Ito ay kilala na sa proseso ng paglikha ng bago mga gamot, bilang panuntunan, mayroong dalawang pangunahing mga kadahilanan sa pagtukoy - layunin at subjective. Ang bawat isa sa mga salik na ito ay mahalaga sa sarili nitong paraan, ngunit kung ang kanilang mga puwersang vectors ay unidirectional, posible na makamit ang sukdulang layunin ng anumang pharmaceutical research - ang pagkuha ng bagong gamot.
Ang subjective factor ay pangunahing tinutukoy ng pagnanais ng mananaliksik na harapin ang isang problemang pang-agham, ang kanyang karunungan, mga kwalipikasyon at karanasang siyentipiko. Ang layunin na bahagi ng proseso ay nauugnay sa pagtukoy ng priyoridad at mga promising na lugar ng pananaliksik na maaaring makaapekto sa antas ng kalidad ng buhay (i.e., ang QoL index), gayundin sa pagiging kaakit-akit sa komersyal.
Ang isang detalyadong pagsasaalang-alang ng subjective factor sa huli ay bumababa sa paghahanap ng sagot sa isa sa mga pinaka nakakaintriga na pilosopikal na tanong: anong lugar ang itinalaga sa His Majesty Chance na ang partikular na mananaliksik na ito (o grupo ng mga mananaliksik) ay napunta sa Tamang oras at sa tamang lugar upang maging may kaugnayan sa pagbuo ng isang partikular na gamot? Isa sa mga malinaw na makasaysayang halimbawa ng kahalagahan ng salik na ito ay ang kasaysayan ng pagtuklas ng antibiotics at lysozyme ni A. Fleming. Sa bagay na ito, ang pinuno ng laboratoryo kung saan nagtrabaho si Fleming ay sumulat: "Sa kabila ng lahat ng aking paggalang sa ama ng mga antibiotic sa Ingles, dapat kong sabihin na hindi isang solong katulong sa laboratoryo na gumagalang sa sarili, at higit pa sa isang bacteriologist, ay hindi kailanman papayag. ang kanyang sarili na magkaroon ng mga eksperimento sa isang Petri dish na kasing dalisay na maaaring tumubo ang amag dito. At kung isasaalang-alang natin ang katotohanan na ang paglikha ng penicillin ay naganap noong 1942, i.e. sa kasagsagan ng Ikalawang Digmaang Pandaigdig at, dahil dito, sa kasagsagan ng mga nakakahawang komplikasyon mula sa mga sugat ng baril sa mga ospital, kapag ang sangkatauhan ay higit na nangangailangan ng isang napakabisang gamot na antibacterial, ang pag-iisip ng Providence ay hindi sinasadyang lumabas.
Tulad ng para sa layunin na kadahilanan, ang pag-unawa nito ay higit na pumapayag sa lohikal na sanhi-at-bunga na pagsusuri. At nangangahulugan ito na sa yugto ng pagbuo ng isang bagong gamot, ang pamantayan na tumutukoy sa direksyon ng siyentipikong pananaliksik ay nauuna. Ang pinakamahalagang salik sa prosesong ito ay isang matinding pangangailangang medikal o ang pagkakataong bumuo ng bago o pagbutihin ang mga lumang paggamot, na maaaring makaapekto sa kalidad ng buhay. Ang isang magandang halimbawa ay ang pagbuo ng bagong epektibong anticancer, cardiovascular, hormonal na gamot, at paraan ng paglaban sa impeksyon sa HIV. Panahon na para ipaalala iyon ang mga tagapagpahiwatig ng kalidad ng buhay ay pisikal at emosyonal na kalagayan tao, aktibidad ng intelektwal, isang pakiramdam ng kagalingan at kasiyahan sa buhay, sosyal na aktibidad at antas ng kasiyahan. Dapat pansinin na ang index ng QoL ay direktang nauugnay sa kalubhaan ng sakit, na tumutukoy sa mga gastos sa pananalapi ng lipunan para sa ospital, pangangalaga sa pasyente, ang gastos ng isang kurso ng therapy, at ang paggamot ng talamak na patolohiya.
Ang komersyal na pagiging kaakit-akit ng gamot ay dahil sa saklaw ng isang partikular na patolohiya, ang kalubhaan nito, ang halaga ng mga gastos sa paggamot, ang laki ng sample ng mga pasyente na dumaranas ng sakit na ito, ang tagal ng kurso ng therapy, ang edad ng mga pasyente, atbp. Bilang karagdagan, mayroong isang bilang ng mga nuances na nauugnay sa logistical at pinansyal na mga kakayahan ng developer at ng hinaharap na tagagawa. Ito ay tinutukoy ng katotohanan na, una, ang developer ay gumugugol ng karamihan sa mga pondong inilaan para sa siyentipikong pananaliksik upang mapanatili ang napanalunan at pinakamalakas na mga posisyon sa merkado (kung saan siya ay, bilang isang panuntunan, ang pinuno); pangalawa, ang nangunguna sa pagbuo ng isang bagong gamot ay ang ratio sa pagitan ng mga tinantyang gastos at ang aktwal na mga numero ng kita na inaasahan ng developer na matanggap mula sa pagbebenta ng gamot, pati na rin ang ratio ng oras ng dalawang parameter na ito. Halimbawa, kung noong 1976 mga kumpanya ng parmasyutiko gumastos ng average na humigit-kumulang $54 milyon sa pagsasaliksik at pagpapalabas ng isang bagong gamot, pagkatapos ay noong 1998 - halos $597 milyon.
Ang proseso ng pagbuo at pagbebenta ng isang bagong gamot ay tumatagal ng isang average ng 12-15 taon. Ang pagtaas ng mga gastos para sa pagbuo ng mga bagong gamot ay nauugnay sa paghihigpit ng mga kinakailangan ng lipunan para sa kalidad at kaligtasan mga pharmaceutical. Bilang karagdagan, kung ihahambing natin ang mga gastos ng pananaliksik at pag-unlad sa industriya ng parmasyutiko sa iba pang mga uri ng kumikitang negosyo, lalo na sa mga radio electronics, lumalabas na sila ay 2 beses na higit pa, at kung ihahambing sa iba pang mga industriya - 6 na beses.
Pamamaraan para sa pagtuklas ng mga bagong gamot
Sa kamakailang nakaraan, ang pangunahing paraan para sa pagtuklas ng mga bagong gamot ay isang elementarya na empirical screening ng mga umiiral o bagong synthesize na kemikal na compound. Naturally, maaaring walang "pure" empirical screening sa kalikasan, dahil ang anumang pag-aaral ay sa huli ay nakabatay sa dati nang naipon na makatotohanan, eksperimental at klinikal na materyal. Ang isang matingkad na makasaysayang halimbawa ng naturang screening ay ang paghahanap para sa mga antisyphilitic na gamot na isinagawa ni P. Ehrlich sa 10 libong arsenic compound at natapos sa paglikha ng gamot na salvarsan.
Ang mga modernong high-tech na diskarte ay kinabibilangan ng paggamit ng HTS method (High Through-put Screening), i.e. paraan ng empirical na disenyo ng isang bagong lubos na epektibong tambalang gamot. Sa unang yugto, gamit ang high-speed computer na teknolohiya, daan-daang libong mga sangkap ang nasubok para sa aktibidad na nauugnay sa molekula na pinag-aaralan (madalas na nangangahulugan ito ng molekular na istraktura ng receptor). Sa ikalawang yugto, ang aktibidad sa istruktura ay direktang namodelo gamit ang mga espesyal na programa tulad ng QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ang huling resulta ng prosesong ito ay ang paglikha ng isang sangkap na may ang pinakamataas na antas aktibidad na may kaunting epekto at mga gastos sa materyal. Ang pagmomodelo ay maaaring magpatuloy sa dalawang direksyon. Ang una ay ang pagbuo ng isang perpektong "key" (i.e. tagapamagitan), na angkop para sa isang natural na natural na "lock" (i.e. receptor). Ang pangalawa ay ang pagtatayo ng isang "lock" sa ilalim ng umiiral na natural na "key". Ang mga siyentipikong diskarte na ginamit para sa mga layuning ito ay batay sa iba't ibang teknolohiya, mula sa molecular genetics at mga pamamaraan ng NMR hanggang sa direktang computer simulation ng aktibong molekula sa tatlong dimensyon gamit ang mga programang CAD (Computer Assisted Design). Gayunpaman, sa huli, ang proseso ng pagdidisenyo at pag-synthesize ng mga potensyal na biologically active substance ay batay pa rin sa intuition at karanasan ng mananaliksik.
Sa sandaling ma-synthesize ang isang promising chemical compound, at ang istraktura at mga katangian nito ay naitatag, magpatuloy sa preclinical stage pagsubok sa hayop. Kabilang dito ang isang paglalarawan ng proseso ng chemical synthesis (ibinigay ang data sa istraktura at kadalisayan ng gamot), eksperimentong pharmacology (i.e. pharmacodynamics), ang pag-aaral ng pharmacokinetics, metabolismo at toxicity.
I-highlight natin ang mga pangunahing priyoridad ng preclinical stage. Para sa pharmacodynamics ay isang pag-aaral ng partikular na aktibidad ng parmasyutiko ng gamot at mga metabolite nito (kabilang ang pagpapasiya ng rate, tagal, reversibility at pag-asa sa dosis ng mga epekto sa mga eksperimento ng modelo sa vivo, pakikipag-ugnayan ng ligand-receptor, impluwensya sa pangunahing mga sistemang pisyolohikal: kinakabahan, musculoskeletal, genitourinary at cardiovascular); para sa pharmacokinetics At metabolismo- ito ang pag-aaral ng absorption, distribution, protein binding, biotransformation at excretion (kabilang ang mga kalkulasyon ng rate constants of elimination (Kel), absorption (Ka), excretion (Kex), drug clearance, area sa ilalim ng concentration-time curve, atbp.); para sa toxicology- ito ang kahulugan ng talamak at talamak na toxicity (hindi bababa sa dalawang uri ng mga eksperimentong hayop), carcinogenicity, mutagenicity, teratogenicity.
Ipinapakita ng karanasan na sa panahon ng pagsubok, humigit-kumulang kalahati ng mga sangkap ng kandidato ang tiyak na tinatanggihan dahil sa mababang katatagan, mataas na mutagenicity, teratogenicity, atbp. Ang mga preclinical na pag-aaral, pati na rin ang mga klinikal na pag-aaral, ay maaaring nahahati sa apat na yugto (mga yugto):
Preclinical na pag-aaral (I stage) (Pagpili ng mga promising substance)
1.Pagtatasa ng mga pagkakataon sa patent at pag-aaplay para sa isang patent.
2.Pangunahing pharmacological at biochemical screening.
3.Analytical na pag-aaral ng aktibong sangkap.
4.Toxicological pag-aaral upang matukoy ang maximum na disimulado dosis.
Preclinical na pag-aaral (stage II) (Pharmacodynamics/kinetics sa mga hayop)
1.Mga detalyadong pag-aaral sa pharmacological (pangunahing epekto, masamang reaksyon, tagal ng pagkilos).
2.Pharmacokinetics (pagsipsip, pamamahagi, metabolismo, paglabas).
Preclinical na pag-aaral (Yugto III) (Rating sa kaligtasan)
1.Talamak na toxicity (iisang pangangasiwa sa dalawang species ng hayop).
2.Talamak na toxicity (paulit-ulit na pangangasiwa sa dalawang species ng hayop).
3.Pag-aaral ng toxicity sa epekto sa reproductive system(fertility, teratogenicity, peri- at postnatal toxicity).
4.Pag-aaral ng mutagenicity.
5.Epekto sa immune system.
6.Mga reaksiyong alerdyi sa balat.
Preclinical na pag-aaral (stage IV) (Maagang teknikal na pag-unlad)
1.Synthesis sa ilalim ng mga kondisyon ng produksyon.
