.Peroxidácia lipidov pri štrukturálnych a funkčných poruchách rôznych membrán počas hypoxie a ischémie: autor. diss. ... Dr. biol. vedy / N.M. Magomedov. - M., 1993 .-- 38 s.

I. V. NeverovMiesto antioxidantov v komplexnej terapii starších pacientov s ischemickou chorobou srdca / IV Neverov // Ruský lekársky časopis. - 2001. - T. 9,? 18. - http: // špecifikácia. med-lib. ru / karta / 104. shtml.

Okovityy S.V.Antihypoxanty / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Experimental. a kliniky. pharmacol. - 2001. - T. 64,? 3. - S. 76-80.

Okovityy S.V.Klinická farmakológia antihypoxantov (I) / S. V. Oko-

skrútený // PHARMindex: PRAKTICKÉ. - 2004. - Vydanie. 6. - S. 30-39.

Okovityy S.V.Klinická farmakológia antihypoxantov (II) / S. V. Oko-

skrútený // PHARMindex: PRAKTICKÉ. - 2005. - Vydanie. 7. - S. 48-63.

Perepech N. B.Neoton (mechanizmy účinku a klinické použitie). - 2. vyd. / N. B. Perepech. - SPb .: B. a., 2001 .-- 96 s.

Perepech N. B.Olifen v liečbe ischemickej choroby srdca - výsledky a vyhliadky klinického použitia / N. B. Perepech, I. E. Michajlova,

A.O. Nedoshivin a kol. // Medzinárodné lekárske recenzie. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 328-333.

Popová T.E.Vlastnosti vývoja a korekcie hypoxie u pacientov s ischemickou cievnou mozgovou príhodou: autor. diss. ... Cand. med. Vedy / T.E. Popova. - M.,

2001 .-- 22 s.

Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a medicínske aspekty / ed. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronezh: Pôvod,

2004 .-- 590 s.

Reamberin: realita a vyhliadky: zbierka článkov. vedecký. články. - SPb .: B. a.,

2002 .-- 168 s.

O. V. RemezováPoužitie antihypoxantového olifénu ako prostriedku na prevenciu a liečbu aterosklerózy / O. V. Remezova, V. E. Ryzhenkov, N. A. Belyakov // Medzinárodné lekárske recenzie. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 324-327.

Rysev A.V.Skúsenosti s použitím cytoprotektorov pri akútnom koronárnom syndróme a infarkte myokardu / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinenko. - http://www. teramedica. spb. ru / 1_2003 / rysev. htm.

Ryabov G.A.Hypoxia kritických stavov / GA Ryabov. - M .: Medicína, 1988 .-- 287 s.

Sariev A.K.Vzťah medzi glukuronokonjugáciou mexidolu a charakteristikami jeho terapeutického účinku u pacientov s organickými léziami centrálneho nervového systému /A.K.Sariev, I.A. Davydova, G.G. Neznamov a kol. // Experimentálne. a kliniky. pharmacol. - 2001. - T 64,? 3. - S. 17-21.

Semigolovský N. Yu. Antihypoxanciá v anestéziológii a resuscitácii: autor. diss. ... Dr. med. vedy / N. Yu. Semigolovsky. - SPb., 1997 .-- 42 s.

Semigolovský N. Yu. Použitie antihypoxantov v akútnom období infarktu myokardu / N. Yu. Semigolovsky // Anesteziológia a resuscitácia. - 1998. -? 2. - S. 56-59.

Semigolovský N. Yu. Kontroverzné skúsenosti s používaním olifénu v intenzívnej starostlivosti o pacientov s akútnym infarktom myokardu / N. Yu. Semigolovsky, K. M. Shperling, A. L. Kostyuchenko // Farmakoterapia hypoxie a jej dôsledky v kritických podmienkach // Materiály celoruskej vedeckej konferencie. - SPb., 2004 .-- S. 106-108.

Sidorenko G.I.Skúsenosti s používaním aktoprotektora reamberínu na klinike srdcovej chirurgie / G.I.Sidorenko, S.F. Zolotukhina, S.M. Komisarova a kol. // Klinická farmakológia a terapia. - 2007. - T 16,? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihypoxanty v urgentnej medicíne / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anestéziológia a reanimatológia. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Antioxidačné účinky amtizolu a trimetazidínu / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Experimentálne. a kliniky. pharmacol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Korekcia hypoxických a ischemických stavov pomocou antihypoxantov / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Military - med. zhurn. - 1992. -? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Poškodenie a farmakochladová ochrana myokardu pri ischémii: autor. diss. ... Dr. med. Vedy / V.P.Smirnov. - SPb., 1993 .-- 38 s.

Smirnov V.S.Hypoxen / V.S.Smirnov, M.K.Kuzmich. - SPb .: FARMindeks, 2001 .-- 104 s.

Fedin A.Klinická účinnosť cytoflavínu u pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou (multicentrická, placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov a kol. //

doktor. - 2006. -? 13. - S. 1-5.

Shah B.N.Správa o klinickom skúšaní lieku Polyoxifumarín / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru / razrab_01. html.

Shilov A.M.Antihypoxanty a antioxidanty v kardiologickej praxi / A. M. Shilov. - http://www. infarktu. net / katalóg / články / 269.

Belardinelli R.Koenzým Q10 a pohybový tréning pri chronickom srdcovom zlyhávaní / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - Zv. 27,? 22. - S. 2675-2681.

Bielefeld D. R.Inhibícia aktivity karnitín palmitoyl-CoA transferázy a oxidácie mastných kyselín laktátom a oxfenicinom v srdcovom svale / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Bunka. Cardiol. - 1985. - Sv. 17. - S. 619-625.

Caso G.Vplyv koenzýmu q10 na myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Zv. 99,? 10. - 1409-1412.

Chaitman B.R.Antiischemické účinky a dlhodobé prežívanie počas monoterapie ranolazínom u pacientov s chronickou ťažkou angínou / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker a kol. // J. Am. Kol. Cardiol. - 2004. - Zv. 43,? 8. - S. 1375-1382.

Chaitman B.R.Účinnosť a bezpečnosť metabolického modulátora pri chronickej stabilnej angíne: prehľad dôkazov z klinických štúdií / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - Zv. 9, Dod. 1. - P. S47-S64.

Chambers D. J.Kreatínfosfát (Neoton) ako prísada do St. Thomas "Nemocničný kardioplegický roztok (Plegisol). Výsledky klinickej štúdie / DJ Chambers, MV Braimbridge, S. Kosker a kol. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, č. 2. - S. 74-81.

Cole P. L.Účinnosť a bezpečnosť perhexilín maleátu pri refraktérnej angíne. Dvojito zaslepená placebom kontrolovaná klinická štúdia nového antianginózneho činidla / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Obeh. - 1990. - Sv. 81. - S. 1260-1270.

Colonna P.Infarkt myokardu a remodelácia ľavej komory: výsledky

súdneho konania CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Srdce J. - 2000. - Sv.

139. - S. 124-S130.

Dzerve V.Mildronát zlepšuje periférnu cirkuláciu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním: výsledky klinickej štúdie (prvá správa) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Semináre z kardiológie. - 2005. - Zv. jedenásť, ? 2. - S. 56-64.

Účinok 48. intravenózneho trimetazidínu na krátkodobé a dlhodobé výsledky pacientov s akútnym infarktom myokardu s trombolytickou liečbou a bez nej; Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia. Skupina EMIP-FR. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals // Eur. Srdce J. - 2000. - Sv. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G. A.randomizovaná klinická štúdia trimetazidínu, čiastočného inhibítora oxidácie voľných mastných kyselín, u pacientov so srdcovým zlyhaním / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Zv. 48,? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koenzým Q a idebenón v terapii ochorení dýchacieho reťazca: zdôvodnenie a komparatívne výhody / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - Zv. 77. - S. 21-30.

GrynbergA..Štúdia EMIP-FR: vývoj vedeckého pozadia ako nekontrolovaný parameter / A. Grynberg // Eur. Srdce J. - 2001. - Vol. 22,? 11. - S. 975-977.

Hermann H.P.Energetická stimulácia srdca / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - Zv. 15, ? 5. - S. 405-411.

Higgins A.J.Oxfenicin odvádza metabolizmus svalov potkanov od mastných kyselín k oxidácii sacharidov a chráni ischemické srdce potkana /A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges a kol. // Life Sci. - 1980. - Sv. 27. - S. 963-970.

Jeffrey F. M. N.Priamy dôkaz, že perhexelín modifikuje využitie substrátu myokardu z mastných kyselín na laktát / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Zv. 25. - S. 469-472.

