Je známe, že v procese tvorby nových lieky, spravidla existujú dva hlavné určujúce faktory - objektívny a subjektívny. Každý z týchto faktorov je svojím spôsobom dôležitý, ale len ak sú ich silové vektory jednosmerné, je možné dosiahnuť konečný cieľ každého farmaceutického výskumu – získať nový liek.
Subjektívny faktor je primárne určený túžbou výskumníka zaoberať sa vedeckým problémom, jeho erudíciou, kvalifikáciou a vedeckými skúsenosťami. Objektívna stránka procesu je spojená s vyčlenením prioritných a perspektívnych oblastí výskumu, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu života (t. j. index QoL), ako aj komerčnú atraktivitu.
Detailné zváženie subjektívneho faktora nakoniec vedie k nájdeniu odpovede na jednu z najzaujímavejších filozofických otázok: aké miesto bolo prisúdené Jeho Veličenstvu Šanca v tom, že tento konkrétny výskumník (alebo skupina výskumníkov) bol v správny čas a na správnom mieste, aby boli relevantné pre vývoj konkrétneho lieku? Jedným z pozoruhodných historických príkladov významu tohto faktora je história objavu antibiotík a lyzozýmu A. Flemingom. V tejto súvislosti vedúci laboratória, v ktorom Fleming pracoval, napísal: „Napriek všetkej úcte k otcovi anglických antibiotík musím poznamenať, že žiadny sebaúctyhodný laborant, nieto vedec bakteriológ, by si nikdy nedovolil experimentuje s Petriho miskou tak čistou, že by mohla začať pleseň." A ak zoberieme do úvahy fakt, že k vzniku penicilínu došlo v roku 1942, t.j. na samom vrchole druhej svetovej vojny a následne na vrchole infekčných komplikácií zo strelných poranení v nemocniciach, keď ľudstvo viac ako kedykoľvek predtým potrebovalo vysoko účinný antibakteriálny liek, sa mimovoľne vynorí myšlienka prozreteľnosti.
Pokiaľ ide o objektívny faktor, jeho chápanie je prístupnejšie logickej kauzálnej analýze. To znamená, že vo fáze vývoja nového lieku vystupujú do popredia kritériá, ktoré určujú smerovanie vedeckého výskumu. Primárnym faktorom v tomto procese je naliehavá medicínska potreba alebo schopnosť vyvinúť novú alebo zlepšiť starú liečbu, čo môže v konečnom dôsledku ovplyvniť kvalitu života. Názorným príkladom je vývoj nových účinných antineoplastických, kardiovaskulárnych, hormonálnych liekov a prostriedkov na boj s infekciou HIV. Bude načase si to pripomenúť ukazovateľom kvality života je fyzická a emocionálny stavľudská, intelektuálna činnosť, pocit pohody a životnej spokojnosti, spoločenská aktivita a stupeň jej spokojnosti. Je potrebné poznamenať, že index QoL priamo súvisí so závažnosťou ochorenia, ktorá určuje finančné náklady spoločnosti na hospitalizáciu, starostlivosť o pacienta, náklady na terapiu a liečbu chronickej patológie.
Komerčná atraktívnosť lieku je určená úrovňou chorobnosti konkrétnej patológie, jej závažnosťou, výškou nákladov na liečbu, veľkosťou vzorky pacientov trpiacich týmto ochorením, trvaním liečby, vekom pacientov atď. Okrem toho existuje množstvo nuancií spojených s materiálnymi, technickými a finančnými možnosťami vývojára a budúceho výrobcu. Je to dané skutočnosťou, že po prvé, vývojár míňa väčšinu prostriedkov vyčlenených na vedecký výskum na udržanie vybojovaných a najsilnejších pozícií na trhu (kde je už spravidla lídrom); po druhé, v popredí vývoja nového lieku je pomer medzi odhadovanými nákladmi a skutočnými číslami zisku, ktorý vývojár očakáva z predaja lieku, ako aj časový vzťah týchto dvoch parametrov. Ak teda v roku 1976 farmaceutických spoločností vynaložené na výskum a uvoľnenie nového lieku v priemere asi 54 miliónov dolárov, potom už v roku 1998 - takmer 597 miliónov dolárov.
Proces vývoja a propagácie nového lieku na trh trvá v priemere 12-15 rokov. Nárast nákladov na vývoj nových liekov je spojený so sprísňovaním požiadaviek spoločnosti na kvalitu a bezpečnosť. liečiv... Okrem toho, ak porovnáme náklady na výskum a vývoj vo farmaceutickom priemysle s inými typmi ziskového podnikania, najmä s elektronikou, ukáže sa, že sú 2-krát vyššie av porovnaní s inými odvetviami - 6-krát.
Nová metodika objavovania liekov
V nedávnej minulosti bol základný empirický skríning existujúcich alebo novosyntetizovaných chemických zlúčenín hlavnou metódou hľadania nových liekov. Prirodzene, v prírode nemôže existovať žiadny „čistý“ empirický skríning, pretože každý výskum je v konečnom dôsledku založený na predtým nahromadenom faktickom, experimentálnom a klinickom materiáli. Pozoruhodným historickým príkladom takéhoto skríningu je hľadanie antisyfilitických činidiel, ktoré viedol P. Ehrlich medzi 10 000 zlúčeninami arzénu a skončilo vytvorením lieku salvarsan.
Moderné high-tech prístupy zahŕňajú použitie HTS-metódy (High Through-put Screening), t.j. metóda empirického návrhu novej vysoko účinnej liečivej zlúčeniny. V prvej fáze sa pomocou vysokorýchlostnej počítačovej technológie kontroluje aktivita stoviek tisíc látok vzhľadom na skúmanú molekulu (najčastejšie to znamená molekulárnu štruktúru receptora). V druhej fáze je priame modelovanie štrukturálnej aktivity pomocou špeciálnych programov, ako je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Konečným výsledkom tohto procesu je vytvorenie látky, ktorá má najvyššia úroveňčinnosť s minimálnymi vedľajšími účinkami a nákladmi na materiál. Simulácia môže prebiehať dvoma smermi. Prvým je konštrukcia ideálneho „kľúča“ (tj mediátora), ktorý sa hodí k prirodzenému prirodzenému „zámku“ (tj receptoru). Druhým je konštrukcia „zámku“ pre existujúci prirodzený „kľúč“. Vedecké prístupy používané na tieto účely sú založené na rôznych technológiách, od molekulárnej genetiky a metód NMR až po priame počítačové modelovanie aktívnej molekuly v trojrozmernom priestore pomocou programov ako CAD (Computer Assisted Design). V konečnom dôsledku je však proces navrhovania a syntézy potenciálnych biologicky aktívnych látok stále založený na intuícii a skúsenostiach výskumníka.
Len čo sa syntetizuje sľubná chemická zlúčenina a stanoví sa jej štruktúra a vlastnosti, pokračujú ďalej predklinické štádium testovanie na zvieratách. Zahŕňa popis procesu chemickej syntézy (uvedené sú údaje o štruktúre a čistote liečiva), experimentálnej farmakológie (t.j. farmakodynamiky), štúdium farmakokinetiky, metabolizmu a toxicity.
Zdôraznime hlavné priority predklinického štádia. Pre farmakodynamiky Ide o štúdium špecifickej farmakologickej aktivity liečiva a jeho metabolitov (vrátane stanovenia rýchlosti, trvania, reverzibilita a dávkovej závislosti účinkov v modelových experimentoch in vivo, interakcie ligand-receptor, vplyv na hl fyziologické systémy: nervový, muskuloskeletálny, genitourinárny a kardiovaskulárny); pre farmakokinetika a metabolizmus- je štúdium absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny, biotransformácie a vylučovania (vrátane výpočtu rýchlostných konštánt eliminácie (Kel), absorpcie (Ka), vylučovania (Kex), klírensu liečiva, plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času), atď.); pre toxikológie- Toto je definícia akútnej a chronickej toxicity (najmenej dva typy pokusných zvierat), karcinogenity, mutagenity, teratogenity.
Skúsenosti ukazujú, že počas testovania sa asi polovica kandidátskych látok vyradí práve z dôvodu nízkej stability, vysokej mutagenity, teratogenity atď. Predklinické štúdie, ako aj klinické štúdie, možno podmienečne rozdeliť do štyroch fáz (stupňov):
Predklinické štúdie (fáza I) (Výber perspektívnych látok)
1.Posudzovanie patentových príležitostí a podávanie žiadostí o patent.
2.Základný farmakologický a biochemický skríning.
3.Analytická štúdia účinnej látky.
4.Toxikologické štúdie na určenie maximálnych tolerovaných dávok.
Predklinické štúdie (štádium II) (Farmakodynamika/kinetika u zvierat)
1.Podrobné farmakologické štúdie (hlavný účinok, nežiaduce účinky, trvanie účinku).
2.Farmakokinetika (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie).
Predklinické štúdie (štádium III) (Hodnotenie bezpečnosti)
1.Akútna toxicita (jednorazové podanie dvom druhom zvierat).
2.Chronická toxicita (opakované podávanie dvom druhom zvierat).
3.Štúdia toxicity pôsobením na reprodukčný systém(fertilita, teratogenita, peri- a postnatálna toxicita).
4.Štúdium mutagenity.
5.Účinky na imunitný systém.
6.Kožné a alergické reakcie.