2.Pagbuo ng mga analytical na pamamaraan upang matukoy ang gamot, mga produktong degradasyon at posibleng kontaminasyon.
3.Synthesis ng isang gamot na may label na radioactive isotopes para sa pharmacokinetic analysis.
4.Pag-aaral ng katatagan.
5.Paggawa ng mga form ng dosis para sa mga klinikal na pagsubok.
Matapos ang katibayan ng kaligtasan at therapeutic efficacy ng gamot, pati na rin ang posibilidad ng kontrol sa kalidad, ay nakuha batay sa kinakailangang preclinical na pag-aaral, ang mga developer ay gumuhit at nagpadala ng isang aplikasyon sa awtorisasyon at mga awtoridad sa regulasyon para sa karapatang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok. Sa anumang kaso, bago makatanggap ng pahintulot ang developer na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok, dapat siyang magsumite sa mga awtoridad sa paglilisensya ng aplikasyon na naglalaman ng sumusunod na impormasyon: 1) data sa komposisyong kemikal produktong panggamot; 2) isang ulat sa mga resulta ng mga preclinical na pag-aaral; 3) mga pamamaraan para sa pagkuha ng sangkap at kontrol sa kalidad sa produksyon; 4) anumang iba pang magagamit na impormasyon (kabilang ang klinikal na data mula sa ibang mga bansa, kung magagamit); 5) paglalarawan ng programa (protocol) ng mga iminungkahing klinikal na pagsubok.
Kaya, ang mga pagsubok sa tao ay maaari lamang magsimula kung ang mga sumusunod na pangunahing pangangailangan ay natutugunan: ang impormasyon mula sa mga preclinical na pagsubok ay nakakumbinsi na nagpapakita na ang gamot ay maaaring gamitin sa paggamot sa partikular na patolohiya na ito; ang plano sa klinikal na pagsubok ay sapat na idinisenyo at, samakatuwid, ang mga klinikal na pagsubok ay maaaring magbigay ng maaasahang impormasyon tungkol sa bisa at kaligtasan ng gamot; ang gamot ay sapat na ligtas upang masuri sa mga tao at ang mga paksa ay hindi malalantad sa hindi nararapat na panganib.
Sa eskematiko, ang transisyonal na yugto mula sa preclinical hanggang sa klinikal na pag-aaral ay maaaring katawanin bilang mga sumusunod:
Ang programa ng mga klinikal na pagsubok ng isang bagong gamot sa mga tao ay binubuo ng apat na yugto. Ang unang tatlo ay isinasagawa bago ang pagpaparehistro ng gamot, at ang pang-apat, na tinatawag na post-registration, o post-marketing, ay isinasagawa pagkatapos na mairehistro ang gamot at maaprubahan para sa paggamit.
1st phase ng mga klinikal na pagsubok. Kadalasan ang yugtong ito ay tinatawag ding biomedical, o clinical pharmacological, na mas sapat na sumasalamin sa mga layunin at layunin nito: upang maitaguyod ang tolerability at pharmacokinetic na katangian ng gamot sa mga tao. Bilang isang patakaran, ang mga malulusog na boluntaryo sa halagang 80 hanggang 100 katao ay nakikibahagi sa 1st phase ng mga klinikal na pagsubok (CT) (sa aming mga kondisyon, karaniwang 10-15 kabataan. malulusog na lalaki). Ang pagbubukod ay ang mga pagsubok sa mga gamot na anticancer at mga gamot sa AIDS dahil sa kanilang mataas na toxicity (sa mga kasong ito, ang mga pagsubok ay agad na isinasagawa sa mga pasyente na may mga sakit na ito). Dapat tandaan na, sa karaniwan, humigit-kumulang 1/3 ng mga sangkap ng kandidato ang na-screen out sa 1st phase ng CI. Sa katunayan, dapat sagutin ng Phase 1 CT ang pangunahing tanong: sulit ba ang patuloy na paggawa sa isang bagong gamot, at kung gayon, ano ang magiging ginustong mga therapeutic dose at ruta ng pangangasiwa?
Phase 2 na mga klinikal na pagsubok - ang unang karanasan ng paggamit ng isang bagong gamot para sa paggamot ng isang tiyak na patolohiya. Ang bahaging ito ay madalas na tinutukoy bilang mga pag-aaral ng piloto o sighting dahil ang mga resultang nakuha mula sa mga pagsubok na ito ay nagbibigay-daan sa pagpaplano para sa mas mahal at malawak na pag-aaral. Kasama sa 2nd phase ang parehong mga lalaki at babae sa halagang 200 hanggang 600 katao (kabilang ang mga kababaihan ng edad ng panganganak, kung sila ay protektado mula sa pagbubuntis at ang mga control test para sa pagbubuntis ay isinagawa). Conventionally, ang bahaging ito ay nahahati sa 2a at 2b. Sa unang yugto ng yugto, ang problema sa pagtukoy ng antas ng kaligtasan ng gamot sa mga piling grupo ng mga pasyente na may partikular na sakit o sindrom na kailangang gamutin ay malulutas, habang sa ikalawang yugto, ang pinakamainam na antas ng dosis ng gamot ay pinili para sa kasunod, 3rd phase. Naturally, ang mga pagsubok sa phase 2 ay kinokontrol at nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng isang control group. ppa, na hindi dapat magkaiba nang malaki sa eksperimental (basic) alinman sa kasarian, o ayon sa edad, o sa paunang paggamot sa background. Dapat itong bigyang-diin na ang background na paggamot (kung maaari) ay dapat na ihinto 2-4 na linggo bago magsimula ang pagsubok. Bilang karagdagan, ang mga grupo ay dapat mabuo gamit ang randomization, i.e. random na paraan ng pamamahagi gamit ang mga talahanayan ng mga random na numero.
Phase 3 na mga klinikal na pagsubok - ito ay mga klinikal na pag-aaral ng kaligtasan at bisa ng gamot sa ilalim ng mga kondisyong malapit sa mga kung saan ito gagamitin kung ito ay naaprubahan para sa medikal na paggamit. Iyon ay, sa panahon ng ika-3 yugto, ang mga makabuluhang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng iniimbestigahang gamot at iba pang mga gamot ay pinag-aaralan, pati na rin ang epekto ng edad, kasarian, magkakasamang sakit atbp. Ang mga ito ay karaniwang bulag, kontrolado ng placebo na mga pag-aaral. kung saan ang mga kurso sa paggamot ay inihambing sa mga karaniwang gamot. Naturally, ang isang malaking bilang ng mga pasyente (hanggang sa 10 libong tao) ay nakikilahok sa yugtong ito ng CT, na ginagawang posible na linawin ang mga tampok ng pagkilos ng gamot at matukoy ang medyo bihirang masamang reaksyon na may matagal na paggamit. Sa panahon ng 3rd phase ng CT, sinusuri din ang mga pharmacoeconomic indicator, na ginagamit sa ibang pagkakataon upang masuri ang antas ng kalidad ng buhay ng mga pasyente at ang kanilang seguridad. Medikal na pangangalaga. Ang impormasyong nakuha bilang resulta ng Phase 3 na pag-aaral ay mahalaga para sa paggawa ng desisyon sa pagpaparehistro ng isang gamot at ang posibilidad ng medikal na paggamit nito.
Kaya, ang rekomendasyon ng isang gamot para sa klinikal na paggamit ay itinuturing na makatwiran kung ito ay mas epektibo; ay mas mahusay na disimulado kaysa sa mga kilalang gamot; mas kapaki-pakinabang sa ekonomiya; ay may mas simple at mas maginhawang paraan ng paggamot; pinapataas ang bisa ng mga umiiral na gamot sa pinagsamang paggamot. Gayunpaman, ang karanasan sa pagbuo ng gamot ay nagpapakita na halos 8% lamang ng mga gamot na tumatanggap ng pag-apruba sa pag-unlad ang pinapayagan para sa medikal na paggamit.
Phase 4 na mga klinikal na pagsubok - ito ang mga tinatawag na post-marketing, o post-registration, mga pag-aaral na isinagawa pagkatapos makakuha ng pahintulot mula sa mga awtoridad sa regulasyon para sa medikal na aplikasyon gamot. Bilang isang tuntunin, ang CI ay napupunta sa dalawang pangunahing direksyon. Ang una ay ang pagpapabuti ng mga regimen ng dosing, ang oras ng paggamot, ang pag-aaral ng mga pakikipag-ugnayan sa pagkain at iba pang mga gamot, ang pagsusuri ng pagiging epektibo sa iba't ibang pangkat ng edad, ang koleksyon ng karagdagang data tungkol sa mga tagapagpahiwatig ng ekonomiya, ang pag-aaral ng mga pangmatagalang epekto ( pangunahing nakakaapekto sa pagbaba o pagtaas ng dami ng namamatay ng mga pasyenteng tumatanggap ng gamot na ito). isang gamot). Ang pangalawa ay ang pag-aaral ng mga bagong (hindi nakarehistro) na mga indikasyon para sa pagrereseta ng gamot, mga paraan ng paggamit nito at mga klinikal na epekto kapag pinagsama sa iba pang mga gamot. Dapat tandaan na ang pangalawang direksyon ng ika-4 na yugto ay itinuturing na pagsubok ng isang bagong gamot sa mga unang yugto ng pag-aaral.
Sa eskematiko, ang lahat ng nasa itaas ay ipinapakita sa figure.
Mga uri at uri ng mga klinikal na pagsubok: plano, disenyo at istraktura
Ang pangunahing criterion sa pagtukoy ng uri ng mga klinikal na pagsubok ay ang pagkakaroon o kawalan ng kontrol. Kaugnay nito, ang lahat ng CT ay maaaring hatiin sa hindi kontrolado (non-comparative) at kontrolado (na may comparative control). Kasabay nito, ang isang sanhi na relasyon sa pagitan ng anumang epekto sa katawan at ang tugon ay maaari lamang hatulan batay sa isang paghahambing sa mga resulta na nakuha sa control group.
Naturally, ang mga resulta ng hindi nakokontrol at kinokontrol na mga pag-aaral ay naiiba sa husay. Gayunpaman, hindi ito nangangahulugan na ang mga hindi nakokontrol na pag-aaral ay hindi na kailangan. Karaniwan, idinisenyo ang mga ito upang tukuyin ang mga koneksyon at pattern, na pagkatapos ay napatunayan ng mga kinokontrol na pag-aaral. Sa turn, ang mga hindi nakokontrol na pag-aaral ay nabibigyang katwiran sa 1st at 2nd phase ng mga pagsubok, kapag ang toxicity sa mga tao ay pinag-aralan, tinutukoy. ligtas na mga dosis, ang mga pag-aaral na "pilot" ay isinasagawa, puro pharmacokinetic, pati na rin ang mga pangmatagalang pag-aaral pagkatapos ng marketing na naglalayong tukuyin ang mga bihirang epekto.
Kasabay nito, ang phase 2 at 3 na mga pagsubok, na naglalayong patunayan ang isang tiyak na klinikal na epekto at pag-aralan ang comparative na pagiging epektibo ng iba't ibang paggamot, sa pamamagitan ng kahulugan ay dapat na comparative (ibig sabihin, may mga control group). Kaya, ang pagkakaroon ng isang control group ay mahalaga sa isang comparative (controlled) na pag-aaral. Sa turn, ang mga control group ay inuri ayon sa uri ng paggamot na inireseta at ang paraan ng pagpili. Ayon sa uri ng paggamot na inireseta, ang mga grupo ay nahahati sa mga subgroup na tumatanggap ng placebo, hindi tumatanggap ng paggamot, tumatanggap ng iba't ibang dosis ng gamot o iba't ibang regimen ng paggamot at tumatanggap ng ibang aktibong gamot. Ayon sa paraan ng pagpili ng mga pasyente sa control group, ang pagpili ay ginawa gamit ang randomization mula sa parehong populasyon at "external" ("historical"), kapag ang populasyon ay naiiba sa populasyon ng pag-aaral na ito. Upang mabawasan ang mga pagkakamali sa pagbuo ng mga grupo, ginagamit din ang pamamaraan ng bulag na pananaliksik at randomization na may stratification.
