Известно е, че в процеса на създаване на нови лекарства, като правило има два основни определящи фактора - обективен и субективен. Всеки един от тези фактори е важен по свой начин, но само ако техните вектори на сила са еднопосочни, е възможно да се постигне крайната цел на всяко фармацевтично изследване – получаване на ново лекарство.
Субективният фактор се определя преди всичко от желанието на изследователя да се занимава с научен проблем, неговата ерудиция, квалификация и научен опит. Обективната страна на процеса е свързана с идентифицирането на приоритетни и обещаващи изследователски области, които могат да повлияят на нивото на качеството на живот (т.е. индекса на QoL), както и с търговската привлекателност.
Подробното разглеждане на субективния фактор в крайна сметка се свежда до намирането на отговор на един от най-интригуващите философски въпроси: какво място е отредено на Негово Величество Шанс, тъй като този конкретен изследовател (или група от изследователи) се озовава в точното времеи на правилното място, за да бъде от значение за разработването на конкретно лекарство? Един от поразителните исторически примери за значението на този фактор е историята на откриването на антибиотици и лизозим от А. Флеминг. В тази връзка ръководителят на лабораторията, в която е работил Флеминг, пише: „Въпреки цялото ми уважение към бащата на английските антибиотици, трябва да кажа, че нито един уважаващ себе си лаборант и още повече бактериолог никога не би позволил самият той да прави опити върху петриева паничка с такава чистота, че в нея може да се развие мухъл. И ако вземем предвид факта, че създаването на пеницилина е станало през 1942 г., т.е. в разгара на Втората световна война и следователно в пика на инфекциозните усложнения от огнестрелни рани в болниците, когато човечеството повече от всякога се нуждаеше от високоефективно антибактериално лекарство, неволно изниква мисълта за провидението.
Що се отнася до обективния фактор, неговото разбиране е по-податливо на логически причинно-следствен анализ. А това означава, че на етапа на разработване на ново лекарство на преден план излизат критериите, които определят посоката на научните изследвания. Основният фактор в този процес е остра медицинска необходимост или възможност за разработване на нови или подобряване на стари лечения, което в крайна сметка може да повлияе на качеството на живот. Добър пример е разработването на нови ефективни противоракови, сърдечно-съдови, хормонални лекарства и средства за борба с ХИВ инфекцията. Ще е време да го напомним показатели за качеството на живот са физически и емоционално състояниечовешка, интелектуална активност, чувство за благополучие и удовлетворение от живота, социална активности степен на удовлетвореност. Трябва да се отбележи, че индексът на QoL е пряко свързан с тежестта на заболяването, което определя финансовите разходи на обществото за хоспитализация, грижи за пациентите, цената на курса на терапия и лечението на хронична патология.
Търговската привлекателност на лекарството се дължи на честотата на конкретна патология, нейната тежест, размера на разходите за лечение, размера на извадката на пациентите, страдащи от това заболяване, продължителността на курса на лечение, възрастта на пациентите и др. Освен това има редица нюанси, свързани с логистичните и финансовите възможности на разработчика и бъдещия производител. Това се определя от факта, че, първо, разработчикът изразходва по-голямата част от средствата, отпуснати за научни изследвания, за поддържане на завоювани и най-силни позиции на пазара (където той по правило вече е лидер); второ, начело при разработването на ново лекарство е съотношението между прогнозните разходи и реалните стойности на печалбата, която разработчикът очаква да получи от продажбата на лекарството, както и съотношението във времето на тези два параметъра. Например, ако през 1976г фармацевтични компаниипохарчи средно около 54 милиона долара за изследвания и пускане на ново лекарство, тогава още през 1998 г. - почти 597 милиона долара.
Процесът на разработване и пускане на пазара на ново лекарство отнема средно 12-15 години. Нарастващите разходи за разработване на нови лекарства са свързани със затягането на изискванията на обществото за качество и безопасност фармацевтични продукти. Освен това, ако сравним разходите за научноизследователска и развойна дейност във фармацевтичната индустрия с други видове печеливш бизнес, по-специално с радиоелектроника, се оказва, че те са 2 пъти повече, а в сравнение с други индустрии - 6 пъти.
Методология за откриване на нови лекарства
В близкото минало основният метод за откриване на нови лекарства беше елементарен емпиричен скрининг на съществуващи или новосинтезирани химични съединения. Естествено, не може да има "чист" емпиричен скрининг в природата, тъй като всяко изследване в крайна сметка се основава на предварително натрупани фактически, експериментални и клинични материали. Ярък исторически пример за такъв скрининг е търсенето на антисифилитични лекарства, проведено от П. Ерлих сред 10 хиляди арсенови съединения и завършило със създаването на лекарството салварсан.
Съвременните високотехнологични подходи включват използването на метода HTS (High Through-put Screening), т.е. метод за емпиричен дизайн на ново високоефективно лекарствено съединение. На първия етап, с помощта на високоскоростна компютърна технология, стотици хиляди вещества се тестват за активност спрямо изследваната молекула (най-често това означава молекулярната структура на рецептора). На втория етап структурната дейност се моделира директно с помощта на специални програми като QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Крайният резултат от този процес е създаването на вещество с най-високото ниводейност с минимални странични ефекти и материални разходи. Моделирането може да продължи в две посоки. Първият е изграждането на идеален "ключ" (т.е. посредник), подходящ за естествена естествена "ключалка" (т.е. рецептор). Вторият е изграждането на "брава" под съществуващия естествен "ключ". Научните подходи, използвани за тези цели, се основават на различни технологии, вариращи от молекулярна генетика и ЯМР методи до директна компютърна симулация на активната молекула в три измерения с помощта на CAD (Computer Assisted Design) програми. В крайна сметка обаче процесът на проектиране и синтезиране на потенциални биологично активни вещества все още се основава на интуицията и опита на изследователя.
Веднага след като бъде синтезирано обещаващо химично съединение и се установят неговата структура и свойства, пристъпете към предклиничен етаптестване върху животни. Той включва описание на процеса на химичен синтез (дават се данни за структурата и чистотата на лекарството), експериментална фармакология (т.е. фармакодинамика), изследване на фармакокинетиката, метаболизма и токсичността.
Нека откроим основните приоритети на предклиничния етап. За фармакодинамикае изследване на специфичната фармакологична активност на лекарството и неговите метаболити (включително определяне на скоростта, продължителността, обратимостта и зависимостта от дозата на ефектите в моделни експерименти in vivo, лиганд-рецепторни взаимодействия, влияние върху осн физиологични системи: нервна, мускулно-скелетна, пикочо-полова и сърдечно-съдова); за фармакокинетикаИ метаболизъм- това е изследване на абсорбцията, разпределението, свързването с протеини, биотрансформацията и екскрецията (включително изчисления на скоростните константи на елиминиране (Kel), абсорбция (Ka), екскреция (Kex), клирънс на лекарството, площ под кривата концентрация-време, и др.); за токсикология- това е определението за остра и хронична токсичност (поне при два вида опитни животни), канцерогенност, мутагенност, тератогенност.
Опитът показва, че по време на тестване около половината от кандидат-субстанции се отхвърлят именно поради ниска стабилност, висока мутагенност, тератогенност и т.н. Предклиничните проучвания, както и клиничните проучвания, могат условно да бъдат разделени на четири фази (етапи):
Предклинични изследвания (I етап) (Избор на обещаващи вещества)
1.Оценка на патентните възможности и кандидатстване за патент.
2.Основен фармакологичен и биохимичен скрининг.
3.Аналитично изследване на активното вещество.
4.Токсикологични изследвания за определяне на максималните поносими дози.
Предклинични проучвания (етап II) (Фармакодинамика/кинетика при животни)
1.Подробни фармакологични проучвания (основен ефект, нежелани реакции, продължителност на действие).