Predklinické štúdie (štádium IV) (Skorý technický vývoj)
1.Syntéza vo výrobných podmienkach.
2.Vývoj analytických metód na stanovenie liečiva, produktov degradácie a možnej kontaminácie.
3.Syntéza lieku značeného rádioaktívnymi izotopmi na farmakokinetickú analýzu.
4.Štúdia stability.
5.Výroba liekových foriem pre klinické skúšky.
Po tom, čo sa na základe potrebných predklinických štúdií získajú dôkazy o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti lieku, ako aj o možnosti kontroly kvality, vývojári vypracujú a pošlú žiadosť povoľujúcim a regulačným orgánom o právo vykonávať klinické skúšky. V každom prípade predtým, ako vývojár dostane povolenie na vykonávanie klinických skúšok, musí predložiť licenčným orgánom žiadosť obsahujúcu tieto informácie: 1) údaje o chemické zloženie liek; 2) správa o výsledkoch predklinických štúdií; 3) postupy na získanie látky a kontrola kvality vo výrobe; 4) akékoľvek ďalšie dostupné informácie (vrátane klinických údajov z iných krajín, ak existujú); 5) popis programu (protokolu) navrhovaných klinických skúšok.
Skúšky na ľuďoch sa teda môžu začať len vtedy, ak sú splnené tieto základné požiadavky: informácie o predklinických skúškach presvedčivo ukazujú, že liek možno použiť pri liečbe tejto konkrétnej patológie; plán klinického skúšania je primerane vypracovaný, a preto klinické skúšanie môže poskytnúť spoľahlivé informácie o účinnosti a bezpečnosti lieku; liek je dostatočne bezpečný na testovanie na ľuďoch a subjekty nebudú vystavené zbytočným rizikám.
Prechodné štádium z predklinických do klinických štúdií možno schematicky znázorniť takto:
Program klinického skúšania nového lieku na ľuďoch pozostáva zo štyroch fáz. Prvé tri sa uskutočňujú pred registráciou lieku a štvrtá, ktorá sa nazýva postregistračná alebo po uvedení lieku na trh, sa vykonáva po registrácii a schválení lieku.
1. fáza klinických skúšok. Táto fáza sa často nazýva aj medicínsko-biologická alebo klinicko-farmakologická, čo primeranejšie odráža jej ciele a ciele: stanoviť toleranciu a farmakokinetické vlastnosti lieku u ľudí. Na 1. fáze klinických skúšok (CT) sa spravidla zúčastňuje 80 až 100 zdravých dobrovoľníkov (v našich podmienkach zvyčajne 10-15 mladých zdravých mužov). Výnimkou sú skúšky protirakovinových liekov a liekov proti AIDS pre ich vysokú toxicitu (v týchto prípadoch sa okamžite vykonávajú skúšky na pacientoch s týmito ochoreniami). Treba poznamenať, že v 1. fáze CI sa v priemere eliminuje asi 1/3 kandidátskych látok. V skutočnosti by 1. fáza CT mala zodpovedať hlavnú otázku: oplatí sa pokračovať v práci na novom lieku, a ak áno, aké budú preferované terapeutické dávky a spôsoby podávania?
2. fáza klinických skúšok - prvá skúsenosť s použitím nového lieku na liečbu špecifickej patológie. Táto fáza sa často označuje ako pilotné alebo pozorovacie štúdie, pretože výsledky získané počas týchto testov umožňujú plánovanie nákladnejších a rozsiahlych štúdií. 2. fáza zahŕňa mužov aj ženy v počte 200 až 600 osôb (vrátane žien vo fertilnom veku, ak sú chránené pred otehotnením a sú vykonávané kontrolné tehotenské testy). Táto fáza je konvenčne rozdelená na 2a a 2b. V prvom štádiu fázy sa rieši úloha stanovenia úrovne bezpečnosti lieku u vybraných skupín pacientov s konkrétnym ochorením alebo syndrómom, ktoré je potrebné liečiť, v druhom štádiu sa rieši optimálna úroveň dávky lieku. vybraný pre ďalšiu, 3. fázu. Prirodzene, štúdie fázy 2 sú kontrolované a zahŕňajú kontrolnú hmotnosť. ppp, ktorý by sa nemal výrazne líšiť od experimentálneho (hlavného) ani pohlavím, ani vekom, ani počiatočnou liečbou na pozadí. Je potrebné zdôrazniť, že základná liečba (ak je to možné) sa má prerušiť 2-4 týždne pred začiatkom skúšania. Okrem toho by sa skupiny mali vytvárať pomocou randomizácie, t.j. náhodné rozdelenie pomocou tabuliek náhodných čísel.
3. fáza klinických skúšok - ide o klinické štúdie bezpečnosti a účinnosti lieku v podmienkach blízkych tým, v ktorých sa bude používať, ak bude schválený na lekárske použitie. To znamená, že počas 3. fázy sa skúmajú významné interakcie medzi skúšaným liekom a inými liekmi, ako aj vplyv veku, pohlavia, sprievodné ochorenia atď. Zvyčajne ide o zaslepené, placebom kontrolované štúdie. , v procese ktorého sa uskutočňuje porovnanie liečebných kurzov so štandardnými liekmi. Prirodzene, na tejto fáze CI sa zúčastňuje veľký počet pacientov (až 10 000 ľudí), čo umožňuje objasniť vlastnosti účinku lieku a určiť pomerne zriedkavé Nežiaduce reakcie pri dlhšom používaní. Počas 3. fázy CT sa analyzujú aj farmakoekonomické ukazovatele, ktoré sa v budúcnosti využívajú na hodnotenie kvality života pacientov a ich zabezpečenia. lekárska pomoc... Informácie získané ako výsledok štúdií 3. fázy sú zásadné pre rozhodnutie o registrácii lieku a možnosti jeho medicínskeho použitia.
Odporúčanie lieku na klinické použitie sa teda považuje za opodstatnené, ak je účinnejšie; má lepšiu toleranciu ako známe lieky; ekonomicky výhodnejšie; má jednoduchšiu a pohodlnejšiu metódu liečby; zvyšuje účinnosť existujúcich liekov v kombinovanej terapii. Skúsenosti s vývojom liekov však ukazujú, že len asi 8 % schválených liekov je schválených na medicínske použitie.
4. fáza klinických skúšok - ide o takzvaný postmarketingový alebo poregistračný výskum, ktorý sa vykonáva po získaní povolenia od regulačných orgánov na lekárske využitie liek. CI ide spravidla dvoma hlavnými smermi. Prvým je zlepšenie dávkovacích režimov, načasovanie liečby, štúdium interakcie s potravinami a inými liekmi, hodnotenie účinnosti v rôznych vekových skupinách, zber dodatočných údajov o ekonomických ukazovateľoch, štúdium dlhodobých účinkov ( primárne ovplyvňujúce zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti pacientov užívajúcich tento liek). Druhým je štúdium nových (neregistrovaných) indikácií na predpisovanie lieku, spôsobov jeho použitia a klinických účinkov v kombinácii s inými liekmi. Treba poznamenať, že druhý smer 4. fázy sa považuje za testovanie nového lieku v počiatočných fázach štúdie.
Všetko vyššie uvedené je schematicky znázornené na obrázku.
Typy a typy klinických štúdií: plán, dizajn a štruktúra
Hlavným kritériom pri určovaní typu klinických skúšok je prítomnosť alebo absencia kontroly. V tomto ohľade možno všetky KI rozdeliť na nekontrolované (nekomparatívne) a kontrolované (s prítomnosťou komparatívnej kontroly). Zároveň je možné posúdiť príčinnú súvislosť medzi akýmkoľvek účinkom na organizmus a reakciou len na základe porovnania s výsledkami získanými v kontrolnej skupine.
Prirodzene, výsledky nekontrolovaných a kontrolovaných štúdií sú kvalitatívne odlišné. To však neznamená, že nekontrolovaný výskum vôbec nie je potrebný. Typicky sú navrhnuté tak, aby identifikovali vzťahy a vzorce, ktoré sú potom dokázané kontrolovanými štúdiami. Nekontrolované štúdie sú zase opodstatnené v 1. a 2. fáze skúšok, keď sa skúma toxicita u ľudí, bezpečné dávky prebiehajú „pilotné“ štúdie, čisto farmakokinetické, ako aj dlhodobé štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na identifikáciu zriedkavých vedľajších účinkov.
Štúdie fázy 2 a 3 zamerané na preukázanie určitého klinického účinku a analyzovanie porovnávacej účinnosti rôznych liečebných metód by zároveň mali byť komparatívne (t. j. mať kontrolné skupiny). Mať kontrolnú skupinu je teda základom porovnávacej (kontrolovanej) štúdie. Na druhej strane sú kontrolné skupiny klasifikované podľa typu predpísanej liečby a spôsobu výberu. Podľa typu liečby sa skupiny delia na podskupiny, ktoré dostávajú placebo, nedostávajú liečbu, dostávajú rôzne dávky lieku alebo rôzne liečebné režimy a dostávajú iný aktívny liek. Podľa spôsobu výberu pacientov do kontrolnej skupiny sa rozlišuje výber s randomizáciou z rovnakej populácie a „externý“ („historický“), kedy sa populácia líši od populácie danej štúdie. Na minimalizáciu chýb pri vytváraní skupín sa využíva aj metóda slepej štúdie a randomizácie so stratifikáciou.
