Ito ay kilala na sa proseso ng paglikha ng bago mga gamot, bilang panuntunan, mayroong dalawang pangunahing mga kadahilanan sa pagtukoy - layunin at subjective. Ang bawat isa sa mga salik na ito ay mahalaga sa sarili nitong paraan, ngunit kung ang kanilang mga puwersang vector ay unidirectional, posible na makamit ang sukdulang layunin ng anumang pananaliksik sa parmasyutiko - upang makakuha ng bagong gamot.
Ang subjective factor ay pangunahing tinutukoy ng pagnanais ng mananaliksik na harapin ang isang problemang pang-agham, ang kanyang karunungan, mga kwalipikasyon at karanasang siyentipiko. Ang layunin na bahagi ng proseso ay nauugnay sa paglalaan ng priyoridad at promising na mga lugar ng pananaliksik na maaaring makaapekto sa kalidad ng buhay (i.e., ang QoL index), pati na rin ang pagiging kaakit-akit sa komersyal.
Ang isang detalyadong pagsasaalang-alang ng subjective factor sa huli ay bumababa sa paghahanap ng sagot sa isa sa mga pinaka nakakaintriga na pilosopikal na mga tanong: anong lugar ang itinalaga sa His Majesty the Chance sa katotohanan na ang partikular na mananaliksik na ito (o grupo ng mga mananaliksik) ay nasa ang tamang panahon at sa tamang lugar upang maging may kaugnayan sa pagbuo ng isang partikular na gamot? Isa sa mga kapansin-pansin na makasaysayang halimbawa ng kahalagahan ng kadahilanang ito ay ang kasaysayan ng pagtuklas ni A. Fleming ng antibiotics at lysozyme. Kaugnay nito, ang pinuno ng laboratoryo kung saan nagtrabaho si Fleming ay sumulat: "Sa kabila ng lahat ng aking paggalang sa ama ng mga antibiotic sa Ingles, dapat kong tandaan na walang sinumang may paggalang sa sarili na katulong sa laboratoryo, lalo na ang isang bacteriologist na siyentipiko, ang magpapahintulot sa kanyang sarili na magkaroon. mga eksperimento sa isang Petri dish na napakalinis na maaaring magsimula ang amag." At kung isasaalang-alang natin ang katotohanan na ang paglikha ng penicillin ay naganap noong 1942, i.e. sa kasagsagan ng Ikalawang Digmaang Pandaigdig at, dahil dito, sa kasagsagan ng mga nakakahawang komplikasyon mula sa mga sugat ng baril sa mga ospital, nang ang sangkatauhan ay higit na nangangailangan ng isang napakabisang gamot na antibacterial, ang pag-iisip ng Providence ay hindi sinasadyang pumasok sa isip.
Tulad ng para sa layunin na kadahilanan, ang pag-unawa nito ay higit na pumapayag sa lohikal na pagsusuri ng sanhi. Nangangahulugan ito na sa yugto ng pagbuo ng isang bagong gamot, ang pamantayan na tumutukoy sa mga direksyon ng siyentipikong pananaliksik ay nauuna. Ang pangunahing salik sa prosesong ito ay isang agarang medikal na pangangailangan o ang kakayahang bumuo ng bago o pagbutihin ang lumang paggamot, na sa huli ay maaaring makaapekto sa kalidad ng buhay. Isang mapaglarawang halimbawa ay ang pagbuo ng bagong epektibong antineoplastic, cardiovascular, hormonal na gamot, at paraan ng paglaban sa impeksyon sa HIV. Ito ay magiging napapanahon upang ipaalala iyon isang tagapagpahiwatig ng kalidad ng buhay ay ang pisikal at emosyonal na kalagayan tao, aktibidad ng intelektwal, isang pakiramdam ng kagalingan at kasiyahan sa buhay, sosyal na aktibidad at ang antas ng kanyang kasiyahan. Dapat pansinin na ang index ng QoL ay direktang nauugnay sa kalubhaan ng sakit, na tumutukoy sa mga gastos sa pananalapi ng lipunan para sa ospital, pangangalaga sa pasyente, ang gastos ng isang kurso ng therapy, at paggamot ng talamak na patolohiya.
Ang komersyal na pagiging kaakit-akit ng gamot ay tinutukoy ng antas ng morbidity ng isang partikular na patolohiya, ang kalubhaan nito, ang halaga ng mga gastos sa paggamot, ang laki ng sample ng mga pasyente na dumaranas ng sakit na ito, ang tagal ng kurso ng therapy, ang edad ng mga pasyente, atbp. Bilang karagdagan, mayroong isang bilang ng mga nuances na nauugnay sa materyal, teknikal at pinansyal na mga kakayahan ng developer at ang hinaharap na tagagawa. Ito ay tinutukoy ng katotohanan na, una, ang developer ay gumugugol ng karamihan sa mga pondong inilaan para sa siyentipikong pananaliksik upang mapanatili ang napanalunan at pinakamalakas na mga posisyon sa merkado (kung saan siya ay, bilang isang panuntunan, isang pinuno); pangalawa, ang nangunguna sa pagbuo ng isang bagong gamot ay ang ratio sa pagitan ng mga tinantyang gastos at ang tunay na mga numero ng kita na inaasahan ng developer na matatanggap mula sa pagbebenta ng gamot, pati na rin ang ugnayan ng oras ng dalawang parameter na ito. Kaya, kung noong 1976 mga kumpanya ng parmasyutiko ginugol sa pananaliksik at pagpapalabas ng isang bagong gamot sa average na humigit-kumulang $ 54 milyon, pagkatapos ay noong 1998 - halos $ 597 milyon.
Ang proseso ng pagbuo at pag-promote ng isang bagong gamot sa merkado ay tumatagal ng 12-15 taon sa karaniwan. Ang pagtaas sa mga gastos para sa pagbuo ng mga bagong gamot ay nauugnay sa paghihigpit ng mga kinakailangan ng lipunan para sa kalidad at kaligtasan. mga pharmaceutical... Bilang karagdagan, kung ihahambing natin ang mga gastos ng pananaliksik at pag-unlad sa industriya ng parmasyutiko sa iba pang mga uri ng kumikitang negosyo, lalo na sa electronics, lumalabas na sila ay 2 beses na higit pa, at kung ihahambing sa iba pang mga industriya - 6 na beses.
Bagong pamamaraan ng pagtuklas ng gamot
Sa kamakailang nakaraan, elementarya empirical screening ng mga umiiral o bagong synthesize chemical compounds ay ang pangunahing paraan para sa paghahanap ng mga bagong gamot. Naturally, maaaring walang "purong" empirical screening sa kalikasan, dahil ang anumang pananaliksik ay sa huli ay nakabatay sa dati nang naipon na makatotohanan, eksperimental at klinikal na materyal. Ang isang kapansin-pansin na makasaysayang halimbawa ng naturang screening ay ang paghahanap para sa mga anti-syphilitic agent, na isinagawa ni P. Ehrlich sa 10 libong arsenic compound at natapos sa paglikha ng gamot na salvarsan.
Ang mga modernong high-tech na diskarte ay nagpapahiwatig ng paggamit ng HTS-method (High Through-put Screening), i.e. paraan ng empirical na disenyo ng isang bagong lubos na epektibong tambalan ng gamot. Sa unang yugto, gamit ang high-speed computer na teknolohiya, daan-daang libong mga sangkap ang sinusuri para sa aktibidad na nauugnay sa molekula na pinag-aaralan (madalas na nangangahulugan ito ng molekular na istraktura ng receptor). Sa ikalawang yugto, mayroong direktang pagmomodelo ng aktibidad sa istruktura gamit ang mga espesyal na programa tulad ng QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ang huling resulta ng prosesong ito ay ang paglikha ng isang sangkap na mayroon ang pinakamataas na antas aktibidad na may kaunting epekto at mga gastos sa materyal. Maaaring magpatuloy ang simulation sa dalawang direksyon. Ang una ay ang pagbuo ng isang perpektong "susi" (ibig sabihin, isang tagapamagitan) na akma sa isang natural na natural na "lock" (ibig sabihin, isang receptor). Ang pangalawa ay ang pagtatayo ng isang "lock" para sa umiiral na natural na "key". Ang mga siyentipikong diskarte na ginagamit para sa mga layuning ito ay batay sa iba't ibang mga teknolohiya, mula sa molecular genetics at mga pamamaraan ng NMR hanggang sa pagdidirekta sa pagmomodelo ng computer ng isang aktibong molekula sa tatlong-dimensional na espasyo gamit ang mga programa tulad ng CAD (Computer Assisted Design). Sa huli, gayunpaman, ang proseso ng pagdidisenyo at pag-synthesize ng mga potensyal na biologically active substance ay nakabatay pa rin sa intuition at karanasan ng researcher.
Sa sandaling ma-synthesize ang isang promising chemical compound, at ang istraktura at mga katangian nito ay naitatag, magpapatuloy sila preclinical stage pagsubok sa hayop. Kabilang dito ang isang paglalarawan ng proseso ng chemical synthesis (ibinigay ang data sa istraktura at kadalisayan ng gamot), eksperimentong pharmacology (i.e. pharmacodynamics), ang pag-aaral ng pharmacokinetics, metabolismo at toxicity.
I-highlight natin ang mga pangunahing priyoridad ng preclinical stage. Para sa pharmacodynamics Ay isang pag-aaral ng partikular na aktibidad ng parmasyutiko ng gamot at mga metabolite nito (kabilang ang pagpapasiya ng rate, tagal, reversibility at pag-asa sa dosis ng mga epekto sa mga eksperimento ng modelo. sa vivo, pakikipag-ugnayan ng ligand-receptor, impluwensya sa pangunahing mga sistemang pisyolohikal: kinakabahan, musculoskeletal, genitourinary at cardiovascular); para sa pharmacokinetics at metabolismo- ay ang pag-aaral ng absorption, distribution, protein binding, biotransformation at excretion (kabilang ang pagkalkula ng rate constants of elimination (Kel), absorption (Ka), excretion (Kex), drug clearance, area sa ilalim ng concentration-time curve, atbp.); para sa toxicology- Ito ang kahulugan ng talamak at talamak na toxicity (hindi bababa sa dalawang uri ng mga eksperimentong hayop), carcinogenicity, mutagenicity, teratogenicity.
Ipinapakita ng karanasan na sa panahon ng pagsubok, humigit-kumulang kalahati ng mga sangkap ng kandidato ang tiyak na itinatapon dahil sa mababang katatagan, mataas na mutagenicity, teratogenicity, atbp. Ang mga preclinical na pag-aaral, pati na rin ang mga klinikal, ay maaaring nahahati sa apat na yugto (mga yugto):
Preclinical na pag-aaral (stage I) (Pagpili ng mga promising substance)
1.Pagtatasa ng mga pagkakataon sa patent at pag-aaplay para sa isang patent.
2.Pangunahing pharmacological at biochemical screening.
3.Analytical na pag-aaral ng aktibong sangkap.
4.Toxicological pag-aaral upang matukoy ang maximum na disimulado dosis.
Preclinical na pag-aaral (stage II) (Pharmacodynamics / kinetics sa mga hayop)
1.Mga detalyadong pag-aaral sa pharmacological (pangunahing aksyon, masamang reaksyon, tagal ng pagkilos).
2.Pharmacokinetics (pagsipsip, pamamahagi, metabolismo, paglabas).