Kantor P. F.Antianginózne liečivo trimetazidín posúva metabolizmus srdcovej energie z oxidácie mastných kyselín na oxidáciu glukózy inhibíciou tiolázy mitochondriálneho 3-ketoacyl koenzýmu A s dlhým reťazcom / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Zv. 86,? 5. - S. 580-588.

Kennedy J.A.Inhibícia karnitín palmitoiltransferázy-1 v srdci a pečeni potkana perhexilínom a amiodarónom / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Zv. 52. - S. 273-280.

Killalea S.M.Systematický prehľad o účinnosti a bezpečnosti perhexilínu pri liečbe ischemickej choroby srdca / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Drogy. - 2001. - Zv. jeden, ? 3. - S. 193-204.

Lopaschuk G.D.Optimalizácia srdcového energetického metabolizmu: ako možno manipulovať s metabolizmom mastných kyselín a sacharidov? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - Zv. 12, Dod. 1. - P. S8-S11.

Marti Masso J. F.Trimetazidínom indukovaný parkinsonizmus / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - Zv. devätnásť, ? 7. - S. 392-395.

Marzilli M.Kardioprotektívne účinky trimetazidínu: prehľad / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - Zv. devätnásť, ? 7. - S. 661-672.

McClella K J.trimetazidín. Prehľad jeho použitia pri stabilnej angíne pectoris a iných koronárnych stavoch / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Zv. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Karnitín palmitoyltransferáza-I, nový cieľ pre liečbu srdcového zlyhania: perspektívy posunu metabolizmu myokardu ako terapeutickej intervencie / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Drogy. - 2004. - Zv. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Sanácia bunkového hypoxického poškodenia farmakologickými činidlami / T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - Zv. jedenásť, ? 24. -P. 3185-3199.

Morrow D. A.Účinky ranolazínu na opakujúce sa kardiovaskulárne príhody u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami bez elevácie ST. Randomizovaná štúdia MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk a kol. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - S. 1775-1783.

Myrmel T.Nové aspekty spotreby kyslíka myokardom. Pozvaná recenzia / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34,? 3. - S. 233-241.

OnbasiliA. O.Trimetazidín v prevencii kontrastom indukovanej nefropatie po koronárnych výkonoch / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Srdce. - 2007. -

Vol. 93,? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Vývoj režimu na rýchle začatie liečby perhexilínom pri akútnych koronárnych syndrómoch / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - Zv. 34,? 6. - S. 361-363.

Rodwell V. W.Konverzia aminokyselín na špecializované produkty / Harper's Illustrated Biochemistry (26. vydanie) / V. W. Rodwell, vyd. R. K. Murray. - N. Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 s.

Rousseau M. F.Porovnávacia účinnosť ranolazínu oproti atenololu pri chronickej angíne pectoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95,? 3. - S. 311-316.

Ruda M. Y.Zníženie ventrikulárnych arytmií fosfokreatínom (Neoton) u pacientov s akútnym infarktom myokardu / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - S. 393-397.

Sabbah H.H.Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín: potenciálne nová trieda liekov

pre srdcové zlyhanie / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Heart. Neúspech. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - R. 3-6.

Sandor P.S.Účinnosť koenzýmu Q10 v profylaxii migrény: Randomizovaná kontrolovaná štúdia / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola a kol. // Neurológia. -

2005. - Zv. 64,? 4. - S. 713-715.

Schofield R.S.Úloha metabolicky aktívnych liečiv v manažmente ischemickej choroby srdca / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Drogy. - 2001. - Zv. jeden, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: ion-channel-blocking actions and in vivo electrophysiological effects / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - Zv. 142,? 8. - S. 1300-1308.

Scirica B.M.Účinok ranolazínu, antianginózneho činidla s novými elektrofyziologickými vlastnosťami, na výskyt arytmií u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu. Výsledky z metabolickej účinnosti ranolazínu pre menšiu ischémiu pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST-trombolýza pri infarkte myokardu 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizovaná kontrolovaná štúdia / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod a kol. // Obeh. - 2007. - Zv. 116,? 15. - S. 1647-1652.

Shah P. K.Ranolazin: nový liek a nová paradigma pre manažment ischémie myokardu a angíny / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - Zv. 5, ? 3. - S. 186-188.

Shmidt-Schweda S.Prvá klinická štúdia s etomoxirom u pacienta s chronickým kongestívnym srdcovým zlyhaním / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - S. 27-35.

Sjakšte N.Vazorelaxačné aktivity gama-butyrobetaínových esterov závislé od endotelu a oxidu dusnatého: možná súvislosť s antiischemickými aktivitami mildronátu / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Európa. J. Pharmacol. - 2004. - Zv. 495,? 1. - S. 67-73.

Stanley W.C.Energetický metabolizmus v normálnom a zlyhávajúcom srdci: potenciál pre terapeutické zásahy? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - S. 115-130.

Stanley W.C.Čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín pre stabilnú angínu / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - Zv. jedenásť, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: nový prístup k liečbe stabilnej anginy pectoris / W. C. Stanley // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2005. - Zv. 3,? 5. - S. 821-829.

Stone P.H.Antianginózna účinnosť ranolazínu pri pridaní k liečbe amlodipínom. Skúška ERICA (Účinnosť ranolazinu pri chronickej angíne) / Ρ H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Zv. 48. - R 566-575.

Szwed H.Antiischemická účinnosť a znášanlivosť trimetazidínu podávaného pacientovi s angínou pectoris: výsledok troch štúdií / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - Zv. 12, Dod. 1. - P. S25-S28.

Vetter R.CPT-1 inhibícia etomoxirom má komorový účinok na srdcové sarkoplazmatické retikulum a izomyozíny /R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Zv. 267,? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A.A.Metabolické prístupy k liečbe ischemickej choroby srdca: klinická perspektíva / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Srdce

Hodnotenie zlyhania. - 2002. - Zv. 7,? 2. - S. 187-203.

Antihypoxanty sú lieky, ktoré sú mimoriadne obľúbené u pacientov a lekárov. Tí prví ich často považujú za všeliek na všetky choroby, zatiaľ čo druhí ich predpisujú, pretože dodržiavanie takejto liečby je zvyčajne veľmi vysoké. Čo sú antihypoxanty, ako pomáhajú bojovať s hladom po kyslíku a sú medzi nimi naozaj účinné? Podrobnosti v novom článku na portáli MedAboutMe.

Ako fungujú antihypoxantné lieky?

Tieto lieky sú široko používané v rôznych oblastiach medicíny, pretože majú pomerne všeobecný mechanizmus účinku - normalizujú energetický metabolizmus ischemických buniek, zabraňujú zníženiu obsahu intracelulárneho ATP a zabezpečujú udržanie bunkovej homeostázy alebo metabolizmu. Predpisujú sa teda na rôzne ochorenia a stavy, sprevádzané nedostatkom kyslíka v orgánoch a tkanivách. Zoznam takýchto ochorení je mimoriadne široký, rovnako ako zoznam potenciálnych kupcov takýchto liekov.

Hypoxia sa však nikdy nevyvinie náhle zdravý človek... A vždy má dôvod. Hlavným článkom liečby je boj proti nej a ak je to možné, eliminácia (krvná zrazenina v cieve, otrava jedom, choroba dýchací systém, anémia atď.). Antihypoxanty sú navrhnuté tak, aby čo najviac eliminovali následky tohto stavu.

trimetazidín

Trimetazidín sa u nás predáva pod rôznymi obchodné názvy, z ktorých najobľúbenejší je Preductal. V pokynoch k lieku nájdete informácie, že tento liek má antiischemický účinok, to znamená, že je určený na boj proti hypoxii. Preductal MB je vylepšená verzia tradičného lieku, ktorý sa vyznačuje modifikovaným uvoľňovaním, to znamená, že účinná látka neopúšťa tabletu okamžite, ale postupne. Takto je udržiavaný konštantný prietok tejto drogy do krvného obehu a neprestáva pôsobiť počas celého dňa. Okrem toho jednoduchý Preductal obsahuje iba 20 mg trimetazidínu a MB-forma - 35 mg. Preductal OD je vysokodávkovaný liek, keďže obsahuje už 80 mg účinnej látky, ktoré sa navyše uvoľňujú rovnomerne počas dňa.

Postoj k tejto droge nie je rovnaký. Niektorí ľudia vrátane lekárov veria v jeho účinnosť, pretože výrobca uvádza vynikajúce výsledky, ktoré trimetazidín preukázal v klinických štúdiách u ľudí trpiacich ischemickou chorobou srdca, zatiaľ čo iní sú k nemu skeptickí. Popísané sú nasledujúce účinky trimetazidínu: zníženie frekvencie záchvatov anginy pectoris, potreba nitroglycerínu, zlepšenie tolerancie záťaže a zrýchlenie zotavenia po srdcovom infarkte.