Randomizáciou sa nazýva metóda zaraďovania subjektov do skupín metódou náhodného výberu (najlepšie pomocou počítačových kódov založených na postupnosti náhodných čísel), pričom stratifikácia je proces, ktorý zaručuje rovnomerné rozdelenie subjektov do skupín s prihliadnutím na faktory, ktoré významne ovplyvňujú výsledok ochorenia (vek, nadváhu, anamnéza atď.).
Slepý prieskum predpokladá, že subjekt nepozná spôsob liečby. o dvojitá slepá metóda vyšetrovateľ nevie o vykonávanej liečbe, ale monitorujúci vie. Existuje aj takzvaná metóda „trojitého zaslepenia“, kedy o spôsobe liečby nevie monitor, ale vie to len zadávateľ. Kvalitu štúdia výrazne ovplyvňuje o súlad , t.j. prísne dodržiavanie testovacieho režimu zo strany skúšaných.
Tak či onak, pre vysokokvalitné vykonávanie klinických štúdií je potrebné mať dobre navrhnutý plán a dizajn skúšania s jasnou definíciou kritérií zaradenia/vylúčenia do štúdie a klinického skúšania. relevantnosť (významnosť).
Prvky návrhu štandardného klinického skúšania sú prezentované nasledovne: prítomnosť lekársky zásah; prítomnosť porovnávacej skupiny; randomizácia; stratifikácia; používanie prestrojenia. Napriek prítomnosti množstva spoločných bodov v návrhu sa však jeho štruktúra bude líšiť v závislosti od cieľov a fázy klinického skúšania. Nižšie je uvedená štruktúra najčastejšie používaných modelových výskumných modelov v klinických štúdiách.
1) Schéma študijného modelu v jednej skupine: všetci jedinci dostávajú rovnakú liečbu, jej výsledky sa však porovnávajú nie s výsledkami kontrolnej skupiny, ale s výsledkami počiatočného stavu u každého pacienta alebo s výsledkami kontroly podľa archívnych štatistík, t.j. subjekty nie sú randomizované. Preto môže byť tento model použitý v 1. fáze výskumu alebo môže slúžiť ako doplnok k inému typu výskumu (najmä na vyhodnotenie antibiotickej liečby). Hlavnou nevýhodou modelu je teda absencia kontrolnej skupiny.
2) Schéma modelu štúdie paralelnej skupiny: subjekty z dvoch alebo viacerých skupín dostávajú rôzne liečebné cykly alebo rôzne dávky liekov. Prirodzene, v tomto prípade sa uskutočňuje randomizácia (častejšie so stratifikáciou). Tento typ modelu sa považuje za najoptimálnejší na určenie účinnosti liečebných režimov. Je potrebné poznamenať, že väčšina klinických štúdií sa vykonáva v paralelných skupinách. Okrem toho je tento typ CI uprednostňovaný regulačnými orgánmi, takže hlavné štúdie fázy 3 sa tiež vykonávajú v paralelných skupinách. Nevýhodou tohto typu testu je, že vyžadujú viac pacientov, a teda vysoké náklady; trvanie výskumu podľa tejto schémy sa výrazne zvyšuje.
3)Schéma krížového modelu: subjekty sú náhodne rozdelené do skupín, v ktorých sú rovnaké kurzová liečba ale s inou konzistenciou. Typicky je medzi cyklami potrebná eliminačná (vymývacia) perióda piatich eliminačných polčasov, aby sa pacienti vrátili k východiskovým hodnotám. Vo farmakokinetických a farmakodynamických štúdiách sa zvyčajne používajú „prekrížené modely“, pretože sú nákladovo efektívnejšie (vyžadujú menej pacientov) a keď sú klinické podmienky počas obdobia štúdie relatívne konštantné.
Štatistická analýza tak v celej fáze klinických skúšok, od momentu plánovania až po interpretáciu získaných údajov, zaujíma jedno zo strategických miest. Vzhľadom na rozmanitosť odtieňov a špecifickosť CT je ťažké zaobísť sa bez špecialistu na špecifickú biologickú štatistickú analýzu.
Bioekvivalentné klinické štúdie
Lekári si dobre uvedomujú, že lieky, ktoré majú rovnaké účinné látky, no vyrábajú ich rôzni výrobcovia (tzv. generické lieky), sa výrazne líšia svojim terapeutickým účinkom, ako aj frekvenciou a závažnosťou vedľajších účinkov. Príkladom je situácia s diazepamom na parenterálne podanie. Takže neurológovia a resuscitátori, ktorí pracovali v 70-tych a 90-tych rokoch vedia, že na zastavenie záchvatov alebo navodenie anestézie stačilo pacientovi vstreknúť 2-4 ml seduxénu (t.j. 10-20 mg diazepamu) vyrobeného Gedeonom Richterom. (Maďarsko), zatiaľ čo 6-8 ml Relanium (tj 30-40 mg diazepamu) vyrábaného Polfa (Poľsko) niekedy nestačilo na dosiahnutie rovnakého klinického účinku ... Na zmiernenie abstinenčných príznakov všetkých „diazepamov“ na parenterálne podanie bol najvhodnejší apaurín vyrobený firmou KRKA (Slovinsko). Tento druh fenoménu, ako aj významné ekonomické výhody spojené s výrobou generických liekov, vytvorili základ pre rozvoj a štandardizáciu bioekvivalentného výskumu a súvisiacich biologických a farmakokinetických konceptov.
Malo by sa definovať niekoľko pojmov. Bioekvivalencia - toto je porovnávacie hodnotenieúčinnosť a bezpečnosť týchto dvoch liečiv za rovnakých podmienok podávania a v rovnakých dávkach. Jeden z týchto liekov je referenčný alebo referenčný liek (zvyčajne známy originálny liek alebo generický liek) a druhý je skúšaný liek. Hlavným parametrom, ktorý sa skúma v bioekvivalentných klinických štúdiách, je biologická dostupnosť (biologická dostupnosť) ... Aby sme pochopili význam tohto javu, možno si spomenúť na situáciu, ktorá sa často vyskytuje pri liečbe antibiotikami. Pred predpísaním antibiotík určite citlivosť mikroorganizmov na ne in vitro... Napríklad citlivosť na cefalosporíny in vitro môže byť rádovo (t.j. 10-krát) vyššia ako u bežného penicilínu, zatiaľ čo počas liečby in vivo klinický účinok je vyšší pre rovnaký penicilín. Biologická dostupnosť je teda rýchlosť a stupeň akumulácie účinnej látky v mieste jej zamýšľaného účinku v ľudskom tele.
Ako bolo uvedené vyššie, problém bioekvivalencie liečiv má veľký klinický, farmaceutický a ekonomický význam. Po prvé, rovnaký liek vyrábajú rôzne spoločnosti s použitím rôznych pomocných látok, v rôznych množstvách a s použitím rôznych technológií. Po druhé, používanie generických liekov vo všetkých krajinách je spojené s výrazným rozdielom v nákladoch medzi originálnymi liekmi a generickými liekmi. Celková hodnota predaja generík v Spojenom kráľovstve, Dánsku a Holandsku na trhu s liekmi na predpis v roku 2000 teda predstavovala 50 – 75 % všetkých predajov. Tu by bolo vhodné uviesť definíciu generického lieku v porovnaní s originálnym liekom: generický- Ide o liečivý analóg originálneho lieku (vyrábaný inou spoločnosťou, ktorá nie je držiteľom patentu), ktorého patentová ochrana už vypršala. Je charakteristické, že generický liek obsahuje identické originálny liekúčinná látka (účinná látka), ale líši sa pomocnými (neaktívnymi) zložkami (plnivá, konzervačné látky, farbivá a pod.).
Na vypracovanie a štandardizáciu dokumentov na hodnotenie kvality generických liekov sa uskutočnilo množstvo konferencií. V dôsledku toho boli prijaté pravidlá na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Najmä pre EÚ sú to „Štátne nariadenia o liekoch v Európskej únii“ (posledné vydanie bolo prijaté v roku 2001); pre USA boli podobné pravidlá prijaté v poslednom vydaní v roku 1996; pre Rusko - 10.08.04 vstúpilo do platnosti nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O vykonávaní kvalitatívnych štúdií bioekvivalencie liekov“; pre Bieloruskú republiku je to Pokyn č. 73-0501 z 30.05.01 „O požiadavkách na registráciu a pravidlách rovnocennosti generických liekov“.
Berúc do úvahy viaceré ustanovenia z týchto základných dokumentov, možno konštatovať, že Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich biologická dostupnosť (t. j. rýchlosť a stupeň absorpcie účinnej látky) je rovnaká a po podaní v rovnakej dávke môžu poskytnúť správnu účinnosť a bezpečnosť.