Randomization ay ang paraan ng pagtatalaga ng mga paksa sa mga grupo sa pamamagitan ng random sampling (mas mabuti gamit ang mga computer code batay sa pagkakasunod-sunod ng mga random na numero), habang pagsasapin-sapin ay isang proseso na ginagarantiyahan ang pantay na pamamahagi ng mga paksa sa mga grupo, na isinasaalang-alang ang mga kadahilanan na makabuluhang nakakaapekto sa kinalabasan ng sakit (edad, sobra sa timbang, kasaysayan, atbp.).
bulag na pag-aaral Ipinapalagay na ang paksa ay hindi alam ang tungkol sa paraan ng paggamot. Sa double blind na pamamaraan hindi alam ng mananaliksik ang tungkol sa patuloy na paggamot, ngunit alam ng monitor. Mayroon ding tinatawag na "triple blinding" na pamamaraan, kapag ang monitor ay hindi alam ang tungkol sa paraan ng paggamot, ngunit ang sponsor lamang ang nakakaalam. makabuluhang epekto sa kalidad ng pananaliksik pagsunod , ibig sabihin. ang hirap ng pagsunod sa regimen ng pagsusulit sa bahagi ng mga paksa.
Sa isang paraan o iba pa, para sa husay na pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, kinakailangan na magkaroon ng isang mahusay na disenyo ng plano at disenyo ng pagsubok na may malinaw na kahulugan ng pamantayan sa pagsasama / pagbubukod sa pag-aaral at klinikal. kaugnayan (kahalagahan).
Ang mga elemento ng disenyo ng isang karaniwang klinikal na pagsubok ay ipinakita bilang mga sumusunod: interbensyong medikal; ang pagkakaroon ng isang pangkat ng paghahambing; randomization; pagsasapin-sapin; paggamit ng disguise. Gayunpaman, kahit na mayroong ilang karaniwang mga punto sa disenyo, ang istraktura nito ay mag-iiba depende sa mga layunin at yugto ng klinikal na pagsubok. Nasa ibaba ang istruktura ng mga pinakakaraniwang ginagamit na modelo ng pag-aaral ng mga modelo sa mga klinikal na pagsubok.
1) Scheme ng modelo ng pananaliksik sa isang grupo: lahat ng mga paksa ay tumatanggap ng parehong paggamot, gayunpaman, ang mga resulta nito ay inihambing hindi sa mga resulta ng control group, ngunit sa mga resulta ng paunang estado para sa bawat pasyente o sa mga resulta ng kontrol ayon sa mga istatistika ng archival, i.e. Ang mga paksa ay hindi randomized. Samakatuwid, ang modelong ito ay maaaring gamitin sa phase 1 na pag-aaral o magsilbi bilang isang pandagdag sa iba pang mga uri ng pag-aaral (sa partikular, upang suriin ang antibiotic therapy). Kaya, ang pangunahing disbentaha ng modelo ay ang kawalan ng isang control group.
2) Diagram ng modelo ng pananaliksik sa magkatulad na grupo: ang mga paksa ng dalawa o higit pang grupo ay tumatanggap ng magkakaibang kurso ng paggamot o magkakaibang dosis ng mga gamot. Naturally, sa kasong ito, ang randomization ay isinasagawa (mas madalas na may stratification). Ang ganitong uri ng modelo ay itinuturing na pinakamainam para sa pagtukoy ng pagiging epektibo ng mga regimen ng paggamot. Dapat tandaan na ang karamihan sa mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa magkatulad na mga grupo. Bukod dito, ang ganitong uri ng pagsubok ay pinapaboran ng mga regulator, kaya ang pangunahing yugto 3 na pagsubok ay isinasagawa din sa magkatulad na mga grupo. Ang kawalan ng ganitong uri ng pagsubok ay nangangailangan ito higit pa mga pasyente at, dahil dito, mataas na gastos; ang tagal ng pananaliksik sa ilalim ng iskema na ito ay makabuluhang nadagdagan.
3)Cross Model Diagram: Ang mga paksa ay randomized sa mga grupo na tumatanggap ng pareho kursong paggamot, ngunit may ibang pagkakasunod-sunod. Bilang isang tuntunin, ang isang panahon ng pagpuksa (washout, washout) na katumbas ng limang kalahating buhay ay kinakailangan sa pagitan ng mga kurso upang ang mga pasyente ay makabalik sa baseline. Kadalasan, ginagamit ang "mga crossover model" sa mga pharmacokinetic at pharmacodynamic na pag-aaral dahil mas epektibo ang mga ito sa gastos (nangangailangan ng mas kaunting pasyente) at gayundin sa mga kaso kung saan ang mga klinikal na kondisyon ay medyo pare-pareho sa panahon ng pag-aaral.
Kaya, sa buong yugto ng mga klinikal na pagsubok, mula sa sandali ng pagpaplano at nagtatapos sa interpretasyon ng data na nakuha, ang isa sa mga madiskarteng lugar ay inookupahan ng pagtatasa ng istatistika. Isinasaalang-alang ang iba't ibang mga nuances at mga detalye ng pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, mahirap gawin nang walang isang espesyalista sa partikular na biological statistical analysis.
Bioequivalent Clinical Studies
Alam na alam ng mga clinician na ang mga gamot na may parehong aktibong sangkap ngunit ginawa ng iba't ibang mga tagagawa (ang tinatawag na mga generic na gamot) ay malaki ang pagkakaiba sa kanilang therapeutic effect, gayundin sa dalas at kalubhaan ng mga side effect. Ang isang halimbawa ay ang sitwasyon sa parenteral diazepam. Kaya, alam ng mga neurologist at resuscitator na nagtrabaho noong 70-90s na upang ihinto ang mga kombulsyon o magsagawa ng induction anesthesia, sapat na para sa pasyente na mag-inject ng 2-4 ml ng seduxen (i.e. 10-20 mg diazepam), na ginawa ni Gedeon Richter (Hungary), habang minsan 6-8 ml ng Relanium (ibig sabihin, 30-40 mg ng diazepam), na ginawa ng Polfa (Poland), kung minsan ay hindi sapat upang makamit ang parehong klinikal na epekto. . Sa lahat ng "diazepams" para sa parenteral administration, ang apaurin na ginawa ng KRKA (Slovenia) ang pinakaangkop para sa paghinto ng withdrawal syndrome. Ang ganitong uri ng kababalaghan, pati na rin ang makabuluhang mga benepisyong pang-ekonomiya na nauugnay sa paggawa ng mga generic na gamot, ay naging batayan para sa pagbuo at standardisasyon ng mga bioequivalent na pag-aaral at mga nauugnay na biological at pharmacokinetic na konsepto.
Ang ilang mga termino ay dapat tukuyin. Bioequivalence - ito paghahambing na pagsusuri pagiging epektibo at kaligtasan ng dalawang gamot sa ilalim ng parehong mga kondisyon ng pangangasiwa at sa parehong dosis. Ang isa sa mga gamot na ito ay ang reference o comparator (karaniwan ay isang kilalang pinagmulan o generic na gamot), at ang isa pa ay ang iniimbestigahan na gamot. Ang pangunahing parameter na pinag-aralan sa bioequivalent na mga klinikal na pagsubok ay bioavailability (bioavailability) . Upang maunawaan ang kahalagahan ng hindi pangkaraniwang bagay na ito, maaari nating alalahanin ang isang sitwasyon na karaniwan sa panahon ng antibiotic therapy. Bago magreseta ng mga antibiotic, tukuyin ang sensitivity ng mga microorganism sa kanila. sa vitro. Halimbawa, ang pagiging sensitibo sa cephalosporins sa vitro maaaring lumabas na isang order ng magnitude (ibig sabihin, 10 beses) na mas mataas kaysa sa ordinaryong penicillin, habang sa panahon ng therapy sa vivo ang klinikal na epekto ay mas mataas sa parehong penicillin. Kaya, ang bioavailability ay ang rate at antas ng akumulasyon ng aktibong sangkap sa site ng nilalayon nitong pagkilos sa katawan ng tao.
Tulad ng nabanggit sa itaas, ang problema ng bioequivalence ng mga gamot ay may malaking kahalagahan sa klinikal, parmasyutiko at pang-ekonomiya. Una, ang parehong gamot ay ginawa ng iba't ibang kumpanya gamit ang iba't ibang mga excipient, sa iba't ibang dami at gamit ang iba't ibang teknolohiya. Pangalawa, ang paggamit ng mga generic na gamot sa lahat ng bansa ay nauugnay sa isang makabuluhang pagkakaiba sa gastos sa pagitan ng mga gamot na pinagmulan at mga generic na gamot. Kaya, ang kabuuang halaga ng mga benta ng mga generic sa UK, Denmark, Netherlands sa merkado ng mga de-resetang gamot noong 2000 ay umabot sa 50-75% ng lahat ng mga benta. Dito magiging angkop na magbigay ng kahulugan ng isang generic na gamot kumpara sa orihinal na gamot: generic- ito ay isang medicinal analogue ng orihinal na gamot (ginawa ng ibang kumpanya na hindi isang patent holder), ang proteksyon ng patent nito ay nag-expire na. Karaniwang ang isang generic na gamot ay naglalaman ng magkapareho orihinal na gamot aktibong sangkap (aktibong sangkap), ngunit naiiba sa mga pantulong (hindi aktibo) na sangkap (mga tagapuno, preservative, tina, atbp.).
Ang ilang mga kumperensya ay ginanap upang bumuo at mag-standardize ng mga dokumento para sa pagtatasa ng kalidad ng mga generic na gamot. Bilang resulta, ang mga patakaran para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay pinagtibay. Sa partikular, para sa EU, ito ang "Mga Regulasyon ng Estado sa Mga Produktong Medikal sa European Union" (ang pinakabagong edisyon ay pinagtibay noong 2001); para sa Estados Unidos, ang mga katulad na tuntunin ay pinagtibay sa huling edisyon ng 1996; para sa Russia - noong Agosto 10, 2004, ang utos ng Ministry of Health ng Russian Federation "Sa pagsasagawa ng mga pag-aaral ng husay ng bioequivalence ng mga gamot" ay nagsimula; para sa Republika ng Belarus - ito ang Instruksyon Blg. 73-0501 na may petsang Mayo 30, 2001 "Sa mga kinakailangan sa pagpaparehistro at mga patakaran para sa pagsasagawa ng katumbas ng mga generic na gamot."
Isinasaalang-alang ang isang bilang ng mga probisyon mula sa mga pangunahing dokumentong ito, maaari itong sabihin na Ang mga produktong panggamot ay itinuturing na bioequivalent kung ang mga ito ay pharmaceutically equivalent at ang kanilang bioavailability (ibig sabihin, ang rate at lawak ng pagsipsip ng aktibong substance) ay pareho at, pagkatapos ng pangangasiwa, maaari silang magbigay ng sapat na bisa at kaligtasan sa parehong dosis.
