Въведение
Въпреки постиженията на съвременната анестезия продължава търсенето на по-малко опасни лекарства за анестезия, разработването на различни варианти за многокомпонентна селективна анестезия, което може значително да намали тяхната токсичност и нежелани странични ефекти.
Създаването на нови лекарствени вещества включва 6 етапа:
Създаване на лекарствена субстанция с помощта на компютърно моделиране.
Лабораторен синтез.
Биоскрининг и предклинични изследвания.
Клинични изпитвания.
Индустриално производство.
Напоследък компютърното моделиране става все по-уверено в практиката на технологията за създаване на нови синтетични лекарствени вещества. Предварително извършеният компютърен скрининг спестява време, материали и усилия при аналоговото търсене на наркотици. Като обект на изследването е избран локален анестетик дикаин, който има по-високо ниво на токсичност сред своите аналози, но в същото време не е заменим в очната и оториноларингологичната практика. За намаляване и поддържане или засилване на локалния анестетичен ефект се разработват композитни състави, които допълнително съдържат антихистамини, съдържащи аминоблокери, адреналин.
Дикаин принадлежи към класа на естерите NS-аминобензоена киселина (β-диметиламиноетил етер NS-бутиламинобензоена киселина хидрохлорид). Разстоянието C-N в 2-аминоетаноловата група определя двуточковия контакт на дикаиновата молекула с рецептора чрез дипол-диполни и йонни взаимодействия.
Модификацията на дикаиновата молекула за създаване на нови анестетици се основава на принципа на въвеждане на химични групи и фрагменти в съществуващия анестезиофор, които засилват взаимодействието на веществото с биорецептора, намаляват токсичността и произвеждат метаболити с положително фармакологично действие.
Въз основа на това ние предложихме следните опции за нови молекулярни структури:
В бензеновия пръстен беше въведена „облагородяваща“ карбоксилна група, диметиламино групата беше заменена с по-фармакоактивна диетиламино група.
Алифатен н-бутиловият радикал се заменя с адреналинова част.
Ароматна основа NSα-аминобензоената киселина се заменя с никотинова киселина.
Бензоловият пръстен се заменя с пиперидинов пръстен, характерен за ефективния анестетик промедол.
В тази работа е извършена компютърна симулация на всички тези структури с помощта на програмата HyperChem. На следващите етапи на компютърно проектиране биологичната активност на новите анестетици беше изследвана с помощта на програмата PASS.
1. Преглед на литературата
1.1 Лекарства
Въпреки огромния арсенал от налични лекарства, проблемът с намирането на нови високоефективни лекарства остава актуален. Това се дължи на липсата или недостатъчната ефективност на лекарствата за лечение на определени заболявания; странични ефекти на някои наркотици; ограничения на срока на годност на лекарствените продукти; огромен срок на годност на лекарствата или техните лекарствени форми.
Създаването на всяко ново оригинално лекарствено вещество е резултат от развитието на фундаментални знания и постижения на медицинските, биологични, химически и други науки, интензивни експериментални изследвания, инвестиране на големи материални разходи. Успехите на съвременната фармакотерапия са резултат от задълбочени теоретични изследвания на първичните механизми на хомеостазата, молекулярната основа на патологичните процеси, откриването и изследването на физиологично активни съединения (хормони, медиатори, простагландини и др.). Разработването на нови химиотерапевтични средства беше улеснено от напредъка в изследването на първичните механизми на инфекциозните процеси и биохимията на микроорганизмите.
Лекарственият продукт е еднокомпонентен или комплексен състав с профилактична и терапевтична ефикасност. Лекарственото вещество е индивидуално химично съединение, използвано като лекарство.
Доза от - физическото състояниелекарство, удобно за употреба.
Лекарственият продукт е дозиран лекарствен продукт в дозирана форма, подходяща за индивидуална употреба и оптимален дизайн с приложена анотация за неговите свойства и употреба.
В момента всяко потенциално лекарство преминава през 3 етапа на проучване: фармацевтичен, фармакокинетичен и фармакодинамичен.