Federálne usmernenia pre používanie liekov z roku 2017 však naznačujú, že tieto štúdie patria do kategórie C, to znamená, že kvalita ich implementácie vyvoláva veľa otázok. Táto skutočnosť neumožňuje jednoznačne im veriť. Všetkým subjektom okrem trimetazidínu bol navyše predpísaný tradičný zoznam liekov, ktoré preukázali svoju účinnosť u pacientov s ischemickou chorobou srdca a jednoducho nie je etické ochudobňovať ich o túto terapiu. Najčastejšie bol tento liek piaty alebo šiesty v zozname receptov, preto je prinajmenšom nesprávne pripisovať pozitívny výsledok liečby iba jemu. A napriek tomu je Preductal často predpisovaný kardiológmi, pretože vyhliadky na boj proti hypoxii v bunkách myokardu sa pre pacientov javia ako mimoriadne jasné a ochotne si tento liek kúpia.

Meldonium

Tento liek je obklopený „dopingovou“ slávou a nie náhodou je jeho hlavným účinkom boj proti nedostatku kyslíka v bunkách rôznych svalov. Na základe informácií v návode na lekárske použitie sa môže použiť na liečbu ľudí s ischemickou chorobou srdca, s chronická porucha cerebrálny obeh, tí, ktorí sú denne vystavení stresu, fyzickému preťaženiu, práve podstúpili operáciu, ako aj pacienti trpiaci metabolickými poruchami v sietnici. Preto je zoznam potenciálnych kupcov tohto lieku veľmi široký a do takej miery, že takmer každý môže nájsť náznaky jeho použitia.

Jediná vec, ktorá nie je celkom vhodná na vysvetlenie, je, prečo sa takáto univerzálna droga vyrába iba v Rusku a Lotyšsku (napokon tam bola vytvorená). O výrobu meldónia vo svojich továrňach nemá záujem ani jeden európsky štát, možno preto, že neboli vykonané kvalitné klinické štúdie, ktoré by spĺňali medzinárodné štandardy. Preto je dnes ťažké spoľahlivo hovoriť o vynikajúcej účinnosti meldónia, ako aj o jeho zbytočnosti.

Tento liek je teda súčasťou kombinovanej liečby veľkého počtu ochorení a stavov, no nemožno ho považovať za liek prvej voľby. A napriek tomu, vzhľadom na jeho popularitu a dobrú povesť medzi ruskými občanmi, ho aktívne predpisujú lekári a získavajú ho pacienti.

Cytoflavín

Tento liek obsahuje niekoľko dôležitých zložiek, ktoré pri súčasnom podávaní do tela pacienta sú určené na boj proti hladovaniu kyslíkom. Medzi nimi je kyselina jantárová, inozín, nikotínamid a riboflavín. Hlavným smerom, v ktorom sa tento liek používa, je neurológia. Môže sa predpísať ľuďom, ktorí mali cerebrálny obeh ischemického typu, ktorí trpia discirkulačnou encefalopatiou, cerebrálna ateroskleróza, rôzne neurotické poruchy. Ďalšou indikáciou je niekedy zníženie tolerancie cvičenia, emočný stres a zníženie koncentrácie.

Cytoflavín je liek, ktorý na rozdiel od toho predošlého zaujal domácich aj zahraničných výskumníkov v oblasti medicíny. Vykonané testy ukázali nerovnomerné výsledky. S dostatočnou mierou presvedčivosti sa však ukázalo, že ho možno predpísať v štádiu rekonvalescencie po ischemickej cievnej mozgovej príhode, keďže prispieva k lepšej dlhodobej prognóze (zlepšenie citlivosti, fyzickej aktivity, pamäti, prehĺtania a iných psychických funkcií) . Výhodou terapie je fakt, že terapiu Cytoflavínom je možné začať v nemocnici vo forme intravenóznych injekcií a pokračovať vo forme tabliet doma.

Ostatné oblasti použitia lieku neboli tak kvalitatívne študované, preto neexistujú presné údaje o jeho účinnosti a bezpečnosti pre iné indikácie.

Actovegin

Tento liek je registrovaný aj ako antihypoxant, teda liek, ktorý podporuje zrýchlené hojenie tkanív práve bojom proti nedostatku kyslíka. Existuje tiež veľa oblastí jeho aplikácie, ako aj pre iné lieky tejto skupiny, pretože mechanizmus účinku je univerzálny. Zloženie lieku zahŕňa derivát z krvi teliat, ktorý slúži ako akýsi "kameň úrazu", pretože v skutočnosti človek vo vnútri konzumuje biomateriál. Teoreticky môže spôsobiť takzvané priónové choroby – krvou prenosné choroby, v tomto prípade u teliat. To je dôvod pre výrazné obmedzenia používania Actoveginu v mnohých krajinách sveta, najmä v Európe.

U nás sa ich z nejakého dôvodu vôbec neboja a vo veľkom sa predpisujú pacientom všetkých vekových kategórií. Najbezpečnejšie je použiť liek vo forme masti, ktorá sa odporúča aplikovať na rany, trofické vredy, pooperačné jazvy, pretože v tomto prípade sa liek prakticky neabsorbuje do celkového krvného obehu a pôsobí lokálne. Napriek určitým obmedzeniam a zákazom liek potvrdil svoju účinnosť v klinických štúdiách u pacientov s ischemickou chorobou mozgu, konkrétne po ischemickej cievnej mozgovej príhode. Ale podobne ako Cytoflavín nie je liekom prvej voľby a používa sa ako súčasť kombinovanej terapie.

Kyslík

Nie je to triviálne, ale najúčinnejším liekom, ktorý pomáha bojovať proti hypoxii, je samotný kyslík. Existuje obrovský zoznam chorôb, pri ktorých telu chýba tento základný prvok. ale jediná cesta dostať ho zvonku je okrem vdychovaného vzduchu prísun 100% plynu cez kyslíkovú masku alebo nosový katéter. Je to on, kto je vždy predpísaný pred všetkými. núdzové podmienky sprevádzané ťažkou hypoxiou (ischemická cievna mozgová príhoda, srdcový infarkt, rozsiahly zápal pľúc, sepsa atď.). V súčasnosti neexistuje iný spôsob podávania.

Okrem vyššie uvedených, najpopulárnejších, stále existuje veľa rôznych antihypoxantov: kyselina tioktová, solcoseryl, karnitín, cytochróm C a ďalšie. Každý z nich má svoje výhody a nevýhody a oblasti použitia. Napriek zdanlivej neškodnosti majú vlastnosti a kontraindikácie, takže pred nákupom stále stojí za to konzultovať s lekárom.

Urobte si test Rozumiete medicíne Len úprimným zodpovedaním otázok získate spoľahlivý výsledok.

S. V. Okovity 1, D. S. Suchanov 2, V. A. Zaplutanov 1, A. N. Smagina 3

1 Štátna chemicko-farmaceutická akadémia v Petrohrade
2 Severozápadná štátna lekárska univerzita pomenovaná po I. I. Mečniková
3 Štátna lekárska univerzita v Petrohrade pomenovaná po V.I. akad. I.P. Pavlova

Hypoxia vedie ku komplexnej modifikácii funkcií biologických membrán, ktorá ovplyvňuje tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové enzýmy. Hlavné funkcie membrán sú poškodené alebo modifikované: bariérové, receptorové, katalytické. Hlavnými dôvodmi tohto javu sú nedostatok energie a aktivácia na pozadí fosfolipolýzy a peroxidácie lipidov (LPO). Rozklad fosfolipidov a inhibícia ich syntézy vedie k zvýšeniu koncentrácie nenasýtených mastných kyselín, zvýšeniu ich peroxidácie. Ten je stimulovaný v dôsledku potlačenia aktivity antioxidačných systémov v dôsledku rozpadu a inhibície syntézy ich proteínových zložiek, a to predovšetkým superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CT), glutatiónperoxidázy (GP) glutatiónreduktáza (GR) atď.

Nedostatok energie počas hypoxie podporuje akumuláciu Ca 2+ v cytoplazme bunky, pretože energeticky závislé pumpy, ktoré odčerpávajú ióny Ca 2+ z bunky alebo ich pumpujú do cisterien endoplazmatického retikula, sú blokované a akumulácia Ca 2+ aktivuje fosfolipázy závislé od Ca 2+. Jedným z ochranných mechanizmov zabraňujúcich akumulácii Ca 2+ v cytoplazme je vychytávanie Ca 2+ mitochondriami. Súčasne sa zvyšuje metabolická aktivita mitochondrií zameraná na udržanie stálosti intramitochondriálneho náboja a pumpovanie protónov, čo je sprevádzané zvýšením spotreby ATP. Začarovaný kruh je uzavretý: nedostatok kyslíka narúša energetický metabolizmus a stimuluje oxidáciu voľných radikálov a aktivácia procesov voľných radikálov, poškodzujúcich membrány mitochondrií a lyzozómov, prehlbuje energetický deficit, ktorý v dôsledku môže spôsobiť nezvratné poškodenie a bunkovej smrti.