Prirodzene, vykonávanie štúdií bioekvivalencie musí byť v súlade s usmerneniami GCP. Klinické skúšky bioekvivalencie však majú množstvo zvláštností. Po prvé, štúdie by sa mali vykonať na zdravých, pokiaľ možno nefajčiarskych, dobrovoľníkoch oboch pohlaví vo veku od 18 do 55 rokov, s presnými kritériami zaradenia/vylúčenia a vhodným usporiadaním (kontrolované, randomizované skrížené klinické štúdie). Po druhé, minimálny počet predmetov je aspoň 12 osôb (zvyčajne 12-24). Po tretie, schopnosť zúčastniť sa štúdie by mala byť potvrdená štandardnými laboratórnymi testami, odberom anamnézy a všeobecným klinickým vyšetrením. Navyše, pred aj počas testu, špeciálne lekárske prehliadky v závislosti od charakteristík farmakologických vlastností študovaného liečiva. Po štvrté, pre všetky subjekty by mali byť vytvorené vhodné štandardné podmienky na obdobie výskumu, vrátane štandardnej stravy, vylúčenia užívania iných liekov, rovnakého motorického režimu a denného režimu, fyzická aktivita eliminácia alkoholu, kofeínu, drogy a koncentrovaných štiav, čas pobytu vo výskumnom centre a čas ukončenia pokusu. Okrem toho je potrebné študovať biologickú dostupnosť tak pri podaní jednej dávky skúmaného liečiva, ako aj pri dosiahnutí stabilný stav(t.j. stabilná koncentrácia liečiva v krvi).
Z farmakokinetických parametrov použitých na hodnotenie biologickej dostupnosti sa zvyčajne určí maximálna koncentrácia liečiva (C max); čas na dosiahnutie maximálneho účinku (T max odráža rýchlosť absorpcie a nástup terapeutického účinku); plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC – plocha pod koncentráciou – vyjadruje množstvo látky, ktoré sa dostalo do krvi po jednej injekcii lieku).
Prirodzene, metódy používané na stanovenie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie musia byť presné, spoľahlivé a reprodukovateľné. Podľa predpisov WHO (1994, 1996) je stanovené, že dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak majú podobné farmakokinetické parametre a rozdiely medzi nimi nepresahujú 20 %.
Štúdium bioekvivalencie nám teda umožňuje urobiť fundovaný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom časovom horizonte ako pri iných typoch CT.
Pri vykonávaní štúdií na štúdium ekvivalencie dvoch liekov v klinickom prostredí existujú situácie, keď liek alebo jeho metabolit nemožno kvantitatívne určiť v krvnej plazme alebo moči. V tomto prípade čaj sa odhaduje farmakodynamická ekvivalencia. Podmienky, za ktorých sa tieto štúdie vykonávajú, musia zároveň prísne spĺňať požiadavky GCP. To zase znamená, že pri plánovaní, uskutočňovaní a vyhodnocovaní výsledkov musia byť dodržané nasledujúce požiadavky: 1) nameraná odpoveď musí byť farmakologický alebo terapeutický účinok, ktorý potvrdzuje účinnosť alebo bezpečnosť lieku; 2) metóda musí byť validovaná z hľadiska presnosti, reprodukovateľnosti, špecifickosti a spoľahlivosti; 3) odozva by sa mala merať kvantitatívne, dvojito zaslepená a výsledky by sa mali zaznamenať pomocou vhodného prístroja s dobrou reprodukciou (ak takéto merania nie sú možné, údaje sa zaznamenávajú na škále vizuálnych analógov a údaje sa spracúvajú vyžadujú špeciálnu neparametrickú štatistickú analýzu (napríklad použitie Mannovho testu -Whitney, Wilcoxon atď.) 4) ak je vysoká pravdepodobnosť placebo efektu, odporúča sa zaradiť do liečebného režimu placebo; 5) dizajn štúdie by mal byť prierezový alebo paralelný.
Bioekvivalencia úzko súvisí s pojmami ako farmaceutická a terapeutická ekvivalencia.
Farmaceutická ekvivalencia sa rozumie situácia, keď porovnávané prípravky obsahujú rovnaké množstvo rovnakej účinnej látky v rovnakej liekovej forme, spĺňajú rovnaké porovnateľné normy a používajú sa rovnakým spôsobom. Farmaceutická ekvivalencia nemusí nevyhnutne znamenať terapeutickú ekvivalenciu, pretože rozdiely v pomocných látkach a počas výroby môžu zodpovedať za rozdiely v účinnosti lieku.
Pod terapeutická ekvivalencia rozumieť situácii, keď sú lieky farmaceuticky ekvivalentné a ich účinok na organizmus (t.j. farmakodynamické, klinické a laboratórne účinky) je rovnaký.
Literatúra
1. Belykh L.N. Matematické metódy v medicíne. - M.: Mir, 1987.
2. Valdman A.V... Experimentálna a klinická farmakokinetika: zbierka článkov. tr. Výskumný ústav farmakológie Akadémie lekárskych vied ZSSR. - M .: Medicína, 1988.
3.Loyd E. Príručka aplikovanej štatistiky. - M., 1989.
4. Malcev V.I... Klinické skúšky liečiv - 2. vydanie. - Kyjev: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.... Príručka klinických skúšok / per. z angličtiny - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (manuálna). - M .: Medicína, 1980.
7. Štefanov O.V. Doklіnіchnі doslіzhennya lykarskih zasobіv (metóda. Odporúčanie). - Kyjev, 2001.
8. Stuper E. Strojová analýza vzťahu medzi chemickou štruktúrou a biologickou aktivitou. - M.: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L... // Kvantitatívna analýza štruktúry a aktivity / ed. od R. Franke a kol. - 1998. - S. 337-342.
10.Dean P.M... // Trends Pharm. Sci. - 2003. - Zv. 3. - S. 122-125.
11. Smernica pre dobré klinické skúšky. - Harmonizovaná tripartitná smernica ICN, 1998.
Lekárske novinky. - 2009. - č. 2. - S. 23-28.
Pozor! Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na pôvodný zdroj sa považuje za porušenie autorských práv.
Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým študijným a registračným postupom, ktorý by zaručoval na jednej strane účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť.
Štúdia lieku je rozdelená na dve etapy: predklinickú a klinickú.
V predklinickom štádiu sa vytvorí liečivá látka a liečivo sa testuje na zvieratách s cieľom zistiť farmakologický profil liečiva, určiť akútnu a chronickú toxicitu, teratogénnu (nededičné defekty u potomstva), mutagénnu (zdedenú). defekty u potomstva) a karcinogénne účinky (transformácia nádorových buniek) ... Klinické skúšky sa vykonávajú na dobrovoľníkoch a sú rozdelené do troch fáz. Prvá fáza sa vykonáva na malom množstve zdravých ľudí a slúži na určenie bezpečnosti lieku. Druhá fáza sa vykonáva na obmedzenom počte pacientov (100-300 ľudí). Stanovte toleranciu terapeutických dávok chorým človekom a očakávané nežiaduce účinky. Tretia fáza sa vykonáva na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000 – 5 000 ľudí). Určite závažnosť terapeutického účinku, špecifikujte nežiaduce účinky. V štúdii sa súbežne so skupinou, ktorá dostáva študovaný liek, získa skupina, ktorá dostáva štandardný referenčný liek (pozitívna kontrola) alebo inaktívny liek, ktorý navonok napodobňuje skúšaný liek (kontrola s placebom). Je to potrebné na vylúčenie prvku autohypnózy pri liečbe týmto liekom. O tom, či pacient užíva kontrolný alebo nový liek, zároveň nemusí vedieť len samotný pacient, ale ani lekár a dokonca ani vedúci štúdie. Súbežne so spustením predaja nového lieku farmaceutický koncern organizuje štvrtú fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné nežiaduce účinky liekov. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Vo všeobecnosti proces vývoja nového lieku trvá 5 až 15 rokov.
Počas klinického skúšania sa zvýšila intenzita komunikácie a spolupráce odborníkov v oblasti základnej a klinickej farmakológie, toxikológie, klinickej medicíny, genetiky, molekulárnej biológie, chémie a biotechnológie.
Farmakokinetické a farmakodynamické parametre sa začali stanovovať tak v štádiu predklinických farmakologických a toxikologických štúdií, ako aj v štádiu klinických štúdií. Výber dávok sa začal odvíjať od hodnotenia koncentrácií liečiv a ich metabolitov v organizme. Arzenál toxikológie zahŕňa výskum in vitro a experimenty na transgénnych zvieratách, ktoré umožnili priblížiť modely chorôb k ľudským chorobám v reálnom živote.
Ruskí vedci výrazne prispeli k rozvoju farmakológie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) viedol experimentálne laboratórium na klinike S. P. Botkina (1879 - 1890), viedol Katedru farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie v Petrohrade (1890 - 1895). Predtým bol v roku 1890 zvolený za vedúceho katedry farmakológie na cisárskej Tomskej univerzite. Činnosť I.P. Pavlova ako farmakológa sa vyznačovala širokým vedeckým záberom, brilantným dizajnom experimentov a hlbokou fyziologickou analýzou.
farmakologické údaje. Fyziologické metódy vytvorené I.P. Pavlovom umožnili štúdium liečebné pôsobenie srdcových glykozidov (konvalinka, adonis, čemerica) na srdce a krvný obeh, stanoviť mechanizmus antipyrínového účinku antipyrínu, študovať účinok alkaloidov (pilokarpín, nikotín, atropín, morfín), kyselín, zásad a horkosť pri trávení.
Brilantným zavŕšením vedeckej práce I.P.Pavlova bola práca o fyziológii a farmakológii vyš. nervová činnosť... Pomocou metódy podmienených reflexov bol prvýkrát objavený mechanizmus účinku etylalkoholu, bromidov a kofeínu na centrálny nervový systém. V roku 1904 štúdie I.P. Pavlova dostali Nobelovu cenu.
Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) je všeobecne uznávaným zakladateľom modernej etapy rozvoja domácej farmakológie, zakladateľom veľkej vedeckej školy, vedúcim katedry na Vojenskej lekárskej akadémii (1899 - 1924). Otvoril nový experimentálny patologický smer vo farmakológii, zaviedol metódu izolovaných orgánov do experimentálnej praxe, navrhol a spolu s chirurgom S.P.Fedorovom na klinike vykonal intravenóznu anestéziu hedonalom. NP Kravkov je zakladateľom domácej priemyselnej toxikológie, evolučnej a porovnávacej farmakológie, ako prvý študoval vplyv liekov na endokrinný systém. Dvojzväzková príručka NP Kravkov „Základy farmakológie“ vyšla 14-krát. Na pamiatku vynikajúceho vedca bola zriadená cena a medaila za práce, ktoré významne prispeli k rozvoju farmakológie.
Dirigovali študenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasilievič Zakusov (1903 - 1986). základný výskum synaptotropné látky a lieky, ktoré regulujú funkcie centrálneho nervového systému.
Progresívne smery vo farmakológii vytvorili M.P. Nikolaev (študoval účinok liekov pri ochoreniach kardiovaskulárneho systému), V.I.Skvortsov (študoval farmakológiu synaptotropných a hypnotiká), N. V. Vershinin (navrhnuté prípravky sibírskych liečivých rastlín a polosyntetický ľavotočivý gáfor pre lekársku prax), A. I. Cherkes (autor základných prác o toxikológii a biochemickej farmakológii srdcových glykozidov), N. V. Lazarev (vyvinuté modely chorôb na hodnotenie účinku liekov, významný odborník v oblasti priemyselnej toxikológie), AV Valdman (tvorca účinných psychofarmák), MUDr. liečba epilepsie), AS Saratikov (navrhované gáforové prípravky, psychostimulanty-adaptogény, hepatotropné látky, interferónové induktory pre kliniku).
VŠEOBECNÝ RECEPT."
1. Vymedzenie predmetu farmakológia a jeho úlohy.
2. Etapy vývoja farmakológie.
3. Metódy štúdia farmakológie v Rusku.
4. Spôsoby vyhľadávania liekov.
5. Perspektívy rozvoja farmakológie.
7. Pojem liečivá, liečivé látky a liekové formy.
8. Klasifikácia liečiv podľa sily účinku,
podľa konzistencie a podľa aplikácie.
9. Pojem galenické a novogalenické prípravky.
10. Koncepcia štátnej farmakológie.
Farmakológia študuje účinok liekov na organizmus.
1. Hľadanie nových liekov a ich uvádzanie do praktickej medicíny.
2. Zlepšenie existujúcich liekov (získanie liekov s menej výraznými vedľajšími účinkami)
3. Hľadajte lieky s novým terapeutickým účinkom.
4. Štúdium tradičnej medicíny.
Liek by mal byť: účinný, neškodný a mať výhodu oproti liekom tejto skupiny.
ETAPY VÝVOJA FARMAKOLÓGIE.
1. fáza- empirický (primitívny)
Náhodné objavy sú náhodné nálezy.
2-stupňový- empiricko-mystický (vlastník otrokov)
Vzhľad prvých dávkových foriem
(aromatické vody,)
Hippokrates, Paracelsus, Galén.
3-stupňový- nábožensky - scholastický alebo feudálny.
4-stupňový- vedecká farmakológia, koniec U111, začiatok 1. stor.
1. fáza- predpetrovský
V roku 1672 bola otvorená druhá lekáreň, kde bolo zdanenie (poplatok).
Za Petra Veľkého bolo otvorených 8 lekární.
2-stupňový- predrevolučný
3-stupňový- moderný
Formuje sa vedecká farmakológia. Koniec storočia ХУ111 a táto etapa je spojená s otvorením lekárskych fakúlt na univerzitách.
METÓDY ŠTÚDIE.
1. Opisný. Nestor Maksimovič
2. Experimentálne: Prvé laboratórium bolo otvorené v Tartu.
Zakladatelia: Nelyubin, Jobsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Experimentálne a klinické. Objavujú sa prvé kliniky.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Experimentálna - klinická.Na patologicky zmenených orgánoch.
akademik Pavlov a Kravkov, sú tiež zakladateľmi
Ruská farmakológia.
Akademik Pavlov - štúdium trávenia, VNS, SSS.
Kravkov - (Pavlov študent) - vydal prvú učebnicu farmakológie,
ktorý bol dotlačený 14-krát.
5. Experimentálne - klinické na patologicky zmenených orgánoch
berúc do úvahy dávku.
Nikolaev a Likhachev - predstavili koncept dávky.
V roku 1920 bolo otvorené VNIHFI.
V roku 1930 bol otvorený VILR.
V roku 1954 bol na Akadémii lekárskych vied otvorený Výskumný ústav farmakológie a chémie terapie.
Od roku 1954 sa začína „zlatý vek“ farmakológie.
V roku 1978 v našom závode "Medpreparatov" -NIIA. (biosyntéza)
PRINCÍPY TVORBY NOVÝCH LIEKOV.
Prijímané drogy sú podobné tým, ktoré existujú v živých
telo (napríklad adrenalín).
2. Tvorba nových liekov na základe biologicky známych
účinných látok.
3. Cisársky spôsob. Náhodné objavy, nálezy.
4.Výroba prípravkov z produktov húb a mikroorganizmov
(antibiotiká).
5. Získavanie liečiv z liečivých rastlín.
VÝHĽAD PRE ROZVOJ FARMAKOLÓGIE.
1. Zvýšiť úroveň a efektivitu lekárskeho vyšetrenia.
2. Zvýšiť úroveň a kvalitu lekárskej starostlivosti.
3. Vytvárať a zvyšovať výrobu nových liekov na liečbu onkologických pacientov, pacientov s diabetes mellitus, CVS.
4. Skvalitniť vzdelávanie stredného a vrcholového personálu.
Všeobecný recept -
Toto je časť farmakológie, ktorá študuje pravidlá predpisovania, prípravy a výdaja liekov pacientom.
RECEPT- ide o písomnú žiadosť lekára so žiadosťou o prípravu
a výdaj lieku pacientovi.
Podľa nariadenia č. 110 Ministerstva zdravotníctva Ruska z roku 2007 č. 148-1 U / -88 existujú tri formy receptov.
FORMULÁR 107 / U- Môžete napísať: jeden jedovatý alebo nie viac ako dva jednoduché alebo silné.
Pri jednoduchých a účinných predpisoch platí predpis dva mesiace a pri účinných predpisoch obsahujúcich alkohol - 10 dní.
FORMULÁR 148 / U- Vydáva sa dvojmo s povinným vyplnením pod kópiou, na výdaj liekov bezplatne alebo za zvýhodnených podmienok.
Rozdiel medzi formulárom číslo 2 a formulárom číslo 3
FORMULÁR č.1. 1. Pečiatka alebo kód kliniky.
2.Dátum predpisu.
3. Celé meno pacient, vek.
4.F.,.,. lekár.
5. Liek je predpísaný.
6. Pečiatka a podpis.
Recept je právny dokument
FORMULÁR č.2. 1.Pečiatka a šifra.
2. Špecifikované: zadarmo.
3. Tieto recepty sú očíslované.
4. Uvádza sa číslo dôchodkového listu.
5. Predpisuje sa len jeden liek.
FORMULÁR č.3. Receptúra je vypísaná na špeciálnych formách z ružového moaré papiera, na svetle sú viditeľné vlny, t.j. tento formulár nemožno sfalšovať.
Ide o špeciálny registračný formulár, ktorý má ružová farba, vodoznaky a série
Rozdiel od formulára č. 3 od ostatných formulárov zodpovedajúcich formulárov.
1. Každý formulár má svoju sériu a číslo (napríklad HG - č. 5030)
2. Na recepte číslo anamnézy alebo ambulantného pacienta
3. Tlačivá sú uložené v trezoroch, sú uzavreté a opečiatkované t.j. sú zapečatené. Evidencia tlačív receptov sa vedie v osobitnom denníku, ktorý je očíslovaný, čipkovaný a zapečatený.
4. Zodpovedá za uskladnenie vykonávané na objednávku nemocnice alebo kliniky.
5. Na lieky sa predpisuje len jedna látka, predpisuje ju len samotný lekár a osvedčuje ju vedúci lekár alebo primár. pobočka.
PRAVIDLÁ PREDPISOVANIA RECEPTU:
Recept sa vypisuje len guľôčkovým perom, opravy a prečiarknutie nie sú povolené. Napísané iba v latinčine.
Pevné liečivé látky sa predpisujú v gramoch (napríklad: 15,0),
Kvapalné látky sú uvedené v ml.,
V etylalkohole čistej forme sú uvoľnené zo skladu lekárne Angro t.j. podľa hmotnosti. a teda pre účtovníctvo sa to v receptoch vypisuje na váhu, teda na gramy
Bežné skratky sú povolené. (pozri objednávku)
Podpis je napísaný v ruštine alebo v národný jazyk... Spôsob aplikácie je uvedený.
JE ZAKÁZANÉ: do podpisu napíšte výrazy ako:
interne
alebo je aplikácia známa.
Každá lekáreň má chybne vytlačený denník receptov.
LIEKOVÁ LÁTKA je látka používaná na liečbu
prevencia a diagnostika chorôb.