2.Фармакокинетика (абсорбция, разпределение, метаболизъм, екскреция).
Предклинични проучвания (етап III) (Оценка за безопасност)
1.Остра токсичност (еднократно приложение при два животински вида).
2.Хронична токсичност (многократно приложение при два животински вида).
3.Проучване на токсичността върху ефекта върху репродуктивна система(фертилитет, тератогенност, пери- и постнатална токсичност).
4.Проучване на мутагенността.
5.Въздействие върху имунната система.
6.Кожно-алергични реакции.
Предклинични проучвания (етап IV) (Ранно техническо развитие)
1.Синтез при производствени условия.
2.Разработване на аналитични методи за определяне на лекарството, продуктите на разпадане и евентуално замърсяване.
3.Синтез на лекарство, белязано с радиоактивни изотопи за фармакокинетичен анализ.
4.Проучване на стабилността.
5.Производство на дозирани форми за клинични изпитвания.
След като се получат доказателства за безопасността и терапевтичната ефикасност на лекарството, както и възможността за контрол на качеството въз основа на необходимите предклинични проучвания, разработчиците изготвят и изпращат заявление до разрешаващите и регулаторните органи за правото на провеждат клинични изпитвания. Във всеки случай, преди разработчикът да получи разрешение за провеждане на клинични изпитвания, той трябва да подаде до лицензиращите органи заявление, съдържащо следната информация: 1) данни за химичен съставлекарствен продукт; 2) доклад за резултатите от предклиничните изследвания; 3) процедури за получаване на веществото и контрол на качеството в производството; 4) всяка друга налична информация (включително клинични данни от други страни, ако има такава); 5) описание на програмата (протокол) на предложените клинични изпитвания.
По този начин изпитванията върху хора могат да започнат само ако са изпълнени следните основни изисквания: информацията от предклиничните изпитвания убедително показва, че лекарството може да се използва при лечението на тази конкретна патология; планът за клинично изпитване е подходящо проектиран и следователно клиничните изпитвания могат да предоставят надеждна информация за ефикасността и безопасността на лекарството; лекарството е достатъчно безопасно, за да бъде тествано при хора и субектите няма да бъдат изложени на неоправдан риск.
Схематично, преходният етап от предклинични към клинични изследвания може да бъде представен по следния начин:
Програмата за клинични изпитвания на ново лекарство при хора се състои от четири фази. Първите три се извършват преди регистрацията на лекарството, а четвъртата, която се нарича пострегистрация или постмаркетинг, се извършва след регистрация на лекарството и одобрение за употреба.
1-ва фаза на клиничните изпитвания. Често тази фаза се нарича още биомедицинска или клинично-фармакологична, което по-адекватно отразява нейните цели и задачи: да се установи поносимостта и фармакокинетичните характеристики на лекарството при хора. По правило здрави доброволци в количество от 80 до 100 души участват в 1-ва фаза на клиничните изпитвания (КТ) (в нашите условия обикновено 10-15 млади здрави мъже). Изключение правят проучванията на противоракови лекарства и лекарства срещу СПИН поради тяхната висока токсичност (в тези случаи изпитванията се провеждат незабавно върху пациенти с тези заболявания). Трябва да се отбележи, че средно около 1/3 от кандидат-веществата се скринират в 1-ва фаза на CI. Всъщност, Фаза 1 CT трябва да отговори на основния въпрос: струва ли си да продължите да работите върху ново лекарство и ако да, какви ще бъдат предпочитаните терапевтични дози и начини на приложение?
Фаза 2 клинични изпитвания - първият опит за използване на ново лекарство за лечение на специфична патология. Тази фаза често се нарича пилотни или проучвателни проучвания, тъй като резултатите, получени от тези проучвания, позволяват планиране на по-скъпи и обширни проучвания. Втората фаза включва както мъже, така и жени в размер на 200 до 600 души (включително жени в детеродна възраст, ако са защитени от бременност и са направени контролни тестове за бременност). Обикновено тази фаза е разделена на 2a и 2b. На първия етап от фазата се решава проблемът за определяне нивото на лекарствена безопасност при избрани групи пациенти със специфично заболяване или синдром, които трябва да бъдат лекувани, докато на втория етап се определя оптималното ниво на дозата на лекарството. избрани за следващата, 3-та фаза. Естествено, опитите от фаза 2 са контролирани и предполагат наличието на контролна група. ppa, което не трябва да се различава значително от експерименталното (основното) нито по пол, нито по възраст, нито по първоначалното фоново лечение. Трябва да се подчертае, че фоновото лечение (ако е възможно) трябва да се преустанови 2-4 седмици преди началото на изпитването. Освен това групите трябва да се формират с помощта на рандомизация, т.е. метод на произволно разпределение, използващ таблици на произволни числа.
Фаза 3 клинични изпитвания - това са клинични проучвания за безопасността и ефикасността на лекарството при условия, близки до тези, при които ще се използва, ако е одобрен за медицинска употреба. Тоест по време на 3-та фаза се изследват значими взаимодействия между изследваното лекарство и други лекарства, както и ефектът на възрастта, пола, съпътстващи заболяванияи т.н. Обикновено това са слепи, плацебо-контролирани проучвания. по време на което курсовете на лечение се сравняват със стандартните лекарства. Естествено, голям брой пациенти (до 10 хиляди души) участват в тази фаза на CT, което дава възможност да се изяснят особеностите на действието на лекарството и да се определят относително редки нежелани реакциипри продължителна употреба. По време на 3-та фаза на КТ се анализират и фармакоикономически показатели, които по-късно се използват за оценка на нивото на качество на живот на пациентите и тяхната сигурност. медицински грижи. Информацията, получена в резултат на фаза 3 проучвания, е основна за вземане на решение за регистрация на лекарство и възможността за неговото медицинско приложение.
По този начин препоръката на лекарство за клинична употреба се счита за разумна, ако е по-ефективно; се понася по-добре от известните лекарства; икономически по-изгодни; има по-прост и удобен метод на лечение; повишава ефективността на съществуващите лекарства при комбинирано лечение. Опитът от разработването на лекарства обаче показва, че само около 8% от лекарствата, които получават одобрение за разработка, са разрешени за медицинска употреба.
Фаза 4 клинични изпитвания - това са така наречените постмаркетингови или пострегистрационни проучвания, проведени след получаване на разрешение от регулаторни органи за медицинско приложениелекарство. По правило CI върви в две основни посоки. Първият е подобряване на режимите на дозиране, времето на лечението, изследването на взаимодействията с храни и други лекарства, оценката на ефективността в различни възрастови групи, събирането на допълнителни данни относно икономическите показатели, изследването на дългосрочните ефекти ( засягащи предимно намаляването или увеличаването на смъртността на пациентите, получаващи това лекарство). лекарство). Вторият е изследване на нови (нерегистрирани) показания за предписване на лекарството, начини на неговото използване и клинични ефекти при комбиниране с други лекарства. Трябва да се отбележи, че втората посока на 4-та фаза се счита за тестване на ново лекарство в ранните фази на изследването.
Схематично всичко по-горе е показано на фигурата.
Видове и видове клинични изпитвания: план, дизайн и структура
Основният критерий при определяне на вида на клиничните изпитвания е наличието или липсата на контрол. В тази връзка всички КТ могат да бъдат разделени на неконтролирани (несравнителни) и контролирани (със сравнителен контрол). В същото време причинно-следствената връзка между всеки ефект върху тялото и реакцията може да се прецени само въз основа на сравнение с резултатите, получени в контролната група.