Natural, ang pagganap ng mga pag-aaral ng bioequivalence ay dapat sumunod sa mga prinsipyo ng GCP. Gayunpaman, ang pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok sa bioequivalence ay may ilang mga tampok. Una, ang mga pag-aaral ay dapat isagawa sa malusog, mas mainam na hindi naninigarilyo, mga boluntaryo ng parehong kasarian na may edad na 18-55 taon, na may tumpak na pamantayan sa pagsasama/pagbubukod at naaangkop na disenyo (controlled, randomized, cross-over na mga klinikal na pagsubok). Pangalawa, ang pinakamababang bilang ng mga paksa ay hindi bababa sa 12 tao (karaniwang 12-24). Pangatlo, ang kakayahang makilahok sa pag-aaral ay dapat kumpirmahin ng mga karaniwang pagsusuri sa laboratoryo, pagkuha ng kasaysayan at pangkalahatang klinikal na pagsusuri. Bukod dito, kapwa bago at sa panahon ng pagsubok, espesyal mga medikal na pagsusuri depende sa mga katangian ng mga pharmacological na katangian ng pinag-aralan na gamot. Pang-apat, para sa lahat ng mga paksa, ang naaangkop na pamantayang kundisyon ay dapat malikha para sa panahon ng pananaliksik, kabilang ang isang karaniwang diyeta, ang pagbubukod ng pagkuha ng iba pang mga gamot, ang parehong regimen ng motor at pang-araw-araw na regimen, pisikal na Aktibidad, pagbubukod ng alkohol, caffeine, narcotic substance at puro juice, oras ng paninirahan sa sentro ng pananaliksik at oras ng pagtatapos ng pagsusulit. Bukod dito, kinakailangan na pag-aralan ang bioavailability kapwa sa pagpapakilala ng isang solong dosis ng pinag-aralan na gamot, at kapag matatag na estado(ibig sabihin, matatag na konsentrasyon ng gamot sa dugo).
Mula sa mga parameter ng pharmacokinetic na ginamit upang masuri ang bioavailability, ang pinakamataas na konsentrasyon ng sangkap ng gamot (C max) ay karaniwang tinutukoy; ang oras upang makamit ang maximum na epekto (T max ay sumasalamin sa rate ng pagsipsip at ang simula ng therapeutic effect); ang lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve (AUC - lugar sa ilalim ng konsentrasyon - sumasalamin sa dami ng isang substance na pumapasok sa bloodstream pagkatapos ng isang solong iniksyon ng gamot).
Naturally, ang mga pamamaraan na ginamit upang matukoy ang bioavailability at bioequivalence ay dapat na tumpak, maaasahan at maaaring kopyahin. Ayon sa regulasyon ng WHO (1994, 1996), natukoy na Ang dalawang gamot ay itinuturing na bioequivalent kung mayroon silang magkatulad na mga parameter ng pharmacokinetic at ang pagkakaiba sa pagitan ng mga ito ay hindi lalampas sa 20%.
Kaya, ang pag-aaral ng bioequivalence ay nagbibigay-daan upang makagawa ng isang makatwirang konklusyon tungkol sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga inihambing na gamot batay sa isang mas maliit na halaga ng pangunahing impormasyon at sa isang mas maikling oras kaysa kapag nagsasagawa ng iba pang mga uri ng mga klinikal na pagsubok.
Kapag nagsasagawa ng mga pag-aaral upang pag-aralan ang pagkakapareho ng dalawang gamot sa isang klinikal na setting, may mga sitwasyon kung saan ang isang gamot o ang metabolite nito ay hindi ma-quantified sa plasma o ihi. Sa slu na ito tinatantya ang tsaa pharmacodynamic equivalence. Kasabay nito, ang mga kondisyon kung saan isinasagawa ang mga pag-aaral na ito ay dapat na mahigpit na sumunod sa mga kinakailangan ng GCP. Nangangahulugan ito na ang mga sumusunod na kinakailangan ay dapat sundin kapag nagpaplano, nagsasagawa at nagsusuri ng mga resulta: 1) ang sinusukat na tugon ay dapat na isang pharmacological o therapeutic effect na nagpapatunay sa bisa o kaligtasan ng produktong panggamot; 2) ang pamamaraan ay dapat na mapatunayan sa mga tuntunin ng katumpakan, reproducibility, pagtitiyak at bisa; 3) ang reaksyon ay dapat masukat sa pamamagitan ng isang quantitative double-blind na pamamaraan, at ang mga resulta ay dapat na naitala gamit ang isang naaangkop na instrumento na may mahusay na pagpaparami (kung ang mga naturang sukat ay hindi posible, ang pag-record ng data ay isinasagawa sa isang sukat ng visual analogues, at data ang pagproseso ay mangangailangan ng espesyal na non-parametric statistical analysis (halimbawa, gamit ang Mann test - Whitney, Wilcoxon, atbp.) 4) na may mataas na posibilidad ng isang placebo effect, inirerekomenda na isama ang isang placebo sa regimen ng paggamot; 5) ang disenyo ng pag-aaral ay dapat na cross-sectional o parallel.
Malapit na nauugnay sa bioequivalence ang mga konsepto tulad ng pharmaceutical at therapeutic equivalence.
Pagkakatumbas ng Pharmaceutical ay tumutukoy sa isang sitwasyon kung saan ang mga maihahambing na produkto ay naglalaman ng parehong dami ng parehong aktibong sangkap sa parehong form ng dosis, nakakatugon sa parehong maihahambing na mga pamantayan at ginagamit sa parehong paraan. Ang pagkakapantay-pantay ng parmasyutiko ay hindi kinakailangang nagpapahiwatig ng therapeutic equivalence, dahil ang mga pagkakaiba sa mga excipient at proseso ng pagmamanupaktura ay maaaring humantong sa mga pagkakaiba sa pagiging epektibo ng gamot.
Sa ilalim therapeutic equivalence maunawaan ang ganoong sitwasyon kapag ang mga gamot ay katumbas ng parmasyutiko, at ang mga epekto nito sa katawan (ibig sabihin, mga epekto ng parmasyutiko, klinikal at laboratoryo) ay pareho.
Panitikan
1. Belykh L.N. Mga pamamaraan ng matematika sa medisina. - M.: Mir, 1987.
2. Valdman A.V.. Eksperimento at klinikal na mga pharmacokinetics: Sat. tr. Research Institute of Pharmacology ng USSR Academy of Medical Sciences. - M.: Medisina, 1988.
3.Loyd E. Handbook ng mga inilapat na istatistika. - M., 1989.
4. Maltsev V.I. Mga klinikal na pagsubok ng mga gamot - 2nd ed. - Kyiv: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.. Handbook ng mga klinikal na pagsubok / trans. mula sa Ingles. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Pharmacokinetics (manwal). - M.: Medisina, 1980.
7. Stefanov O.V. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (paraan. Mga rekomendasyon). - Kiev, 2001.
8. Steuper E. Pagsusuri ng makina ng ugnayan sa pagitan ng istruktura ng kemikal at aktibidad ng biyolohikal. - M.: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L. // Quantitative structure-activity analysis / ed. ni R.Franke et al. - 1998. - R. 337-342.
10.Dean P.M. // Trends Pharm. sci. - 2003. - Vol. 3. - P. 122-125.
11. Patnubay para sa Magandang Klinikal na Pagsubok. - ICN Harmonized Tripartite Guideline, 1998.
Balitang medikal. - 2009. - No. 2. - S. 23-28.
Pansin! Ang artikulo ay naka-address sa mga medikal na espesyalista. Ang muling pag-print ng artikulong ito o ang mga fragment nito sa Internet nang walang hyperlink sa orihinal na pinagmulan ay itinuturing na isang paglabag sa copyright.
Ang bawat gamot, bago gamitin sa praktikal na gamot, ay dapat sumailalim sa isang tiyak na pamamaraan ng pag-aaral at pagpaparehistro, na magagarantiya, sa isang banda, ang bisa ng gamot sa paggamot ng patolohiya na ito, at sa kabilang banda, ang kaligtasan nito.
Ang pag-aaral ng gamot ay nahahati sa dalawang yugto: preclinical at clinical.
Sa preclinical stage, ang sangkap ng gamot ay nilikha at ang gamot ay nasubok sa mga hayop upang matukoy ang pharmacological profile ng gamot, matukoy ang talamak at talamak na toxicity, teratogenicity (hindi minanang mga depekto sa mga supling), mutagenic (minanang mga depekto sa mga supling. ) at carcinogenic effect (pagbabago ng selula ng tumor) . Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga boluntaryo at nahahati sa tatlong yugto. Ang unang yugto ay isinasagawa sa isang maliit na halaga malusog na tao at nagsisilbi upang matukoy ang kaligtasan ng gamot. Ang ikalawang yugto ay isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente (100-300 katao). Tukuyin ang tolerability ng mga therapeutic dose ng isang taong may sakit at ang inaasahang hindi kanais-nais na mga epekto. Ang ikatlong yugto ay isinasagawa sa isang malaking bilang ng mga pasyente (hindi bababa sa 1,000-5,000 katao). Ang antas ng kalubhaan ng therapeutic effect ay tinutukoy, ang mga hindi kanais-nais na epekto ay nilinaw. Sa isang pag-aaral na kahanay ng grupong umiinom ng gamot na pinag-aaralan, isang grupo ang na-recruit na tumatanggap ng isang karaniwang comparator na gamot (positibong kontrol) o isang hindi aktibong gamot na ginagaya ang gamot na pinag-aaralan (placebo control). Ito ay kinakailangan upang maalis ang elemento ng self-hypnosis sa paggamot ng gamot na ito. Kasabay nito, hindi lamang ang pasyente mismo, kundi pati na rin ang doktor at maging ang pinuno ng pag-aaral ay maaaring hindi alam kung ang pasyente ay umiinom ng control na gamot o isang bagong gamot. Kasabay ng pagsisimula ng pagbebenta ng isang bagong gamot, inaayos ng pharmaceutical concern ang ikaapat na yugto ng mga klinikal na pagsubok (post-marketing studies). Ang layunin ng yugtong ito ay tukuyin ang bihira ngunit potensyal na mapanganib na mga epekto ng gamot. Ang mga kalahok sa yugtong ito ay ang lahat ng mga practitioner na nagrereseta ng gamot at ang pasyente na gumagamit nito. Kung masusumpungan ang mga malubhang kakulangan, ang gamot ay maaaring bawiin ng alalahanin. Sa pangkalahatan, ang proseso ng pagbuo ng isang bagong gamot ay tumatagal mula 5 hanggang 15 taon.
Kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ang intensity ng komunikasyon at pakikipagtulungan ng mga espesyalista sa larangan ng fundamental at clinical pharmacology, toxicology, clinical medicine, genetics, molecular biology, chemistry at biotechnology ay tumaas.
Ang mga parameter ng pharmacokinetic at pharmacodynamic ay nagsimulang matukoy kapwa sa yugto ng preclinical na pharmacological at toxicological na pag-aaral, at sa yugto ng mga klinikal na pagsubok. Ang pagpili ng mga dosis ay nagsimulang batay sa isang pagtatasa ng mga konsentrasyon ng mga gamot at ang kanilang mga metabolite sa katawan. Ang arsenal ng toxicology ay kinabibilangan ng pananaliksik sa vitro at mga eksperimento sa mga transgenic na hayop, na naging posible na ilapit ang mga modelo ng sakit sa totoong buhay na mga sakit ng tao.
Ang mga domestic scientist ay gumawa ng malaking kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology. Pinamunuan ni Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ang eksperimentong laboratoryo sa klinika ng S.P. Botkin (1879 - 1890), pinamunuan ang departamento ng pharmacology sa Military Medical Academy ng St. Petersburg (1890 -1895). Bago iyon, noong 1890, siya ay nahalal na pinuno ng departamento ng pharmacology sa Imperial Tomsk University. Ang aktibidad ng I.P. Pavlov bilang isang pharmacologist ay nakikilala sa pamamagitan ng isang malawak na pang-agham na saklaw, napakatalino na mga eksperimento at malalim na pagsusuri sa physiological.
data ng parmasyutiko. Ang mga pamamaraan ng physiological na nilikha ni I. P. Pavlov ay naging posible upang mag-imbestiga therapeutic effect cardiac glycosides (lily of the valley, adonis, hellebore) sa sirkulasyon ng puso at dugo, itatag ang mekanismo ng antipyretic antipyretic effect, pag-aralan ang epekto ng alkaloids (pilocarpine, nicotine, atropine, morphine), acids, alkalis at kapaitan sa panunaw .