Preclinical na pag-aaral (stage III) (Pagsusuri sa Kaligtasan)
1.Talamak na toxicity (iisang pangangasiwa sa dalawang uri ng hayop).
2.Talamak na toxicity (paulit-ulit na pangangasiwa sa dalawang uri ng hayop).
3.Pag-aaral ng toxicity sa pamamagitan ng pagkilos sa reproductive system(fertility, teratogenicity, peri- at postnatal toxicity).
4.Pag-aaral ng mutagenicity.
5.Mga epekto sa immune system.
6.Balat at mga reaksiyong alerhiya.
Preclinical na pag-aaral (stage IV) (Maagang teknikal na pag-unlad)
1.Synthesis sa mga kondisyon ng produksyon.
2.Pagbuo ng mga analytical na pamamaraan para sa pagtukoy ng gamot, mga produktong degradasyon at posibleng kontaminasyon.
3.Synthesis ng isang gamot na may label na radioactive isotopes para sa pharmacokinetic analysis.
4.Pag-aaral ng katatagan.
5.Paggawa ng mga form ng dosis para sa mga klinikal na pagsubok.
Pagkatapos, sa batayan ng mga kinakailangang preclinical na pag-aaral, ang katibayan ng kaligtasan at therapeutic efficacy ng gamot, pati na rin ang posibilidad ng kontrol sa kalidad, ay nakuha, ang mga developer ay gumuhit at magpadala ng isang aplikasyon sa mga awtoridad sa pagpapahintulot at regulasyon para sa karapatang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok. Sa anumang kaso, bago makatanggap ng pahintulot ang developer na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok, dapat siyang magsumite sa mga awtoridad sa paglilisensya ng aplikasyon na naglalaman ng sumusunod na impormasyon: 1) data sa komposisyong kemikal produktong panggamot; 2) isang ulat sa mga resulta ng mga preclinical na pag-aaral; 3) mga pamamaraan para sa pagkuha ng sangkap at kontrol sa kalidad sa produksyon; 4) anumang iba pang magagamit na impormasyon (kabilang ang klinikal na data mula sa ibang mga bansa, kung mayroon); 5) isang paglalarawan ng programa (protocol) ng mga iminungkahing klinikal na pagsubok.
Kaya, ang mga pagsubok sa mga tao ay maaari lamang magsimula kung ang mga sumusunod na pangunahing pangangailangan ay natutugunan: ang impormasyon sa mga preclinical na pagsubok ay nakakumbinsi na nagpapakita na ang gamot ay maaaring gamitin sa paggamot sa partikular na patolohiya na ito; ang plano sa klinikal na pagsubok ay sapat na binuo at, samakatuwid, ang mga klinikal na pagsubok ay maaaring magbigay ng maaasahang impormasyon sa pagiging epektibo at kaligtasan ng isang gamot; ang gamot ay sapat na ligtas upang masuri sa mga tao at ang mga paksa ay hindi malalantad sa mga hindi kinakailangang panganib.
Ang transisyonal na yugto mula sa preclinical hanggang sa mga klinikal na pag-aaral ay maaaring ilarawan sa eskematiko tulad ng sumusunod:
Ang programa ng klinikal na pagsubok ng tao para sa isang bagong gamot ay binubuo ng apat na yugto. Ang unang tatlo ay isinasagawa bago ang pagpaparehistro ng gamot, at ang pang-apat, na tinatawag na post-registration, o post-marketing, ay isinasagawa pagkatapos na mairehistro ang gamot at maaprubahan para sa paggamit.
1st phase na mga klinikal na pagsubok. Kadalasan ang yugtong ito ay tinatawag ding medico-biological, o clinical-pharmacological, na mas sapat na sumasalamin sa mga layunin at layunin nito: upang maitaguyod ang tolerance at pharmacokinetic na katangian ng gamot sa mga tao. Bilang isang tuntunin, 80 hanggang 100 malulusog na boluntaryo ang nakikibahagi sa 1st phase ng mga klinikal na pagsubok (CT) (sa aming mga kondisyon, karaniwang 10-15 kabataan. malulusog na lalaki). Ang pagbubukod ay ang mga pagsubok ng mga gamot na anticancer at mga gamot na anti-AIDS dahil sa kanilang mataas na toxicity (sa mga kasong ito, ang mga pagsubok ay agad na isinasagawa sa mga pasyente na may mga sakit na ito). Dapat pansinin na sa 1st phase ng CI, sa karaniwan, humigit-kumulang 1/3 ng mga sangkap ng kandidato ang tinanggal. Sa katunayan, ang 1st phase ng CT ay dapat sagutin ang pangunahing tanong: ito ba ay nagkakahalaga ng patuloy na pagtatrabaho sa isang bagong gamot, at kung gayon, ano ang magiging ginustong mga therapeutic na dosis at mga ruta ng pangangasiwa?
Phase 2 na mga klinikal na pagsubok - ang unang karanasan ng paggamit ng isang bagong gamot para sa paggamot ng isang tiyak na patolohiya. Ang bahaging ito ay madalas na tinutukoy bilang pilot, o sighting, na mga pag-aaral dahil ang mga resultang nakuha sa mga pagsusulit na ito ay nagbibigay-daan sa pagpaplano ng mas mahal at malawak na pag-aaral. Kasama sa 2nd phase ang parehong mga lalaki at babae sa halagang 200 hanggang 600 katao (kabilang ang mga kababaihan ng edad ng panganganak, kung sila ay protektado mula sa pagbubuntis at kontrolin ang mga pagsubok sa pagbubuntis ay isinasagawa). Ang bahaging ito ay karaniwang nahahati sa 2a at 2b. Sa unang yugto ng yugto, ang gawain ng pagtukoy sa antas ng kaligtasan ng gamot sa mga piling grupo ng mga pasyente na may partikular na sakit o sindrom na kailangang gamutin ay malulutas, habang sa ikalawang yugto, ang pinakamainam na antas ng dosis ng gamot ay pinili para sa kasunod, 3rd phase. Naturally, ang mga pagsubok sa phase 2 ay kinokontrol at may kasamang kontrol na timbang. ppp, na hindi dapat magkaiba nang malaki sa eksperimental (pangunahing) alinman sa kasarian, o ayon sa edad, o sa paunang paggamot sa background. Dapat itong bigyang-diin na ang background na paggamot (kung maaari) ay dapat na ihinto 2-4 na linggo bago magsimula ang pagsubok. Bilang karagdagan, ang mga grupo ay dapat mabuo gamit ang randomization, i.e. random na pamamahagi gamit ang mga talahanayan ng mga random na numero.
3rd phase na mga klinikal na pagsubok - ito ay mga klinikal na pag-aaral ng kaligtasan at pagiging epektibo ng isang gamot sa mga kondisyong malapit sa kung saan ito gagamitin kung ito ay naaprubahan para sa medikal na paggamit. Iyon ay, sa panahon ng ika-3 yugto, ang mga makabuluhang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng gamot sa pag-aaral at iba pang mga gamot ay pinag-aaralan, pati na rin ang impluwensya ng edad, kasarian, magkakasamang sakit atbp. Ang mga ito ay kadalasang nabulag, kontrolado ng placebo na mga pag-aaral. , sa proseso kung saan ang isang paghahambing ng mga kurso sa paggamot sa mga karaniwang gamot ay isinasagawa. Naturally, ang isang malaking bilang ng mga pasyente (hanggang sa 10 libong tao) ay nakikilahok sa yugtong ito ng CI, na ginagawang posible na linawin ang mga tampok ng pagkilos ng gamot at matukoy ang medyo bihira. masamang reaksyon na may matagal na paggamit. Sa panahon ng 3rd phase ng CT, sinusuri din ang mga pharmacoeconomic indicator, na gagamitin sa hinaharap upang masuri ang kalidad ng buhay ng mga pasyente at ang kanilang probisyon. tulong medikal... Ang impormasyong nakuha bilang resulta ng Phase 3 na pag-aaral ay mahalaga para sa paggawa ng desisyon sa pagpaparehistro ng isang gamot at ang posibilidad ng medikal na paggamit nito.
Kaya, ang rekomendasyon ng isang gamot para sa klinikal na paggamit ay itinuturing na makatwiran kung ito ay mas epektibo; ay may mas mahusay na tolerance kaysa sa mga kilalang gamot; mas kumikita sa ekonomiya; ay may mas simple at mas maginhawang paraan ng paggamot; pinatataas ang bisa ng mga umiiral na gamot sa kumbinasyong therapy. Gayunpaman, ipinapakita ng karanasan sa pagbuo ng gamot na halos 8% lamang ng mga naaprubahang gamot ang naaprubahan para sa medikal na paggamit.
Ika-4 na yugto ng mga klinikal na pagsubok - ito ang tinatawag na post-marketing, o post-registration, pananaliksik, na isinagawa pagkatapos makakuha ng pahintulot mula sa mga awtoridad sa regulasyon para sa paggamit ng medikal gamot. Bilang isang tuntunin, ang CI ay napupunta sa dalawang pangunahing direksyon. Ang una ay ang pagpapabuti ng mga regimen ng dosis, ang tiyempo ng paggamot, ang pag-aaral ng mga pakikipag-ugnayan sa pagkain at iba pang mga gamot, ang pagtatasa ng pagiging epektibo sa iba't ibang pangkat ng edad, ang pagkolekta ng karagdagang data sa mga tagapagpahiwatig ng ekonomiya, ang pag-aaral ng mga pangmatagalang epekto ( pangunahing nakakaapekto sa pagbaba o pagtaas ng dami ng namamatay ng mga pasyente na tumatanggap ng gamot na ito). Ang pangalawa ay ang pag-aaral ng mga bagong (hindi nakarehistro) na mga indikasyon para sa pagrereseta ng gamot, mga paraan ng paggamit nito at mga klinikal na epekto kapag pinagsama sa iba pang mga gamot. Dapat tandaan na ang pangalawang direksyon ng ika-4 na yugto ay itinuturing na pagsubok ng isang bagong gamot sa mga unang yugto ng pag-aaral.
Ang lahat ng nasa itaas ay ipinapakita sa eskematiko sa figure.
Mga uri at uri ng mga klinikal na pagsubok: plano, disenyo at istraktura
Ang pangunahing criterion sa pagtukoy ng uri ng mga klinikal na pagsubok ay ang pagkakaroon o kawalan ng kontrol. Sa pagsasaalang-alang na ito, ang lahat ng CI ay maaaring hatiin sa hindi nakokontrol (non-comparative) at kontrolado (na may presensya ng comparative control). Kasabay nito, posible na hatulan ang sanhi ng kaugnayan sa pagitan ng anumang epekto sa katawan at ang tugon lamang sa batayan ng paghahambing sa mga resulta na nakuha sa control group.
Naturally, ang mga resulta ng hindi nakokontrol at kinokontrol na mga pag-aaral ay naiiba sa husay. Gayunpaman, hindi ito nangangahulugan na ang walang kontrol na pananaliksik ay hindi kailangan sa lahat. Karaniwan, idinisenyo ang mga ito upang tukuyin ang mga relasyon at pattern, na pagkatapos ay napatunayan ng mga kinokontrol na pag-aaral. Sa turn, ang mga hindi nakokontrol na pag-aaral ay nabibigyang katwiran sa 1st at 2nd phase ng mga pagsubok, kapag pinag-aralan ang toxicity sa mga tao, ligtas na mga dosis, "pilot" na mga pag-aaral, puro pharmacokinetic, pati na rin ang mga pangmatagalang pagsubok pagkatapos ng marketing na naglalayong tukuyin ang mga bihirang epekto ay isinasagawa.