Естествено, резултатите от неконтролирани и контролирани изследвания са качествено различни. Това обаче не означава, че изобщо не са необходими неконтролирани изследвания. Обикновено те са предназначени да идентифицират връзки и модели, които след това се доказват чрез контролирани проучвания. От своя страна, неконтролирани проучвания са оправдани в 1-ва и 2-ра фаза на изпитванията, когато се изследва токсичността при хора, определя се безопасни дози, провеждат се "пилотни" проучвания, чисто фармакокинетични, както и дългосрочни постмаркетингови проучвания, насочени към идентифициране на редки странични ефекти.
В същото време изпитванията фаза 2 и 3, насочени към доказване на определен клиничен ефект и анализиране на сравнителната ефективност на различните лечения, по дефиниция трябва да бъдат сравнителни (т.е. да имат контролни групи). По този начин наличието на контролна група е от основно значение за едно сравнително (контролирано) изследване. От своя страна контролните групи се класифицират според вида на предписаното лечение и метода на подбор. Според вида на предписаното лечение, групите са разделени на подгрупи, получаващи плацебо, нелекувани, получаващи различни дози от лекарството или различни схеми на лечение и получаващи различно активно лекарство. Съгласно метода на подбор на пациентите в контролната група, подборът се извършва с рандомизация от същата популация и „външно” („исторически”), когато популацията се различава от популацията на това изследване. За да се сведат до минимум грешките при формирането на групи, се използва и методът на сляпо изследване и рандомизация със стратификация.
Рандомизация е методът за присвояване на субекти в групи чрез произволно вземане на проби (за предпочитане чрез използване на компютърни кодове, базирани на поредица от произволни числа), докато стратификация е процес, който гарантира равномерно разпределение на субектите в групи, като се вземат предвид фактори, които значително влияят върху изхода на заболяването (възраст, наднормено тегло, история и др.).
сляпо изследване предполага, че субектът не знае за метода на лечение. В двоен сляп метод изследователят не знае за текущото лечение, но мониторът знае. Съществува и така нареченият метод на „тройно заслепяване“, когато мониторът не знае за метода на лечение, а само спонсорът знае. значително влияние върху качеството на изследванията съответствие , т.е. строгостта на спазването на режима на изпитване от страна на субектите.
По един или друг начин, за качественото провеждане на клиничните изпитвания е необходимо да има добре разработен план и дизайн на изпитването с ясно определение на критериите за включване/изключване в проучването и клиничните уместност (значение).
Дизайнерските елементи на стандартно клинично изпитване са представени, както следва: медицинска интервенция; наличието на група за сравнение; рандомизация; стратификация; използване на маскировка. Въпреки това, въпреки че има редица общи точки в дизайна, неговата структура ще се различава в зависимост от целите и фазата на клиничното изпитване. По-долу е дадена структурата на най-често използваните модели за изследване на модели в клиничните изпитвания.
1) Схема на изследователския модел в една група: всички субекти получават еднакво лечение, но резултатите му се сравняват не с резултатите от контролната група, а с резултатите от изходното състояние за всеки пациент или с резултатите от контрола според архивната статистика, т.е. Субектите не са рандомизирани. Следователно този модел може да се използва във фаза 1 проучвания или да служи като допълнение към други видове изследвания (по-специално, за оценка на антибиотичната терапия). По този начин основният недостатък на модела е липсата на контролна група.
2) Диаграма на изследователския модел в паралелни групи: субектите от две или повече групи получават различни курсове на лечение или различни дози лекарства. Естествено, в този случай се извършва рандомизация (по-често със стратификация). Този тип модел се счита за най-оптимален за определяне на ефективността на схемите на лечение. Трябва да се отбележи, че повечето клинични изпитвания се провеждат в паралелни групи. Освен това, този тип CT е предпочитан от регулаторите, така че основните изпитвания от фаза 3 също се провеждат в паралелни групи. Недостатъкът на този вид тест е, че изисква Повече ▼пациенти и следователно високи разходи; продължителността на изследванията по тази схема се увеличава значително.
3)Диаграма на кръстосания модел: Субектите са рандомизирани в групи, които получават същото курсово лечение, но с различна последователност. По правило е необходим период на ликвидация (измиване, измиване), равен на пет полуживота между курсовете, за да могат пациентите да се върнат към изходното ниво. Обикновено "кросоувър моделите" се използват във фармакокинетичните и фармакодинамичните проучвания, тъй като те са по-рентабилни (изискат по-малко пациенти), а също и в случаите, когато клиничните състояния са относително постоянни през периода на изследването.
По този начин през целия етап на клиничните изпитвания, от момента на планирането до интерпретацията на получените данни, едно от стратегическите места е заето от статистическия анализ. Като се има предвид разнообразието от нюанси и специфики на провеждане на клинични изпитвания, е трудно да се направи без специалист по специфичен биологичен статистически анализ.
Биоеквивалентни клинични изследвания
Клиницистите са наясно, че лекарствата, които имат еднакви активни вещества, но се произвеждат от различни производители (т.нар. генерични лекарства), се различават значително по терапевтичния си ефект, както и по честотата и тежестта на страничните ефекти. Пример е ситуацията с парентералния диазепам. И така, невролозите и реаниматорите, които са работили през 70-90-те, знаят, че за да се спрат гърчовете или да се проведе индукционна анестезия, е достатъчно пациентът да инжектира 2-4 ml седуксен (т.е. 10-20 mg диазепам), произведен от Gedeon Richter (Унгария), докато понякога 6-8 ml Relanium (т.е. 30-40 mg диазепам), произведен от Polfa (Полша), понякога не са достатъчни за постигане на същия клиничен ефект. От всички "диазепами" за парентерално приложение, апауринът, произведен от KRKA (Словения), е най-подходящ за спиране на синдрома на отнемане. Този вид явление, както и значителните икономически ползи, свързани с производството на генерични лекарства, формират основата за разработването и стандартизирането на биоеквивалентни изследвания и свързаните с тях биологични и фармакокинетични концепции.
Трябва да се дефинират редица термини. Биоеквивалентност - това сравнителна оценкаефикасност и безопасност на две лекарства при едни и същи условия на приложение и в еднакви дози. Едно от тези лекарства е референтното или сравнителното лекарство (обикновено добре познат оригинатор или генерично лекарство), а другото е изследваното лекарство. Основният параметър, изследван в биоеквивалентни клинични проучвания е бионаличност (бионаличност) . За да разберем значението на това явление, можем да си припомним ситуация, която е доста често срещана по време на антибиотична терапия. Преди да предписвате антибиотици, определете чувствителността на микроорганизмите към тях. инвитро. Например, чувствителност към цефалоспорини инвитроможе да се окаже с порядък (т.е. 10 пъти) по-висок от обикновения пеницилин, докато по време на терапията in vivoклиничният ефект е по-висок при същия пеницилин. По този начин, бионаличността е скоростта и степента на натрупване на активното вещество на мястото на предвиденото му действие в човешкото тяло.
Както бе споменато по-горе, проблемът за биоеквивалентността на лекарствата е от голямо клинично, фармацевтично и икономическо значение. Първо, едно и също лекарство се произвежда от различни компании, използващи различни ексципиенти, в различни количества и според различни технологии. Второ, употребата на генерични лекарства във всички страни е свързана със значителна разлика в цената между оригиналните лекарства и генеричните лекарства. Така общата стойност на продажбите на генерични лекарства в Обединеното кралство, Дания, Холандия на пазара на лекарства с рецепта през 2000 г. възлиза на 50-75% от всички продажби. Тук би било подходящо да се даде определение на генерично лекарство в сравнение с оригиналното лекарство: генеричен- това е медицински аналог на оригиналното лекарство (произведено от друга компания, която не е патентопритежател), чиято патентна защита вече е изтекла. Типично е генеричното лекарство да съдържа идентично оригинално лекарствоактивно вещество (активно вещество), но се различава по спомагателни (неактивни) съставки (пълнители, консерванти, оцветители и др.).