Ang mapanlikhang pagkumpleto ng gawaing pang-agham ng I. P. Pavlov ay ang gawain sa pisyolohiya at pharmacology ng pinakamataas. aktibidad ng nerbiyos. Gamit ang paraan ng mga nakakondisyon na reflexes, ang mekanismo ng pagkilos ng ethyl alcohol, bromides, at caffeine sa central nervous system ay unang natuklasan. Noong 1904, ang pananaliksik ni I.P. Si Pavlov ay iginawad sa Nobel Prize.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - ang pangkalahatang kinikilalang tagapagtatag ng modernong yugto ng pag-unlad ng domestic pharmacology, ang tagalikha ng isang malaking paaralang pang-agham, pinuno ng departamento sa Military Medical Academy (1899 - 1924). Binuksan niya ang isang bagong pang-eksperimentong direksyon ng pathological sa pharmacology, ipinakilala ang pamamaraan ng mga nakahiwalay na organo sa eksperimentong pagsasanay, iminungkahi at, kasama ang siruhano S.P. Fedorov, nagsagawa ng intravenous anesthesia na may hedonal sa klinika. Si N. P. Kravkov ay ang nagtatag ng domestic industrial toxicology, evolutionary at comparative pharmacology, siya ang unang nag-aral ng epekto ng mga gamot sa endocrine system. Ang dalawang-volume na gabay ng N. P. Kravkov na "Fundamentals of Pharmacology" ay nai-publish nang 14 na beses. Sa memorya ng natitirang siyentipiko, ang isang premyo at isang medalya ay naitatag para sa mga gawa na gumawa ng isang makabuluhang kontribusyon sa pag-unlad ng pharmacology.
Ang mga mag-aaral ng N. P. Kravkov Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) at Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) ay nagsagawa pangunahing pananaliksik synaptotropic agent at mga gamot na kumokontrol sa mga function ng central nervous system.
Ang mga progresibong uso sa pharmacology ay nilikha ni M. P. Nikolaev (inimbestigahan ang epekto ng mga gamot sa mga sakit ng cardiovascular system), V. I. Skvortsov (nag-aral ng pharmacology ng synaptotropic at pampatulog), N. V. Vershinin (iminungkahing paghahanda ng Siberian medicinal plants at semi-synthetic levorotatory camphor para sa medikal na kasanayan), A. I. Cherkes (may-akda ng mga pangunahing gawa sa toxicology at biochemical pharmacology ng cardiac glycosides), N. V. Lazarev (binuo ang mga modelo ng sakit para sa pagtatasa ng aksyon ng mga gamot, isang kilalang espesyalista sa larangan ng industrial toxicology), AV Valdman (tagalikha ng mga epektibong psychotropic na gamot), MD Mashkovsky (tagalikha ng mga orihinal na antidepressant, may-akda ng isang tanyag na gabay sa pharmacotherapy para sa mga doktor), EM Dumenova (lumikha ng mga epektibong gamot para sa ang paggamot ng epilepsy), AS Saratikov (nag-aalok ng mga paghahanda ng camphor, psychostimulants-adaptogens, hepatotropic na gamot, interferon inducers para sa klinika).
PANGKALAHATANG RESIPI.»
1. Kahulugan ng paksa ng pharmacology at mga gawain nito.
2. Mga yugto ng pag-unlad ng pharmacology.
3.Mga paraan para sa pag-aaral ng pharmacology sa Russia.
4. Mga paraan upang makahanap ng mga gamot.
5. Mga prospect para sa pagbuo ng pharmacology.
7. Ang konsepto ng mga gamot, mga sangkap na panggamot at mga form ng dosis.
8. Pag-uuri ng mga gamot ayon sa lakas ng pagkilos,
sa mga tuntunin ng pagkakapare-pareho at aplikasyon.
9. Ang konsepto ng galenic at bagong galenic na paghahanda.
10. Ang konsepto ng pharmacology ng estado.
Ang pharmacology ay ang pag-aaral ng mga epekto ng mga gamot sa katawan..
1. Paghahanap ng mga bagong gamot at dalhin ang mga ito sa praktikal na gamot.
2. Pagpapabuti ng mga umiiral na gamot (pagkuha ng mga gamot na may hindi gaanong binibigkas na mga side effect)
3. Maghanap ng mga gamot na may bagong therapeutic effect.
4. Ang pag-aaral ng tradisyunal na gamot.
Ang gamot ay dapat na: mabisa, hindi nakakapinsala at may kalamangan sa mga gamot ng grupong ito.
MGA YUGTO NG PAG-UNLAD NG PHARMACOLOGY.
Stage 1- empirical (primitive communal)
Pagtuklas ng pagkakataon - Paghanap ng pagkakataon.
2 yugto- emperiko-mystical (pagmamay-ari ng alipin)
Ang hitsura ng mga unang form ng dosis
(mabangong tubig,)
Hippocrates, Paracelsus, Galen.
3 yugto- relihiyoso - eskolastiko o pyudal.
4 na yugto- Siyentipikong pharmacology, ang katapusan ng ika-111 siglo, ang simula ng ika-1 siglo.
Stage 1- pre-Petrine
Noong 1672, binuksan ang pangalawang parmasya, kung saan mayroong pagbubuwis (siningil ng bayad).
Sa ilalim ng Peter 1, 8 botika ang binuksan.
2 yugto- pre-rebolusyonaryo
3 yugto- moderno
Nabubuo ang siyentipikong pharmacology. Ang pagtatapos ng ika-1111 siglo at ang yugtong ito ay konektado sa pagbubukas ng mga medikal na faculties sa mga unibersidad.
PARAAN NG PAG-AARAL.
1. Naglalarawan. Nestor Maximovich
2. Eksperimento: ang unang laboratoryo ay binuksan sa Tartu.
Mga Tagapagtatag: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Eksperimental-klinikal. Lumilitaw ang mga unang klinika.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Eksperimental - klinikal. Sa pathologically altered organs.
Academician Pavlov at Kravkov, sila rin ang mga founder
pharmacology ng Russia.
akademikong Pavlov - ang pag-aaral ng panunaw, ANS, CCC.
Kravkov - (mag-aaral ni Pavlov) - inilathala ang unang aklat-aralin sa pharmacology,
na na-reprint nang 14 na beses.
5. Eksperimental - klinikal sa pathologically altered organs
isinasaalang-alang ang dosis.
Nikolaev at Likhachev - ipinakilala ang konsepto ng dosis.
Noong 1920, binuksan ang VNIHFI.
Noong 1930, binuksan ang VILR.
Noong 1954, binuksan ang Research Institute of Pharmacology and Chemistry of Therapy sa AMS.
Mula noong 1954, nagsimula ang "gintong edad" ng pharmacology.
Noong 1978, sa aming halaman na "Medpreparatov" - NIIA. (Biosynthesis)
PRINSIPYO NG PAGLIKHA NG MGA BAGONG DROGA.
Ang mga resultang gamot ay katulad ng mga umiiral sa buhay
katawan (halimbawa, adrenaline).
2. Paglikha ng mga bagong gamot batay sa biologically kilala
mga aktibong sangkap.
3. Imperial na paraan. Mga aksidenteng pagtuklas, nahanap.
4. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga produkto ng fungi at microorganisms
(antibiotics).
5. Pagkuha ng mga gamot mula sa mga halamang gamot.
MGA PROSPEK PARA SA PAGBUBUO NG PHARMACOLOGY.
1. Itaas ang antas at kahusayan ng klinikal na pagsusuri.
2. Itaas ang antas at kalidad ng pangangalagang medikal.
3. Lumikha at dagdagan ang produksyon ng mga bagong gamot para sa paggamot ng mga pasyente ng kanser, mga pasyente na may diabetes mellitus, CCC.
4. Upang mapabuti ang kalidad ng pagsasanay ng mga middle at top managers.
Pangkalahatang recipe -
Ito ay isang sangay ng pharmacology na nag-aaral ng mga patakaran para sa pagrereseta, paghahanda at pagbibigay ng mga gamot sa mga pasyente.
RECIPE- ito ay isang nakasulat na kahilingan mula sa isang doktor, na may kahilingan para sa paghahanda
at pagbibigay ng gamot sa pasyente.
Ayon sa order No. 110 ng Ministry of Health ng Russia ng 2007 No. 148-1 U / -88, mayroong tatlong anyo ng mga form ng reseta.
FORM 107/U- Maaari mong isulat ang: isang lason o hindi hihigit sa dalawang simple o makapangyarihan.
Para sa simple at makapangyarihang mga reseta, ang reseta ay may bisa sa loob ng dalawang buwan, at para sa makapangyarihan at mga reseta na naglalaman ng alkohol, sa loob ng 10 araw.
FORM 148/U- Ito ay ibinibigay sa dalawang kopya na may obligadong pagpuno sa isang kopya ng carbon, para sa pagbibigay ng mga gamot nang walang bayad o sa mga kagustuhang termino.
Ang pagkakaiba sa pagitan ng form No. 2 at form No. 3
FORM №1. 1. Stamp o code ng klinika.
2. Petsa ng paglabas ng reseta.
3.Pangalan pasyente, edad.
4.Pangalan doktor.
5. Ang gamot ay inireseta.
6. I-print at lagda.
Ang recipe ay legal na dokumento
FORM №2. 1. Stamp at code.
2. Tinukoy: Libre.
3. Ang mga recipe na ito ay may sariling numero.
4. Ang numero ng sertipiko ng pensiyon ay ipinahiwatig.
5. Isang gamot lamang ang inireseta.
FORM №3. Ang reseta ay nakasulat sa mga espesyal na anyo ng moire na papel, rosas, ang mga alon ay nakikita sa liwanag, i.e. Ang form na ito ay hindi maaaring pekein.
Ito ay isang espesyal na form ng account, mayroon kulay rosas, mga watermark at serye
Pagkakaiba mula sa form No. 3 mula sa iba pang mga anyo ng kaukulang mga form.
1. Ang bawat form ay may sariling serye at numero (halimbawa, HG - No. 5030)
2. Sa form ng reseta, ang bilang ng medikal na kasaysayan o outpatient
3. Ang mga form ay naka-imbak sa mga safe, sila ay sarado at naselyohang, i.e. ay tinatakan. Ang mga pormularyo ng reseta ay naitala sa isang espesyal na journal, na may bilang, may laced at selyadong.
4. Responsable para sa pag-iimbak na isinasagawa sa pamamagitan ng utos ng ospital o klinika.
5. Isang sangkap lamang ang inireseta para sa mga gamot, ito ay inireseta lamang ng doktor mismo at pinatunayan ng punong doktor o pinuno. departamento.
MGA PANUNTUNAN SA RESITO:
Ang recipe ay isinulat lamang gamit ang ballpen, hindi pinapayagan ang mga pagwawasto at strikethrough. Inilabas lamang sa Latin.
Ang mga solidong sangkap na panggamot ay inireseta sa gramo (halimbawa: 15.0),
Ang mga likidong sangkap ay ipinahiwatig sa ml.,
sa ethyl alcohol purong anyo ay inilabas mula sa bodega ng botika angro i.e. base sa bigat. at samakatuwid, para sa accounting, ito ay nakasulat sa mga reseta ayon sa timbang, ibig sabihin, sa gramo
Pinapayagan ang mga karaniwang pagdadaglat. (tingnan ang pagkakasunud-sunod)
Ang lagda ay nakasulat sa Russian o Pambansang wika. Ang paraan ng aplikasyon ay ipinahiwatig.
BAWAL: sa pirma isulat ang mga expression tulad ng:
panloob
o aplikasyon ay kilala.
Ang bawat parmasya ay may talaan ng mga maling reseta.
GAMOT NA SUBSTANCE ay isang sangkap na ginagamit sa paggamot
pag-iwas at pagsusuri ng mga sakit.
GAMOT- ito ay isang gamot (l.f.) na may isa o higit pang mga panggamot na sangkap sa komposisyon nito at ginawa sa isang partikular na form ng dosis.
PHARMACEUTICAL FORM - ito ay ang anyo ng gamot na ginagawang maginhawang gamitin.
Paksa: PAG-UURI NG MGA GAMOT NI
ANG KAPANGYARIHAN NG PAGKILOS.