Kasabay nito, ang mga pagsubok sa yugto 2 at 3 na naglalayong patunayan ang isang tiyak na klinikal na epekto at pag-aralan ang paghahambing na pagiging epektibo ng iba't ibang mga pamamaraan ng paggamot, ayon sa kahulugan, ay dapat na comparative (ibig sabihin, pagkakaroon ng mga control group). Kaya, ang pagkakaroon ng control group ay mahalaga sa isang comparative (controlled) study. Sa turn, ang mga control group ay inuri ayon sa uri ng paggamot na inireseta at ang paraan ng pagpili. Ayon sa uri ng paggamot, ang mga grupo ay nahahati sa mga subgroup na tumatanggap ng placebo, hindi tumatanggap ng paggamot, tumatanggap ng iba't ibang dosis ng gamot o iba't ibang regimen ng paggamot at tumatanggap ng ibang aktibong gamot. Ayon sa paraan ng pagpili ng mga pasyente para sa control group, mayroong pagkakaiba sa pagitan ng pagpili na may randomization mula sa parehong populasyon at "panlabas" ("historical"), kapag ang populasyon ay naiiba mula sa populasyon ng ibinigay na pagsubok. Upang mabawasan ang mga pagkakamali sa pagbuo ng mga grupo, ginagamit din ang paraan ng bulag na pag-aaral at randomization na may stratification.
Sa pamamagitan ng randomization ay tinatawag na paraan ng pagtatalaga ng mga paksa sa mga grupo sa pamamagitan ng paraan ng random sampling (mas mabuti gamit ang mga computer code batay sa isang pagkakasunud-sunod ng mga random na numero), habang pagsasapin-sapin ay isang proseso na ginagarantiyahan ang pantay na pamamahagi ng mga paksa sa mga grupo, na isinasaalang-alang ang mga kadahilanan na makabuluhang nakakaapekto sa kinalabasan ng sakit (edad, sobra sa timbang, anamnesis, atbp.).
Blind exploration Ipinapalagay na ang paksa ay hindi alam ang paraan ng paggamot. Sa double blind na pamamaraan hindi alam ng imbestigador ang tungkol sa paggamot na isinasagawa, ngunit alam ng monitor. Mayroon ding tinatawag na paraan ng "triple blinding", kapag hindi alam ng monitor ang paraan ng paggamot, ngunit ang sponsor lamang ang nakakaalam. Ang kalidad ng pag-aaral ay malaki ang naiimpluwensyahan ng pagsunod , ibig sabihin. mahigpit na pagsunod sa rehimen ng pagsubok sa bahagi ng mga paksa.
Sa isang paraan o iba pa, para sa mataas na kalidad na pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, kinakailangan na magkaroon ng isang mahusay na idinisenyong plano sa pagsubok at disenyo na may malinaw na kahulugan ng pamantayan sa pagsasama/pagbubukod sa pag-aaral at klinikal. kaugnayan (kahalagahan).
Ang mga elemento ng disenyo ng isang karaniwang klinikal na pagsubok ay ipinakita bilang mga sumusunod: presensya interbensyong medikal; ang pagkakaroon ng isang pangkat ng paghahambing; randomization; pagsasapin-sapin; paggamit ng disguise. Gayunpaman, sa kabila ng pagkakaroon ng isang bilang ng mga karaniwang punto sa disenyo, ang istraktura nito ay mag-iiba depende sa mga layunin at yugto ng klinikal na pagsubok. Nasa ibaba ang isang istraktura ng pinakakaraniwang ginagamit na modelo ng mga modelo ng pananaliksik sa mga klinikal na pagsubok.
1) Scheme ng modelo ng pag-aaral sa isang grupo: lahat ng mga paksa ay tumatanggap ng parehong paggamot, gayunpaman, ang mga resulta nito ay inihambing hindi sa mga resulta ng control group, ngunit sa mga resulta ng paunang estado para sa bawat pasyente o sa mga resulta ng kontrol ayon sa mga istatistika ng archival, i.e. hindi randomized ang mga subject. Samakatuwid, ang modelong ito ay maaaring gamitin sa 1st phase ng pananaliksik o magsilbi bilang karagdagan sa isa pang uri ng pananaliksik (sa partikular, upang suriin ang antibiotic therapy). Kaya, ang pangunahing kawalan ng modelo ay ang kakulangan ng isang control group.
2) Diagram ng parallel group study model: ang mga paksa ng dalawa o higit pang grupo ay tumatanggap ng magkakaibang kurso ng paggamot o magkakaibang dosis ng mga gamot. Naturally, sa kasong ito, ang randomization ay isinasagawa (mas madalas na may stratification). Ang ganitong uri ng modelo ay itinuturing na pinakamainam para sa pagtukoy ng pagiging epektibo ng mga regimen ng paggamot. Dapat tandaan na ang karamihan sa mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa magkatulad na mga grupo. Bukod dito, ang ganitong uri ng CI ay pinapaboran ng mga awtoridad sa regulasyon, kaya ang pangunahing yugto 3 na pag-aaral ay isinasagawa din sa magkatulad na mga grupo. Ang kawalan ng ganitong uri ng pagsubok ay kinakailangan nila higit pa mga pasyente at samakatuwid ay mataas ang gastos; ang tagal ng pananaliksik ayon sa iskema na ito ay makabuluhang nadagdagan.
3)Cross model diagram: ang mga paksa ay randomized sa mga grupo kung saan pareho kursong paggamot ngunit may iba't ibang pagkakapare-pareho. Karaniwan, sa pagitan ng mga kurso, ang panahon ng pag-aalis (washout) ng limang kalahating buhay ay kinakailangan upang ang mga pasyente ay makabalik sa mga baseline na halaga. Karaniwan, ang "mga crossover model" ay ginagamit sa mga pharmacokinetic at pharmacodynamic na pag-aaral dahil ang mga ito ay mas cost-effective (nangangailangan ng mas kaunting mga pasyente) at kapag ang mga klinikal na kondisyon ay medyo pare-pareho sa panahon ng pag-aaral.
Kaya, sa buong yugto ng mga klinikal na pagsubok, mula sa sandali ng pagpaplano hanggang sa interpretasyon ng data na nakuha, ang pagtatasa ng istatistika ay sumasakop sa isa sa mga madiskarteng lugar. Dahil sa iba't ibang mga nuances at pagtitiyak ng CT, mahirap gawin nang walang isang espesyalista sa tiyak na biological statistical analysis.
Bioequivalent na mga klinikal na pagsubok
Alam ng mga klinika na ang mga gamot na may parehong aktibong sangkap, ngunit ginawa ng iba't ibang mga tagagawa (ang tinatawag na mga generic na gamot), ay makabuluhang naiiba sa kanilang therapeutic effect, pati na rin sa dalas at kalubhaan ng mga side effect. Ang isang halimbawa ay ang sitwasyon sa diazepam para sa parenteral administration. Kaya, alam ng mga neurologist at resuscitator na nagtrabaho noong 70s at 90s na upang ihinto ang mga seizure o magsagawa ng induction ng anesthesia, ang pasyente ay kailangan lamang mag-iniksyon ng 2-4 ml ng seduxen (i.e. 10-20 mg diazepam) na ginawa ni Gedeon Richter (Hungary), habang ang 6-8 ml ng Relanium (ibig sabihin, 30-40 mg ng diazepam) na ginawa ng Polfa (Poland) ay minsan ay hindi sapat upang makamit ang parehong klinikal na epekto ... Para sa pag-alis ng mga sintomas ng withdrawal ng lahat ng "diazepams" para sa parenteral administration, ang pinaka-angkop ay ang apaurine na ginawa ng KRKA (Slovenia). Ang ganitong uri ng kababalaghan, pati na rin ang mga makabuluhang benepisyong pang-ekonomiya na nauugnay sa paggawa ng mga generic na gamot, ay naging batayan para sa pagbuo at standardisasyon ng bioequivalent na pananaliksik at mga nauugnay na biological at pharmacokinetic na konsepto.
Ang ilang mga termino ay dapat tukuyin. Bioequivalence - ito ay paghahambing na pagtatasa ang bisa at kaligtasan ng dalawang gamot sa ilalim ng parehong mga kondisyon ng pangangasiwa at sa parehong dosis. Ang isa sa mga gamot na ito ay ang reference o reference na gamot (karaniwan ay isang kilalang pinanggalingan na gamot o generic na gamot), at ang isa ay ang iniimbestigahan na gamot. Ang pangunahing parameter na pinag-aaralan sa bioequivalent na mga klinikal na pagsubok ay bioavailability (bioavailability) ... Upang maunawaan ang kahalagahan ng hindi pangkaraniwang bagay na ito, maaaring maalala ng isa ang isang sitwasyon na madalas na nakatagpo sa panahon ng antibiotic therapy. Bago magreseta ng mga antibiotic, tukuyin ang sensitivity ng mga microorganism sa kanila sa vitro... Halimbawa, ang pagiging sensitibo sa cephalosporins sa vitro maaaring lumabas na isang pagkakasunud-sunod ng magnitude (i.e. 10 beses) na mas mataas kaysa sa ordinaryong penicillin, habang sa panahon ng therapy sa vivo ang klinikal na epekto ay mas mataas para sa parehong penicillin. Kaya, ang bioavailability ay ang rate at antas ng akumulasyon ng isang aktibong sangkap sa site ng nilalayon nitong pagkilos sa katawan ng tao.
Tulad ng nabanggit sa itaas, ang problema ng bioequivalence ng mga gamot ay may malaking kahalagahan sa klinikal, parmasyutiko at pang-ekonomiya. Una, ang parehong gamot ay ginawa ng iba't ibang mga kumpanya gamit ang iba't ibang mga excipient, sa iba't ibang dami at gamit ang iba't ibang mga teknolohiya. Pangalawa, ang paggamit ng mga generic na gamot sa lahat ng bansa ay nauugnay sa isang makabuluhang pagkakaiba sa gastos sa pagitan ng mga gamot na pinagmulan at mga generic na gamot. Kaya, ang kabuuang halaga ng mga benta ng mga generic sa UK, Denmark, at Netherlands sa merkado ng inireresetang gamot noong 2000 ay 50-75% ng lahat ng mga benta. Dito, magiging angkop na ibigay ang kahulugan ng isang generic na gamot kumpara sa orihinal na gamot: generic- Ito ay isang medicinal analogue ng orihinal na gamot (ginawa ng ibang kumpanya na hindi may hawak ng patent), ang proteksyon ng patent nito ay nag-expire na. Ito ay katangian na ang generic na produkto ng gamot ay naglalaman ng magkapareho orihinal na gamot aktibong sangkap (aktibong sangkap), ngunit naiiba sa mga pantulong (hindi aktibo) na sangkap (mga tagapuno, preservative, tina, atbp.).