Проведени са редица конференции за разработване и стандартизиране на документи за оценка на качеството на генеричните лекарства. В резултат на това бяха приети правилата за провеждане на изследвания за биоеквивалентност. По-специално за ЕС това са „Държавните наредби за медицинските продукти в Европейския съюз“ (последното издание е прието през 2001 г.); за Съединените щати подобни правила бяха приети в последното издание от 1996 г.; за Русия - на 10 август 2004 г. влезе в сила заповедта на Министерството на здравеопазването на Руската федерация „За провеждане на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата“; за Република Беларус - това е Инструкция № 73-0501 от 30 май 2001 г. "За изискванията за регистрация и правилата за провеждане на еквивалентност на генеричните лекарства."
Като се имат предвид редица разпоредби от тези основни документи, може да се каже, че Лекарствените продукти се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и тяхната бионаличност (т.е. скоростта и степента на абсорбция на активното вещество) е една и съща и след приложение те могат да осигурят адекватна ефикасност и безопасност в същата доза.
Естествено, изпълнението на изследванията за биоеквивалентност трябва да отговаря на принципите на GCP. Въпреки това, провеждането на клинични изпитвания за биоеквивалентност има редица характеристики. Първо, проучванията трябва да се извършват при здрави, за предпочитане непушачи, доброволци от двата пола на възраст 18-55 години, с точни критерии за включване/изключване и подходящ дизайн (контролирани, рандомизирани, кръстосани клинични проучвания). Второ, минималният брой субекти е най-малко 12 души (обикновено 12-24). Трето, способността за участие в изследването трябва да бъде потвърдена от стандартни лабораторни изследвания, снемане на анамнеза и общ клиничен преглед. Освен това, както преди, така и по време на теста, специални медицински прегледив зависимост от характеристиките на фармакологичните свойства на изследваното лекарство. Четвърто, за всички субекти трябва да се създадат подходящи стандартни условия за периода на изследване, включително стандартна диета, изключване на приема на други лекарства, същия двигателен режим и дневен режим, физическа дейност, изключване на алкохол, кофеин, наркотични веществаи концентрирани сокове, време на престой в изследователския център и крайно време на теста. Освен това е необходимо да се проучи бионаличността както с въвеждането на единична доза от изследваното лекарство, така и когато стабилно състояние(т.е. стабилна концентрация на лекарството в кръвта).
От фармакокинетичните параметри, използвани за оценка на бионаличността, обикновено се определя максималната концентрация на лекарственото вещество (Cmax); времето за постигане на максимален ефект (T max отразява скоростта на абсорбция и началото на терапевтичния ефект); площта под фармакокинетичната крива (AUC - площ под концентрация - отразява количеството вещество, което навлиза в кръвния поток след еднократно инжектиране на лекарството).
Естествено, методите, използвани за определяне на бионаличност и биоеквивалентност, трябва да бъдат точни, надеждни и възпроизводими. Съгласно регламента на СЗО (1994, 1996) се определя, че две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако имат сходни фармакокинетични параметри и разликите между тях не надвишават 20%.
По този начин изследването на биоеквивалентността позволява да се направи разумно заключение за качеството, ефикасността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото при провеждане на други видове клинични изпитвания.
При извършване на проучвания за изследване на еквивалентността на две лекарства в клинични условия, има ситуации, когато лекарството или неговият метаболит не могат да бъдат количествено определени в плазмата или урината. В тази слу чай се оценява фармакодинамична еквивалентност. В същото време условията, при които се извършват тези изследвания, трябва стриктно да отговарят на изискванията на GCP. Това от своя страна означава, че при планиране, провеждане и оценка на резултатите трябва да се спазват следните изисквания: 1) измереният отговор трябва да бъде фармакологичен или терапевтичен ефект, потвърждаващ ефикасността или безопасността на лекарствения продукт; 2) методът трябва да бъде валидиран по отношение на точност, възпроизводимост, специфичност и валидност; 3) реакцията трябва да бъде измерена чрез количествен двойно-сляп метод, а резултатите трябва да бъдат записани с помощта на подходящ инструмент с добро възпроизвеждане (ако такива измервания не са възможни, записът на данните се извършва по скала от визуални аналози, а данните обработката ще изисква специален непараметричен статистически анализ (например с помощта на теста на Ман - Уитни, Уилкоксън и др.) 4) с голяма вероятност за плацебо ефект се препоръчва включването на плацебо в режима на лечение; 5) дизайнът на изследването трябва да бъде напречен или успореден.
Тясно свързани с биоеквивалентността са понятия като фармацевтична и терапевтична еквивалентност.
Фармацевтична еквивалентност се отнася до ситуация, при която сравними продукти съдържат същото количество от едно и също активно вещество в същата дозирана форма, отговарят на същите сравними стандарти и се използват по същия начин. Фармацевтичната еквивалентност не означава непременно терапевтична еквивалентност, тъй като разликите в ексципиентите и производствения процес могат да доведат до разлики в ефикасността на лекарството.
Под терапевтична еквивалентност разбират такава ситуация, когато лекарствата са фармацевтично еквивалентни и техните ефекти върху тялото (т.е. фармакодинамични, клинични и лабораторни ефекти) са еднакви.
литература
1. Белих Л.Н.Математически методи в медицината. - М.: Мир, 1987.
2. Валдман А.В.. Експериментална и клинична фармакокинетика: сб. tr. Научноизследователски институт по фармакология на Академията на медицинските науки на СССР. - М.: Медицина, 1988.
3.Лойд Е.Наръчник по приложна статистика. - М., 1989.
4. Малцев В.И. Клинични изпитвания на лекарства - 2-ро изд. - Киев: Морион, 2006.
5. Рудаков A.G.. Наръчник по клинични изпитвания / прев. от английски. - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Соловьов В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А.Фармакокинетика (ръководство). - М.: Медицина, 1980.
7. Стефанов О.В. Doklіnіchnі doslіdzhennya likarskih sobіv (метод. препоръки). - Киев, 2001г.
8. Щупер Е.Машинен анализ на връзката между химичната структура и биологичната активност. - М.: Мир, 1987.
9. Дарвас Ф., Дарвас Л. // Количествен структурно-активен анализ / изд. от R.Franke et al. - 1998. - Р. 337-342.
10.Дийн П.М. // Trends Pharm. sci. - 2003. - Кн. 3. - С. 122-125.
11. Насоки за добри клинични изпитвания. - Хармонизирано тристранно ръководство на ICN, 1998 г.
Медицински новини. - 2009. - No2. - С. 23-28.
Внимание! Статията е насочена към медицински специалисти. Препечатването на тази статия или нейни фрагменти в Интернет без хипервръзка към оригиналния източник се счита за нарушение на авторски права.
Всяко лекарство, преди да бъде използвано в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура на проучване и регистрация, която да гарантира, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на тази патология, а от друга страна, неговата безопасност.
Изследването на лекарството е разделено на два етапа: предклиничен и клиничен.
На предклиничния етап се създава лекарствената субстанция и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичния профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследени дефекти в потомството), мутагенност (наследени дефекти в потомството ) и канцерогенни ефекти (трансформация на туморни клетки). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се извършва с малко количество здрави хораи служи за определяне на безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда при ограничен брой пациенти (100-300 души). Определете поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се извършва при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на тежест на терапевтичния ефект, изясняват се нежеланите реакции. В проучване успоредно с групата, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което имитира изследваното лекарство (плацебо контрол). Това е необходимо, за да се премахне елементът на самохипноза при лечението с това лекарство. В същото време не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знаят дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно със стартирането на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участници в тази фаза са всички практикуващи, които предписват лекарството, и пациентът, който го използва. Ако се открият сериозни недостатъци, лекарството може да бъде оттеглено от загрижеността. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.