На фармацевтичния етап се установява наличието на благоприятно действие на лекарственото вещество, след което се подлага на предклинично изследване на други показатели. На първо място се определя острата токсичност, т.е. смъртоносна доза за 50% от опитните животни. След това се разкрива субхронична токсичност при условия на продължително (няколко месеца) приложение на лекарството в терапевтични дози... В същото време се наблюдават възможни странични ефекти и патологични промени във всички системи на тялото: тератогенност, ефекти върху репродуктивната функция и имунната система, ембриотоксичност, мутагенност, канцерогенност, алергенност и други вредни странични ефекти. След този етап лекарството може да бъде одобрено за клинични изпитвания.
На втория етап - фармакокинетичен - се изследва съдбата на лекарството в организма: пътищата на неговото приложение и абсорбция, разпределение в биофлуиди, проникване през защитни бариери, достъп до целевия орган, пътища и скорост на биотрансформация на пътя на екскреция от тялото (с урина, изпражнения, пот и дишане).
На третия - фармакодинамичен - етап се изследват проблемите на разпознаването на лекарство (или неговите метаболити) от мишени и тяхното последващо взаимодействие. Като мишени могат да служат органи, тъкани, клетки, клетъчни мембрани, ензими, нуклеинови киселини, регулаторни молекули (хормони, витамини, невротрансмитери и др.), както и биорецептори. Разглеждат се въпросите за структурната и стереоспецифичната комплементарност на взаимодействащите структури, функционалното и химичното съответствие на лекарственото вещество или метаболит към неговия рецептор. Взаимодействието между лекарството и рецептора или акцептора, водещо до активиране (стимулация) или дезактивиране (инхибиране) на биомишена и придружено от отговора на организма като цяло, се осигурява основно от слаби връзки - водородни, електростатични, ван der Waals, хидрофобен.
1.2 Създаване и изследване на нови лекарства. Основната посока на търсене
Създаването на нови лекарствени вещества стана възможно въз основа на постиженията в областта на органичната и фармацевтичната химия, използването на физикохимични методи, технологични, биотехнологични и други изследвания на синтетични и природни съединения.
Общоприетата основа за създаване на теория за целенасочено търсене на определени групи лекарства е установяването на връзки между фармакологичното действие и физическите характеристики.
В момента търсенето на нови лекарства се извършва в следните основни области.
1. Емпирично изследване на един или друг вид фармакологична активност на различни вещества, получени по химичен път. Това изследване се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат съществуващи вещества и определят, използвайки набор от фармакологични методи, тяхната принадлежност към едни или други фармакологична група... След това измежду тях се избират най-активните вещества и се установява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт.
2. Второто направление се състои в подбор на съединения с един специфичен вид фармакологична активност. Това направление е получило името насочено изследване на лекарства.
Предимството на тази система е по-бързият избор на фармакологично активни вещества, а недостатъкът е липсата на откриване на други, могат да бъдат много ценни видове фармакологична активност.
3. Следващата посока на търсене е модификацията на структурите на съществуващите лекарства. Този начин на търсене на нови лекарства сега е много разпространен. Синтетичните химици заменят един радикал с друг в съществуващо съединение, въвеждат други химични елементи в оригиналната молекула или правят други модификации. Този начин ви позволява да увеличите активността на лекарството, да направите действието му по-селективно, както и да намалите нежеланите аспекти на действието и неговата токсичност.
Целенасочен синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с очаквана активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества, които имат определена посока на действие върху даден орган или тъкан.
За основния скелет на търсеното вещество могат да бъдат избрани и онези класове химични съединения, които включват естествени вещества, участващи в изпълнението на функциите на тялото. Целенасоченият синтез на фармакологични вещества е по-труден за осъществяване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката на фармакологичната активност със структурата на веществото. В този случай са необходими данни за ползите от веществото или елемента.
Освен това към избрания основен скелет на веществото се добавят различни радикали, които ще улеснят разтварянето на веществото в липиди и вода. Препоръчително е синтезираната структура да бъде разтворима както във вода, така и в мазнини, така че да може да се абсорбира в кръвта, да премине от нея през кръвно-тъканните бариери в тъканите и клетките и след това да влезе в комуникация с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетката и се свързват с молекулите на ядрото и цитозола.