1.Lason at narkotiko. (listahan A. mga pulbos)
Itinalaga (Venena "A"), naka-imbak sa mga barbell, label - itim,
ang pangalan ng gamot ay nakasulat sa puting mga titik. Ang mga ito ay iniimbak alinsunod sa order No. 328 ng 08/23/1999 sa mga safe, sa ilalim ng lock at susi na nilagyan ng tunog o light alarm, na selyadong sa gabi. Ang susi ay nasa pagmamay-ari ng taong responsable para sa pagpaparehistro ng mga narcotic substance.
Sa loob ng ligtas na pinto, ang isang listahan ng A - mga nakakalason na gamot ay ipinahiwatig, na nagpapahiwatig ng pinakamataas na solong dosis at ang pinakamataas araw-araw na dosis.. May hiwalay na lugar sa loob ng safe kung saan iniimbak lalo na ang mga nakakalason na substance (mercuric chloride, arsenic).
2.Malakas
(Heroica "B")
Ang label sa mga barbell ay puti, ang mga pangalan ng mga sangkap ay nakasulat sa mga pulang titik, sila ay naka-imbak sa mga ordinaryong cabinet.
3. Paghahanda ng pangkalahatang aksyon.
Inilalagay din ang mga ito sa mga regular na cabinet.
Ang label ay puti, nakasulat sa itim na mga titik.
CLASSIFICATION BY CONSISTENCY.
Nahahati sa:
1. Solid.
CLASSIFICATION AYON SA PARAAN NG APPLICATION:
1. Para sa panlabas na paggamit.
2.Para sa panloob na paggamit.
3.Para sa iniksyon.
Ayon sa paraan ng paggawa ng mga form ng dosis ng likido nakahiwalay sa isang espesyal na grupo ng mga gamot, na tinatawag na - galenic
GALENIC NA PAGHAHANDA- ang mga ito ay mga extract ng alkohol mula sa mga hilaw na materyales na panggamot, na naglalaman, kasama ng mga aktibong sangkap, at mga ballast na sangkap. - (walang therapeutic effect ang mga substance at hindi rin nakakasama sa katawan)
NOVOGALENOV DRUGS:- ang mga paghahandang ito ay pinadalisay nang husto
mula sa mga sangkap ng ballast. Sa komposisyon nito, higit sa lahat ay naglalaman ng mga purong aktibong sangkap.
MGA AKTIBONG SUstansya ay mga kemikal na dalisay na sangkap ng isang tiyak na oryentasyon therapeutic effect.
BALLAST SUBSTANCES- bawasan o dagdagan ang epekto ng therapeutic action nang hindi nakakasama sa kalusugan
Ang STATE PHARMACOPEIA ay isang koleksyon ng pangkalahatan pamantayan ng estado na tumutukoy sa kalidad, bisa at kaligtasan ng mga gamot. Naglalaman ito ng mga artikulo tungkol sa pagpapasiya ng qualitative at quantitative na nilalaman ng mga sangkap sa mga form ng dosis.
Algorithm para sa paglikha ng isang bagong gamot
Ang pagbuo ng isang bagong gamot ay kadalasang kinabibilangan ng mga sumusunod na hakbang:
1. ideya;
2. laboratoryo synthesis;
3. bioscreening;
4. mga klinikal na pagsubok;
Ang paghahanap para sa mga bagong gamot ay umuunlad sa mga sumusunod na lugar:
ako. Chemical synthesis ng mga gamot
A. Directional synthesis:
1) pagpaparami ng mga sustansya;
2) paglikha ng mga antimetabolite;
3) pagbabago ng mga molekula ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad;
4) pag-aaral ng istraktura ng substrate kung saan nakikipag-ugnayan ang gamot;
5) kumbinasyon ng mga fragment ng istruktura ng dalawang compound na may mga kinakailangang katangian;
6) synthesis batay sa pag-aaral ng mga pagbabagong kemikal ng mga sangkap sa katawan (prodrugs; mga ahente na nakakaapekto sa mga mekanismo ng biotransformation ng mga sangkap).
B. Empirikal na paraan:
1) paghahanap ng pagkakataon; 2) screening.
II. Pagkuha ng mga paghahanda mula sa panggamot na hilaw na materyales at paghihiwalay ng mga indibidwal na sangkap:
1) pinagmulan ng hayop;
2) pinagmulan ng gulay;
3) mula sa mga mineral.
III. Paghihiwalay ng mga panggamot na sangkap na mga basurang produkto ng fungi at microorganism; biotechnology (cell at genetic engineering)
Sa kasalukuyan, ang mga gamot ay pangunahing nakukuha sa pamamagitan ng chemical synthesis. Ang isa sa mga mahalagang paraan ng naka-target na synthesis ay ang pagpaparami ng mga biogenic na sangkap na nabuo sa mga buhay na organismo o sa kanilang mga antagonist. Halimbawa, na-synthesize ang epinephrine, norepinephrine, y-aminobutyric acid, prostaglandin, ilang hormones, at iba pang physiologically active compound. Ang isa sa mga pinakakaraniwang paraan upang makahanap ng mga bagong gamot ay ang kemikal na pagbabago ng mga compound na may kilalang biological na aktibidad. SA Kamakailan lamang Ang pagmomodelo ng computer ng pakikipag-ugnayan ng isang sangkap na may isang substrate tulad ng mga receptor, enzyme, at iba pa ay aktibong ginagamit, dahil ang istraktura ng iba't ibang mga molekula sa katawan ay mahusay na naitatag. Ang pagmomodelo ng computer ng mga molekula, ang paggamit ng mga graphic system at naaangkop na mga pamamaraan ng istatistika ay ginagawang posible upang makakuha ng isang medyo kumpletong larawan ng tatlong-dimensional na istraktura mga pharmacological substance at pamamahagi ng kanilang mga electronic field. Ang nasabing buod na impormasyon tungkol sa mga physiologically active substance at ang substrate ay dapat na mapadali ang mahusay na disenyo ng mga potensyal na ligand na may mataas na complementarity at affinity. Bilang karagdagan sa itinuro na synthesis, ang empirical na ruta para sa pagkuha ng mga gamot ay nagpapanatili pa rin ng isang tiyak na halaga. Ang isa sa mga uri ng empirical search ay ang screening (isang medyo matrabaho na pagsubok ng epekto ng isang gamot sa mga daga, pagkatapos ay sa mga tao).
Sa pharmacological na pag-aaral ng mga potensyal na gamot, ang pharmacodynamics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado: ang kanilang partikular na aktibidad, tagal ng epekto, mekanismo at lokalisasyon ng pagkilos. Ang isang mahalagang aspeto ng pag-aaral ay ang mga pharmacokinetics ng mga sangkap: pagsipsip, pamamahagi at pagbabago sa katawan, pati na rin ang mga ruta ng paglabas. Ang espesyal na atensyon ay binabayaran sa mga side effect, toxicity na may solong at pangmatagalang paggamit, teratogenicity, carcinogenicity, mutagenicity. Ito ay kinakailangan upang ihambing ang mga bagong sangkap sa kilalang gamot ang parehong mga grupo. Sa pagsusuri ng pharmacological ng mga compound, ginagamit ang iba't ibang physiological, biochemical, biophysical, morphological at iba pang mga pamamaraan ng pananaliksik.
Ang pinakamahalaga ay ang pag-aaral ng pagiging epektibo ng mga sangkap sa naaangkop na mga kondisyon ng pathological (pang-eksperimentong pharmacotherapy). Kaya, ang therapeutic effect ng mga antimicrobial substance ay nasubok sa mga hayop na nahawaan ng mga pathogen ng ilang mga impeksiyon, mga gamot na antiblastoma - sa mga hayop na may mga eksperimentong at kusang mga bukol.
Ang mga resulta ng pag-aaral ng mga sangkap na nangangako bilang mga gamot ay isinumite sa Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na kinabibilangan ng mga eksperto mula sa iba't ibang mga specialty (pangunahin ang mga pharmacologist at clinician). Kung isinasaalang-alang ng Pharmacological Committee na kumpleto ang mga eksperimentong pag-aaral na isinagawa, ang iminungkahing tambalan ay ililipat sa mga klinika na may kinakailangang karanasan sa pag-aaral ng mga gamot na sangkap.
Klinikal na pagsubok - isang siyentipikong pag-aaral ng pagiging epektibo, kaligtasan at pagpapaubaya ng mga produktong medikal (kabilang ang mga gamot) sa mga tao. Mayroong isang pang-internasyonal na pamantayang "Good Clinical Practice". Ang Pambansang Pamantayan ng Russian Federation GOSTR 52379-2005 "Good Clinical Practice" ay naglalaman ng isang buong kasingkahulugan para sa terminong ito - isang klinikal na pagsubok, na, gayunpaman, ay hindi gaanong kanais-nais dahil sa mga etikal na pagsasaalang-alang.
Ang batayan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok (pagsusuri) ay ang dokumento ng internasyonal na organisasyon " Komperensyang pang-internasyonal on harmonization” (MKG). Ang dokumentong ito ay tinatawag na "Guideline for Good Clinical Practice" ("Paglalarawan ng GCP Standard"; Isinasalin ang Good Clinical Practice bilang "Good Clinical Practice").
Bilang karagdagan sa mga manggagamot, karaniwang may iba pang mga klinikal na espesyalista sa pananaliksik na nagtatrabaho sa larangan ng klinikal na pananaliksik.
Ang klinikal na pananaliksik ay dapat isagawa alinsunod sa mga panimulang etikal na prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki, ang pamantayan ng GCP, at mga naaangkop na kinakailangan sa regulasyon. Bago ang simula ng isang klinikal na pagsubok, isang pagtatasa ay dapat gawin sa ugnayan sa pagitan ng nakikinitaang panganib at ang inaasahang benepisyo para sa paksa at lipunan. Nasa unahan ang prinsipyo ng priyoridad ng mga karapatan, kaligtasan at kalusugan ng paksa kaysa sa interes ng agham at lipunan. Ang paksa ay maaaring isama sa pag-aaral lamang sa batayan ng boluntaryong kaalamang pahintulot (IC), na nakuha pagkatapos ng isang detalyadong kakilala sa mga materyales sa pag-aaral. Ang pahintulot na ito ay pinatunayan ng pirma ng pasyente (paksa, boluntaryo).
Ang klinikal na pagsubok ay dapat na makatwiran sa siyensiya at inilarawan nang detalyado at malinaw sa protocol ng pag-aaral. Ang pagtatasa ng balanse ng mga panganib at benepisyo, pati na rin ang pagsusuri at pag-apruba ng protocol ng pag-aaral at iba pang dokumentasyong nauugnay sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ay mga responsibilidad ng Expert Council ng Organization / Independent Ethics Committee (IEC / IEC ). Kapag naaprubahan ng IRB/IEC, maaaring magpatuloy ang klinikal na pagsubok.
Sa karamihan ng mga bansa, ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot ay karaniwang dumaraan sa 4 na yugto.
1st phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na grupo ng mga malulusog na boluntaryo. Ang mga pinakamabuting dosis ay itinatag na nagdudulot ng nais na epekto. Ang mga pharmacokinetic na pag-aaral tungkol sa pagsipsip ng mga sangkap, ang kanilang kalahating buhay, at metabolismo ay ipinapayong din. Inirerekomenda na ang mga naturang pag-aaral ay isasagawa ng mga clinical pharmacologist.