При провеждането на клинични изпитвания се увеличи интензивността на комуникацията и сътрудничеството на специалисти в областта на фундаменталната и клиничната фармакология, токсикологията, клиничната медицина, генетиката, молекулярната биология, химията и биотехнологиите.
Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклинични фармакологични и токсикологични изследвания, така и на етапа на клинични изпитвания. Изборът на дози започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно приближаването на моделите на болести до реалните човешки заболявания.
Домашните учени имат голям принос в развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 - 1895). Преди това, през 1890 г., той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейността на И. П. Павлов като фармаколог се отличава с широк научен обхват, блестящи експерименти и дълбок физиологичен анализ.
фармакологични данни. Физиологичните методи, създадени от И. П. Павлов, направиха възможно изследването терапевтичен ефектсърдечни гликозиди (момина сълза, адонис, чемерик) върху сърцето и кръвообращението, за установяване на механизма на антипиретичния ефект на антипирин, за изследване на ефекта на алкалоидите (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина при храносмилане.
Гениалното завършване на научната работа на И. П. Павлов беше работата по физиология и фармакология на висшите нервна дейност. Използвайки метода на условните рефлекси, за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на I.P. Павлов получи Нобелова награда.
Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) - общопризнатият основоположник на съвременния етап от развитието на домашната фармакология, създател на голяма научна школа, ръководител на катедрата във ВМА (1899 - 1924). Той открива ново експериментално патологично направление във фармакологията, въвежда метода на изолирани органи в експерименталната практика, предлага и заедно с хирурга S.P. Fedorov извършва интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на домашната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология, той е първият, който изследва ефекта на лекарствата върху ендокринната система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков "Основи на фармакологията" е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за произведения, които имат значителен принос в развитието на фармакологията.
Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) дирижират фундаментални изследваниясинаптотропни средства и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.
Прогресивни направления във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (изследва ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропните и приспивателни), Н. В. Вершинин (предложени препарати от сибирски лечебни растения и полусинтетичен левовъртящ камфор за медицинска практика), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечните гликозиди), Н. В. Лазарев (разработени модели на заболяване за оценка на действието лекарства, виден специалист в областта на индустриалната токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективни психотропни лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно ръководство за фармакотерапия за лекари), Е. М. Думенова ( създател на ефективни лекарства за лечение на епилепсия), AS Saratikov (предложи за клиниката камфорови препарати, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни лекарства, индуктори на интерферон).
ОБЩА РЕЦЕПТА.»
1. Дефиниране на предмета на фармакологията и нейните задачи.
2. Етапи на развитие на фармакологията.
3.Методика за изучаване на фармакологията в Русия.
4. Начини за намиране на лекарства.
5. Перспективи за развитие на фармакологията.
7. Понятие за лекарства, лекарствени вещества и лекарствени форми.
8. Класификация на лекарствата според силата на действие,
по отношение на последователност и приложение.
9. Концепцията за гален и нови галенови препарати.
10. Концепцията за държавна фармакология.
Фармакологията изучава ефектите на лекарствата върху тялото..
1. Намиране на нови лекарства и въвеждането им в практическата медицина.
2. Подобряване на съществуващите лекарства (получаване на лекарства с по-слабо изразени странични ефекти)
3.Търсете лекарства с нов терапевтичен ефект.
4. Изучаване на традиционната медицина.
Лекарството трябва да бъде: ефективно, безвредно и да има предимство пред лекарствата от тази група.
ЕТАПИ НА РАЗВИТИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.
Етап 1- емпирично (примитивно комунално)
Случайни открития - Случайни находки.
2 етап- империко-мистичен (робовладелски)
Появата на първите лекарствени форми
(ароматни води,)
Хипократ, Парацелз, Гален.
3 етап- религиозни - схоластични или феодални.
4 етап- Научна фармакология, края на 111 век, началото на 1 век.
Етап 1- предпетровски
През 1672 г. е открита втора аптека, където е имало облагане (начислява се такса).
При Петър 1 са открити 8 аптеки.
2 етап- предреволюционна
3 етап- модерен
Формира се научна фармакология. Краят на 1111 век и този етап е свързан с откриването на медицински факултети към университетите.
МЕТОДИ НА ИЗУЧАВАНЕ.
1. Описателен. Нестор Максимович
2. Експериментална: първата лаборатория е открита в Тарту.
Учредители: Нелюбин, Иовски, Дибковски, Догел.
3.Експериментално-клинични. Появяват се първите клиники.
Боткин, Павлов, Кравков.
4. Експериментално - клинично.На патологично изменени органи.
Академик Павлов и Кравков, те са и учредители
руска фармакология.
акад. Павлов - изследване на храносмилането, ANS, CCC.
Кравков - (ученик на Павлов) - публикува първия учебник по фармакология,
който е препечатан 14 пъти.
5. Експериментална – клинична върху патологично изменени органи
като се вземе предвид дозата.
Николаев и Лихачов – въвеждат понятието доза.
През 1920 г. е открит VNIHFI.
През 1930 г. е открит VILR.
През 1954 г. е открит Научноизследователския институт по фармакология и химия на терапията в AMS.
От 1954 г. започва "златният век" на фармакологията.
През 1978 г. в нашия завод "Медпрепаратов" - НИИА. (биосинтеза)
ПРИНЦИПИ ЗА СЪЗДАВАНЕ НА НОВИ ЛЕКАРСТВА.
Получените лекарства са подобни на тези, които съществуват в живите
тяло (например адреналин).
2. Създаване на нови лекарства на базата на биологично познати
активни вещества.
3. Имперски начин. Случайни открития, находки.
4. Получаване на лекарства от продукти на гъбички и микроорганизми
(антибиотици).
5. Получаване на лекарства от лечебни растения.
ПЕРСПЕКТИВИ ЗА РАЗВИТИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЯТА.
1. Повишаване нивото и ефективността на клиничния преглед.
2. Повишаване нивото и качеството на медицинската помощ.
3.Създаване и увеличаване на производството на нови лекарства за лечение на онкоболни, пациенти със захарен диабет, ССЗ.
4. Да се подобри качеството на обучение на средни и топ мениджъри.
Обща рецепта -
Това е клон от фармакологията, който изучава правилата за предписване, приготвяне и отпускане на лекарства на пациенти.
РЕЦЕПТА- това е писмена молба от лекар, с молба за подготовка
и отпускане на лекарства на пациента.
Съгласно заповед № 110 на Министерството на здравеопазването на Русия от 2007 г. № 148-1 U / -88 има три форми на рецептурни формуляри.
ФОРМА 107/U-Можете да напишете: едно отровно или не повече от две прости или мощни.
За прости и мощни рецепти рецептата е валидна за два месеца, а за рецепти с силно действие и алкохол - 10 дни.
ФОРМА 148/U-Издава се в два екземпляра със задължително попълване на копие, за отпускане на лекарства безплатно или при преференциални условия.
Разликата между формуляр No2 и формуляр No3
ФОРМУЛЯР №1. 1. Печат или код на клиника.
2. Дата на издаване на рецептата.
3.Име пациент, възраст.
4.Име лекар.
5. Лекарството се предписва.
6. Печат и подпис.
Рецептата е легален документ
ФОРМУЛЯР №2. 1. Печат и код.
2. Посочено: безплатно.
3. Тези рецепти имат свой номер.
4. Посочва се номерът на пенсионното удостоверение.
5. Предписва се само едно лекарствено вещество.
ФОРМУЛЯР №3. Рецептата е изписана върху специални форми от моарова хартия, розови, на светлина се виждат вълни, т.е. Този формуляр не може да бъде фалшифициран.
Това е специален формуляр за сметка, има розов цвят, водни знаци и серии
Разлика от формуляр № 3 от други форми на съответните формуляри.