Na zlepšenie energetického stavu bunky možno použiť niekoľko prístupov:

zvýšenie efektivity využitia deficitného kyslíka mitochondriami v dôsledku zamedzenia rozpojenia oxidácie a fosforylácie, stabilizácia mitochondriálnych membrán
oslabenie inhibície reakcií Krebsovho cyklu, najmä udržanie aktivity sukcinátoxidázovej väzby
náhrada stratených zložiek dýchacieho reťazca
tvorba umelých redoxných systémov obchádzajúca dýchací reťazec preťažený elektrónmi
šetrenie využívania kyslíka a znižovanie spotreby kyslíka tkanivami, prípadne inhibícia spôsobov jeho spotreby, ktoré nie sú potrebné pre núdzové udržanie vitálnej činnosti v kritických podmienkach (nefosforylujúca enzymatická oxidácia - termoregulačná, mikrozomálna a pod., neenzymatická oxidácia lipidov)
zvýšenie produkcie ATP počas glykolýzy bez zvýšenia produkcie laktátu
zníženie spotreby ATP pre procesy, ktoré neurčujú núdzové udržanie života v kritických situáciách (rôzne syntetické regeneračné reakcie, fungovanie prchavých transportných systémov atď.)
vonkajšie zavedenie vysokoenergetických zlúčenín

V súčasnosti je jedným zo spôsobov realizácie týchto prístupov užívanie liekov – antihypoxantov.

Klasifikácia antihypoxantov(Okovityy S.V., Smirnov AV, 2005)

Inhibítory oxidácie mastných kyselín
Činidlá obsahujúce sukcináty a látky tvoriace sukcinát
Prirodzené zložky dýchacieho reťazca
Umelé redoxné systémy
Makroergické zlúčeniny

Priekopníkom vo vývoji antihypoxantov u nás bola Katedra farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie. V 60-tych rokoch pod vedením profesora V.M. Vinogradova vznikli prvé antihypoxanty s polyvalentným účinkom: gutimín a potom amtizol, ktoré sa následne aktívne študovali pod vedením profesorov L.V. Pastushenkova, A.E. Aleksandrova, A. V. Smirnova. . Tieto lieky preukázali vysokú účinnosť, ale, bohužiaľ, v súčasnosti sa nevyrábajú a nepoužívajú sa v lekárskej praxi.

1. Inhibítory oxidácie mastných kyselín

Perhexelin a etomoxir sú schopné inhibovať aktivitu karnitínpalmitoyltransferázy-I, čím narúšajú prenos acylových skupín s dlhým reťazcom na karnitín, čo vedie k blokáde tvorby acylkarnitínu. V dôsledku toho sa znižuje intramitochondriálna hladina acyl-CoA a znižuje sa pomer NAD H2 / NAD, čo je sprevádzané zvýšením aktivity pyruvátdehydrogenázy a fosfofruktokinázy a následne stimuláciou oxidácie glukózy, ktorá je energeticky účinnejšia. prospešné v porovnaní s oxidáciou mastných kyselín.

Perhexelin sa podáva perorálne v dávkach 200-400 mg denne počas 3 mesiacov. Liečivo je možné kombinovať s antianginóznymi liekmi, jeho klinické využitie je však limitované nežiaducimi účinkami – rozvojom neuropatie a hepatotoxicity. Etomoxir sa používa v dávke 80 mg denne po dobu až 3 mesiacov, avšak otázka bezpečnosti lieku nebola definitívne vyriešená vzhľadom na skutočnosť, že ide o ireverzibilný inhibítor karnitín palmitoyltransferázy-I.

Trimetazidín, ranolazín a meldónium sa označujú ako čiastočné inhibítory oxidácie mastných kyselín. trimetazidín(Preductal) blokuje 3-ketoacyltiolázu, jeden z kľúčových enzýmov pri oxidácii mastných kyselín. V dôsledku toho je v mitochondriách inhibovaná oxidácia všetkých mastných kyselín - ako s dlhým reťazcom (počet atómov uhlíka je viac ako 8), tak aj s krátkym reťazcom (počet atómov uhlíka je menší ako 8), avšak akumulácia aktivovaných mastných kyselín v mitochondriách sa nijako nemení. Vplyvom trimetazidínu sa zvyšuje oxidácia pyruvátu a glykolytická produkcia ATP, klesá koncentrácia AMP a ADP, inhibuje sa akumulácia laktátu a rozvoj acidózy a potláča sa oxidácia voľných radikálov.

V súčasnosti sa liek používa na ischemickú chorobu srdca, ako aj na iné ochorenia založené na ischémii (napríklad s vestibulokochleárnou a chorioretinálnou patológiou). Boli získané dôkazy o účinnosti lieku pri refraktérnej angíne pectoris. Pri komplexnej liečbe ischemickej choroby srdca sa liek predpisuje vo forme liekovej formy s pomalým uvoľňovaním v jednej dávke 35 mg 2-krát denne, trvanie kurzu môže byť až 3 mesiace.

V európskej randomizovanej klinickej štúdii (RCT) trimetazidínu (TEMS) u pacientov so stabilnou angínou pectoris použitie lieku znížilo frekvenciu a trvanie epizód ischémie myokardu o 25 %, čo bolo sprevádzané zvýšenou námahou pacientov tolerancie. Predpisovanie lieku v kombinácii s β-adrenergnými blokátormi (BAB), nitrátmi a blokátormi vápnikových kanálov (CCB) zvyšuje účinnosť antianginóznej liečby.

Včasné zaradenie trimetazidínu do komplexnej terapie akútneho obdobia infarktu myokardu (IM) pomáha obmedziť veľkosť nekrózy myokardu, zabraňuje rozvoju včasnej postinfarktovej dilatácie ľavej komory, zvyšuje elektrickú stabilitu srdca bez ovplyvnenia EKG parametrov a variability srdcovej frekvencie. Zároveň je v rámci veľkej RCT EMIIR – FR predpokladaný pozitívny vplyv krátkej kúry intravenózneho podania lieku na dlhodobú, hospitalizačnú mortalitu a výskyt kombinovaného cieľa u pacientov s IM. nebolo potvrdené. Trimetazidín však významne znížil výskyt predĺžených anginóznych záchvatov a rekurentného infarktu myokardu u pacientov podstupujúcich trombolýzu.

U pacientov s infarktom myokardu môže dodatočné zaradenie trimetazidínu s riadeným uvoľňovaním do štandardnej liečby znížiť počet záchvatov anginy pectoris, znížiť používanie krátkodobo pôsobiacich nitrátov a zlepšiť kvalitu života (štúdia PRIMA).

V malej RCT sa získali prvé údaje o účinnosti trimetazidínu u pacientov s CHF. Ukázalo sa, že dlhodobé podávanie lieku (20 mg 3-krát denne po dobu asi 13 mesiacov) zlepšuje funkčnú triedu a kontraktilnú funkciu ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhaním. V ruskej štúdii PREAMBULA u pacientov so sprievodnou patológiou (ICHS + CHF II-III FC) preukázal trimetazidín (35 mg 2-krát denne) schopnosť mierne znížiť FC CHF, zlepšiť klinické symptómy a toleranciu záťaže u takýchto pacientov. Na konečné určenie miesta trimetazidínu na liečbu pacientov s CHF je však potrebný ďalší výskum.

Vedľajšie účinky pri užívaní lieku sú zriedkavé (nepríjemné pocity v žalúdku, nevoľnosť, bolesti hlavy, závraty, nespavosť).

ranolazin(Ranexa) je tiež inhibítorom oxidácie mastných kyselín, hoci jeho biochemický cieľ ešte nebol stanovený. Má antiischemický účinok tým, že obmedzuje použitie FFA ako energetického substrátu a zvyšuje využitie glukózy. To vedie k tvorbe väčšieho množstva ATP na jednotku spotrebovaného kyslíka.

Ranolazín sa zvyčajne používa v kombinovanej terapii pacientov s ochorením koronárnych artérií spolu s antianginóznymi liekmi. RCT ERICA teda preukázala antianginóznu účinnosť ranolazínu u pacientov so stabilnou angínou pectoris, ktorí mali záchvaty napriek tomu, že užili maximálnu odporúčanú dávku amlodipínu. U žien je účinok ranolazínu na závažnosť symptómov anginy pectoris a toleranciu záťaže nižší ako u mužov.
Výsledky štúdie MERLIN-TIMI 36 RCT uskutočnenej na objasnenie účinku ranolazínu (intravenózne, potom perorálne 1 g denne) na výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom preukázali, že ranolazín znižuje závažnosť klinických symptómov, ale neovplyvňuje dlhodobé riziko úmrtia a infarktu myokardu u pacientov s ochorením koronárnych artérií.