Целенасоченият синтез на лекарствени вещества става успешен, когато е възможно да се намери такава структура, която по размери, форма, пространствено положение, електрон-протонни свойства и редица други физикохимични параметри ще отговарят на живата структура, която ще се регулира.
Целенасоченият синтез на вещества преследва не само практическата цел за получаване на нови лекарствени вещества с необходимите фармакологични и биологични свойства, но е и един от методите за разбиране на общите и частните закони на жизнените процеси. За да се изградят теоретични обобщения, е необходимо допълнително да се проучат всички физикохимични характеристики на молекулата и да се изяснят решаващите промени в нейната структура, които предизвикват прехода от един вид дейност към друг.
Формулирането на комбинирани лекарства е един от най-ефективните начини за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се извличат многокомпонентните лекарства, могат да бъдат различни и да се променят заедно с методологията на фармакологията. Разработени са основните принципи и правила за изготвяне на комбинирани фондове.
Най-често комбинираните лекарства включват лекарствени вещества, които оказват влияние върху етиологията на заболяването и основните връзки в патогенезата на заболяването. В комбиниран агент лекарствените вещества обикновено се включват в малки или средни дози, ако между тях има явления на взаимно усилване на действието (потенциране или сумиране).
Комбинираните средства, съставени, като се вземат предвид тези рационални принципи, се различават по това, че предизвикват значителен терапевтичен ефект при липса или минимум на отрицателни явления. Последното им свойство се дължи на въвеждането на малки дози от отделните съставки. Значително предимство на малките дози е, че те не нарушават естествените защитни или компенсаторни механизми на организма.
Комбинираните препарати също са съставени на принципа на включване на такива допълнителни съставки, които премахват негативния ефект на основното вещество.
Комбинираните препарати са формулирани с включване на различни коригиращи агенти, които премахват нежеланите свойства на основните лекарствени вещества (мирис, вкус, дразнене) или регулират скоростта, с която лекарството се освобождава от дозираната форма или скоростта на абсорбцията му в кръв.
Рационалната формулировка на комбинираните средства ви позволява целенасочено да увеличите фармакотерапевтичния ефект и да премахнете или намалите възможните негативни аспекти на действието на лекарствата върху тялото.
При комбиниране на лекарства отделните компоненти трябва да са съвместими помежду си във физикохимичен, фармакодинамичен и фармакокинетичен план.
Изпратете добрата си работа в базата от знания е лесно. Използвайте формуляра по-долу
Студенти, специализанти, млади учени, които използват базата от знания в своето обучение и работа, ще Ви бъдат много благодарни.
Публикувано на http://www.allbest.ru/
КУРСОВА РАБОТА
на тема: "Създаване на наркотици"
Въведение
1. Малко история
2. Източници за получаване на лекарствени продукти
3. Създаване на лекарства
4. Класификация на лекарствените вещества
5. Характеристики на лекарствените вещества
Заключение
Библиография
Въведение
Химията е нахлула в човешкия живот от дълго време и продължава да му оказва всестранна помощ дори и сега. Органичната химия е особено важна, като се имат предвид органичните съединения - наситени, ненаситени циклични, ароматни и хетероциклични. И така, на базата на ненаситени съединения се получават важни видове пластмаси, химически влакна, синтетични каучуци, съединения с ниско молекулно тегло - етилов алкохол, оцетна киселина, глицерин, ацетон и други, много от които се използват в медицината.
В днешно време химиците синтезират голям брой лекарства. Според международната статистика химиците трябва да синтезират и щателно тестват от 5 до 10 хиляди химични съединения, за да изберат едно лекарство, ефективно срещу определено заболяване.
Дори М. В. Ломоносов каза, че „лекар не може да бъде съвършен без доволни познания по химия“. За значението на химията за медицината той пише: „Само от химията може да се разчита на корекцията на недостатъците на медицинската наука“.