LIEČIVÝ PRÍPRAVOK je liek (lf), ktorý obsahuje jednu alebo viac liečivých látok a vyrába sa v špecifickej liekovej forme.
DÁVKOVÁ FORMA - je to forma lieku, vďaka ktorej je užívanie pohodlné.
Téma: KLASIFIKÁCIA DROG PODĽA
AKČNÁ SILA.
1. Jedovatý a narkotický. (zoznam A. prášky)
Označené (Venena "A"), uložené v tyčových sklách, čierny štítok,
názov lieku je napísaný bielymi písmenami. Skladujte v súlade s objednávkou č. 328 z 23. 8. 1999 v trezoroch pod zámkom vybavených zvukovou alebo svetelnou signalizáciou, v noci zapečatené. Kľúč má v držbe osoba zodpovedná za registráciu omamných látok.
Na vnútornej strane dverí trezoru je zoznam A - jedovatých liekov s uvedením najvyššej jednotlivej dávky a najvyššej denná dávka.. Vo vnútri trezoru je oddelené miesto, kde sa skladujú najmä toxické látky (chlorid ortutnatý, arzén).
2. Výkonný
(Heroica "B")
Štítok na prútových pohároch je biely, názvy látok sú napísané červeným písmom, uložené sú v obyčajných skrinkách.
3. Prípravy všeobecnej akcie.
Umiestňujú sa aj do bežných šatníkov.
Štítok je biely, písaný čiernymi písmenami.
KLASIFIKÁCIA PODĽA KONZISTENTNOSTI.
Delia sa na:
1. Pevné.
KLASIFIKÁCIA PODĽA APLIKÁCIE:
1.Na vonkajšie použitie.
2. Na vnútorné použitie.
3.Na injekciu.
Spôsobom výroby tekutých dávkových foriem oddeľujú liečivá do osobitnej skupiny, ktoré sa nazývajú galenické
GALENOVÉ PRÍPRAVKY- ide o alkoholové extrakty z liečivých surovín, obsahujúce spolu s účinnými látkami balastné látky. - (látky nemajú terapeutický účinok a nie sú ani škodlivé pre organizmus)
NOVOGALÉNOVÉ PRÍPRAVKY: - ide o prípravky čo najčistejšie
z balastných látok. Vo svojom zložení obsahujú predovšetkým čisté účinné látky.
ÚČINNÉ LÁTKY sú chemicky čisté látky určitej orientácie terapeutické pôsobenie.
BALLASTOVÉ LÁTKY- znížiť alebo zvýšiť účinok terapeutického pôsobenia bez poškodenia zdravia
STATE PHARMACOPEIA je zbierka všeobecných štátne normy určovanie kvality, účinnosti a bezpečnosti liekov. Obsahuje články o stanovení kvalitatívneho a kvantitatívneho obsahu látok v liekových formách.
Algoritmus na vytvorenie nového lieku
Vývoj nového lieku zvyčajne zahŕňa nasledujúce fázy:
1. nápad;
2. laboratórna syntéza;
3. bioskríning;
4. klinické skúšky;
Hľadanie nových liekov sa rozvíja v týchto oblastiach:
ja Chemická syntéza liečiv
A. Riadená syntéza:
1) reprodukcia živín;
2) tvorba antimetabolitov;
3) modifikácia molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou;
4) štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje;
5) kombinácia fragmentov štruktúr dvoch zlúčenín s požadovanými vlastnosťami;
6) syntéza založená na štúdiu chemických premien látok v organizme (proliečivá; činidlá ovplyvňujúce mechanizmy biotransformácie látok).
B. Empirický spôsob:
1) náhodné nálezy; 2) skríning.
II. Získavanie liečiv z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok:
1) živočíšneho pôvodu;
2) rastlinného pôvodu;
3) z minerálov.
III. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov; biotechnológia (bunkové a genetické inžinierstvo)
V súčasnosti sa lieky získavajú najmä chemickou syntézou. Jedným z dôležitých spôsobov riadenej syntézy je rozmnožovanie biogénnych látok tvorených v živých organizmoch, prípadne ich antagonistov. Tak sa napríklad syntetizoval adrenalín, norepinefrín, kyselina y-aminomaslová, prostaglandíny, množstvo hormónov a ďalšie fyziologicky aktívne zlúčeniny. Jedným z najbežnejších spôsobov hľadania nových liekov je chemická modifikácia zlúčenín so známou biologickou aktivitou. V nedávne časy Počítačové modelovanie interakcie látky so substrátom, ako sú receptory, enzýmy atď., sa aktívne používa, pretože štruktúra rôznych molekúl v tele je dobre zavedená. Počítačová simulácia molekúl, použitie grafických systémov a zodpovedajúcich štatistických metód vám umožňuje získať pomerne úplný obraz o trojrozmernej štruktúre farmakologické látky a distribúciu ich elektronických polí. Takéto súhrnné informácie o fyziologicky aktívnych látkach a substráte by mali uľahčiť účinnú konštrukciu potenciálnych ligandov s vysokou komplementaritou a afinitou. Popri cielenej syntéze si stále zachováva určitú hodnotu empirická cesta získavania liečiv. Jedným z typov empirického hľadania je skríning (dosť prácny test účinku lieku na potkanoch, potom na ľuďoch).
Pri farmakologickom štúdiu potenciálnych liečiv sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Dôležitým aspektom štúdie je farmakokinetika látok: absorpcia, distribúcia a transformácia v tele, ako aj cesty vylučovania. Osobitná pozornosť sa venuje nežiaducim účinkom, toxicite pri jednorazovom a dlhodobom užívaní, teratogenite, karcinogenite, mutagenite. Je potrebné porovnávať nové látky s známe drogy rovnaké skupiny. Pri farmakologickom hodnotení zlúčenín sa používajú rôzne fyziologické, biochemické, biofyzikálne, morfologické a iné výskumné metódy.
Veľký význam má štúdium účinnosti látok pri zodpovedajúcich patologických stavoch (experimentálna farmakoterapia). Terapeutický účinok antimikrobiálnych látok sa teda testuje na zvieratách infikovaných patogénmi určitých infekcií, antiblastómových liekov - na zvieratách s experimentálnymi a spontánnymi nádormi.
Výsledky štúdie látok, ktoré sú perspektívne ako liečivá, sa predkladajú Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorý zahŕňa odborníkov z rôznych špecializácií (najmä farmakológov a klinických lekárov). Ak Farmakologický výbor považuje uskutočnené experimentálne štúdie za vyčerpávajúce, navrhovaná zlúčenina sa presunie na kliniky, ktoré majú potrebné skúsenosti so štúdiom liečivých látok.
Klinický výskum je vedecká štúdia o účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti liekov (vrátane liekov) u ľudí. Existuje medzinárodný štandard pre správnu klinickú prax. V národnom štandarde Ruskej federácie GOST 52379-2005 „Správna klinická prax“ existuje úplné synonymum pre tento pojem – klinické skúšanie, ktoré je však z etických dôvodov menej preferované.
Základom pre vykonávanie klinických skúšok (skúšok) je dokument medzinárodnej organizácie " Medzinárodná konferencia o harmonizácii “(ICG). Tento dokument sa nazýva Smernica pre správnu klinickú prax (štandardný popis GCP; Správna klinická prax sa prekladá ako správna klinická prax).
V oblasti klinického výskumu zvyčajne okrem lekárov pracujú aj iní odborníci na klinický výskum.
Klinický výskum sa musí vykonávať v súlade so základnými etickými princípmi Helsinskej deklarácie, štandardom GCP a platnými regulačnými požiadavkami. Pred začatím klinického skúšania sa má posúdiť pomer predvídateľného rizika k očakávanému prínosu pre subjekt a spoločnosť. V popredí stojí princíp priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Subjekt môže byť zaradený do výskumu len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu (IS) získaného po podrobnom oboznámení sa s materiálmi výskumu. Tento súhlas je potvrdený podpisom pacienta (subjektu, dobrovoľníka).
Klinický výskum by mal byť vedecky podložený, podrobný a jasne popísaný vo výskumnom protokole. Za posúdenie pomeru riziko/úžitok, ako aj za preskúmanie a schválenie protokolu štúdie a ďalšej dokumentácie súvisiacej s vykonávaním klinických skúšok zodpovedá Odborná rada / Nezávislý etický výbor organizácie (IRB / IEC). Po získaní súhlasu od ESP / IEC sa môže začať klinické skúšanie.
Vo väčšine krajín prechádzajú klinické skúšky nových liekov zvyčajne 4 fázami.
1. fáza. Vykonané na malej skupine zdravých dobrovoľníkov. Stanovia sa optimálne dávky, ktoré poskytujú požadovaný účinok. Odporúčajú sa aj farmakokinetické štúdie týkajúce sa absorpcie látok, ich polčasu rozpadu a metabolizmu. Odporúča sa, aby takéto štúdie vykonali klinickí farmakológovia.
2. fáza. Vykonáva sa na malom počte pacientov (zvyčajne do 100-200) s ochorením, na liečbu ktorého je tento liek navrhnutý. Podrobne sa študuje farmakodynamika (vrátane placeba) a farmakokinetika látok, zaznamenávajú sa výsledné vedľajšie účinky. Túto fázu schvaľovania sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.