V tej istej štúdii bola zistená antiarytmická aktivita ranolazínu u pacientov s AKS bez elevácie ST segmentu počas prvého týždňa po ich hospitalizácii (zníženie počtu epizód komorovej a supraventrikulárnej tachykardie). Predpokladá sa, že tento účinok ranolazinu je spojený s jeho schopnosťou inhibovať neskorú fázu toku sodíka do bunky počas repolarizácie (neskorý prúd I Na), čo spôsobuje pokles koncentrácie intracelulárneho Na + a preťaženie Ca 2+ kardiomyocytov, ktoré bránia rozvoju tak mechanickej dysfunkcie myokardu sprevádzajúcej ischémiu, ako aj jeho elektrickej nestability.

Ranolazín zvyčajne nespôsobuje závažné vedľajšie účinky a nemá významný vplyv na srdcovú frekvenciu a krvný tlak, avšak pri použití relatívne vysokých dávok a v kombinácii s BAB alebo CCB kanálmi možno pozorovať mierne bolesti hlavy, závraty a astenické javy. Okrem toho možnosť predĺženia QT intervalu liekom ukladá určité obmedzenia na jeho klinické použitie.

Meldonium(Mildronate) reverzibilne obmedzuje rýchlosť biosyntézy karnitínu z jeho prekurzora y-butyrobetaínu. V dôsledku toho je karnitínom sprostredkovaný transport mastných kyselín s dlhým reťazcom cez mitochondriálne membrány narušený bez ovplyvnenia metabolizmu mastných kyselín s krátkym reťazcom. To znamená, že meldónium je prakticky neschopné toxických účinkov na mitochondriálne dýchanie, pretože nedokáže úplne zablokovať oxidáciu všetkých mastných kyselín. Čiastočná blokáda oxidácie mastných kyselín zahŕňa alternatívny systém výroby energie – oxidáciu glukózy, ktorá využíva kyslík na syntézu ATP oveľa efektívnejšie (o 12 %). Pod vplyvom meldónia sa navyše zvyšuje koncentrácia γ-butyrobetaínu, ktorý môže indukovať tvorbu NO, čo vedie k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPSR).

Meldonium a trimetazidín pri stabilnej angíne pectoris znižuje frekvenciu záchvatov angíny, zvyšuje toleranciu pacienta na fyzickú aktivitu a znižuje spotrebu krátkodobo pôsobiaceho nitroglycerínu. Liečivo je málo toxické, nespôsobuje výrazné vedľajšie účinky, pri jeho použití sa však môže vyskytnúť svrbenie, vyrážky, tachykardia, dyspeptické symptómy, psychomotorická agitácia a zníženie krvného tlaku.

karnitín(vitamín B t) je endogénna zlúčenina a vzniká z lyzínu a metionínu v pečeni a obličkách. Hrá dôležitú úlohu pri transporte mastných kyselín s dlhým reťazcom cez vnútornú mitochondriálnu membránu, pričom aktivácia a penetrácia nižších mastných kyselín prebieha bez kartinitínu. Okrem toho hrá karnitín kľúčovú úlohu pri tvorbe a regulácii hladín acetyl-CoA.

Fyziologické koncentrácie karnitínu majú saturačný účinok na karnitín-palmitoyltransferázu I a zvýšenie dávky liečiva nezvyšuje transport acylových skupín mastných kyselín do mitochondrií za účasti tohto enzýmu. To však vedie k aktivácii karnitín-acylkarnitín translokázy (ktorá nie je nasýtená fyziologickými koncentráciami karnitínu) a poklesu intramitochondriálnej koncentrácie acetyl-CoA, ktorý je transportovaný do cytosolu (tvorbou acetylkarnitínu). V cytosóle je nadbytok acetyl-CoA vystavený acetyl-CoA karboxyláze za vzniku malonyl-CoA, ktorý má vlastnosti nepriameho inhibítora karnitín palmitoyltransferázy I. Pokles intramitochondriálneho acetyl-CoA koreluje so zvýšením hladina pyruvátdehydrogenázy, ktorá obmedzuje tvorbu pyruvátu a obmedzuje tvorbu pyruvátu. Antihypoxický účinok karnitínu je teda spojený s blokádou transportu mastných kyselín v mitochondriách, je závislý od dávky a prejavuje sa pri predpisovaní vysokých dávok liečiva, kým nízke majú len špecifický vitamínový účinok.

Jednou z najväčších RCT používajúcich karnitín je CEDIM. Ukázalo sa, že dlhodobá liečba karnitínom v dostatočne vysokých dávkach (9 g 1-krát denne počas 5 dní s následným prechodom na perorálne podávanie 2 g 3-krát denne počas 12 mesiacov) u pacientov s infarktom myokardu obmedzuje dilatácia ľavej komory. Okrem toho sa pozitívny účinok z použitia lieku dosiahol pri ťažkých kraniocerebrálnych traumách, hypoxii plodu, otravách oxidom uhoľnatým atď., avšak veľká variabilita spôsobov použitia a nie vždy adekvátna dávková politika sťažujú interpretáciu výsledky takýchto štúdií.

2. Činidlá obsahujúce a tvoriace sukcináty

2.1. Výrobky obsahujúce sukcináty
Praktické využitie ako antihypoxanty majú lieky, ktoré podporujú aktivitu sukcinátoxidázovej väzby počas hypoxie. Toto spojenie Krebsovho cyklu závislého od FAD, ktoré je neskôr inhibované hypoxiou v porovnaní s oxidázami závislými od NAD, dokáže udržať produkciu energie v bunke po určitú dobu za predpokladu, že v tomto spojení je v mitochondriách oxidačný substrát - sukcinát (kyselina jantárová). Porovnávacie zloženie prípravkov je uvedené v tabuľke 1.

Stôl 1.
Porovnávacie zloženie prípravkov obsahujúcich sukcinát

Zložka lieku	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Cytoflavín (10 ml)	Oxymetyletylpyridín sukcinát (5 ml)
Parenterálne formy
kyselina jantárová	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metylglukamín	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
nikotínamid	-	100 mg	100 mg	-
inozín	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavín mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionín	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Orálne formy
kyselina jantárová	-	-	300 mg	100-150 mg
Oxymetyletylpyridín sukcinát	-	-	-	-
nikotínamid	-		25 mg	-
inozín	-		50 mg	-
Riboflavín mononukleotid	-		5 mg	-

V posledných rokoch sa zistilo, že kyselina jantárová realizuje svoje účinky nielen ako medziprodukt rôznych biochemických cyklov, ale aj ako ligand pre sirotské receptory (SUCNR1, GPR91) umiestnené na cytoplazmatickej membráne buniek a konjugované s G-proteínmi. (Gi/Go a Gq). Tieto receptory sa nachádzajú v mnohých tkanivách, predovšetkým v obličkách (epitel proximálnych tubulov, bunky juxtaglomerulárneho aparátu), ako aj v pečeni, slezine a krvných cievach. Aktivácia týchto receptorov sukcinátom prítomným v cievnom riečisku zvyšuje reabsorpciu fosfátu a glukózy, stimuluje glukoneogenézu a zvyšuje krvný tlak (prostredníctvom nepriameho zvýšenia tvorby renínu). Niektoré z účinkov kyseliny jantárovej sú znázornené na obr.

Jedným z prípravkov na báze kyseliny jantárovej je reamberin- čo je vyvážený polyiónový roztok s prídavkom zmiešanej sodnej soli kyseliny jantárovej N-metylglukamínu (do 15 g/l).

Infúzia Reamberinu je sprevádzaná zvýšením pH krvi a tlmivej kapacity, ako aj alkalizáciou moču. Okrem antihypoxantnej aktivity má reamberín detoxikačný (pri rôznych intoxikáciách, najmä alkohol, lieky proti tuberkulóze) a antioxidačné (v dôsledku aktivácie enzymatického spojenia antioxidačného systému). Prerate sa používa pri difúznej peritonitíde so syndrómom zlyhávania viacerých orgánov, ťažkých sprievodných úrazoch, akútnych cievnych mozgových príhodách (ischemických a hemoragických), priamych revaskularizačných operáciách na srdci.

Použitie Reamberinu u pacientov s multivaskulárnym ochorením koronárnych artérií počas aorto-mamárno-koronárneho bypassu s plastikou ľavej komory a/alebo náhradou chlopne a použitie mimotelového obehu v intraoperačnom období môže znížiť výskyt rôznych komplikácií vo včasnom pooperačnom období (vrátane reinfarktu, mŕtvice, ).