2nd phase. Isinasagawa ito sa isang maliit na bilang ng mga pasyente (karaniwan ay hanggang 100-200) na may sakit kung saan inaalok ang gamot. Ang mga pharmacodynamics (kabilang ang placebo) at mga pharmacokinetics ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado, at ang mga side effect na nangyayari ay naitala. Ang yugto ng pagsubok na ito ay inirerekomenda na isagawa sa mga dalubhasang klinikal na sentro.
ika-3 yugto. Klinikal (randomized na kinokontrol) na pagsubok sa isang malaking contingent ng mga pasyente (hanggang sa ilang libo). Ang pagiging epektibo (kabilang ang "double-blind control") at kaligtasan ng mga sangkap ay pinag-aralan nang detalyado. Ang espesyal na pansin ay binabayaran sa mga side effect, kabilang ang mga reaksiyong alerhiya, at toxicity ng gamot. Ang paghahambing sa iba pang mga gamot ng pangkat na ito ay isinasagawa. Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay positibo, ang mga materyales ay isinumite sa opisyal na organisasyon, na nagbibigay ng pahintulot para sa pagpaparehistro at pagpapalabas ng gamot para sa praktikal na paggamit. Sa ating bansa, ito ang Pharmacological Committee ng Ministry of Health ng Russian Federation, na ang mga desisyon ay inaprubahan ng Ministro ng Kalusugan.
ika-4 na yugto. Malawak na pag-aaral ng gamot sa pinakamalaking posibleng bilang ng mga pasyente. Ang pinakamahalaga ay ang data sa mga side effect at toxicity, na nangangailangan lalo na ng pangmatagalan, maingat at malakihang follow-up. Bilang karagdagan, ang mga pangmatagalang resulta ng paggamot ay sinusuri. Ang data na nakuha ay iginuhit sa anyo ng isang espesyal na ulat, na ipinadala sa organisasyon na nagbigay ng pahintulot para sa pagpapalabas ng gamot. Ang impormasyong ito ay mahalaga para sa karagdagang kapalaran gamot (ang paggamit nito sa pangkalahatang medikal na kasanayan).
Ang kalidad ng mga gamot na ginawa ng industriya ng kemikal-parmasyutiko ay karaniwang tinatasa gamit ang mga kemikal at physico-chemical na pamamaraan na tinukoy sa State Pharmacopoeia. Sa ilang mga kaso, kung ang istraktura ng mga aktibong sangkap ay hindi alam o ang mga kemikal na pamamaraan ay hindi sapat na sensitibo, biological standardization ay resorted sa. Ito ay tumutukoy sa pagpapasiya ng aktibidad ng mga gamot sa mga biological na bagay (sa pamamagitan ng pinakakaraniwang epekto).
Ayon sa tanyag na mapagkukunan ng impormasyon sa mundo na "Wikipedia", sa Russia, sa kasalukuyan, ang mga bagong gamot ay pangunahing sinasaliksik sa larangan ng paggamot sa kanser, ang pangalawang lugar ay ang paggamot ng mga sakit ng endocrine system. Kaya, sa ating panahon, ang paglikha ng mga bagong gamot ay ganap na kontrolado ng estado at ng mga institusyong pinamamahalaan nito.
Ang pagbuo ng mga bagong gamot ay isinasagawa sa pamamagitan ng magkasanib na pagsisikap ng maraming sangay ng agham, na may pangunahing papel na ginagampanan ng mga espesyalista sa larangan ng kimika, pharmacology, at parmasya. Ang paglikha ng isang bagong gamot ay isang serye ng mga sunud-sunod na yugto, ang bawat isa ay dapat matugunan ang ilang mga probisyon at pamantayan na inaprubahan ng mga institusyon ng estado - ang Pharmacopeia Committee, ang Pharmacological Committee, ang Department of the Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagpapakilala ng bagong gamot.
Ang proseso ng paglikha ng mga bagong gamot ay isinasagawa alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) at GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Isang tanda ng pagsunod sa isang bagong gamot na ginagawa sa mga pamantayang ito ay ang opisyal na pag-apruba ng karagdagang proseso ng pananaliksik ng IND (Investigation New Drug).
Ang pagkuha ng isang bagong aktibong sangkap (aktibong sangkap o kumplikadong mga sangkap) ay napupunta sa tatlong pangunahing direksyon.
Ang mga pangunahing gawain ng pharmacology ay ang paghahanap at pag-aaral ng mga mekanismo ng pagkilos ng mga bagong gamot para sa kanilang kasunod na pagpapakilala sa isang malawak na medikal na kasanayan. Ang proseso ng paglikha ng mga gamot ay medyo kumplikado at may kasamang ilang magkakaugnay na yugto. Dapat itong bigyang-diin na bilang karagdagan sa mga pharmacologist, ang mga sintetikong chemist, biochemist, biophysicist, morphologist, immunologist, geneticist, toxicologist, process engineer, pharmacist, at clinical pharmacologist ay direktang kasangkot sa paglikha at pag-aaral ng mga gamot. Kung kinakailangan, ang ibang mga espesyalista ay kasangkot din sa kanilang paglikha. Sa unang yugto ng paglikha ng mga gamot, ang mga sintetikong chemist ay nagsimulang magtrabaho, na nag-synthesize ng mga bagong compound ng kemikal na may potensyal na biological na aktibidad. Karaniwan, ang mga sintetikong chemist ay nagsasagawa ng isang naka-target na synthesis ng mga compound o binabago ang kemikal na istraktura ng mga kilala nang endogenous (nagawa sa katawan) na biologically active substances o mga gamot. Ang naka-target na synthesis ng mga panggamot na sangkap ay nagpapahiwatig ng paglikha ng mga biologically active substance na may paunang natukoy mga katangian ng pharmacological. Bilang isang patakaran, ang naturang synthesis ay isinasagawa sa isang serye ng mga kemikal na compound, kung saan ang mga sangkap na may tiyak na aktibidad ay dati nang nakilala. Halimbawa, alam na ang aliphatic phenothiazine derivatives (promazine, chlorpromazine, atbp.) ay kabilang sa pangkat ng mga gamot na epektibo sa paggamot ng psychosis. Ang synthesis ng aliphatic derivatives ng phenothiazines na katulad sa istruktura ng kemikal sa kanila ay nagmumungkahi na ang mga bagong synthesize na compound ay may aktibidad na antipsychotic. Kaya, ang mga naturang antipsychotic na gamot tulad ng alimemazine, levomepromazine, atbp. ay na-synthesize at pagkatapos ay ipinakilala sa malawak na medikal na kasanayan. Sa ilang mga kaso, binago ng mga sintetikong chemist ang kemikal na istraktura ng mga kilalang gamot na. Halimbawa, noong 70s. ika-20 siglo sa Russia, ang antiarrhythmic drug moratsizin ay na-synthesize at ipinakilala sa malawak na medikal na kasanayan, na, ayon sa nangungunang US cardiologist na si B. Lown, ay kinikilala bilang ang pinaka-promising na antiarrhythmic na gamot noong panahong iyon. Ang pagpapalit ng pangkat ng morpholine sa molekula ng moracizin ng diethylamine ay naging posible upang lumikha ng isang bago, orihinal, lubos na epektibo. gamot na antiarrhythmic ethacizin. Posible rin na lumikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot sa pamamagitan ng pag-synthesize ng mga exogenous analogs (nakuha sa artipisyal na paraan) ng endogenous (umiiral na sa katawan) na biologically active substances. Halimbawa, kilalang-kilala na ang macroergic compound na creatine phosphate ay may mahalagang papel sa paglipat ng enerhiya sa cell. Sa kasalukuyan, ang isang sintetikong analogue ng creatine phosphate ay ipinakilala sa klinikal na kasanayan - ang gamot na Neoton, na matagumpay na ginagamit upang gamutin ang hindi matatag na angina pectoris, talamak na infarction myocardium, atbp. Sa ilang mga kaso, hindi isang kumpletong structural analogue ng isang endogenous biological substance ang na-synthesize, ngunit isang kemikal na compound na malapit dito sa istraktura. Sa kasong ito, kung minsan ang molekula ng synthesized analog ay binago sa paraang mabigyan ito ng ilang mga bagong katangian. Halimbawa, ang structural analogue ng endogenous biologically active substance na norepinephrine, ang drug phenylephrine, ay may vasoconstrictor effect na katulad nito, gayunpaman, hindi katulad ng norepinephrine, phenylephrine sa katawan ay halos hindi nawasak ng enzyme catechol-O-methyltransferase, samakatuwid, kumikilos ito nang mas matagal. Ang isa pang paraan ng naka-target na synthesis ng mga gamot ay posible rin - isang pagbabago sa kanilang solubility sa taba o tubig, i.e. mga pagbabago sa lipophilicity o hydrophilicity ng mga gamot. Halimbawa, ang kilalang acetylsalicylic acid ay hindi matutunaw sa tubig. Pagkakabit sa isang molekula acetylsalicylic acid Ang lysine (ang gamot na acetylsalicylate lysine) ay ginagawang madaling matunaw ang tambalang ito. Ang pagiging hinihigop sa dugo, ang gamot na ito ay na-hydrolyzed sa acetylsalicylic acid at lysine. Maraming mga halimbawa ng naka-target na synthesis ng gamot ang maaaring banggitin. Ang mga biologically active compound ay maaari ding makuha mula sa mga microorganism, tissue ng halaman at hayop, i.e. biotechnological na paraan. Biotechnology - isang sangay ng biological science kung saan ginagamit ang iba't ibang biological na proseso upang makagawa ng mga materyales, kabilang ang mga gamot. Halimbawa, produksyon natural na antibiotics ay batay sa kakayahan ng isang bilang ng fungi at bacteria na gumawa ng biologically active substances na may bacteriolytic (nagdudulot ng pagkamatay ng bacteria) o bacteriostatic (na nagiging sanhi ng pagkawala ng kakayahan ng bacterial cells na magparami) action. Gayundin, sa tulong ng biotechnology, posible na palaguin ang isang kultura ng cell ng mga halamang panggamot, na, sa mga tuntunin ng biological na aktibidad, ay malapit sa mga natural na halaman. Ang isang mahalagang papel sa paglikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot ay kabilang sa direksyon ng biotechnology bilang Genetic engineering. Ang mga kamakailang natuklasan sa lugar na ito, na nagpakita na ang mga gene ng tao ay na-clone (ang pag-clone ay ang proseso ng artipisyal na pagkuha ng mga cell na may ninanais na mga katangian, halimbawa, sa pamamagitan ng paglilipat ng gene ng tao sa bakterya, pagkatapos nito ay nagsisimula silang gumawa ng mga biologically active substance na may nais na mga katangian. ), ay naging posible upang magpatuloy sa isang malawak na pang-industriya ang paggawa ng mga hormone, bakuna, interferon at iba pang mga napakabisang gamot na may paunang natukoy na mga katangian. Halimbawa, ang paglipat ng isang gene ng tao na responsable para sa paggawa ng insulin sa kanyang katawan sa isang non-pathogenic microorganism - Escherichia coli (E.coli), ginawang posible ang paggawa ng insulin ng tao sa isang pang-industriya na sukat. Kamakailan lamang, ang isa pang direksyon ay lumitaw sa paglikha ng mga bagong lubos na epektibong gamot, batay sa pag-aaral ng mga katangian ng kanilang metabolismo (pagbabago) sa katawan. Halimbawa, alam na ang parkinsonism ay batay sa isang kakulangan ng neurotransmitter dopamine sa extrapyramidal system ng utak. Magiging natural na gumamit ng exogenous dopamine upang gamutin ang parkinsonism, na magbabayad para sa kakulangan ng endogenous dopamine. Ang ganitong mga pagtatangka ay ginawa, ngunit ito ay naka-out na dahil sa mga kakaibang istraktura ng kemikal, ang exogenous dopamine ay hindi nakapasok sa hadlang ng dugo-utak (ang hadlang sa pagitan ng dugo at tisyu ng utak). Nang maglaon, ang gamot na levodopa ay na-synthesize, na, hindi tulad ng dopamine, ay madaling tumagos sa hadlang ng dugo-utak sa tisyu ng utak, kung saan ito ay na-metabolize (decarboxylated) at na-convert sa dopamine. Ang isa pang