1. Всеки формуляр има своя серия и номер (например HG - № 5030)
2. На рецептурната бланка номер на медицинската история или амбулаторния пациент
3. Формулярите се съхраняват в сейфове, затварят се и се подпечатват, т.е. са запечатани. Рецептурните бланки се записват в специален дневник, който е номериран, завързан и запечатан.
4. Отговаря за съхранението, извършвано по поръчка на болницата или клиниката.
5. За лекарства се предписва само едно вещество, предписва се само от самия лекар и се заверява от главния лекар или ръководителя. отдел.
ПРАВИЛА ЗА РЕЦЕПТИ:
Рецептата е написана само с химикал, не се допускат корекции и зачертавания. Издава се само на латиница.
Твърдите лекарствени вещества се предписват в грамове (например: 15,0),
течните вещества са посочени в ml.,
етилов алкохол в чиста формасе освобождават от аптечния склад ангро т.е. по тегло. и следователно за счетоводство се изписва в рецепти по тегло, тоест в грамове
Разрешени са общи съкращения. (виж поръчката)
Подписът е изписан на руски или национален език. Посочен е начинът на приложение.
ЗАБРАНЕНО Е:в подписа напишете такива изрази като:
вътрешно
или приложението е известно.
Всяка аптека има дневник с неправилни рецепти.
ЛЕЧЕБНО ВЕЩЕСТВОе вещество, използвано за лечение
профилактика и диагностика на заболявания.
ЛЕКАРСТВО- това е лекарство (l.f.), което има едно или повече лекарствени вещества в състава си и се произвежда в специфична дозирана форма.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА - това е формата на лекарството, което го прави удобен за употреба.
Тема: КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА ПО
СИЛАТА НА ДЕЙСТВИЕТО.
1.Отровен и наркотичен. (списък A. прахове)
Обозначен (Venena "A"), съхраняван в щанги, етикет - черен,
името на лекарството е изписано с бели букви. Съхраняват се по заповед № 328 от 23.08.1999 г. в сейфове, под ключ, оборудвани със звукова или светлинна сигнализация, запечатани през нощта. Ключът е при лицето, отговорно за регистрацията на наркотични вещества.
От вътрешната страна на вратата на сейфа е посочен списък с А - отровни лекарства, като се посочва най-високата единична доза и най-високата дневна доза.. В сейфа има отделно място, където се съхраняват особено токсични вещества (живачен хлорид, арсен).
2. Силна
(Героика "Б")
Етикетът на щангите е бял, наименованията на веществата са изписани с червени букви, съхраняват се в обикновени шкафове.
3. Препарати от общо действие.
Поставят се и в обикновени шкафове.
Етикетът е бял, изписан с черни букви.
КЛАСИФИКАЦИЯ ПО СЪСТОЯТЕЛСТВО.
се разделят на:
1.Твърдо.
КЛАСИФИКАЦИЯ ПО НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ:
1. За употреба на открито.
2.За вътрешна употреба.
3.За инжектиране.
Според метода на производство на течни лекарствени формиизолирани в специална група лекарства, които се наричат - галенови
ГАЛЕНОВИ ПРЕПАРАТИ- това са алкохолни извлеци от лекарствени суровини, съдържащи заедно с активни вещества и баластни вещества. - (веществата нямат терапевтичен ефект и също така не са вредни за организма)
НОВОГАЛЕНОВ ЛЕКАРСТВА:- тези препарати са максимално пречистени
от баластни вещества. В състава си съдържа предимно чисти активни съставки.
АКТИВНИ ВЕЩЕСТВАса химически чисти вещества с определена ориентация терапевтично действие.
БАЛАСТНИ ВЕЩЕСТВА- намаляване или увеличаване на ефекта от терапевтичното действие, без да се уврежда здравето
ДЪРЖАВНА ФАРМАКОПЕЯ е сборник от общи държавни стандартикоито определят качеството, ефикасността и безопасността на лекарствата. Съдържа статии за определяне на качественото и количественото съдържание на веществата в дозираните форми.
Алгоритъм за създаване на ново лекарство
Разработването на ново лекарство обикновено включва следните стъпки:
1. идея;
2. лабораторен синтез;
3. биоскрининг;
4. клинични изпитвания;
Търсенето на нови лекарства се развива в следните области:
аз Химичен синтез на лекарства
А. Насочен синтез:
1) възпроизвеждане на хранителни вещества;
2) създаване на антиметаболити;
3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;
4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;
5) комбинация от структурни фрагменти от две съединения с необходимите свойства;
6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на вещества в тялото (пролекарства; агенти, които влияят върху механизмите на биотрансформация на веществата).
Б. Емпиричен начин:
1) случайни находки; 2) скрининг.
II. Получаване на препарати от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:
1) животински произход;
2) растителен произход;
3) от минерали.
III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадни продукти на гъбички и микроорганизми; биотехнология (клетъчно и генно инженерство)
В момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за целенасочен синтез е възпроизвеждането на биогенни вещества, образувани в живите организми или техните антагонисти. Например, са синтезирани епинефрин, норепинефрин, у-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения. Един от най-често срещаните начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. IN напоследъкКомпютърно моделиране на взаимодействието на вещество със субстрат като рецептори, ензими и т.н. се използва активно, тъй като структурата на различни молекули в тялото е добре установена. Компютърното моделиране на молекули, използването на графични системи и подходящи статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура фармакологични веществаи разпространение на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва определена стойност. Една от разновидностите на емпирично търсене е скринингът (доста трудоемък тест за ефекта на лекарството при плъхове, след това при хора).
При фармакологичното изследване на потенциалните лекарства се изследва подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на екскреция. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичността при еднократна и продължителна употреба, тератогенността, канцерогенността, мутагенността. Необходимо е да се сравняват нови вещества с познати лекарствасъщите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи на изследване.
От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при подходящи патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на някои инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори.
Резултатите от изследването на вещества, обещаващи като лекарства, се представят на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че извършените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники с необходимия опит в изследването на лекарствени вещества.
Клинично изпитване - научно изследване на ефикасността, безопасността и поносимостта на медицински продукти (включително лекарства) при хора. Има международен стандарт „Добра клинична практика“. Националният стандарт на Руската федерация GOSTR 52379-2005 "Добра клинична практика" съдържа пълен синоним на този термин - клинично изпитване, което обаче е по-малко за предпочитане поради етични съображения.
Основата за провеждане на клинични изпитвания (тестове) е документът на международната организация " Международна конференцияотносно хармонизацията” (MKG). Този документ се нарича „Ръководство за добра клинична практика“ („Описание на стандарта на GCP“; Good Clinical Practice се превежда като „Добра клинична практика“).
В допълнение към лекарите, обикновено има и други специалисти по клинични изследвания, работещи в областта на клиничните изследвания.
Клиничните изследвания трябва да се провеждат в съответствие с основополагащите етични принципи на Декларацията от Хелзинки, стандарта на GCP и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Субектът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие (ИК), получено след подробно запознаване с учебните материали. Това съгласие се удостоверява с подписа на пациента (субект, доброволец).
Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола от изследването. Оценката на баланса между рисковете и ползите, както и преглед и одобрение на протокола от изследването и друга документация, свързана с провеждането на клинични изпитвания, са отговорности на Експертния съвет на Организацията/Независимия комитет по етика (IEC/IEC). ). След като бъде одобрен от IRB/IEC, клиничното изпитване може да продължи.
В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.
1-ва фаза.Извършва се върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дози, които предизвикват желания ефект. Препоръчват се също фармакокинетични изследвания относно абсорбцията на веществата, техния период на полуживот и метаболизма. Препоръчва се подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.
2-ра фаза.Извършва се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага лекарството. Фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на веществата се изследват подробно и се записват страничните ефекти, които се появяват. Тази фаза на тестване се препоръчва да се провежда в специализирани клинични центрове.