Použitie Reamberinu v štádiu vysadenia z anestézie vedie k skráteniu doby prebúdzania pacientov, skráteniu doby zotavenia motorickej aktivity a dostatočného dýchania a urýchleniu obnovy mozgových funkcií.

Preukázala sa účinnosť Reamberinu (skrátenie trvania a závažnosti hlavných klinických prejavov ochorenia) pri infekčných ochoreniach (chrípka a ARVI komplikované pneumóniou, akútne črevné infekcie) vďaka jeho vysokému detoxikačnému a nepriamemu antioxidačnému účinku.
Droga má málo vedľajších účinkov, hlavne krátkodobý pocit tepla a začervenanie hornej časti tela. Reamberin je kontraindikovaný pri stavoch po traumatickom poranení mozgu, sprevádzanom cerebrálnym edémom.

Liečivo má kombinovaný antihypoxický účinok cytoflavín(kyselina jantárová, 1000 mg + nikotínamid, 100 mg + riboflavín mononukleotid, 20 mg + inozín, 200 mg). Hlavný antihypoxický účinok kyseliny jantárovej v tejto formulácii dopĺňa riboflavín, ktorý je vďaka svojim koenzýmovým vlastnostiam schopný zvýšiť aktivitu sukcinátdehydrogenázy a má nepriamy antioxidačný účinok (v dôsledku redukcie oxidovaného glutatiónu). Predpokladá sa, že nikotínamid obsiahnutý v kompozícii aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD, ale tento účinok je menej výrazný ako účinok NAD. Vďaka inozínu sa dosahuje zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov, čo je nevyhnutné nielen pre resyntézu makroergov (ATP a GTP), ale aj sekundárnych poslov (cAMP a cGMP), ako aj nukleových kyseliny. Určitú úlohu môže zohrávať schopnosť inozínu do určitej miery potlačiť aktivitu xantín oxidázy, čím sa zníži produkcia vysoko aktívnych foriem a zlúčenín kyslíka. V porovnaní s inými zložkami lieku sú však účinky inozínu časom oneskorené.

Hlavná aplikácia Cytoflavínu sa nachádza pri hypoxickom a ischemickom poškodení centrálneho nervového systému (ischemická cievna mozgová príhoda, toxická, hypoxická a discirkulačná encefalopatia), ako aj pri liečbe rôznych patologických stavov, vrátane komplexnej liečby kriticky chorých pacientov. Použitie lieku teda poskytuje zníženie úmrtnosti u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou na 4,8-9,6% oproti 11,7-17,1% u pacientov, ktorí liek nedostávali.

V pomerne veľkej RCT, ktorá zahŕňala 600 pacientov s chronickou cerebrálnou ischémiou, sa ukázalo, že cytoflavín znižuje kognitívno-mnestické poruchy a neurologické poruchy; obnoviť kvalitu spánku a zlepšiť kvalitu života.

Klinické použitie Cytoflavínu na prevenciu a liečbu posthypoxických lézií centrálneho nervového systému u predčasne narodených detí, ktoré prekonali cerebrálnu hypoxiu/ischémiu, môže znížiť frekvenciu a závažnosť neurologických komplikácií (závažné formy periventrikulárneho a intraventrikulárneho krvácania, periventrikulárna leukomalácia). Použitie Cytoflavínu v akútnom období perinatálneho poškodenia centrálneho nervového systému umožňuje dosiahnuť vyššie indexy duševného a motorického vývoja u detí v prvom roku života. Účinnosť lieku u detí s bakteriálnou purulentnou meningitídou a vírusovou encefalitídou bola preukázaná.

Vedľajšie účinky cytoflavínu zahŕňajú hypoglykémiu, hyperurikémiu, hypertenzné reakcie, reakcie na infúziu s rýchlym vstrekovaním (horúčka, sucho v ústach).

Remaxol- originálny liek, ktorý kombinuje vlastnosti vyváženého polyiónového roztoku (ktorý navyše obsahuje metionín, riboxín, nikotínamid a kyselinu jantárovú), antihypoxant a hepatotropný prostriedok.

Antihypoxický účinok Remaxolu je podobný ako u Reamberinu. Kyselina jantárová má antihypoxický účinok (udržiava aktivitu sukcinátoxidázovej väzby) a nepriamy antioxidant (zachováva zásobu redukovaného glutatiónu), zatiaľ čo nikotínamid aktivuje enzýmové systémy závislé od NAD. Vďaka tomu dochádza k aktivácii syntetických procesov v hepatocytoch a k udržaniu ich zásobovania energiou. Okrem toho sa predpokladá, že kyselina jantárová môže pôsobiť ako parakrinné činidlo vylučované poškodenými hepatocytmi (napríklad počas ischémie), pričom ovplyvňuje pericyty (Ito bunky) v pečeni prostredníctvom receptorov SUCNR1. To spôsobuje aktiváciu pericytov, ktoré zabezpečujú syntézu zložiek extracelulárnej matrice zapojených do metabolizmu a regenerácie buniek pečeňového parenchýmu.

Metionín sa aktívne podieľa na syntéze cholínu, lecitínu a iných fosfolipidov. Navyše vplyvom metionínadenosyltransferázy z metionínu a ATP sa v tele tvorí S-adenosylmetionín (SAM).
Účinok inozínu bol diskutovaný vyššie, za zmienku však stojí, že má aj vlastnosti nesteroidného anabolika, ktoré urýchľuje reparatívnu regeneráciu hepatocytov.

Najvýraznejší účinok remaxolu je na prejavy toxémie, ako aj na cytolýzu a cholestázu, čo umožňuje jeho použitie ako univerzálneho hepatotropného lieku na rôzne pečeňové lézie, a to v terapeutických aj terapeutických a profylaktických režimoch. Účinnosť lieku bola stanovená na vírusové (CVHC), liečivé (látky proti tuberkulóze) a toxické (etanol) pečeňové lézie.

Podobne ako exogénne podávaný SAM, Remaxol má mierne antidepresívne a antiastenické účinky. Okrem toho pri akútnej alkoholovej intoxikácii liek znižuje výskyt a trvanie alkoholického delíria, skracuje dĺžku pobytu pacientov na JIS a celkovú dĺžku liečby.

Ako kombinované liečivo s obsahom sukcinátu možno zvážiť oxymetyletylpyridín sukcinát(mexidol, mexicor) - čo je komplex sukcinátu s antioxidantom emoxipínom, ktorý má relatívne slabú antihypoxickú aktivitu, ale zvyšuje transport sukcinátu cez membrány. Podobne ako emoxipín, aj oxymetyletylpyridín sukcinát (OMEPS) je inhibítorom procesov voľných radikálov, má však výraznejší antihypoxický účinok. Hlavné farmakologické účinky OMEPSu možno zhrnúť takto:

aktívne reaguje s peroxidovými radikálmi bielkovín a lipidov, znižuje viskozitu lipidovej vrstvy bunkových membrán
optimalizuje energiu syntetizujúce funkcie mitochondrií v hypoxických podmienkach
má modulačný účinok na niektoré membránovo viazané enzýmy (fosfodiesteráza, adenylátcykláza), iónové kanály, zlepšuje synaptický prenos
blokuje syntézu určitých prostaglandínov, tromboxánu a leukotriénov
zlepšuje reologické vlastnosti krvi, inhibuje agregáciu krvných doštičiek

Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 800 mg, jednorazová dávka - 250 mg. OMEPS je zvyčajne dobre tolerovaný. Niektorí ľudia môžu pociťovať nevoľnosť a sucho v ústach.

Dĺžka prijatia a výber individuálnej dávky závisí od závažnosti stavu pacienta a účinnosti liečby OMEPSom. Na konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku sú potrebné veľké RCT.

2.2. Činidlá tvoriace sukcinát

Antihypoxický účinok oxybutyrátu sodného je tiež spojený so schopnosťou premeny na sukcinát v Robertsovom cykle (γ-aminobutyrátový skrat), hoci nie je veľmi výrazný. Transaminácia kyseliny γ-aminomaslovej (GABA) kyselinou α-ketoglutarovou je hlavnou cestou metabolickej degradácie GABA. Semialdehyd kyseliny jantárovej vznikajúci v priebehu neurochemickej reakcie pomocou sukcinátsemialdehyddehydrogenázy za účasti NAD sa oxiduje na kyselinu jantárovú, ktorá je súčasťou cyklu trikarboxylových kyselín. Tento proces prebieha hlavne v nervovom tkanive, avšak v podmienkach hypoxie sa môže realizovať aj v iných tkanivách.