Ang ilang mga kumperensya ay ginanap upang bumuo at mag-standardize ng mga dokumento para sa pagtatasa ng kalidad ng mga generic na gamot. Bilang resulta, ang mga patakaran para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay pinagtibay. Sa partikular, para sa EU, ito ay "Mga regulasyon ng estado sa mga produktong medikal sa European Union" (ang huling edisyon ay pinagtibay noong 2001); para sa USA, ang mga katulad na panuntunan ay pinagtibay sa huling edisyon ng 1996; para sa Russia - noong 10.08.04, ang utos ng Ministry of Health ng Russian Federation "Sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng husay ng bioequivalence ng mga gamot" ay nagsimula; para sa Republika ng Belarus ito ay Tagubilin Blg. 73-0501 ng 30.05.01 "Sa mga kinakailangan sa pagpaparehistro at mga patakaran para sa pagkakapareho ng mga generic na gamot".
Isinasaalang-alang ang isang bilang ng mga probisyon mula sa mga pangunahing dokumentong ito, maaari itong sabihin na Ang mga produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay katumbas ng parmasyutiko, at ang kanilang bioavailability (ibig sabihin, ang rate at antas ng pagsipsip ng aktibong sangkap) ay pareho, at pagkatapos maibigay sa parehong dosis, maaari silang magbigay ng sapat na bisa at kaligtasan.
Natural, ang pagganap ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat sumunod sa mga alituntunin ng GCP. Gayunpaman, ang mga klinikal na pagsubok sa bioequivalence ay may ilang mga kakaiba. Una, ang mga pag-aaral ay dapat isagawa sa malusog, mas mainam na hindi naninigarilyo, mga boluntaryo ng parehong kasarian, 18-55 taong gulang, na may tumpak na pamantayan sa pagsasama / pagbubukod at naaangkop na disenyo (kontrolado, randomized na mga pagsubok sa klinikal na crossover). Pangalawa, ang pinakamababang bilang ng mga paksa ay hindi bababa sa 12 tao (karaniwang 12-24). Pangatlo, ang kakayahang lumahok sa pag-aaral ay dapat kumpirmahin sa pamamagitan ng karaniwang mga pagsubok sa laboratoryo, pagkuha ng kasaysayan at pangkalahatang klinikal na pagsusuri. Bukod dito, kapwa bago at sa panahon ng pagsubok, espesyal mga medikal na pagsusuri, depende sa mga katangian ng mga pharmacological na katangian ng pinag-aralan na gamot. Pang-apat, para sa lahat ng mga paksa, ang naaangkop na pamantayang kundisyon ay dapat malikha para sa panahon ng pananaliksik, kabilang ang isang karaniwang diyeta, ang pagbubukod ng pagkuha ng iba pang mga gamot, ang parehong regimen ng motor at pang-araw-araw na regimen, pisikal na Aktibidad, pag-aalis ng alkohol, caffeine, droga at puro juice, ang oras ng paninirahan sa sentro ng pananaliksik at ang oras ng pagtatapos ng pagsubok. Bukod dito, kinakailangang pag-aralan ang bioavailability kapwa sa pagpapakilala ng isang solong dosis ng pinag-aralan na gamot, at sa pag-abot sa matatag na estado(ibig sabihin, isang matatag na konsentrasyon ng gamot sa dugo).
Mula sa mga parameter ng pharmacokinetic na ginamit upang masuri ang bioavailability, ang pinakamataas na konsentrasyon ng gamot (C max) ay karaniwang tinutukoy; ang oras upang maabot ang maximum na epekto (T max ay sumasalamin sa rate ng pagsipsip at ang simula ng therapeutic effect); ang lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC - lugar sa ilalim ng konsentrasyon - sumasalamin sa dami ng substance na pumasok sa dugo pagkatapos ng isang solong iniksyon ng gamot).
Naturally, ang mga pamamaraan na ginamit upang matukoy ang bioavailability at bioequivalence ay dapat na tumpak, maaasahan at maaaring kopyahin. Ayon sa mga regulasyon ng WHO (1994, 1996) natukoy na Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung mayroon silang magkatulad na mga parameter ng pharmacokinetic at ang mga pagkakaiba sa pagitan ng mga ito ay hindi lalampas sa 20%.
Kaya, ang pag-aaral ng bioequivalence ay nagpapahintulot sa amin na gumawa ng isang mahusay na batayan na konklusyon tungkol sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga inihambing na gamot sa batayan ng isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa isang mas maikling time frame kaysa sa iba pang mga uri ng CT.
Kapag nagsasagawa ng mga pag-aaral upang pag-aralan ang pagkakapareho ng dalawang gamot sa isang klinikal na setting, may mga sitwasyon kung saan ang isang gamot o ang metabolite nito ay hindi matukoy sa dami sa plasma ng dugo o ihi. Sa kasong ito tinatantya ang tsaa pharmacodynamic equivalence. Kasabay nito, ang mga kundisyon kung saan isinasagawa ang mga pag-aaral na ito ay dapat na mahigpit na sumunod sa mga kinakailangan ng GCP. Nangangahulugan ito na kapag nagpaplano, nagsasagawa at nagsusuri ng mga resulta, ang mga sumusunod na kinakailangan ay dapat sundin: 1) ang sinusukat na tugon ay dapat na isang pharmacological o therapeutic effect na nagpapatunay sa bisa o kaligtasan ng gamot; 2) ang pamamaraan ay dapat na mapatunayan sa mga tuntunin ng katumpakan, reproducibility, pagtitiyak at pagiging maaasahan; 3) ang tugon ay dapat na masukat sa dami, double-blind, at ang mga resulta ay dapat na naitala gamit ang isang naaangkop na instrumento na may mahusay na pagpaparami (kung ang mga naturang sukat ay hindi posible, ang pag-record ng data ay isinasagawa sa isang sukat ng mga visual na analog, at ang pagproseso ng data ay gagawin. nangangailangan ng espesyal na non-parametric statistical analysis (halimbawa, ang paggamit ng Mann's test -Whitney, Wilcoxon, atbp.); 4) kung may mataas na posibilidad ng isang placebo effect, inirerekumenda na isama ang isang placebo sa regimen ng paggamot; 5) ang disenyo ng pag-aaral ay dapat na cross-sectional o parallel.
Ang bioequivalence ay malapit na nauugnay sa mga konsepto tulad ng pharmaceutical at therapeutic equivalence.
Pagkakatumbas ng parmasyutiko nangangahulugang ang sitwasyon kapag ang mga inihambing na paghahanda ay naglalaman ng parehong dami ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, sumusunod sa parehong maihahambing na mga pamantayan at ginagamit sa parehong paraan. Ang pharmaceutical equivalence ay hindi nangangahulugang therapeutic equivalence, dahil ang mga pagkakaiba sa mga excipients at sa panahon ng pagmamanupaktura ay maaaring magkaroon ng mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng gamot.
Sa ilalim therapeutic equivalence maunawaan ang sitwasyon kapag ang mga gamot ay katumbas ng parmasyutiko, at ang epekto nito sa katawan (ibig sabihin, mga epekto ng parmasyutiko, klinikal at laboratoryo) ay pareho.
Panitikan
1. Belykh L.N. Mga pamamaraan ng matematika sa medisina. - M .: Mir, 1987.
2. Valdman A.V... Eksperimento at klinikal na mga pharmacokinetics: koleksyon ng mga artikulo. tr. Research Institute of Pharmacology, USSR Academy of Medical Sciences. - M .: Medisina, 1988.
3.Loyd E. Handbook ng Applied Statistics. - M., 1989.
4. Maltsev V.I... Mga klinikal na pagsubok ng mga gamot - 2nd ed. - Kiev: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.... Handbook ng Mga Klinikal na Pagsubok / bawat. mula sa Ingles - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Pharmacokinetics (manwal). - M .: Medisina, 1980.
7. Stefanov O.V. Doklіnіchnі doslіzhennya lykarskih zasobіv (paraan. Rekomendasyon). - Kiev, 2001.
8. Stuper E. Pagsusuri ng makina ng kaugnayan sa pagitan ng istraktura ng kemikal at aktibidad ng biyolohikal. - M .: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L... // Quantitative structure-activity analysis / ed. ni R. Franke et al. - 1998. - P. 337-342.
10.Dean P.M... // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.
11. Patnubay para sa Magandang Klinikal na Pagsubok. - ICN Harmonized Tripartite Guideline, 1998.
Balitang medikal. - 2009. - No. 2. - S. 23-28.
Pansin! Ang artikulo ay naka-address sa mga medikal na espesyalista. Ang muling pag-print ng artikulong ito o mga bahagi nito sa Internet nang walang hyperlink sa orihinal na pinagmulan ay itinuturing na isang paglabag sa copyright.
Bago gamitin sa praktikal na gamot, ang bawat gamot ay dapat sumailalim sa isang tiyak na pag-aaral at pamamaraan ng pagpaparehistro, na magagarantiya, sa isang banda, ang pagiging epektibo ng gamot sa paggamot ng patolohiya na ito, at sa kabilang banda, ang kaligtasan nito.
Ang pag-aaral ng isang produktong panggamot ay nahahati sa dalawang yugto: preclinical at clinical.
Sa preclinical stage, ang sangkap ng gamot ay nilikha at ang gamot ay nasubok sa mga hayop upang matukoy ang pharmacological profile ng gamot, upang matukoy ang talamak at talamak na toxicity, teratogenic (hindi minanang mga depekto sa mga supling), mutagenic (minana mga depekto sa mga supling) at carcinogenic effect (tumor cell transformation) ... Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga boluntaryo at nahahati sa tatlong yugto. Ang unang yugto ay isinasagawa sa isang maliit na halaga malusog na tao at nagsisilbi upang matukoy ang kaligtasan ng gamot. Ang ikalawang yugto ay isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente (100-300 katao). Tukuyin ang pagpapaubaya ng mga therapeutic dose ng isang taong may sakit at ang inaasahang hindi kanais-nais na mga epekto. Ang ikatlong yugto ay isinasagawa sa isang malaking bilang ng mga pasyente (hindi bababa sa 1,000-5,000 katao). Tukuyin ang kalubhaan ng therapeutic effect, tukuyin ang mga hindi kanais-nais na epekto. Sa pag-aaral, kasabay ng grupong tumatanggap ng gamot sa pag-aaral, isang grupo ang ni-recruit na tumatanggap ng isang karaniwang reference na gamot (positibong kontrol) o isang hindi aktibong gamot na panlabas na ginagaya ang gamot sa pag-aaral (placebo control). Ito ay kinakailangan upang maibukod ang elemento ng self-hypnosis sa paggamot ng gamot na ito. Kasabay nito, hindi lamang ang pasyente mismo, kundi pati na rin ang doktor at maging ang pinuno ng pag-aaral ay maaaring hindi alam kung ang pasyente ay umiinom ng control na gamot o isang bagong gamot. Kasabay ng pagsisimula ng pagbebenta ng bagong gamot, ang pag-aalala sa parmasyutiko ay ang pag-aayos ng ika-apat na yugto ng mga klinikal na pagsubok (post-marketing studies). Ang layunin ng yugtong ito ay tukuyin ang bihira, ngunit potensyal na mapanganib, masamang epekto ng gamot. Ang mga kalahok sa yugtong ito ay ang lahat ng mga practitioner na nagrereseta ng gamot at ang pasyente na gumagamit nito. Kung masusumpungan ang mga malubhang kakulangan, ang gamot ay maaaring bawiin ng alalahanin. Sa pangkalahatan, ang proseso ng pagbuo ng isang bagong gamot ay tumatagal ng 5 hanggang 15 taon.