3-та фаза.Клинично (рандомизирано контролирано) проучване върху голям контингент пациенти (до няколко хиляди). Ефикасността (включително "двойно-сляп контрол") и безопасността на веществата се проучват подробно. Специално внимание се отделя на страничните ефекти, включително алергични реакции и лекарствена токсичност. Извършва се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от проучването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и пускане на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.
4-та фаза.Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важни са данните за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и мащабно проследяване. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се изготвят под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за по-нататъшна съдбалекарство (употребата му в общата медицинска практика).
Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната индустрия, обикновено се оценява с помощта на химични и физико-химични методи, посочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарства върху биологични обекти (чрез най-типичните ефекти).
Според световноизвестния информационен ресурс "Уикипедия", в Русия в момента се изследват предимно нови лекарства в областта на лечението на рак, второто място е лечението на заболявания на ендокринната система. Така в наше време създаването на нови лекарства е изцяло контролирано от държавата и институциите, които тя управлява.
Разработването на нови лекарства се осъществява от съвместните усилия на много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавни институции - Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет, Департамента на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) и GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Знак за съответствие на новото лекарство в процес на разработка с тези стандарти е официалното одобрение на по-нататъшния изследователски процес на IND (Investigation New Drug).
Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) върви в три основни посоки.
Основните задачи на фармакологията са търсенето и изучаването на механизмите на действие на нови лекарства за тяхното последващо въвеждане в широк медицинска практика. Процесът на създаване на лекарства е доста сложен и включва няколко взаимосвързани етапа. Трябва да се подчертае, че освен фармаколозите, в създаването и изследването на лекарства пряко участват синтетични химици, биохимици, биофизици, морфолози, имунолози, генетици, токсиколози, технологични инженери, фармацевти, клинични фармаколози. При необходимост в създаването им се включват и други специалисти. На първия етап от създаването на лекарства започват да работят синтетични химици, които синтезират нови химични съединения с потенциална биологична активност. Обикновено синтетичните химици извършват целенасочен синтез на съединения или модифицират химичната структура на вече известни ендогенни (произведени в тялото) биологично активни вещества или лекарства. Целевият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на биологично активни вещества с предварително определени фармакологични свойства. По правило такъв синтез се извършва в серия от химични съединения, в които предварително са идентифицирани вещества със специфична активност. Например, известно е, че алифатните фенотиазинови производни (промазин, хлорпромазин и др.) принадлежат към групата лекарства, ефективни при лечението на психоза. Синтезът на алифатни производни на фенотиазини, подобни по химична структура на тях, предполага, че новосинтезираните съединения имат антипсихотична активност. Така бяха синтезирани и след това въведени в широката медицинска практика такива антипсихотици като алимемазин, левомепромазин и др. В някои случаи синтетичните химици модифицират химичната структура на вече познатите лекарства. Например през 70-те години. 20-ти век в Русия е синтезиран и въведен в широката медицинска практика антиаритмичното лекарство морацизин, което според водещия американски кардиолог Б. Лоун е признато за най-обещаващото антиаритмично лекарство от онова време. Замяната на морфолиновата група в молекулата морацизин с диетиламин направи възможно създаването на нов, оригинален, високоефективен антиаритмично лекарствоетацизин. Възможно е също така да се създадат нови високоефективни лекарства чрез синтезиране на екзогенни аналози (получени изкуствено) на ендогенни (съществуващи в организма) биологично активни вещества. Например, добре известно е, че макроергичното съединение креатин фосфат играе важна роля в преноса на енергия в клетката. В момента в клиничната практика е въведен синтетичен аналог на креатин фосфат - лекарството Neoton, което се използва успешно за лечение на нестабилна ангина пекторис, остър инфарктмиокард и др. В някои случаи не се синтезира пълен структурен аналог на ендогенно биологично вещество, а химическо съединение, близко до него по структура. В този случай понякога молекулата на синтезирания аналог се модифицира по такъв начин, че да му придаде някои нови свойства. Например, структурният аналог на ендогенното биологично активно вещество норепинефрин, лекарството фенилефрин, има вазоконстрикторен ефект, подобен на него, но за разлика от норепинефрина, фенилефринът в организма практически не се разрушава от ензима катехол-О-метилтрансфераза, следователно, действа по-дълго време. Възможен е и друг начин за целенасочен синтез на лекарства - промяна в тяхната разтворимост в мазнини или вода, т.е. промени в липофилността или хидрофилността на лекарствата. Например, добре познатата ацетилсалицилова киселина е неразтворима във вода. Прикрепване към молекула ацетилсалицилова киселинализин (лекарството ацетилсалицилат лизин) прави това съединение лесно разтворимо. След като се абсорбира в кръвта, това лекарство се хидролизира до ацетилсалицилова киселина и лизин. Могат да се цитират много примери за целенасочен синтез на лекарства. Биологично активните съединения могат да бъдат получени и от микроорганизми, растителни и животински тъкани, т.е. биотехнологичен начин. биотехнология -клон на биологичната наука, в който различни биологични процеси се използват за производство на материали, включително лекарства. Например производството естествени антибиотицисе основава на способността на редица гъби и бактерии да произвеждат биологично активни вещества, които имат бактериолитично (предизвикващо смъртта на бактериите) или бактериостатично (предизвикващо загуба на способността на бактериалните клетки да се размножават) действие. Също така, с помощта на биотехнология е възможно да се отглежда клетъчна култура от лечебни растения, които по биологична активност са близки до естествените растения. Важна роля в създаването на нови високоефективни лекарства принадлежи на такова направление на биотехнологиите като Генното инженерство.Последните открития в тази област, които показват, че човешките гени са клонирани (клонирането е процес на изкуствено получаване на клетки с желани свойства, например чрез прехвърляне на човешки ген в бактерии, след което те започват да произвеждат биологично активни вещества с желаните свойства ), направиха възможно да се премине към широко индустриално производство на хормони, ваксини, интерферони и други високоефективни лекарства с предварително определени свойства. Например, трансплантация на човешки ген, отговорен за производството на инсулин в тялото му, на непатогенен микроорганизъм - Escherichia coli (Е.coli), направи възможно производството на човешки инсулин в промишлен мащаб. Напоследък се появи и друго направление в създаването на нови високоефективни лекарства, базирани на изследване на характеристиките на техния метаболизъм (трансформация) в организма. Например, известно е, че паркинсонизмът се основава на дефицит на невротрансмитера допамин в екстрапирамидната система на мозъка. Би било естествено да се използва екзогенен допамин за лечение на паркинсонизъм, което би компенсирало липсата на ендогенен допамин. Правени са такива опити, но се оказва, че поради особеностите на химическата структура екзогенният допамин не е в състояние да проникне през кръвно-мозъчната бариера (бариерата между кръвта и мозъчната тъкан). По-късно се синтезира лекарството леводопа, което за разлика от допамина лесно прониква през кръвно-мозъчната бариера в мозъчната тъкан, където се метаболизира (декарбоксилира) и се превръща в допамин. Друг пример за такива лекарства могат да бъдат някои инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) - периндоприл, рамиприл, еналаприл и др. артериално налягане) действие. Такива лекарства се наричат пролекарства или биопрекурсори(метаболитни прекурсори). Има и друг начин за създаване на лекарства въз основа на изследването на техния метаболизъм - създаването на комплекси "вещество носител - биологично активно вещество. Например, известно е, че полусинтетичен антибиотик от групата на пеницилините - ампицилин - се абсорбира слабо в стомашно-чревния тракт (GIT) - не повече от 30-40% от количеството на приетото лекарство. За да се увеличи абсорбцията (бионаличността) на ампицилин, е