3. fáza. Klinické (randomizované kontrolované) skúšanie na veľkom kontingente pacientov (až niekoľko tisíc). Podrobne sa skúma účinnosť (vrátane „dvojito zaslepenej kontroly“) a bezpečnosť látok. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom vrátane alergických reakcií a toxicite lieku. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi v tejto skupine. Ak sú výsledky štúdie pozitívne, materiály sa predkladajú oficiálnej organizácii, ktorá dáva povolenie na registráciu a uvoľnenie lieku na praktické použitie. V našej krajine je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorého rozhodnutia schvaľuje minister zdravotníctva.
4. fáza. Rozsiahla štúdia lieku na čo najväčšom počte pacientov. Najdôležitejšie sú údaje o vedľajších účinkoch a toxicite, ktoré si vyžadujú obzvlášť dlhodobé, starostlivé a rozsiahle sledovanie. Okrem toho sa hodnotia dlhodobé výsledky liečby. Získané údaje sa vypracúvajú vo forme osobitnej správy, ktorá sa zasiela organizácii, ktorá udelila povolenie na uvoľnenie lieku. Táto informácia je dôležitá pre ďalší osud liek (jeho použitie vo všeobecnej lekárskej praxi).
Kvalita liečiv vyrábaných chemicko-farmaceutickým priemyslom sa zvyčajne hodnotí chemickými a fyzikálno-chemickými metódami uvedenými v Štátnom liekopise. V niektorých prípadoch, ak je štruktúra účinných látok neznáma alebo chemické metódy nie sú dostatočne citlivé, sa uchyľujú k biologickej štandardizácii. Ide o stanovenie aktivity liečiv na biologické objekty (podľa najtypickejších účinkov).
Podľa svetovo uznávaného informačného zdroja „Wikipedia“ Rusko v súčasnosti skúma najmä nové lieky v oblasti liečby rakoviny, na druhom mieste je liečba chorôb endokrinného systému. V našej dobe je teda tvorba nových drog úplne kontrolovaná štátom a ním kontrolovanými inštitúciami.
Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavná úloha patrí odborníkom v oblasti chémie, farmakológie, farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami liekopisným výborom, farmakologickým výborom, úradom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie na zavedenie tzv. nové lieky.
Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Znakom súladu vyvinutého nového lieku s týmito normami je oficiálne povolenie procesu ich ďalšieho vyšetrovania zo strany IND (Investigation New Drug).
Získavanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha v troch hlavných smeroch.
Hlavnými úlohami farmakológie je hľadanie a štúdium mechanizmov účinku nových liečiv pre ich následné zavedenie do širokého lekárska prax... Proces vytvárania lieku je pomerne komplikovaný a zahŕňa niekoľko vzájomne súvisiacich etáp. Treba zdôrazniť, že na tvorbe a štúdiu liečiv sa okrem farmakológov priamo podieľajú syntetickí chemici, biochemici, biofyzici, morfológovia, imunológovia, genetikovia, toxikológovia, procesní inžinieri, farmaceuti, klinickí farmakológovia. V prípade potreby sa na ich tvorbe podieľajú aj ďalší špecialisti. V prvej fáze vývoja lieku začínajú pracovať syntetickí chemici, ktorí syntetizujú nové chemické zlúčeniny s potenciálnou biologickou aktivitou. Typicky syntetickí chemici uskutočňujú cielenú syntézu zlúčenín alebo upravujú chemickú štruktúru už známych endogénnych (produkovaných v tele) biologicky aktívnych látok alebo liečiv. Cieľavedomá syntéza liečivých látok predpokladá vytvorenie biologicky aktívnych látok s vopred určeným farmakologické vlastnosti... Takáto syntéza sa spravidla uskutočňuje v sérii chemických zlúčenín, v ktorých boli predtým identifikované látky so špecifickou aktivitou. Napríklad je známe, že alifatické deriváty fenotiazínu (promazín, chlórpromazín atď.) patria do skupiny liečiv, ktoré sú účinné pri liečbe psychóz. Syntéza alifatických derivátov fenotiazínu, ktoré sú im chemickou štruktúrou blízke, naznačuje prítomnosť antipsychotickej aktivity v novosyntetizovaných zlúčeninách. Tak boli syntetizované a potom zavedené do rozšírenej lekárskej praxe také antipsychotické liečivá ako alimemazín, levomepromazín atď.. V mnohých prípadoch syntetickí chemici modifikujú chemickú štruktúru už známych liečiv. Napríklad v 70. rokoch. XX storočia V Rusku bolo syntetizované a zavedené do rozšírenej lekárskej praxe antiarytmické liečivo moracizin, ktoré bolo podľa popredného amerického kardiológa B.Lowna uznávané ako najsľubnejšie antiarytmikum tej doby. Nahradenie morfolínovej skupiny v molekule moracizinu dietylamínom umožnilo vytvoriť nový, originálny, vysoko účinný antiarytmický liek etacizín. Syntézou exogénnych analógov (umelo získaných) endogénnych (existujúcich v organizme) biologicky aktívnych látok je tiež možné vytvárať nové vysoko účinné lieky. Napríklad je dobre známe, že vysokoenergetická zlúčenina kreatínfosfát hrá dôležitú úlohu pri prenose energie v bunke. V súčasnosti je do klinickej praxe zavedený syntetický analóg kreatínfosfátu - liek neoton, ktorý sa úspešne používa na liečbu nestabilnej anginy pectoris, akútny srdcový infarkt myokard atď. V niektorých prípadoch sa nesyntetizuje úplný štruktúrny analóg endogénnej biologickej látky, ale chemická zlúčenina, ktorá je jej štruktúrou blízka. V tomto prípade sa niekedy molekula syntetizovaného analógu modifikuje tak, že mu dáva nové vlastnosti. Napríklad štrukturálny analóg endogénnej biologicky aktívnej látky norepinefrínu, liek fenylefrín, má podobný vazokonstrikčný účinok, avšak na rozdiel od norepinefrínu sa fenylefrín v organizme prakticky neničí enzýmom katechol-O-metyltransferáza, preto má dlhší účinok. Možný je aj iný spôsob riadenej syntézy liečiv - zmena ich rozpustnosti v tukoch alebo vode, t.j. zmena lipofilnosti alebo hydrofilnosti liečiv. Napríklad známa kyselina acetylsalicylová je nerozpustná vo vode. Pripojenie k molekule kyselina acetylsalicylová lyzín (liečivo acetylsalicylát lyzín) robí túto zlúčeninu ľahko rozpustnou. Absorbovaný do krvného obehu sa tento liek hydrolyzuje na kyselinu acetylsalicylovú a lyzín. Existuje mnoho príkladov cielenej syntézy liekov. Biologicky aktívne zlúčeniny možno získať aj z mikroorganizmov, rastlinných a živočíšnych tkanív, t.j. biotechnologickým spôsobom. Biotechnológia - odvetvie biologickej vedy, v ktorom sa využívajú rôzne biologické procesy na výrobu materiálov vrátane liečiv. Napríklad výroba prírodné antibiotiká založené na schopnosti radu húb a baktérií produkovať biologicky aktívne látky, ktoré majú bakteriolytický (spôsobujúci smrť baktérií) alebo bakteriostatický (spôsobujúci stratu schopnosti bakteriálnej reprodukcie) účinok. Taktiež pomocou biotechnológie je možné vypestovať kultúru buniek liečivých rastlín, ktoré sú z hľadiska biologickej aktivity blízke prírodným rastlinám. Dôležitú úlohu pri vytváraní nových vysoko účinných liekov má taký smer biotechnológie, ako je Genetické inžinierstvo. Nedávne objavy v tejto oblasti, ktoré ukazujú, že ľudské gény sú klonované (klonovanie je proces umelého získavania buniek s požadovanými vlastnosťami, napr. prenosom ľudského génu do baktérií, po ktorom začnú produkovať biologicky aktívnu produkciu hormónov, vakcín, atď.). interferóny a iné vysoko účinné lieky s vopred určenými vlastnosťami. Napríklad transplantácia ľudského génu zodpovedného v jeho tele za produkciu inzulínu, nepatogénneho mikroorganizmu – Escherichia coli (E.coli), umožnil získať ľudský inzulín v priemyselnom meradle. Nedávno sa objavil ďalší smer vytvárania nových vysoko účinných liekov, založený na štúdiu charakteristík ich metabolizmu (transformácie) v tele. Napríklad je známe, že parkinsonizmus je založený na nedostatku neurotransmiteru dopamínu v extrapyramídovom systéme mozgu. Bolo by prirodzené použiť na liečbu parkinsonizmu exogénny dopamín, ktorý by kompenzoval nedostatok endogénneho dopamínu. Takéto pokusy sa však ukázali, že exogénny dopamín v dôsledku zvláštností chemickej štruktúry nie je schopný preniknúť cez hematoencefalickú bariéru (bariéru medzi krvou a mozgovým tkanivom). Neskôr sa syntetizoval liek levodopa, ktorý na rozdiel od dopamínu ľahko preniká hematoencefalickou bariérou do mozgového tkaniva, kde sa metabolizuje (dekarboxyluje) a premieňa na dopamín. Ďalším príkladom takýchto liekov môžu byť niektoré inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory) - perindopril, ramipril, enalapril atď. krvný tlak) akcia. Takéto lieky sa nazývajú proliečivá, príp biopressers(metabolické prekurzory). Možný je aj iný spôsob tvorby liekov založený