Tento dodatočný účinok je veľmi prospešný pri použití oxybutyrátu sodného (OH) ako celkového anestetika. V podmienkach ťažkej obehovej hypoxie dokáže oxybutyrát (vo vysokých dávkach) vo veľmi krátkom čase naštartovať nielen bunkové adaptačné mechanizmy, ale ich aj posilniť reštrukturalizáciou energetického metabolizmu v životne dôležitých orgánoch. Preto by sa od zavedenia malých dávok anestetika nemal očakávať žiadny výrazný účinok.

Priaznivý účinok OH pri hypoxii je spôsobený tým, že aktivuje energeticky priaznivejšiu pentózovú dráhu metabolizmu glukózy svojou orientáciou na cestu priamej oxidácie a tvorbu pentóz, ktoré sú súčasťou ATP. Okrem toho, aktivácia pentózovej dráhy oxidácie glukózy vytvára zvýšenú hladinu NADP H, ako nevyhnutného kofaktora pre syntézu hormónov, ktorý je obzvlášť dôležitý pre fungovanie nadobličiek. Zmena hormonálneho pozadia po podaní lieku je sprevádzaná zvýšením obsahu glukózy v krvi, čo dáva maximálny výkon ATP na jednotku použitého kyslíka a je schopné udržať produkciu energie v podmienkach nedostatku kyslíka.

Mononarkóza OH je minimálne toxický typ celkovej anestézie, a preto má najväčšiu hodnotu u pacientov v stave hypoxie rôznej etiológie (ťažká akútna pľúcna insuficiencia, krvné straty, hypoxické a toxické poškodenie myokardu). Je tiež indikovaný u pacientov s rôznymi typmi endogénnej intoxikácie sprevádzanej oxidačným stresom (septické procesy, difúzna peritonitída, zlyhanie pečene a obličiek).

Vedľajšie účinky pri užívaní liekov sú zriedkavé, hlavne pri intravenóznom podaní (motorická agitácia, kŕčovité zášklby končatín, vracanie). Týmto nežiaducim udalostiam pri použití oxybutyrátu možno predísť počas premedikácie metoklopramidom alebo zastaviť prometazínom (diprazínom).

S výmenou sukcinátu je čiastočne spojený aj antihypoxický účinok. polyoxyfumarín, čo je koloidný roztok na intravenózne podanie (polyetylénglykol s prídavkom NaCl, MgCl, KI a fumarátu sodného). Polyoxyfumarín obsahuje jednu zo zložiek Krebsovho cyklu – fumarát, ktorý dobre preniká cez membrány a je ľahko využiteľný v mitochondriách. Pri najzávažnejšej hypoxii sa terminálne reakcie Krebsovho cyklu obrátia, to znamená, že začnú prúdiť opačným smerom a fumarát sa zmení na sukcinát s akumuláciou posledného. To zaisťuje regeneráciu konjugátu oxidovaného NAD z jeho redukovanej formy počas hypoxie, a teda možnosť produkcie energie v NAD-dependentnom spojení mitochondriálnej oxidácie. S poklesom hĺbky hypoxie sa smer terminálnych reakcií Krebsovho cyklu mení na obvyklý, pričom nahromadený sukcinát sa aktívne oxiduje ako účinný zdroj energie. Za týchto podmienok sa fumarát po konverzii na malát tiež prevažne oxiduje.

Zavedenie polyoxyfumarínu vedie nielen k postinfúznej hemodilúcii, v dôsledku ktorej sa znižuje viskozita krvi a zlepšujú sa jej reologické vlastnosti, ale aj k zvýšeniu diurézy a prejavu detoxikačného účinku. Fumarát sodný, ktorý je súčasťou kompozície, má antihypoxický účinok.

Okrem toho sa polyoxyfumarín používa ako zložka perfúzneho média na primárne vyplnenie obrysu prístroja srdce-pľúca (11% -30% objemu) pri operáciách na korekciu srdcových chýb. Súčasne zaradenie liečiva, zloženie perfuzátu, má pozitívny vplyv na stabilitu hemodynamiky v postperfúznom období a znižuje potrebu inotropnej podpory.

Confumin- 15 % infúzny roztok fumarátu sodného, ktorý má výrazný antihypoxický účinok. Má určitý kardiotonický a kardioprotektívny účinok. Používa sa pri rôznych hypoxických stavoch (hypoxia s normovolémiou, šok, ťažká intoxikácia), a to aj v prípadoch, keď je kontraindikované podanie veľkých objemov tekutín a nemožno použiť iné infúzne prípravky s antihypoxickým účinkom.

3. Prirodzené zložky dýchacieho reťazca

Praktické uplatnenie našli aj antihypoxanty, ktoré sú prirodzenými zložkami mitochondriálneho dýchacieho reťazca a podieľajú sa na prenose elektrónov. Patria sem cytochróm C (Cytomac) a ubichinón(Ubinon). Tieto lieky v skutočnosti vykonávajú funkciu substitučnej terapie, pretože počas hypoxie v dôsledku štrukturálnych porúch mitochondrie strácajú časť svojich zložiek vrátane nosičov elektrónov.

Kombinovaný prípravok obsahujúci cytochróm C je energostim... Okrem cytochrómu C (10 mg) obsahuje nikotínamid dinukleotid (0,5 mg) a inozín (80 mg). Táto kombinácia má aditívny účinok, kde účinky NAD a inozínu dopĺňajú antihypoxický účinok cytochrómu C. Exogénne podávaný NAD zároveň do určitej miery znižuje deficit cytosolického NAD a obnovuje aktivitu NAD-dependentných dehydrogenáz zapojených do syntézy ATP, prispieva k zintenzívneniu dýchacieho reťazca. Vďaka inozínu sa dosiahne zvýšenie obsahu celkového poolu purínových nukleotidov. Liek je navrhnutý na použitie pri IM, ako aj pri stavoch sprevádzaných rozvojom hypoxie, ale dôkazová základňa je v súčasnosti dosť slabá.

Ubichinón (koenzým Q10) je koenzým široko distribuovaný v bunkách tela, ktorý je derivátom benzochinónu. Hlavná časť intracelulárneho ubichinónu sa koncentruje v mitochondriách v oxidovaných (CoQ), redukovaných (CoH2, QH2) a poloredukovaných formách (semichinón, CoH, QH). V malých množstvách je prítomný v jadrách, endoplazmatickom retikule, lyzozómoch a Golgiho aparáte. Podobne ako tokoferol, aj ubichinón sa v najväčšom množstve nachádza v orgánoch s vysokou rýchlosťou metabolizmu – srdce, pečeň, obličky.

Je nosičom elektrónov a protónov z vnútornej na vonkajšiu stranu mitochondriálnej membrány, zložky dýchacieho reťazca a je schopný pôsobiť aj ako antioxidant.

ubichinón(Ubinone) je možné použiť najmä v komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca, s infarktom myokardu, ako aj u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (CHF).
Pri použití lieku u pacientov s ischemickou chorobou srdca sa klinický priebeh ochorenia zlepšuje (hlavne u pacientov s funkčnou triedou I-II), frekvencia záchvatov sa znižuje; zvyšuje sa tolerancia cvičenia; v krvi sa zvyšuje obsah prostacyklínu a znižuje sa tromboxán. Treba však mať na pamäti, že samotný liek nevedie k zvýšeniu koronárneho prietoku krvi a neprispieva k zníženiu spotreby kyslíka v myokarde (hoci môže mať mierny bradykardický účinok). V dôsledku toho sa antianginózny účinok lieku objaví po určitom, niekedy dosť významnom čase (až 3 mesiace).

Pri komplexnej terapii pacientov s ischemickou chorobou srdca je možné ubichinón kombinovať s BAB a inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu. Tým sa znižuje riziko rozvoja srdcového zlyhania ľavej komory, srdcových arytmií. Liek je neúčinný u pacientov s prudkým poklesom tolerancie cvičenia, ako aj pri vysokom stupni sklerotickej stenózy koronárnych artérií.

Pri CHF môže použitie ubichinónu v kombinácii s dávkovanou fyzickou aktivitou (najmä vo vysokých dávkach, až 300 mg denne) zvýšiť silu kontrakcií ľavej komory a zlepšiť funkciu endotelu. Liek má významný pozitívny vplyv na funkčnú triedu pacientov s CHF a počet hospitalizácií.

Je potrebné poznamenať, že účinnosť ubichinónu pri CHF do značnej miery závisí od jeho plazmatickej hladiny, ktorá je zase určená metabolickými požiadavkami rôznych tkanív. Predpokladá sa, že vyššie uvedené pozitívne účinky lieku sa prejavia až vtedy, keď koncentrácia koenzýmu Q10 v plazme presiahne 2,5 μg/ml (normálna koncentrácia je asi 0,6-1,0 μg/ml). Táto hladina sa dosiahne pri predpisovaní vysokých dávok lieku: užívanie 300 mg koenzýmu Q10 denne vedie k 4-násobnému zvýšeniu jeho hladiny v krvi oproti počiatočnej, ale nie pri použití nízkych dávok (do 100 mg denne) . Preto, aj keď sa uskutočnilo množstvo štúdií o CHF s vymenovaním ubichinónu v dávkach 90-120 mg denne pacientom, zjavne by sa použitie vysokodávkovej terapie malo považovať za najoptimálnejšie pre túto patológiu.