Лечебните вещества са познати от много древни времена. Например в Древна Русия мъжката папрат, мак и други растения са били използвани като лекарства. И досега 25-30% се използват като лекарства. различни отвари, тинктури и екстракти от растителни и животински организми.
Напоследък биологията, медицинската наука и практика все повече използват постиженията на съвременната химия. Огромен брой медицински съединения се доставят от химици и за последните годиниса направени нови постижения в областта на химията на лекарствата. Медицината се обогатява с нарастващ брой нови лекарства, въвеждат се по-съвременни методи за техния анализ, които позволяват точното определяне на качеството (автентичността) на лекарствата, съдържанието на приемливи и неприемливи примеси в тях.
Всяка държава има законодателство за фармацевтични продукти, публикувана в отделна книга, наречена Фармакопея. Фармакопеята е сбор от национални стандарти и разпоредби, които регулират качеството на лекарствата. Стандартите и задължителните норми за лекарства, суровини и препарати, посочени във фармакопеята, се използват при производството на лекарствени форми и са задължителни за фармацевт, лекар, организации, институции, които произвеждат и използват лекарства. Според фармакопеята лекарствените продукти се анализират, за да се провери тяхното качество.
лекарствен фармацевтичен продукт
1. Малко история
Фармацевтичната индустрия е сравнително млада индустрия. Още в средата на 19 век производството на лекарства в света е съсредоточено в обединени аптеки, в които фармацевтите приготвят лекарства само по известни рецепти, които са наследени. Важна роля по това време изиграха средствата на неместната медицина.
Фармацевтичното производство се развиваше неравномерно и зависи от редица обстоятелства. И така, работата на Луи Пастьор през 60-те години на 19 век послужи като основа за производството на ваксини и серуми. Развитието на индустриалния синтез на багрила в Германия през последната четвърт на 19 век доведе до производството на лекарства фенацетин и антипирин.
През 1904 г. немският лекар Пол Ерлих забелязва, че когато някои багрила се въвеждат в тъканите на опитни животни, тези багрила оцветяват бактериалните клетки по-добре от животинските клетки, в които живеят тези бактерии. Изводът се подсказва: възможно е да се намери такова вещество, което да „боядиса“ бактерията толкова много, че тя ще умре, но в същото време няма да докосне човешката тъкан. И Ерлих открива багрило, което е въведено в трипанозомите, които причиняват сънна болест при хората. Въпреки това за мишки. върху която е проведен експериментът, багрилото е безвредно. Ерлих тества боята върху заразени мишки; болестта им беше по-лесна, но все пак боята беше слаба отрова за трипанозомите. Тогава Ерлих въвежда атомите на арсена - най-силната отрова - в молекулата на багрилото. Той се надяваше, че багрилото ще „отнесе“ целия арсен в клетките на трипанозомите, докато мишките няма да получат много от него. И така се случи. До 1909 г. Ерлих модифицира своето лекарство, синтезирайки вещество, което селективно заразява трипанозомите, но с ниска токсичност за топлокръвните животни - 3,3 "-диамино-4,4" -дихидроксиарсенобензен. В молекулата му има два атома арсен. Така започва химията на синтетичните наркотици.
До 30-те години на 20 век лечебните растения (билки) заемат основно място във фармацевтичната химия. В средата на 30-те години на 20 век фармацевтичната индустрия тръгва по пътя на целевия органичен синтез, който е улеснен от антибактериалното свойство на багрилото пронтозил, открито от немския биолог Г. Домагк (19340), синтезирано през 1932г. От 1936 г. това съединение е широко използвано.търсене на така наречените сулфа антикокови лекарства.
2. Източници за получаване на фармацевтични продукти
Всички лекарствени вещества могат да бъдат разделени на две големи групи: неорганични и органични. И двете се получават от естествени суровини и синтетично.
Суровините за производството на неорганични препарати са скали, руди, газове, вода от езера и морета и отпадъци от химическата промишленост.
Суровините за синтеза на органични лекарства са природен газ, нефт, въглища, шисти и дървен материал. Нефтът и газът са ценен източниксуровини за синтеза на въглеводороди, които са междинни продукти в производството на органични вещества и фармацевтични продукти. В медицинската практика се използват вазелин, течен парафин и парафин, получен от нефт.