halimbawa ng mga naturang gamot ay maaaring ilang angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) - perindopril, ramipril, enalapril, atbp. presyon ng arterial) aksyon. Ang mga naturang gamot ay tinatawag na prodrugs, o mga bioprecursor(metabolic precursors). May isa pang paraan upang lumikha ng mga gamot batay sa pag-aaral ng kanilang metabolismo - ang paglikha ng mga complexes "carrier substance - biologically active substance. Halimbawa, alam na ang isang semi-synthetic na antibiotic mula sa grupo ng mga penicillins - ampicillin - ay hindi gaanong hinihigop sa gastrointestinal tract (GIT) - hindi hihigit sa 30-40% ng halaga ng gamot na kinuha. Upang madagdagan ang pagsipsip (bioavailability) ng ampicillin, ang semi-synthetic penicillin ay na-synthesize. III henerasyon- bicampicillin, na walang antimicrobial effect, ngunit halos ganap na hinihigop sa bituka (90-99%). Sa sandaling nasa dugo, ang bicampicillin ay na-metabolize (hydrolyzed) sa loob ng 30-45 minuto sa ampicillin, na may binibigkas na antimicrobial effect. Ang mga gamot na may kaugnayan sa bioprecursors at carrier substance ay nakatanggap ng pangkalahatang pangalan - prodrugs. Bilang karagdagan sa pag-aaral ng mga pharmacologically active chemical compound na nakuha sa pamamagitan ng naka-target na synthesis o pagbabago ng istruktura ng mga kilalang gamot, posibleng maghanap ng mga biologically active substance sa iba't ibang klase ng mga kemikal na compound o produkto ng halaman at hayop, na dati ay hindi pinag-aralan bilang potensyal na gamot. Sa kasong ito, gamit ang iba't ibang mga pagsubok, kabilang sa mga compound na ito, ang mga sangkap na may pinakamataas na biological na aktibidad ay pinili. ganyan empirical(mula sa Greek. empeiria - karanasan) diskarte ay tinatawag screening mga gamot na pharmacological. Screening (mula sa English. screening) - pagpili, screening, pag-uuri. Sa kaso kapag, sa pag-aaral ng mga compound, ang buong spectrum ng kanilang pharmacological na aktibidad ay sinusuri, nagsasalita sila ng full scale screening at sa kaso ng paghahanap para sa mga sangkap na may isang tiyak na aktibidad ng parmasyutiko, halimbawa, mga anticonvulsant, ang isa ay nagsasalita tungkol sa nakadirekta na screening ng mga panggamot na sangkap. Pagkatapos nito, sa mga eksperimento sa hayop (sa vivo) at / o mga eksperimento na isinasagawa sa labas ng katawan, halimbawa, sa cell culture (sa vitro), sila ay lumilipat sa isang sistematikong pag-aaral ng spectrum at mga tampok ng pharmacological na aktibidad ng mga bagong synthesize o empirically napiling compounds. Kasabay nito, ang pag-aaral ng biological na aktibidad ng mga compound ay isinasagawa kapwa sa malusog na hayop at sa mga eksperimento ng modelo. Halimbawa, ang pag-aaral ng spectrum ng aktibidad ng pharmacological ng mga sangkap na may aktibidad na antiarrhythmic ay isinasagawa sa mga modelo ng mga karamdaman. rate ng puso, at antihypertensive (pagpapababa ng presyon ng dugo - presyon ng dugo) - sa mga eksperimento sa mga kusang hypertensive na daga (isang espesyal na lahi ng mga daga na may congenital hypertension - mataas na presyon ng dugo). Matapos ipakita ang mataas na tiyak na aktibidad sa pinag-aralan na mga compound, na hindi mas mababa, hindi bababa sa, sa aktibidad ng mga kilala na (sanggunian) na gamot, nagpapatuloy sila sa pag-aaral ng mga tampok ng kanilang mekanismo ng pagkilos, ibig sabihin, ang pag-aaral ng mga tampok ng impluwensya ng mga compound na ito sa ilang mga biological na proseso sa katawan, sa pamamagitan ng kung saan ang kanilang mga tiyak epekto ng parmasyutiko. Halimbawa, ang lokal na pampamanhid (nakapagpapawala ng sakit) na aksyon ng mga lokal na pampamanhid ay batay sa kanilang kakayahang babaan ang permeability ng nerve fiber membranes para sa Na + ions at sa gayon ay hinaharangan ang pagpapadaloy ng mga efferent impulses sa pamamagitan ng mga ito, o ang epekto ng mga b-blocker. sa kalamnan ng puso ay dahil sa kanilang kakayahang harangan ang b 1 -adrenergic receptors, na matatagpuan sa cell lamad ng myocardial cells. Bilang karagdagan sa mga pharmacologist mismo, ang mga biochemist, morphologist, electrophysiologist, atbp. ay nakikibahagi sa mga pag-aaral na ito. Sa pagkumpleto ng mga pag-aaral sa pharmacological at pagkatapos matukoy ang mga mekanismo ng pagkilos ng mga pinag-aralan na compound, magsisimula ang isang bagong yugto - ang pagtatasa ng toxicity ng mga potensyal na gamot. Lason(mula sa Greek. lason - lason) - ang pagkilos ng isang gamot na nakakapinsala sa katawan, na maaaring ipahayag sa isang karamdaman physiological function at / o paglabag sa morpolohiya ng mga organo at tisyu hanggang sa kanilang kamatayan. Ang toxicity ng mga bagong synthesize na compound ay pinag-aaralan sa mga espesyal na toxicological laboratories, kung saan, bilang karagdagan sa toxicity proper, ang mutagenicity, teratogenicity, at oncogenicity ng mga compound na ito ay tinutukoy. Mutagenicity(mula sa lat. mutasyon pagbabago, Griyego mga gene - generative) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magdulot ng mga pagbabago sa genetic spectrum ng isang cell, na humahantong sa paghahatid ng mga nabagong katangian nito sa pamamagitan ng mana. Teratogenicity(mula sa Greek. teras - halimaw, pambihira, Griyego. mga gene - generative) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magkaroon ng nakakapinsalang epekto sa fetus. Oncogenicity(mula sa Greek. onkoma - tumor, Griyego mga gene - generative) - isang uri ng toxicity na nagpapakilala sa kakayahan ng isang substance na magdulot ng cancer. Kaayon ng pag-aaral ng toxicity ng isang substance, ang mga process engineer ay bumuo ng isang dosage form ng substance na pinag-aaralan, tinutukoy ang mga paraan para sa pag-iimbak ng dosage form, at, kasama ng mga synthetic chemist, bumuo ng teknikal na dokumentasyon para sa pang-industriyang produksyon ng substance. sangkap(aktibong sangkap, aktibong prinsipyo) - isang bahagi ng isang produktong panggamot na may sariling therapeutic, prophylactic o diagnostic effect. Ang form ng dosis (isang kondisyon na maginhawa para sa paggamit sa klinikal na kasanayan, kung saan nakakamit ang ninanais na epekto) ay idinagdag sa form ng dosis, kasama rin ang mga excipients (asukal, chalk, solvents, stabilizer, atbp.), na walang pharmacological na aktibidad sa kanilang sarili. Sa mga kaso kung saan, pagkatapos ng toxicological na pag-aaral, ang kaligtasan ng pinag-aralan na sangkap para sa katawan ay napatunayan, ang mga resulta ng pharmacological at toxicological na pag-aaral ay buod, isang pansamantalang artikulo ng Pharmacopoeia ay pinagsama-sama at ang mga materyales ay isinumite sa Federal State Institution "Scientific Center for Expertise of Medicinal Products" (FGU "SCESMP") sa ilalim ng Ministry of Health at panlipunang pag-unlad RF upang makakuha ng pahintulot na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok sa yugto I. Artikulo ng Pharmacopoeia - pamantayan ng estado para sa mga gamot, na naglalaman ng isang listahan ng mga tagapagpahiwatig at pamamaraan para sa pagsubaybay sa kanilang kalidad. Ang Federal State Institution "NTsESMP" ay isang dalubhasang katawan ng Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation, na nakikitungo sa mga isyu na may kaugnayan sa praktikal na paggamit ng mga domestic at foreign medicinal, preventive, diagnostic at physiotherapeutic agents, pati na rin ang mga excipients. Ang pangunahing isyu na napagpasyahan ng FGU "NTsESMP" ay ang paghahanda ng mga rekomendasyon sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation para sa pag-apruba ng medikal na paggamit ng mga bagong gamot. Matapos matanggap ang mga dokumento ng Federal State Institution "NTsESMP", ang lahat ng mga materyales ng preclinical na pag-aaral ng mga gamot ay isinasaalang-alang nang detalyado ng isang espesyal na konseho ng dalubhasa, na kinabibilangan ng mga nangungunang espesyalista ng bansa (mga pharmacologist, toxicologist, clinical pharmacologist, clinician), at sa kaso ng isang positibong pagtatasa ng mga isinumiteng materyales, isang desisyon ang ginawa upang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok sa Phase I. mga pagsubok. Sa kaso ng pagkuha ng pahintulot mula sa Federal State Institution "NTsESMP", ang nasubok na gamot ay inililipat sa mga clinical pharmacologist para sa pagsasagawa ng phase I na mga klinikal na pagsubok, na isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente. Sa ilang mga bansa, ang phase I na mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga malulusog na paksa - mga boluntaryo (20 - 80 katao). Sa kasong ito, ang espesyal na pansin ay binabayaran sa pag-aaral ng kaligtasan at pagpapaubaya ng solong at maramihang mga dosis ng pansubok na gamot at ang mga tampok ng mga pharmacokinetics nito. Ang mga klinikal na pagsubok sa Phase II ng isang bagong gamot ay isinasagawa sa mga pasyente (200 - 600 katao) na dumaranas ng isang sakit para sa paggamot kung saan ang gamot na pinag-aaralan ay dapat gamitin. Ang pangunahing layunin ng mga klinikal na pagsubok sa Phase II ay patunayan klinikal na kahusayan nag-aral ng droga. Kung ang mga klinikal na pagsubok sa phase II ay nagpakita ng pagiging epektibo ng gamot, magpapatuloy sila sa mga pag-aaral sa yugto III, na isinasagawa sa isang mas malaking bilang (higit sa 2,000) ng mga pasyente. Ang pangunahing layunin ng phase III na mga klinikal na pagsubok ay upang matukoy ang bisa at kaligtasan ng pinag-aralan na gamot sa ilalim ng mga kondisyon na mas malapit hangga't maaari sa mga kung saan ito ay gagamitin sa kaganapan ng pagkuha ng pahintulot para sa malawakang medikal na paggamit ng gamot. Sa kaso ng matagumpay na pagkumpleto ng yugtong ito ng mga klinikal na pagsubok, ang lahat ng magagamit na dokumentasyon ay buod, isang naaangkop na konklusyon ay ginawa, at ang mga materyales ay inilipat sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation upang makakuha ng pangwakas na pahintulot para sa malawakang klinikal na paggamit. ng gamot. Ang huling yugto (Phase IV) ng mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa pagkatapos makakuha ng pahintulot mula sa Ministry of Health at Social Development ng Russian Federation para sa klinikal na aplikasyon bagong gamot; Ang Phase IV ng mga klinikal na pagsubok ay tinatawag na post-marketing research (eng. - post-marketing mga pagsubok). Ang layunin ng Phase IV na mga klinikal na pagsubok ay:
- pagpapabuti ng mga scheme ng dosing ng gamot;
- paghahambing na pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamot sa mga pinag-aralan na gamot at mga reference na gamot na ginagamit para sa pharmacotherapy ng patolohiya na ito;
- pagkakakilanlan ng mga pagkakaiba sa pagitan ng pinag-aralan na gamot at iba pang mga gamot ng klase na ito;
- pagkilala sa mga tampok ng pakikipag-ugnayan ng pinag-aralan na gamot sa pagkain at / o iba pang mga gamot;
- pagkilala sa mga tampok ng paggamit ng pinag-aralan na gamot sa mga pasyente ng iba't ibang mga pangkat ng edad;
- pagkakakilanlan ng mga pangmatagalang resulta ng paggamot, atbp.