Malá pilotná štúdia zistila, že liečba ubichinónom znížila myopatické symptómy u pacientov liečených statínmi, znížila bolesť svalov (o 40 %) a zlepšila dennú aktivitu (o 38 %), na rozdiel od tokoferolu, ktorý sa ukázal ako neúčinný.

Liek je zvyčajne dobre tolerovaný. Niekedy je možná nevoľnosť a poruchy stolice, úzkosť a nespavosť, v takom prípade sa liek preruší.

Idebenón možno považovať za derivát ubichinónu, ktorý má v porovnaní s koenzýmom Q10 menšiu veľkosť (5-krát), menšiu hydrofóbnosť a väčšiu antioxidačnú aktivitu. Liečivo preniká hematoencefalickou bariérou a distribuuje sa vo významných množstvách do mozgového tkaniva. Mechanizmus účinku idebenónu je podobný ako u ubichinónu. Spolu s antihypoxickými a antioxidačnými účinkami má mnemotropný a nootropný účinok, ktorý sa vyvíja po 20-25 dňoch liečby. Hlavnými indikáciami na použitie idebenónu sú cerebrovaskulárna insuficiencia rôzneho pôvodu, organické lézie centrálneho nervového systému.

Najčastejším nežiaducim účinkom lieku (až 35 %) je porucha spánku pre jeho aktivačný účinok, a preto treba idebenón užiť najneskôr 17 hodín po skončení.

4. Umelé redoxné systémy

Z prostriedkov, ktoré tvoria umelé redoxné systémy, bol do lekárskej praxe zavedený polydihydroxyfenyléntiosulfonát sodný - olifén(hypoxén), čo je syntetický polychinón. V medzibunkovej tekutine sa liek zjavne disociuje na polychinónový katión a tiolový anión. Antihypoxický účinok lieku je spojený predovšetkým s prítomnosťou polyfenolovej chinónovej zložky v jeho štruktúre, ktorá sa podieľa na posune transportu elektrónov v dýchacom reťazci mitochondrií (od komplexu I do komplexu III). V posthypoxickom období liek vedie k rýchlej oxidácii nahromadených redukovaných ekvivalentov (NADP H2, FADH). Schopnosť ľahkej tvorby semichinónu mu poskytuje výrazný antioxidačný účinok, ktorý je potrebný na neutralizáciu produktov peroxidácie lipidov.

Použitie lieku je povolené pri ťažkých traumatických poraneniach, šoku, strate krvi, rozsiahlych chirurgických zákrokoch. U pacientov s ischemickou chorobou srdca znižuje ischemické prejavy, normalizuje hemodynamiku, znižuje zrážanlivosť krvi a celkovú spotrebu kyslíka. Klinické štúdie ukázali, že pri zaradení olifénu do komplexu terapeutických opatrení klesá letalita pacientov s traumatickým šokom a je zaznamenaná rýchlejšia stabilizácia hemodynamických parametrov v pooperačnom období.

U pacientov so srdcovým zlyhaním na pozadí olifénu sa prejavy hypoxie tkaniva znižujú, ale nedochádza k žiadnemu osobitnému zlepšeniu čerpacej funkcie srdca, čo obmedzuje použitie lieku pri akútnom srdcovom zlyhaní. Nedostatok pozitívneho účinku na stav narušenej centrálnej a intrakardiálnej hemodynamiky pri IM neumožňuje vytvoriť jednoznačný názor na účinnosť lieku v tejto patológii. Okrem toho olifén nemá priamy antianginózny účinok a neodstraňuje poruchy rytmu, ktoré sa vyskytujú počas IM.

Olifen sa používa v komplexnej terapii akútnej deštruktívnej pankreatitídy (ADP). S touto patológiou je účinnosť lieku vyššia, čím skôr sa začne liečba. Ak sa olifén predpisuje regionálne (intraaortálne) vo včasnej fáze ADP, je potrebné starostlivo určiť moment nástupu ochorenia, pretože po období kontrolovateľnosti a prítomnosti už vytvorenej pankreatickej nekrózy je použitie lieku kontraindikované.

Medzi nežiaduce účinky olifenu možno zaznamenať nežiaduce autonómne zmeny, vrátane predĺženého zvýšenia krvného tlaku alebo kolapsov u niektorých pacientov, alergických reakcií a flebitídy; zriedkavo krátkodobý pocit ospalosti, sucho v ústach; pri infarkte myokardu môže byť obdobie sínusovej tachykardie o niečo predĺžené. Pri dlhodobom užívaní olifenu prevládajú dva hlavné vedľajšie účinky - akútna flebitída (u 6% pacientov) a alergické reakcie vo forme hyperémie dlaní a svrbenia kože (u 4% pacientov), menej často črevné poruchy sú zaznamenané (u 1 % ľudí).

5. Makroergické spojenia

Antihypoxant vytvorený na báze pre telo prirodzenej vysokoenergetickej zlúčeniny – kreatínfosfátu, je liek Neoton. V myokarde a v kostrovom svale pôsobí kreatínfosfát ako rezerva chemickej energie a používa sa na resyntézu ATP, ktorého hydrolýza zabezpečuje tvorbu energie potrebnej v procese kontrakcie aktomyozínu. Účinkom endogénneho aj exogénne podávaného kreatínfosfátu je priama fosforylácia ADP a tým zvýšenie množstva ATP v bunke. Okrem toho sa pod vplyvom lieku stabilizuje sarkolemálna membrána ischemických kardiomyocytov, znižuje sa agregácia krvných doštičiek a zvyšuje sa plasticita membrán erytrocytov. Najviac skúmaný je normalizačný účinok neotónu na metabolizmus a funkciu myokardu, keďže v prípade poškodenia myokardu existuje úzky vzťah medzi obsahom vysokoenergetických fosforylujúcich zlúčenín v bunke, prežitím buniek a schopnosťou obnoviť funkciu kontrakcie.

Hlavnými indikáciami na použitie kreatínfosfátu sú IM (akútne obdobie), intraoperačná ischémia myokardu alebo končatín, CHF. Treba poznamenať, že jedna infúzia lieku neovplyvňuje klinický stav a stav kontraktilnej funkcie ľavej komory.

Účinnosť lieku bola preukázaná u pacientov s akútnou cerebrovaskulárnou príhodou. Okrem toho sa liek môže používať v športovej medicíne na prevenciu nepriaznivých účinkov fyzického stresu. Zahrnutie neotonu do komplexnej terapie CHF spravidla umožňuje znížiť dávku srdcových glykozidov a diuretík. Dávky intravenózneho odkvapkávania lieku sa líšia v závislosti od typu patológie.

Na konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku sú potrebné veľké RCT. Ekonomická uskutočniteľnosť použitia kreatínfosfátu si tiež vyžaduje ďalšiu štúdiu vzhľadom na jeho vysoké náklady.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé, niekedy je možný krátkodobý pokles krvného tlaku rýchlou intravenóznou injekciou v dávke vyššej ako 1 g.

Niekedy sa ATP (kyselina adenozíntrifosforečná) považuje za vysokoenergetický antihypoxant. Výsledky použitia ATP ako antihypoxantu sa ukázali byť kontroverzné a klinické vyhliadky sú pochybné, čo sa vysvetľuje extrémne slabým prienikom exogénneho ATP cez neporušené membrány a jeho rýchlou defosforyláciou v krvi.

Zároveň má liek stále určitý terapeutický účinok, ktorý nie je spojený s priamym antihypoxickým účinkom, čo je spôsobené jeho neurotransmiterovými vlastnosťami (modulačný účinok na adrenergné, cholínové a purínové receptory), ako aj účinkom na metabolizmus. a bunkové membrány produktov degradácie ATP - AMP, cAMP, adenozín, inozín. Ten má vazodilatačný, antiarytmický, antianginózny a antiagregačný účinok a svoje účinky realizuje prostredníctvom P1-P2-purinergných (adenozínových) receptorov v rôznych tkanivách. Hlavnou indikáciou na použitie ATP v súčasnosti je zmiernenie záchvatov supraventrikulárnej tachykardie.

Praktické použitie liekov tejto triedy by malo byť založené na odhalení ich mechanizmov antihypoxického účinku, berúc do úvahy farmakokinetické charakteristiky, výsledky veľkých randomizovaných klinických štúdií a ekonomickú realizovateľnosť.