3. Създаване на лекарства
Колкото и лекарства да са известни, колкото и богат да е изборът им, има още много да се направи в тази област. Как се създават новите лекарства в наше време?
На първо място, трябва да намерите биологично активно съединение, което има особено благоприятен ефект върху тялото. Има няколко принципа за такова търсене.
Много разпространен е емпиричният подход, който не изисква познаване нито на структурата на веществото, нито на механизма на неговото въздействие върху тялото. Тук могат да се разграничат две посоки. Първият е случайни открития. Например, случайно е открит слабителният ефект на фенолфталеина (purgen), както и халюциногенният ефект на някои наркотици... Друго направление е така нареченият метод на "пресяване", когато съзнателно, с цел идентифициране на нов биологичен активно лекарствотествайте много химични съединения.
Съществува и така нареченият насочен синтез на лечебни вещества. В този случай те оперират с вече известно лекарствено вещество и, леко го модифицирайки, проверяват в експерименти с животни как това заместване влияе върху биологичната активност на съединението. Понякога минимални промени в структурата на дадено вещество са достатъчни, за да се увеличи или напълно да се премахне неговата биологична активност. Пример: в молекулата на морфина, която има силно обезболяващо действие, те заменят само един водороден атом с метилова група и получават друго лекарство - кодеин. Аналгетичният ефект на кодеина е десет пъти по-малък от този на морфина, но се оказа добро средствосрещу кашлица. Заменихме два водородни атома с метил в същия морфин - получихме thebaine. Това вещество изобщо не "действа" като болкоуспокояващо и не помага при кашлица, но предизвиква гърчове.
В все още много редки случаи търсенето на лекарства е успешно въз основа на общите теоретични представи за механизма на биохимичните процеси в здравето и болестта, за аналогията на тези процеси с реакциите извън тялото и за факторите, влияещи върху тези реакции.
Често за основа на лекарствено вещество се приема естествено съединение и чрез малки промени в структурата на молекулата се получава ново лекарство... Точно така, химическа модификация естествен пеницилин, са получени много от неговите полусинтетични аналози, например оксацилин.
След като се избере биологично активното съединение, са определени неговата формула и структура, е необходимо да се проучи дали това вещество е отровно, дали има странични ефекти върху организма. Това се изследва от биолози и лекари. И тогава отново идва ред на химиците - те трябва да предложат най-оптималния начин, по който това вещество ще бъде получено в индустрията. Понякога синтезът на ново съединение е изпълнен с такива трудности и е толкова скъп, че използването му като лекарство за този етапневъзможен.
4. Класификация на лекарствените вещества
Лекарствените вещества са разделени на две класификации: фармакологични и химически.
Първата класификация е по-удобна за медицинска практика. Според тази класификация лекарствените вещества се разделят на групи в зависимост от ефекта им върху системите и органите. Например: хапчета за сън и успокоителни (успокоителни); сърдечно-съдови; аналгетик (болкоуспокояващи), антипиретик и противовъзпалително; антимикробни (антибиотици, сулфатни лекарства и др.); локална анестезия; антисептик; диуретик; хормони; витамини и др.
Химическата класификация се основава на химичната структура и свойства на веществата, като във всяка химична група може да има вещества с различна физиологична активност. Според тази класификация лечебните вещества се делят на неорганични и органични. Неорганичните вещества се разглеждат според групите елементи на периодичната система на Д. И. Менделеев и основните класове неорганични вещества (оксиди, киселини, основи, соли). Органичните съединения се разделят на производни от алифатни, алициклични, ароматни и хетероциклични серии. Химическата класификация е по-удобна за химиците, работещи в областта на синтеза на лекарства.