Sa panahon ng mga klinikal na pagsubok, ang intensity ng komunikasyon at pakikipagtulungan ng mga espesyalista sa larangan ng fundamental at clinical pharmacology, toxicology, clinical medicine, genetics, molecular biology, chemistry at biotechnology ay tumaas.
Ang mga parameter ng pharmacokinetic at pharmacodynamic ay nagsimulang matukoy kapwa sa yugto ng preclinical na pharmacological at toxicological na pag-aaral at sa yugto ng mga klinikal na pagsubok. Ang pagpili ng mga dosis ay nagsimulang batay sa pagtatasa ng mga konsentrasyon ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa katawan. Ang arsenal ng toxicology ay kinabibilangan ng pananaliksik sa vitro at mga eksperimento sa mga transgenic na hayop, na naging posible na ilapit ang mga modelo ng sakit sa totoong buhay na mga sakit ng tao.
Ang mga siyentipikong Ruso ay gumawa ng isang malaking kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology. Pinamunuan ni Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ang eksperimentong laboratoryo sa klinika ng S.P. Botkin (1879 - 1890), pinamunuan ang Kagawaran ng Pharmacology sa Military Medical Academy ng St. Petersburg (1890 - 1895). Bago iyon, noong 1890, siya ay nahalal na pinuno ng Kagawaran ng Pharmacology sa Imperial Tomsk University. Ang aktibidad ng I.P. Pavlov bilang isang pharmacologist ay nakikilala sa pamamagitan ng isang malawak na pang-agham na saklaw, napakatalino na disenyo ng mga eksperimento at malalim na pagsusuri sa physiological.
data ng parmasyutiko. Ang mga pamamaraan ng physiological na nilikha ng I.P. Pavlov ay naging posible na mag-aral nakakalunas na aksyon cardiac glycosides (lily of the valley, adonis, hellebore) sa sirkulasyon ng puso at dugo, upang maitaguyod ang mekanismo ng antipyrine na epekto ng antipyrine, upang pag-aralan ang epekto ng alkaloids (pilocarpine, nicotine, atropine, morphine), acids, alkalis at kapaitan sa panunaw.
Ang napakatalino na pagkumpleto ng gawaing pang-agham ng I.P. Pavlov ay ang gawain sa pisyolohiya at pharmacology ng mas mataas aktibidad ng nerbiyos... Gamit ang paraan ng mga nakakondisyon na reflexes, ang mekanismo ng pagkilos sa central nervous system ng ethyl alcohol, bromides, at caffeine ay natuklasan sa unang pagkakataon. Noong 1904, ang mga pag-aaral ni I.P. Si Pavlova ay ginawaran ng Nobel Prize.
Si Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) ay ang pangkalahatang kinikilalang tagapagtatag ng modernong yugto sa pagbuo ng domestic pharmacology, ang nagtatag ng isang malaking paaralang pang-agham, pinuno ng departamento sa Military Medical Academy (1899 - 1924). Binuksan niya ang isang bagong pang-eksperimentong direksyon ng pathological sa pharmacology, ipinakilala ang pamamaraan ng mga nakahiwalay na organo sa eksperimentong kasanayan, iminungkahi at, kasama ang surgeon na si S.P. Fedorov, ay nagsagawa ng intravenous anesthesia na may hedonal sa klinika. Si NP Kravkov ay ang tagapagtatag ng domestic industrial toxicology, evolutionary at comparative pharmacology, siya ang unang nag-aral ng epekto ng mga gamot sa endocrine system. Ang dalawang-volume na manwal ng NP Kravkov na "Fundamentals of Pharmacology" ay nai-publish nang 14 na beses. Sa memorya ng natitirang siyentipiko, ang isang premyo at isang medalya ay itinatag para sa mga gawa na gumawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology.
Ang mga mag-aaral ng N.P. Kravkov Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) at Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) ay nagsagawa pangunahing pananaliksik synaptotropic agent at mga gamot na kumokontrol sa mga function ng central nervous system.
Ang mga progresibong direksyon sa pharmacology ay nilikha ng M.P. Nikolaev (pinag-aralan ang epekto ng mga gamot sa mga sakit ng cardiovascular system), V.I.Skvortsov (pinag-aralan ang pharmacology ng synaptotropic at hypnotics), N.V. Vershinin (iminungkahing paghahanda ng Siberian medicinal plants at semi-synthetic levorotatory camphor para sa medikal na kasanayan), A.I. Cherkes (may-akda ng mga pangunahing gawa sa toxicology at biochemical pharmacology ng cardiac glycosides), N.V. Lazarev (binuo ang mga modelo ng mga sakit para sa pagtatasa ng pagkilos ng mga gamot, isang kilalang espesyalista sa larangan ng industrial toxicology), AV Valdman (tagalikha ng mga epektibong psychotropic na gamot), MD Mashkovsky (tagalikha ng mga orihinal na antidepressant, may-akda ng isang tanyag na gabay sa pharmacotherapy para sa mga doktor), EM ay lumikha ng mga epektibong remedyo para sa paggamot ng epilepsy), AS Saratikov (iminungkahing paghahanda ng camphor, psychostimulants-adaptogens, hepatotropic agent, interferon inducers para sa klinika).
PANGKALAHATANG RESEPI."
1. Kahulugan ng paksa ng pharmacology at mga gawain nito.
2. Mga yugto ng pag-unlad ng pharmacology.
3. Mga paraan ng pag-aaral ng pharmacology sa Russia.
4. Mga paraan ng paghahanap ng mga gamot.
5. Mga prospect para sa pagbuo ng pharmacology.
7. Ang konsepto ng mga gamot, mga sangkap na panggamot at mga form ng dosis.
8.Pag-uuri ng mga gamot ayon sa lakas ng pagkilos,
sa pamamagitan ng pagkakapare-pareho at sa pamamagitan ng aplikasyon.
9. Ang konsepto ng galenic at novogalenic na paghahanda.
10. Ang konsepto ng pharmacology ng estado.
Pinag-aaralan ng pharmacology ang epekto ng mga gamot sa katawan.
1. Ang paghahanap ng mga bagong gamot at pagdadala sa kanila sa praktikal na gamot.
2. Pagpapabuti ng mga umiiral na gamot (pagkuha ng mga gamot na may hindi gaanong binibigkas na mga side effect)
3. Maghanap ng mga gamot na may bagong therapeutic effect.
4. Pag-aaral ng tradisyunal na gamot.
Ang gamot ay dapat na: mabisa, hindi nakakapinsala at may kalamangan sa mga gamot sa grupong ito.
MGA YUGTO NG PAG-UNLAD NG PHARMACOLOGY.
Stage 1- empirical (primitive)
Ang mga aksidenteng pagtuklas ay mga hindi sinasadyang paghahanap.
2- yugto- empirical-mystical (pagmamay-ari ng alipin)
Ang hitsura ng mga unang form ng dosis
(mabangong tubig,)
Hippocrates, Paracelsus, Galen.
3- yugto- relihiyoso - eskolastiko o pyudal.
4- yugto- siyentipikong pharmacology, pagtatapos ng U111, simula ng ika-1 siglo.
Stage 1- pre-Petrine
Noong 1672, binuksan ang pangalawang parmasya, kung saan mayroong pagbubuwis (sisingilin ang isang bayad).
Sa ilalim ni Peter the Great, 8 botika ang binuksan.
2- yugto- pre-rebolusyonaryo
3- yugto- moderno
Nabubuo ang siyentipikong pharmacology. Ang pagtatapos ng ХУ111 na siglo at ang yugtong ito ay nauugnay sa pagbubukas ng mga medikal na faculties sa mga unibersidad.
MGA PARAAN NG PAG-AARAL.
1. Naglalarawan. Nestor Maximovich
2. Eksperimento: Ang unang laboratoryo ay binuksan sa Tartu.
Nagtatag: Nelyubin, Jobsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Eksperimento at klinikal. Lumilitaw ang mga unang klinika.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Eksperimental - klinikal. Sa pathologically altered organs.
akademikong Pavlov at Kravkov, sila rin ang mga nagtatag
Pharmacology ng Russia.
Academician Pavlov - pag-aaral ng panunaw, VNS, SSS.
Kravkov - (mag-aaral ni Pavlov) - inilathala ang unang aklat-aralin sa pharmacology,
na na-reprint nang 14 na beses.
5. Eksperimental - klinikal sa mga pathological na binagong organo
isinasaalang-alang ang dosis.
Nikolaev at Likhachev - ipinakilala ang konsepto ng dosis.
Noong 1920, binuksan ang VNIHFI.
Noong 1930, binuksan ang VILR.
Noong 1954, ang Research Institute of Pharmacology at Chemistry of Therapy ay binuksan sa Academy of Medical Sciences.
Mula noong 1954, nagsimula ang "gintong edad" ng pharmacology.
Noong 1978 sa aming halaman na "Medpreparatov" -NIIA. (Biosynthesis)
MGA PRINSIPYO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG PRODUKTO NG GAMOT.
Ang mga gamot na natatanggap ay katulad ng mga umiiral sa buhay
katawan (halimbawa, adrenaline).
2. Paglikha ng mga bagong gamot batay sa biologically kilala
mga aktibong sangkap.
3. Ang imperyal na paraan. Mga aksidenteng pagtuklas, nahanap.
4.Produksyon ng mga paghahanda mula sa mga produkto ng fungi at microorganism
(antibiotics).
5. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga halamang gamot.
MGA PROSPEK PARA SA PAGBUBUO NG PHARMACOLOGY.
1. Upang mapataas ang antas at kahusayan ng medikal na pagsusuri.
2. Upang itaas ang antas at kalidad ng pangangalagang medikal.
3. Upang lumikha at dagdagan ang produksyon ng mga bagong gamot para sa paggamot ng mga pasyente ng kanser, mga pasyente na may diabetes mellitus, CVS.
4. Upang mapabuti ang kalidad ng pagsasanay ng mga middle at top-level na tauhan.
Pangkalahatang recipe -
Ito ay isang seksyon ng pharmacology na nag-aaral ng mga patakaran para sa pagrereseta, paghahanda at pagbibigay ng mga gamot sa mga pasyente.
RECIPE- ito ay isang nakasulat na kahilingan mula sa isang doktor na may kahilingang maghanda
at pagbibigay ng gamot sa pasyente.
Ayon sa order No. 110 ng Ministry of Health ng Russia ng 2007 No. 148-1 U / -88, mayroong tatlong anyo ng mga form ng reseta.
FORM 107 / U- Maaari mong isulat ang: isang lason o hindi hihigit sa dalawang simple o makapangyarihan.
Para sa simple at makapangyarihang mga reseta, ang reseta ay may bisa sa loob ng dalawang buwan, at para sa makapangyarihan at may alkohol - sa loob ng 10 araw.
FORM 148 / U- Ito ay ibinibigay sa dobleng may obligadong pagpuno sa ilalim ng isang kopya ng carbon, para sa pagbibigay ng mga gamot nang walang bayad o sa mga tuntuning kagustuhan.
Pagkakaiba sa pagitan ng form number 2 at form number 3
FORM No. 1. 1. Stamp o code ng klinika.
2.Petsa ng reseta.
3. Buong pangalan pasyente, edad.
4.F. ,. ,. doktor.
5. Ang gamot ay inireseta.
6. Selyo at lagda.
Ang recipe ay legal na dokumento
FORM Blg. 2. 1.Stamp at cipher.