синтезиран полусинтетичен пеницилин. III поколение- бикампицилин, който няма антимикробен ефект, но се абсорбира почти напълно в червата (90-99%). Веднъж попаднал в кръвта, бикампицилинът се метаболизира (хидролизира) в рамките на 30-45 минути до ампицилин, който има изразен антимикробен ефект. Лекарствата, свързани с биопрекурсори и субстанции носители, са получили общото име - пролекарства. В допълнение към изследването на фармакологично активни химични съединения, получени чрез целенасочен синтез или модификация на структурата на известни лекарства, е възможно да се търсят биологично активни вещества сред различни класове химични съединения или продукти от растителен и животински произход, които преди това не са изследвани като потенциални лекарства. В този случай, като се използват различни тестове, сред тези съединения се избират вещества с максимална биологична активност. Такава емпиричен(от гръцки. empeiria - опит) подход се нарича скринингфармакологични лекарства. Скрининг (от англ. скрининг) - подбор, сортиране, сортиране. В случай, когато при изследване на съединенията се оценява целият спектър на тяхната фармакологична активност, те говорят за пълномащабен скрининга в случай на търсене на вещества с определена фармакологична активност, например антиконвулсанти, се говори за насочен скрининг на лекарствени вещества. След това в опити с животни (в vivo) и/или експерименти, проведени извън тялото, например в клетъчна култура (в витро), те преминават към систематично изследване на спектъра и особеностите на фармакологичната активност на новосинтезирани или емпирично избрани съединения. В същото време изследването на биологичната активност на съединенията се извършва както върху здрави животни, така и при моделни експерименти. Например, изследването на спектъра на фармакологичната активност на вещества с антиаритмична активност се извършва върху модели на нарушения сърдечен ритъм, и антихипертензивни (понижаване на кръвното налягане - кръвно налягане) съединения - в експерименти върху спонтанно хипертонични плъхове (специално отгледана линия плъхове с вродена хипертония - високо кръвно налягане). След като разкрият висока специфична активност в изследваните съединения, която не е по-ниска поне от активността на вече известни (референтни) лекарства, те пристъпват към изследване на особеностите на механизма им на действие, т.е. изследване на характеристиките на влиянието на тези съединения върху определени биологични процеси в организма, с помощта на които техните специфични фармакологичен ефект. Например, местното анестетично (болкоуспокояващо) действие на локалните анестетици се основава на способността им да намаляват пропускливостта на мембраните на нервните влакна за Na + йони и по този начин да блокират провеждането на еферентни импулси през тях или ефекта на b-блокерите върху сърдечния мускул се дължи на способността им да блокират b 1 -адренергичните рецептори, разположени върху клетъчната мембрана на миокардните клетки. В тези изследвания освен самите фармаколози участват биохимици, морфолози, електрофизиолози и др. След приключване на фармакологичните изследвания и след определяне на механизмите на действие на изследваните съединения започва нов етап - оценка на токсичността на потенциалните лекарства. токсичност(от гръцки. токсикон - отрова) - действието на лекарство, което е вредно за организма, което може да се изрази в разстройство физиологични функциии/или нарушение на морфологията на органите и тъканите до смъртта им. Токсичността на новосинтезираните съединения се изследва в специални токсикологични лаборатории, където освен собствената токсичност се определят мутагенността, тератогенността и онкогенността на тези съединения. Мутагенност(от лат. mutatio промяна, гръцки гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на веществото да причинява промени в генетичния спектър на клетката, което води до предаване на променените му свойства по наследство. Тератогенност(от гръцки. терас - чудовище, изрод, грък. гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на веществото да оказва увреждащо въздействие върху плода. Онкогенност(от гръцки. онкома - тумор, гр гени - генеративна) - вид токсичност, която характеризира способността на дадено вещество да причинява рак. Успоредно с изследването на токсичността на дадено вещество, инженерите-технологи разработват лекарствена форма на изследваното вещество, определят методи за съхранение на дозираната форма и съвместно с синтетични химици разработват техническа документация за промишленото производство на веществото. Вещество(активно вещество, активно начало) - компонент на лекарствен продукт, който има собствен терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект. Лекарствената форма (условие, което е удобно за използване в клиничната практика, при което се постига желания ефект) се добавя към лекарствената форма, включва и помощни вещества (захар, креда, разтворители, стабилизатори и др.), които не притежават фармакологична активност самостоятелно. В случаите, когато след токсикологични изследвания е доказана безопасността на изследваното вещество за организма, резултатите от фармакологични и токсикологични изследвания се обобщават, съставя се временна фармакопейна статия и материалите се предават във Федералната държавна институция „Научен център за експертиза на лекарствени продукти“ (ФГУ „СЦЕСМП“) към Министерството на здравеопазването и социално развитие RF да получи разрешение за провеждане на фаза I клинични изпитвания. Фармакопейна статия -държавен стандарт за лекарства, съдържащ списък с показатели и методи за наблюдение на тяхното качество. Федералната държавна институция "NTsESMP" е експертен орган на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация, който се занимава с въпроси, свързани с практическото използване на местни и чуждестранни медицински, превантивни, диагностични и физиотерапевтични средства, както и помощни вещества. Основният въпрос, който FGU "NTsESMP" решава, е изготвянето на препоръки до Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за одобрение на медицинската употреба на нови лекарства. След получаване на документи от Федералната държавна институция "NTsESMP", всички материали за предклинично изследване на лекарствата се разглеждат подробно от специален експертен съвет, който включва водещи специалисти на страната (фармаколози, токсиколози, клинични фармаколози, клиницисти) и при положителна оценка на представените материали се взема решение за провеждане на Фаза I клинични изпитвания.тестове. В случай на получаване на разрешение от Федералната държавна институция "NTsESMP", тестваното лекарство се прехвърля на клинични фармаколози за провеждане на фаза I клинични изпитвания, които се провеждат върху ограничен брой пациенти. В някои страни се провеждат фаза I клинични изпитвания върху здрави лица - доброволци (20 - 80 души). В този случай се обръща специално внимание на изследването на безопасността и поносимостта на единични и многократни дози от изпитваното лекарство и особеностите на неговата фармакокинетика. Фаза II клинични изпитвания на ново лекарство се провеждат върху пациенти (200 - 600 души), страдащи от заболяване, за чието лечение се предполага да се използва изследваното лекарство. Основната цел на Фаза II клинични изпитвания е да се докаже клинична ефективностизследвано лекарство. В случай, че клиничните изпитвания фаза II покажат ефективността на лекарството, се пристъпва към проучвания фаза III, които се провеждат върху по-голям брой (повече от 2000) пациенти. Основната цел на фаза III клинични изпитвания е да се определи ефикасността и безопасността на изследваното лекарство при условия, възможно най-близки до тези, при които ще се използва в случай на получаване на разрешение за широко разпространено медицинско приложение на лекарството. В случай на успешно завършване на този етап от клиничните изпитвания, цялата налична документация се обобщава, прави се подходящо заключение и материалите се прехвърлят в Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за получаване на окончателно разрешение за широко разпространена клинична употреба на лекарството. Последният етап (Фаза IV) на клиничните изпитвания се извършва след получаване на разрешение от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация за клинично приложениенови лекарства; Фаза IV на клиничните изпитвания се нарича постмаркетингово проучване (англ. - постмаркетингова изпитания). Целта на Фаза IV клинични изпитвания е:
- подобряване на схемите за дозиране на лекарството;
- сравнителен анализ на ефективността на лечението с изследваните лекарства и референтни лекарства, използвани за фармакотерапията на тази патология;
- идентифициране на разликите между изследваното лекарство и други лекарства от този клас;
- идентифициране на характеристиките на взаимодействието на изследваното лекарство с храна и/или други лекарства;
- идентифициране на характеристиките на употребата на изследваното лекарство при пациенти от различни възрастови групи;
- идентифициране на дългосрочни резултати от лечението и др.