5. характерристика на лекарствените вещества
Местни анестетици
Синтетичните анестетични (аналгетични) вещества, получени чрез опростяване на структурата на кокаина, са от голямо практическо значение. Те включват анестезин, новокаин, дикаин. Кокаинът е естествен алкалоид, получен от листата на растението кока, произхождащо от Южна Америка. Кокаинът е анестетик, но предизвиква пристрастяване, което го прави труден за употреба. В молекулата на кокаина анестезиоморфната група е метилалкиламино-пропиловият естер на бензоената киселина. По-късно се установи, че най-доброто действиеимат естери на парааминобензоена киселина. Тези съединения включват анестезин и новокаин. Те са по-малко токсични от кокаина и не предизвикват странични ефекти. Новокаинът е 10 пъти по-малко активен от кокаина, но около 10 пъти или по-малко токсичен.
В продължение на векове морфинът, основната активна съставка на опиума, доминира в арсенала от болкоуспокояващи. Съдържанието на морфин в опиума е средно 10%.
Морфинът се разтваря лесно в каустични основи, по-лошо - в амоняк и въглеродни алкали. Ето най-широко приетата формула за морфин.
Използвано е още във времето, към което принадлежат първите писмени източници, достигнали до нас.
Основните недостатъци на морфина са появата на болезнено пристрастяване към него и респираторна депресия. Добре познатите производни на морфина са кодеин и хероин.
Приспивателни
вещества, предизвикващ сън, принадлежат към различни класове, но най-известни са производните на барбитуровата киселина (счита се, че ученият, получил това съединение, го е кръстил на приятелката си Барбара). Барбитуровата киселина се образува при взаимодействието на урея с малонова киселина. Неговите производни се наричат барбитурати, например фенобарбитал (луминал), барбитал (веронал) и др.
Всички барбитурати депресират нервна система... Амитал има широк спектър от седативни ефекти. При някои пациенти това лекарство облекчава инхибирането, свързано с болезнени, дълбоко скрити спомени. За известно време дори се смяташе, че може да се използва като серум за истината.
Човешкото тяло свиква с барбитуратите с честото им използване като успокоителни и хипнотици, така че хората, които употребяват барбитурати, установяват, че се нуждаят от все повече и повече дози. Самолечението с тези лекарства може да причини значителна вреда на здравето.
Комбинацията от барбитурати с алкохол може да има трагични последици. Техният комбиниран ефект върху нервната система е много по-силно действиедори по-високи дози индивидуално.
Дифенхидраминът се използва широко като успокоително и хипнотично средство. Не е барбитурат, а етер. Първоначалният продукт за получаване на дифенхидрамин в медицинската индустрия е бензалдехид, който се превръща в бензхидрол чрез реакцията на Гриняр. Когато последният взаимодейства с отделно получен диметиламиноетил хлорид хидрохлорид, се получава дифенхидрамин:
Дифенхидраминът е активно антихистаминово лекарство. Има локален анестетичен ефект, но се използва основно при лечение на алергични заболявания.
Психотропни лекарства
Всички психотропни вещества според техните фармакологично действиемогат да бъдат разделени на две групи:
1) Транквиланти - вещества със седативни свойства. От своя страна транквилантите са разделени на две подгрупи:
Големи транквиланти (антипсихотици). Те включват фенотиазинови производни. Аминазинът се използва като ефективно средство за лечение на психични пациенти, потискайки техните чувства на страх, тревожност, разсеяност.
Малки транквиланти (атарактични лекарства). Те включват производни на пропандиол (мепротан, андаксин), дифенилметан (атаракс, амизил) вещества с различна химична природа (диазепам, елениум, феназепам, седуксен и др.). Седуксен и Елениум се използват при неврози, за облекчаване на чувството на тревожност. Въпреки че токсичността им е ниска, се наблюдават странични ефекти (сънливост, световъртеж, пристрастяване към лекарства). Те не трябва да се използват без лекарско предписание.
2) Стимуланти - вещества с антидепресивен ефект (флуорозицин, индопан, трансамин и др.)
Аналгетични, антипиретични и противовъзпалителни лекарства
Голяма група лекарства - производни салицилова киселина(орто-хидроксибензоена). Може да се разглежда като бензоена киселина, съдържаща хидроксил в орто позиция, или като фенол, съдържащ карбоксилна група в орто позиция.