2. Tinukoy: libre.
3. Ang mga recipe na ito ay binilang.
4. Ang numero ng sertipiko ng pensiyon ay ipinahiwatig.
5. Isang gamot lamang ang inireseta.
FORM Blg. 3. Ang recipe ay nakasulat sa mga espesyal na form na gawa sa pink moire na papel, ang mga alon ay nakikita sa liwanag, i.e. hindi mapeke ang form na ito.
Ito ay isang espesyal na form ng pagpaparehistro na mayroong kulay rosas, mga watermark at serye
Pagkakaiba mula sa form No. 3 mula sa iba pang mga anyo ng kaukulang mga form.
1. Ang bawat form ay may sariling serye at numero (halimbawa, HG - No. 5030)
2. Sa form ng reseta, ang bilang ng medikal na kasaysayan o outpatient
3. Ang mga form ay naka-imbak sa mga safe, sila ay sarado at naselyohang i.e. ay tinatakan. Ang account ng mga pormularyo ng reseta ay itinatago sa isang espesyal na journal, na binibilangan, laced at selyadong.
4. Responsable para sa pag-iimbak na isinasagawa sa pamamagitan ng utos ng ospital o klinika.
5. Isang sangkap lamang ang inireseta para sa mga gamot, ito ay inireseta lamang ng doktor mismo at pinatunayan ng punong doktor o pinuno. sangay.
MGA PANUNTUNAN PARA SA PAG-RERESE NG MGA RESEPI:
Ang recipe ay isinusulat lamang gamit ang ballpen, hindi pinapayagan ang mga pagwawasto at strikethrough. Nakasulat lamang sa Latin.
Ang mga solidong sangkap na panggamot ay inireseta sa gramo (halimbawa: 15.0),
Ang mga likidong sangkap ay ipinahiwatig sa ml.,
Pumasok ang ethyl alcohol purong anyo ay inilabas mula sa Angro pharmacy warehouse i.e. base sa bigat. at samakatuwid, para sa accounting, ito ay nakasulat sa mga recipe ayon sa timbang, iyon ay, sa gramo
Pinapayagan ang mga karaniwang pagdadaglat. (tingnan ang pagkakasunud-sunod)
Ang lagda ay nakasulat sa Russian o sa Pambansang wika... Ang paraan ng aplikasyon ay ipinahiwatig.
BAWAL: sa lagda, isulat ang mga expression tulad ng:
panloob
o ang aplikasyon ay kilala.
Ang bawat parmasya ay may maling pagkaka-print ng log ng reseta.
GAMOT NA SUBSTANCE ay isang sangkap na ginagamit sa paggamot
pag-iwas at pagsusuri ng mga sakit.
PAGHAHANDA SA PANGGAMOT ay isang gamot (lf) na naglalaman ng isa o higit pang mga gamot na sangkap at ginawa sa isang partikular na form ng dosis.
FORM NG DOSAGE - ito ay isang anyo ng isang gamot na ginagawang maginhawang gamitin.
Paksang Aralin: KLASIFIKASYON NG MGA DROGA NG
KAPANGYARIHAN NG PAGKILOS.
1. Lason at narkotiko. (listahan A. mga pulbos)
Itinalaga (Venena "A"), naka-imbak sa mga baso ng baras, itim na label,
ang pangalan ng gamot ay nakasulat sa puting mga titik. Mag-imbak alinsunod sa order No. 328 ng 08/23/1999 sa mga safe, sa ilalim ng lock at susi na nilagyan ng tunog o light alarm, na selyado sa gabi. Ang susi ay nasa pagmamay-ari ng taong responsable para sa pagpaparehistro ng mga narcotic substance.
Sa loob ng ligtas na pinto, mayroong isang listahan ng A - mga nakakalason na gamot na nagpapahiwatig ng pinakamataas na solong dosis at pinakamataas. araw-araw na dosis.. Sa loob ng safe ay may hiwalay na lugar kung saan nakaimbak lalo na ang mga nakakalason na sangkap (mercuric chloride, arsenic).
2.Makapangyarihan
(Heroica "B")
Ang label sa baso ng baras ay puti, ang mga pangalan ng mga sangkap ay nakasulat sa mga pulang titik, sila ay naka-imbak sa mga ordinaryong cabinet.
3. Paghahanda ng pangkalahatang aksyon.
Inilalagay din ang mga ito sa mga ordinaryong wardrobe.
Ang label ay puti, nakasulat sa itim na mga titik.
CLASSIFICATION BY CONSISTENCY.
Nahahati sa:
1. Solid.
CLASSIFICATION AYON SA APPLICATION:
1.Para sa panlabas na paggamit.
2. Para sa panloob na paggamit.
3.Para sa iniksyon.
Sa pamamagitan ng paraan ng paggawa ng mga form ng dosis ng likido pinaghihiwalay nila ang mga gamot sa isang espesyal na grupo, na tinatawag na galenic
MGA PAGHAHANDA SA GALEN- ito ay mga alcoholic extracts mula sa panggamot na hilaw na materyales, na naglalaman, kasama ng mga aktibong sangkap, mga ballast substance. - (ang mga sangkap ay walang therapeutic effect at hindi rin nakakapinsala sa katawan)
MGA PAGHAHANDA SA NOVOGALENE: - ang mga ito ay mga paghahanda bilang purified hangga't maaari
mula sa mga sangkap ng ballast. Sa kanilang komposisyon, pangunahin silang naglalaman ng mga purong aktibong sangkap.
MGA AKTIBONG SUstansya ay mga kemikal na dalisay na sangkap ng isang tiyak na oryentasyon therapeutic action.
BALLAST SUBSTANCES- bawasan o pataasin ang epekto ng therapeutic action nang hindi nakakasama sa kalusugan
Ang STATE PHARMACOPEIA ay isang koleksyon ng pangkalahatan mga pamantayan ng estado pagtukoy sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga produktong panggamot. Naglalaman ito ng mga artikulo tungkol sa pagpapasiya ng qualitative at quantitative na nilalaman ng mga sangkap sa mga form ng dosis.
Algorithm para sa paglikha ng isang bagong gamot
Karaniwan, ang pagbuo ng isang bagong gamot ay kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto:
1. ideya;
2. laboratoryo synthesis;
3. bioscreening;
4. mga klinikal na pagsubok;
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na lugar:
ako. Chemical synthesis ng mga gamot
A. Direktang synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot;
5) isang kumbinasyon ng mga fragment ng mga istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirikal na paraan:
1) hindi sinasadyang paghahanap; 2) screening.
II. Pagkuha ng mga gamot mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng gulay;
3) mula sa mga mineral.
III. Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay pangunahing nakukuha sa pamamagitan ng chemical synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng direktang synthesis ay ang pagpaparami ng mga biogenic na sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo, o ang kanilang mga antagonist. Kaya, halimbawa, ang adrenaline, norepinephrine, γ-aminobutyric acid, prostaglandin, isang bilang ng mga hormone at iba pang mga physiologically active compound ay na-synthesize. Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay ang kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. V kamakailang mga panahon Ang pagmomodelo ng computer ng pakikipag-ugnayan ng isang sangkap sa isang substrate tulad ng mga receptor, enzyme, at iba pa ay aktibong ginagamit, dahil ang istraktura ng iba't ibang mga molekula sa katawan ay mahusay na naitatag. Ang computer simulation ng mga molekula, ang paggamit ng mga graphic system at ang kaukulang mga istatistikal na pamamaraan ay nagbibigay-daan sa iyo upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng tatlong-dimensional na istraktura mga pharmacological substance at ang pamamahagi ng kanilang mga electronic field. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na pagtatayo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Bilang karagdagan sa naka-target na synthesis, ang empirical na ruta ng pagkuha ng mga gamot ay nagpapanatili pa rin ng isang tiyak na halaga. Ang isa sa mga uri ng empirical search ay ang screening (isang medyo matrabahong pagsubok sa epekto ng isang gamot sa mga daga, pagkatapos ay sa mga tao).
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng paglabas. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, toxicity na may solong at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Ito ay kinakailangan upang ihambing ang mga bagong sangkap sa kilalang gamot ang parehong mga grupo. Sa pagsusuri ng pharmacological ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang mga pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa kaukulang mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga gamot na antiblastoma - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay isinumite sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung isinasaalang-alang ng Pharmacological Committee na kumpleto ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap.
Ang klinikal na pananaliksik ay isang siyentipikong pag-aaral ng pagiging epektibo, kaligtasan at pagpapaubaya ng mga produktong medikal (kabilang ang mga gamot) sa mga tao. Mayroong internasyonal na pamantayan para sa Mabuting Pagsasanay sa Klinikal. Sa Pambansang Pamantayan ng Russian Federation GOST 52379-2005 "Good Clinical Practice" mayroong isang kumpletong kasingkahulugan para sa terminong ito - isang klinikal na pagsubok, na, gayunpaman, ay hindi gaanong kanais-nais dahil sa mga etikal na pagsasaalang-alang.
Ang batayan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok (mga pagsubok) ay ang dokumento ng internasyonal na organisasyon " Komperensyang pang-internasyonal sa pagkakatugma ”(ICG). Ang dokumentong ito ay tinatawag na Guideline for Good Clinical Practice (GCP Standard Description; Good Clinical Practice ay isinasalin sa Good Clinical Practice).
Karaniwan, bilang karagdagan sa mga manggagamot, may iba pang mga klinikal na espesyalista sa pananaliksik na nagtatrabaho sa larangan ng klinikal na pananaliksik.
Dapat isagawa ang klinikal na pananaliksik alinsunod sa mga pangunahing etikal na prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki, ang pamantayan ng GCP at naaangkop na mga kinakailangan sa regulasyon. Bago ang pagsisimula ng isang klinikal na pagsubok, isang pagtatasa ay dapat gawin ng ratio ng nakikinita na panganib sa inaasahang benepisyo sa paksa at lipunan. Nasa unahan ang prinsipyo ng priyoridad ng mga karapatan, kaligtasan at kalusugan ng paksa kaysa sa interes ng agham at lipunan. Ang paksa ay maaaring isama sa pananaliksik lamang sa batayan ng boluntaryong kaalamang pahintulot (IS) na nakuha pagkatapos ng detalyadong kakilala sa mga materyales sa pananaliksik. Ang pahintulot na ito ay pinatunayan ng pirma ng pasyente (paksa, boluntaryo).