na štúdiu ich metabolizmu – tvorba komplexov „nosič látky - biologicky aktívna látka“. Napríklad je známe, že polosyntetické antibiotikum zo skupiny penicilínov - ampicilín - sa v gastrointestinálnom trakte (GIT) zle absorbuje - nie viac ako 30-40% prijatého množstva lieku. Na zvýšenie absorpcie (biologickej dostupnosti) ampicilínu bol syntetizovaný polosyntetický penicilín III generácie- bicampicilín, ktorý nemá antimikrobiálny účinok, ale je takmer úplne absorbovaný v čreve (90 - 99%). Keď sa bicampicilín dostane do krvi, v priebehu 30 - 45 minút sa metabolizuje (hydrolyzuje) na ampicilín, ktorý má výrazný antimikrobiálny účinok. Lieky súvisiace s bioprekurzormi a nosnými látkami sa súhrnne označujú ako proliečivá. Okrem štúdia farmakologicky aktívnych chemických zlúčenín získaných cielenou syntézou alebo modifikáciou štruktúry známych liečiv je možné hľadať biologicky aktívne látky medzi rôznymi triedami chemických zlúčenín alebo produktov rastlinného a živočíšneho pôvodu, ktoré doteraz neboli skúmané ako potenciálne drogy. V tomto prípade sa pomocou rôznych testov z týchto zlúčenín vyberú látky s maximálnou biologickou aktivitou. Takéto empirický(z gréčtiny. empeiria - skúsenosti) bol pomenovaný prístup skríning farmakologické lieky. Skríning (z angl. skríning) - výber, triedenie, triedenie. V prípade, keď sa pri štúdiu zlúčenín hodnotí celé spektrum ich farmakologickej aktivity, hovorí sa o skríning v plnom rozsahu, a v prípade hľadania látok s akoukoľvek špecifickou farmakologickou aktivitou, napríklad antikonvulzív, sa hovorí o cielenom skríningu liečivých látok. Potom pri pokusoch na zvieratách (v vivo) a/alebo experimenty uskutočňované mimo tela, napríklad na bunkovej kultúre (v in vitro), prejsť k systematickému štúdiu spektra a charakteristík farmakologickej aktivity novosyntetizovaných alebo empiricky vybraných zlúčenín. V tomto prípade sa štúdium biologickej aktivity zlúčenín uskutočňuje tak na zdravých zvieratách, ako aj na modelových experimentoch. Napríklad štúdium spektra farmakologickej aktivity látok s antiarytmickou aktivitou sa uskutočňuje na modeloch porúch tep srdca a antihypertenzívne (znižujúce krvný tlak - BP) zlúčeniny - v pokusoch na spontánne hypertenzných potkanoch (špeciálne vyšľachtená línia potkanov s vrodenou hypertenziou - vysokým tlakom). Po odhalení vysokej špecifickej aktivity v študovaných zlúčeninách, ktorá nie je nižšia ako aktivita už známych (referenčných) liečiv, pristúpia k štúdiu vlastností ich mechanizmu účinku, tj k štúdiu zvláštností vplyvu. týchto zlúčenín na určitých biologických procesoch v organizme, prostredníctvom ktorých ich špecifick farmakologický účinok... Napríklad lokálny anestetický (analgetický) účinok lokálnych anestetík je založený na ich schopnosti znižovať priepustnosť membrán nervových vlákien pre ióny Na + a tým blokovať vedenie eferentných impulzov pozdĺž nich, alebo vplyv b-blokátorov na srdcového svalu je spôsobená ich schopnosťou blokovať b 1 -adrenergné receptory, umiestnené na bunkovej membráne buniek myokardu. Okrem samotných farmakológov tieto štúdie zahŕňajú biochemikov, morfológov, elektrofyziológov atď. Po dokončení farmakologických štúdií a po určení mechanizmov účinku študovaných zlúčenín začína nová etapa - hodnotenie toxicity potenciálnych liečiv. Toxicita(z gréčtiny. toxikon - jed) - pôsobenie liekov, ktoré poškodzujú telo, čo sa môže prejaviť poruchou fyziologické funkcie a / alebo porušenie morfológie orgánov a tkanív až do ich smrti. Toxicita novosyntetizovaných zlúčenín sa študuje v špeciálnych toxikologických laboratóriách, kde sa okrem samotnej toxicity zisťuje aj mutagenita, teratogenita a onkogenita týchto zlúčenín. Mutagenita(z lat. mutatio - zmena, grécky. génov - generujúce) - typ toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky spôsobiť zmeny v genetickom spektre bunky, čo vedie k zdedeniu jej zmenených vlastností. Teratogenita(z gréčtiny. teras - netvor, čudák, grécky. génov - generujúce) - druh toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky mať škodlivý účinok na plod. Onkogenicita(z gréčtiny. onkoma - nádor, grécky. génov - generovanie) - druh toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky spôsobiť rakovinu. Súbežne so štúdiom toxicity látky procesní inžinieri vyvíjajú dávkovú formu skúmanej látky, stanovujú metódy skladovania dávkovej formy a spolu so syntetickými chemikmi vypracúvajú technickú dokumentáciu pre priemyselnú výrobu látky. Látka(účinná látka, účinná látka) - zložka lieku, ktorá skutočne poskytuje terapeutický, profylaktický alebo diagnostický účinok. Lieková forma (stav daný lieku, ktorý je vhodný na použitie v klinickej praxi, v ktorom sa dosiahne požadovaný účinok) obsahuje aj pomocné látky (cukor, krieda, rozpúšťadlá, stabilizátory atď.), ktoré nemajú farmakologické vlastnosti. činnosť na vlastnú päsť. V prípadoch, keď sa po toxikologických štúdiách preukáže bezpečnosť skúmanej látky pre organizmus, výsledky farmakologických a toxikologických štúdií sa zovšeobecnia, vypracuje sa dočasná liekopisná monografia a materiály sa predložia federálnemu štátnemu úradu “ Vedecké centrum pre expertízu liečiv“ (Federálny štátny ústav „NCESMP“) pod ministerstvom zdravotníctva a sociálny vývoj RF získať povolenie na uskutočnenie klinických skúšok fázy I. Monografia liekopisu -štátna lieková norma, obsahujúca zoznam ukazovateľov a spôsobov kontroly ich kvality. FGU "NCESMP" je odborným orgánom Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie, ktorý sa zaoberá problematikou praktického používania domácich a zahraničných liečivých, profylaktických, diagnostických a fyzioterapeutických prostriedkov, ako aj pomocných látok. Hlavnou otázkou, o ktorej rozhoduje FGU „NCESMP“, je príprava odporúčaní pre Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na povolenie lekárskeho použitia nových liekov. Po prijatí dokumentov na FGU „SCEEMP“ sú všetky materiály predklinickej štúdie liekov podrobne preskúmané špeciálnou odbornou radou, ktorá zahŕňa popredných odborníkov v krajine (farmakológovia, toxikológovia, klinickí farmakológovia, klinickí lekári) a v prípade po pozitívnom posúdení predložených materiálov sa rozhodne o vykonaní klinických testov fázy I. V prípade získania povolenia od FGU „NCESMP“ je testovaný liek odovzdaný klinickým farmakológom na vykonanie klinických skúšok fázy I, ktoré sa vykonávajú na obmedzenom kontingente pacientov. V niektorých krajinách sa klinické skúšky fázy I vykonávajú na zdravých jedincoch – dobrovoľníkoch (20 – 80 ľudí). V tomto prípade sa osobitná pozornosť venuje štúdiu bezpečnosti a znášanlivosti jednorazových a viacnásobných dávok testovaného lieku a charakteristikám jeho farmakokinetiky. Fáza II klinického skúšania nového lieku sa uskutočňuje na pacientoch (200 - 600 ľudí) trpiacich ochorením, na liečbu ktorého sa má skúšaný liek použiť. Hlavným cieľom II. fázy klinických skúšok je dokázať klinická účinnosťštudoval drogu. V prípade, že II. fáza klinických skúšok preukázala účinnosť lieku, postupuje sa do III. fázy štúdie, ktorá sa vykonáva na väčšom počte (viac ako 2000) pacientov. Hlavnou úlohou III fázy klinických skúšok je určiť účinnosť a bezpečnosť skúmaného lieku v podmienkach čo najbližšie k tým, v ktorých sa bude používať v prípade získania povolenia na rozsiahle medicínske použitie lieku. V prípade úspešného ukončenia tejto fázy klinických skúšok sa zosumarizuje všetka dostupná dokumentácia, urobí sa príslušný záver a materiály sa odovzdajú Ministerstvu zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na získanie konečného povolenia na rozsiahle klinické použitie liek. Posledná etapa (fáza IV) klinických skúšok sa vykonáva po získaní povolenia od Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na klinická aplikácia nové lieky; Fáza IV klinických štúdií sa nazýva postmarketingový výskum. postmarketingu skúšok). Cieľom klinických štúdií fázy IV je:
- zlepšenie dávkovacích režimov liekov;
- porovnávacia analýza účinnosti liečby študovanými liekmi a referenčnými liekmi používanými na farmakoterapiu tejto patológie;
- identifikácia rozdielov medzi študovaným liekom a inými liekmi tejto triedy;
- identifikácia znakov interakcie študovaného lieku s jedlom a / alebo inými liekmi;
- identifikácia znakov používania študovaného lieku u pacientov rôznych vekových skupín;
- identifikácia dlhodobých výsledkov liečby a pod.