Ang klinikal na pananaliksik ay dapat na batay sa siyentipiko, detalyado at malinaw na inilarawan sa protocol ng pananaliksik. Ang pagtatasa ng ratio ng risk-benefit, pati na rin ang pagsusuri at pag-apruba ng protocol ng pag-aaral at iba pang dokumentasyong nauugnay sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ay responsibilidad ng Expert Council / Independent Ethics Committee (IRB / IEC) ng Organisasyon. Pagkatapos makakuha ng pag-apruba mula sa ESP / IEC, maaaring magsimula ang klinikal na pagsubok.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok para sa mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase. Isinasagawa sa isang maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamainam na dosis ay itinatag na gumagawa ng nais na epekto. Ang mga pag-aaral sa pharmacokinetic tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kanilang kalahating buhay, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwang hanggang 100-200) na may isang sakit para sa paggamot kung saan ang gamot na ito ay iminungkahi. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, ang mga resultang epekto ay naitala. Ang yugtong ito ng pag-apruba ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto. Klinikal (randomized na kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking contingent ng mga pasyente (hanggang sa ilang libo). Ang bisa (kabilang ang "double-blind control") at ang kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aaralan nang detalyado. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, kabilang ang mga reaksiyong alerhiya, at toxicity ng gamot. Ang isang paghahambing ay ginawa sa iba pang mga gamot sa pangkat na ito. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot para sa pagpaparehistro at pagpapalabas ng gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
ika-4 na yugto. Malawak na pag-aaral ng gamot sa pinakamalaking posibleng bilang ng mga pasyente. Ang pinakamahalaga ay ang data sa mga side effect at toxicity, na nangangailangan ng partikular na pangmatagalan, maingat at malawak na follow-up. Bilang karagdagan, ang mga pangmatagalang resulta ng paggamot ay tinasa. Ang data na nakuha ay iginuhit sa anyo ng isang espesyal na ulat, na ipinadala sa organisasyon na nagbigay ng pahintulot para sa pagpapalabas ng gamot. Ang impormasyong ito ay mahalaga para sa karagdagang tadhana ang gamot (ang paggamit nito sa pangkalahatang medikal na kasanayan).
Ang kalidad ng mga gamot na ginawa ng industriya ng kemikal-parmasyutiko ay karaniwang tinatasa gamit ang mga kemikal at physicochemical na pamamaraan na tinukoy sa State Pharmacopoeia. Sa ilang mga kaso, kung ang istraktura ng mga aktibong sangkap ay hindi alam o ang mga kemikal na pamamaraan ay hindi sapat na sensitibo, sila ay gumagamit ng biological standardization. Ito ay tumutukoy sa pagpapasiya ng aktibidad ng mga gamot sa mga biyolohikal na bagay (sa pamamagitan ng pinakakaraniwang epekto).
Ayon sa tanyag na mapagkukunan ng impormasyon sa mundo na "Wikipedia", ang Russia ay kasalukuyang pangunahing nagsasaliksik ng mga bagong gamot sa larangan ng paggamot sa kanser, sa pangalawang lugar ay ang paggamot ng mga sakit ng endocrine system. Kaya, sa ating panahon, ang paglikha ng mga bagong gamot ay ganap na kontrolado ng estado at ng mga institusyong kontrolado nito.
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng magkasanib na pagsisikap ng maraming sangay ng agham, habang ang pangunahing papel ay kabilang sa mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado ng Pharmacopoeial Committee, ang Pharmacological Committee, ang Office of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng bagong gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Ang tanda ng pagsunod ng nabuong bagong gamot sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pahintulot ng proseso ng kanilang karagdagang imbestigasyon ng IND (Investigation New Drug).
Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay nagpapatuloy sa tatlong pangunahing direksyon.
Ang mga pangunahing gawain ng pharmacology ay ang paghahanap at pag-aralan ang mga mekanismo ng pagkilos ng mga bagong gamot para sa kanilang kasunod na pagpapakilala sa isang malawak na medikal na kasanayan... Ang proseso ng paglikha ng isang gamot ay medyo kumplikado at may kasamang ilang magkakaugnay na yugto. Dapat itong bigyang-diin na bilang karagdagan sa mga pharmacologist, ang mga sintetikong chemist, biochemist, biophysicist, morphologist, immunologist, genetics, toxicologist, process engineer, pharmacist, at clinical pharmacologist ay direktang kasangkot sa paglikha at pag-aaral ng mga gamot. Kung kinakailangan, ang ibang mga espesyalista ay kasangkot din sa kanilang paglikha. Sa unang yugto ng pag-unlad ng gamot, ang mga sintetikong chemist ay nagsimulang magtrabaho, na nag-synthesize ng mga bagong kemikal na compound na may potensyal na biological na aktibidad. Karaniwan, ang mga sintetikong chemist ay nagsasagawa ng naka-target na synthesis ng mga compound o binabago ang kemikal na istraktura ng mga kilalang endogenous (nagawa sa katawan) na biologically active substances o mga gamot. Ang may layuning synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahiwatig ng paglikha ng mga biologically active substance na may paunang natukoy na mga katangian ng pharmacological... Bilang isang patakaran, ang naturang synthesis ay isinasagawa sa isang serye ng mga kemikal na compound kung saan ang mga sangkap na may tiyak na aktibidad ay dati nang nakilala. Halimbawa, alam na ang aliphatic derivatives ng phenothiazine (promazine, chlorpromazine, atbp.) ay kabilang sa pangkat ng mga gamot na epektibo sa paggamot ng psychosis. Ang synthesis ng aliphatic derivatives ng phenothiazine, malapit sa kanila sa istraktura ng kemikal, ay nagmumungkahi ng pagkakaroon ng antipsychotic na aktibidad sa mga bagong synthesize na compound. Kaya, ang mga antipsychotic na gamot tulad ng alimemazine, levomepromazine, atbp. ay na-synthesize at pagkatapos ay ipinakilala sa malawakang medikal na kasanayan. Sa ilang mga kaso, binago ng mga sintetikong chemist ang kemikal na istraktura ng mga kilalang gamot na. Halimbawa, noong 70s. XX siglo Sa Russia, ang antiarrhythmic na gamot na moracizin ay na-synthesize at ipinakilala sa malawakang medikal na kasanayan, na, ayon sa nangungunang US cardiologist na si B.Lown, ay kinikilala bilang ang pinaka-promising na antiarrhythmic na gamot noong panahong iyon. Ang pagpapalit ng pangkat ng morpholine sa molekula ng moracizin na may diethylamine ay naging posible upang lumikha ng isang bago, orihinal, lubos na epektibo. gamot na antiarrhythmic etacizin. Posible rin na lumikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot sa pamamagitan ng pag-synthesize ng mga exogenous analogs (artipisyal na nakuha) endogenous (umiiral sa katawan) biologically active substances. Halimbawa, kilalang-kilala na ang high-energy compound na creatine phosphate ay may mahalagang papel sa paglipat ng enerhiya sa cell. Sa kasalukuyan, ang isang sintetikong analogue ng creatine phosphate ay ipinakilala sa klinikal na kasanayan - ang gamot na neoton, na matagumpay na ginagamit upang gamutin ang hindi matatag na angina pectoris, matinding atake sa puso myocardium, atbp. Sa ilang mga kaso, hindi isang kumpletong structural analogue ng isang endogenous biological substance ang na-synthesize, ngunit isang kemikal na compound na malapit dito sa istraktura. Sa kasong ito, kung minsan ang molekula ng synthesized analogue ay binago sa paraang mabigyan ito ng anumang mga bagong katangian. Halimbawa, ang isang structural analogue ng endogenous biologically active substance na norepinephrine, ang gamot na phenylephrine ay may katulad na epekto ng vasoconstrictor, gayunpaman, hindi katulad ng norepinephrine, ang phenylephrine sa katawan ay halos hindi nawasak ng enzyme catechol-O-methyltransferase, samakatuwid ito ay may mas mahabang panahon. epekto. Ang isa pang paraan ng direktang synthesis ng mga gamot ay posible rin - isang pagbabago sa kanilang solubility sa taba o tubig, i.e. isang pagbabago sa lipophilicity o hydrophilicity ng mga gamot. Halimbawa, ang kilalang acetylsalicylic acid ay hindi matutunaw sa tubig. Pagkakabit sa isang molekula acetylsalicylic acid Ang lysine (ang gamot na acetylsalicylate lysine) ay ginagawang madaling matunaw ang tambalang ito. Nasisipsip sa daloy ng dugo, ang gamot na ito ay na-hydrolyzed sa acetylsalicylic acid at lysine. Maraming mga halimbawa ng naka-target na synthesis ng gamot. Ang mga biologically active compound ay maaari ding makuha mula sa mga microorganism, tissue ng halaman at hayop, i.e. biotechnological na paraan. Biotechnology - isang sangay ng biological science, kung saan ginagamit ang iba't ibang biological na proseso para sa paggawa ng mga materyales, kabilang ang mga gamot. Halimbawa, produksyon natural na antibiotics batay sa kakayahan ng isang bilang ng fungi at bacteria na gumawa ng mga biologically active substance na may epektong bacteriolytic (nagdudulot ng pagkamatay ng bacteria) o bacteriostatic (na nagiging sanhi ng pagkawala ng kakayahan ng bacterial cell na magparami). Gayundin, sa tulong ng biotechnology, posible na palaguin ang isang kultura ng mga selula ng mga halamang panggamot, na sa mga tuntunin ng biological na aktibidad ay malapit sa mga natural na halaman. Ang isang mahalagang papel sa paglikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot ay kabilang sa direksyon ng biotechnology bilang Genetic engineering. Ang mga kamakailang pagtuklas sa lugar na ito, na nagpapakita na ang mga gene ng tao ay na-clone (ang pag-clone ay ang proseso ng artipisyal na pagkuha ng mga cell na may ninanais na mga katangian, halimbawa, sa pamamagitan ng paglilipat ng gene ng tao sa bakterya, pagkatapos nito ay nagsisimula silang gumawa ng biologically active production ng mga hormone, bakuna, interferon at iba pang napakabisang gamot na may mga paunang natukoy na mga katangian. Halimbawa, ang paglipat ng gene ng tao na responsable sa kanyang katawan para sa paggawa ng insulin, isang non-pathogenic microorganism - Escherichia coli (E.coli), ginawang posible na makakuha ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat. Kamakailan lamang, lumitaw ang isa pang direksyon ng paglikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot, batay sa pag-aaral ng mga katangian ng kanilang metabolismo (pagbabago) sa katawan. Halimbawa, alam na ang parkinsonism ay batay sa isang kakulangan ng neurotransmitter dopamine sa extrapyramidal system ng utak. Magiging natural na gumamit ng exogenous dopamine para sa paggamot ng parkinsonism, na magbabayad para sa kakulangan ng endogenous dopamine. Ang ganitong mga pagtatangka ay ginawa, gayunpaman, ito ay naka-out na ang exogenous dopamine, dahil sa mga kakaibang istraktura ng kemikal, ay hindi nakapasok sa hadlang ng dugo-utak (ang hadlang sa pagitan ng dugo at tisyu ng utak). Nang maglaon, ang gamot na levodopa ay na-synthesize, na, hindi tulad ng dopamine, ay madaling tumagos sa hadlang ng dugo-utak sa tisyu ng utak, kung saan ito ay na-metabolize (decarboxylated) at na-convert sa dopamine. Ang isa pang halimbawa ng naturang mga gamot ay maaaring magsilbi bilang ilang mga inhibitor ng angiotensin-converting enzyme (ACE inhibitors) - perindopril, ramipril, enalapril, atbp. Kaya, ang biologically inactive enalapril, metabolized (hydrolyzed) sa atay, ay bumubuo ng isang biologically highly active metabolite enalaprilat presyon ng dugo) aksyon. Ang mga naturang gamot ay tinatawag na prodrugs, o mga biopresser(metabolic precursors). Ang isa pang paraan ng paglikha ng mga gamot batay sa pag-aaral ng kanilang metabolismo ay posible rin - ang paglikha ng mga kumplikadong "substance carrier - biologically active substance ". Halimbawa, alam na ang isang semi-synthetic na antibiotic mula sa penicillin group - ampicillin - ay hindi gaanong hinihigop sa gastrointestinal tract (GIT) - hindi hihigit sa 30-40% ng kinuha na halaga ng gamot. Upang mapataas ang pagsipsip (bioavailability) ng ampicillin, ginawa ang semi-synthetic penicillin. III henerasyon- bicampicillin, na walang antimicrobial effect, ngunit halos ganap na hinihigop sa bituka (90 - 99%). Sa sandaling nasa dugo, ang bicampicillin ay na-metabolize (hydrolyzed) sa ampicillin sa loob ng 30 - 45 minuto, na may binibigkas na antimicrobial effect. Ang mga gamot na nauugnay sa mga bioprecuser at carrier substance ay sama-samang tinutukoy bilang mga prodrug. Bilang karagdagan sa pag-aaral ng mga pharmacologically active chemical compound na nakuha sa pamamagitan ng naka-target na synthesis o pagbabago ng istraktura ng mga kilalang gamot, posibleng maghanap ng mga biologically active substance sa iba't ibang klase ng mga kemikal na compound o produkto ng halaman at hayop na pinagmulan na hindi pa napag-aralan bilang potensyal na gamot. Sa kasong ito, gamit ang iba't ibang mga pagsubok, ang mga sangkap na may pinakamataas na biological na aktibidad ay pinili mula sa mga compound na ito. ganyan empirical(mula sa Griyego. empeiria - karanasan) ang diskarte ay pinangalanan screening mga gamot na pharmacological. Screening (mula sa English. screening) - pagpili, screening, pag-uuri. Sa kaso kapag, kapag nag-aaral ng mga compound, ang buong spectrum ng kanilang pharmacological na aktibidad ay tinasa, nagsasalita sila ng full-scale screening, at sa kaso ng isang paghahanap para sa mga sangkap na may anumang partikular na aktibidad ng parmasyutiko, halimbawa, anticonvulsant, ang isa ay nagsasalita ng naka-target na pagsusuri ng mga panggamot na sangkap. Pagkatapos nito, sa mga eksperimento sa hayop (sa vivo) at / o mga eksperimento na isinasagawa sa labas ng katawan, halimbawa, sa cell culture (sa vitro), pumasa sa isang sistematikong pag-aaral ng spectrum at mga katangian ng aktibidad ng pharmacological ng mga bagong synthesize o empirically napiling mga compound. Sa kasong ito, ang pag-aaral ng biological na aktibidad ng mga compound ay isinasagawa kapwa sa malusog na hayop at sa mga eksperimento ng modelo. Halimbawa, ang pag-aaral ng spectrum ng aktibidad ng pharmacological ng mga sangkap na may aktibidad na antiarrhythmic ay isinasagawa sa mga modelo ng mga karamdaman. rate ng puso, at antihypertensive (pagpapababa ng presyon ng dugo - BP) compound - sa mga eksperimento sa mga kusang hypertensive na daga (isang espesyal na lahi ng mga daga na may congenital hypertension - mataas na presyon ng dugo). Matapos ibunyag ang isang mataas na tiyak na aktibidad sa pinag-aralan na mga compound, na hindi mas mababa, hindi bababa sa, sa aktibidad ng mga kilala na (reference) na gamot, nagpapatuloy sila sa pag-aaral ng mga tampok ng kanilang mekanismo ng pagkilos, ibig sabihin, pag-aaral ng mga kakaiba ng impluwensya ng mga compound na ito sa ilang mga biological na proseso sa katawan, kung saan ang kanilang mga tiyak epekto ng parmasyutiko... Halimbawa, ang lokal na pampamanhid (analgesic) na epekto ng lokal na anesthetics ay batay sa kanilang kakayahang bawasan ang permeability ng nerve fiber membranes para sa Na + ions at sa gayon ay hinaharangan ang pagpapadaloy ng mga efferent impulses kasama nila, o ang epekto ng mga b-blocker sa Ang kalamnan ng puso ay dahil sa kanilang kakayahang harangan ang mga b 1 -adrenergic receptor, na matatagpuan sa cell lamad ng myocardial cells. Bilang karagdagan sa tamang pharmacologist, ang mga pag-aaral na ito ay kinabibilangan ng mga biochemist, morphologist, electrophysiologist, atbp. Sa pagkumpleto ng mga pag-aaral sa pharmacological at pagkatapos matukoy ang mga mekanismo ng pagkilos ng pinag-aralan na mga compound, magsisimula ang isang bagong yugto - ang pagtatasa ng toxicity ng mga potensyal na gamot. Lason(mula sa Griyego. toxicon - lason) - ang pagkilos ng mga gamot na nakakapinsala sa katawan, na maaaring ipahayag sa isang karamdaman physiological function at / o paglabag sa morpolohiya ng mga organo at tisyu hanggang sa kanilang kamatayan. Ang toxicity ng mga bagong synthesize na compound ay pinag-aaralan sa mga espesyal na toxicological laboratories, kung saan, bilang karagdagan sa aktwal na toxicity, ang mutagenicity, teratogenicity at oncogenicity ng mga compound na ito ay tinutukoy. Mutagenicity(mula sa lat. mutasyon - baguhin, Griyego. mga gene - generating) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magdulot ng mga pagbabago sa genetic spectrum ng isang cell, na humahantong sa pagmamana ng mga nabagong katangian nito. Teratogenicity(mula sa Griyego. teras - isang halimaw, isang pambihira, Griyego. mga gene - pagbuo) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magkaroon ng nakakapinsalang epekto sa fetus. Oncogenicity(mula sa Griyego. onkoma - tumor, Griyego. mga gene - pagbuo) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magdulot ng cancer. Kaayon ng pag-aaral ng toxicity ng isang substance, ang mga process engineer ay bumuo ng isang dosage form ng substance na pinag-aaralan, tinutukoy ang mga paraan para sa pag-iimbak ng dosage form at, kasama ng mga synthetic chemist, bumuo ng teknikal na dokumentasyon para sa pang-industriyang produksyon ng substance. sangkap(aktibong sangkap, aktibong prinsipyo) - isang bahagi ng isang produktong panggamot na talagang nagbibigay ng therapeutic, prophylactic o diagnostic na epekto. Ang form ng dosis (ang estado na ibinigay sa gamot, na maginhawa para sa paggamit sa klinikal na kasanayan, kung saan nakamit ang ninanais na epekto) ay kinabibilangan din ng mga pantulong na sangkap (asukal, chalk, solvents, stabilizer, atbp.), na walang pharmacological aktibidad sa kanilang sarili. Sa mga kaso kung saan, pagkatapos ng toxicological na pag-aaral, ang kaligtasan ng sangkap na pinag-aaralan para sa katawan ay napatunayan, ang mga resulta ng pharmacological at toxicological na pag-aaral ay pangkalahatan, ang isang pansamantalang Pharmacopoeia Monograph ay iginuhit at ang mga materyales ay isinumite sa Federal State Institution " Scientific Center for the Expertise of Medicinal Products" (Federal State Institution "SCESMP") sa ilalim ng Ministry of Health at panlipunang pag-unlad RF upang makakuha ng pahintulot na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok sa yugto I. Pharmacopoeia monograph - pamantayan ng estado ng gamot, na naglalaman ng isang listahan ng mga tagapagpahiwatig at mga paraan ng kontrol ng kanilang kalidad. Ang FGU "NCESMP" ay isang dalubhasang katawan ng Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation, na nakikitungo sa mga isyu na may kaugnayan sa praktikal na paggamit ng mga domestic at foreign medicinal, prophylactic, diagnostic at physiotherapeutic agents, pati na rin ang mga excipients. Ang pangunahing isyu na ang FGU "NCESMP" ay nagpapasya ay ang paghahanda ng mga rekomendasyon sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation para sa pahintulot para sa medikal na paggamit ng mga bagong gamot. Matapos matanggap ang mga dokumento sa FGU "SCEEMP", ang lahat ng mga materyales ng preclinical na pag-aaral ng mga gamot ay sinusuri nang detalyado ng isang espesyal na konseho ng dalubhasa, na kinabibilangan ng mga nangungunang espesyalista ng bansa (mga pharmacologist, toxicologist, clinical pharmacologist, clinician), at sa kaso ng isang positibong pagtatasa ng mga isinumiteng materyales, isang desisyon ang ginawa upang magsagawa ng phase I na mga klinikal na pagsusuri. Sa kaso ng pagkuha ng pahintulot mula sa FGU "SCEEMP", ang nasubok na gamot ay ililipat sa mga clinical pharmacologist para sa pagsasagawa ng phase I na mga klinikal na pagsubok, na isinasagawa sa isang limitadong contingent ng mga pasyente. Sa ilang mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok sa yugto I ay isinasagawa sa mga malulusog na paksa - mga boluntaryo (20 - 80 katao). Sa kasong ito, ang espesyal na pansin ay binabayaran sa pag-aaral ng kaligtasan at pagpapaubaya ng solong at maramihang mga dosis ng nasubok na gamot at ang mga katangian ng mga pharmacokinetics nito. Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase II ng isang bagong gamot ay isinasagawa sa mga pasyente (200 - 600 katao) na dumaranas ng isang sakit para sa paggamot kung saan ang gamot na pinag-aaralan ay dapat gamitin. Ang pangunahing layunin ng mga klinikal na pagsubok sa Phase II ay patunayan klinikal na pagiging epektibo nag-aral ng droga. Kung sakaling ang II phase ng mga klinikal na pagsubok ay nagpakita ng pagiging epektibo ng gamot, sila ay magpapatuloy sa III yugto ng pag-aaral, na isinasagawa sa isang mas malaking bilang (higit sa 2,000) ng mga pasyente. Ang pangunahing gawain ng III yugto ng mga klinikal na pagsubok ay upang matukoy ang bisa at kaligtasan ng gamot sa ilalim ng pag-aaral sa mga kondisyon na mas malapit hangga't maaari sa mga kung saan ito gagamitin sa kaso ng pagkuha ng pahintulot para sa malawakang medikal na paggamit ng gamot. Sa kaso ng matagumpay na pagkumpleto ng yugtong ito ng mga klinikal na pagsubok, ang lahat ng magagamit na dokumentasyon ay buod, isang naaangkop na konklusyon ay ginawa, at ang mga materyales ay inilipat sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation upang makakuha ng pangwakas na pahintulot para sa malawakang klinikal na paggamit ng ang gamot. Ang huling yugto (phase IV) ng mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa pagkatapos makakuha ng pahintulot mula sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation para sa klinikal na aplikasyon bagong gamot; Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase IV ay tinatawag na post-marketing research. postmarketing mga pagsubok). Ang mga klinikal na pagsubok ng Phase IV ay naglalayong:
- pagpapabuti ng regimen ng dosis ng gamot;
- paghahambing na pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamot sa mga pinag-aralan na gamot at mga sangguniang gamot na ginagamit para sa pharmacotherapy ng patolohiya na ito;
- pagkakakilanlan ng mga pagkakaiba sa pagitan ng pinag-aralan na gamot at iba pang mga gamot ng klase na ito;
- pagkilala sa mga tampok ng pakikipag-ugnayan ng pinag-aralan na gamot sa pagkain at / o iba pang mga gamot;
- pagkilala sa mga tampok ng paggamit ng pinag-aralan na gamot sa mga pasyente ng iba't ibang mga pangkat ng edad;
- pagkakakilanlan ng mga pangmatagalang resulta ng paggamot, atbp.