Салициловата киселина се получава от фенол, който под действието на разтвор на натриев хидроксид се превръща в натриев фенолат. След изпаряване на разтвора въглеродният диоксид се прекарва в сухия фенолат под налягане и при нагряване. Първо се образува фенил натриев карбонат, в който, когато температурата се повиши до 135-140? възниква вътрешномолекулно движение и се образува натриев салицилат. Последната се разлага със сярна киселина, докато техническата салицилова киселина се утаява:
C Салицилова киселина - силна дезинфектант... Неговата натриева сол се използва като аналгетик, противовъзпалително, антипиретично средство и при лечение на ревматизъм.
От производните на салициловата киселина най-известен е нейният естер - ацетилсалициловата киселина, или аспиринът. Аспиринът е изкуствено създадена молекула, не се среща в природата.
Когато се въведе в тялото, ацетилсалициловата киселина не се променя в стомаха, но в червата, под въздействието на алкална среда, тя се разлага, образувайки аниони на две киселини - салицилова и оцетна. Анионите навлизат в кръвния поток и се транспортират от него до различни тъкани. Активен принцип, който определя физиологично действиеаспиринът е салицилиране.
Ацетилсалициловата киселина има антиревматично, противовъзпалително, антипиретично и аналгетично действие. Той също така премахва пикочната киселина от тялото, а отлагането на нейните соли в тъканите (подагра) причинява силна болка. Стомашно-чревно кървене и понякога алергии могат да възникнат с аспирин.
Лечебните вещества се получават чрез взаимодействието на карбоксилната група на салициловата киселина с различни реагенти. Например, под действието на амоняка върху метиловия естер на салициловата киселина, остатъкът от метиловия алкохол се заменя с аминогрупата и се образува амид на салициловата киселина, салициламид. Използва се като противоревматично, противовъзпалително, антипиретично средство. За разлика от ацетилсалициловата киселина, салициламидът в организма претърпява хидролиза с голяма трудност.
Salol - естер на салицилова киселина с фенол (фенил салицилат) има дезинфектанти, антисептични свойстваи се използва при чревни заболявания.
Замяната на един от водородните атоми с аминогрупа в бензеновия пръстен на салициловата киселина води до парааминосалицилова киселина (PAS), която се използва като противотуберкулозно лекарство.
Обичайните антипиретични и аналгетични средства са производните на фенилметилпиразолон - амидопирин и аналгин. Аналгинът има ниска токсичност и добри терапевтични свойства.
Антимикробни средства
През 30-те години на 20 век сулфаниламидните препарати (името идва от амид на сулфаниловата киселина) стават широко разпространени. На първо място, това е пара-аминобензенсулфамид или просто сулфонамид (бял стрептоцид). Това е доста просто съединение - производно на бензол с два заместителя - сулфамидна група и аминогрупа. Има висока антимикробна активност. Около 10 000 от различните му структурни модификации са синтезирани, но само около 30 от неговите производни са открити практическа употребав медицината.
Значителен недостатък на белия стрептоцид е ниската му разтворимост във вода. Но се получи неговата натриева сол - стрептоцид, разтворим във вода и използван за инжектиране.
Сулгинът е сулфонамид, в който един водороден атом от сулфамидната група е заменен с гуанидинов остатък. Използва се за лечение на чревни инфекциозни заболявания(дизентерия).
С появата на антибиотиците бързото развитие на химията на сулфонамидите затихва, но антибиотиците не успяват да изместят напълно сулфонамидите.
Механизмът на действие на сулфонамидите е известен.
За жизнената дейност на много микроорганизми е необходима парааминобензоена киселина.
Влиза в състава на витамина – фолиева киселина, която е растежен фактор за бактериите. Без фолиева киселина бактериите не могат да се размножават. По своята структура и размер сулфаниламидът се доближава до парааминобензоената киселина, което позволява на молекулата му да заеме мястото на последната във фолиевата киселина. Когато въвеждаме сулфаниламид в организъм, заразен с бактерии, бактериите, „без да разбират“, започват да синтезират фолиева киселина, използвайки стрептоцид вместо аминобензоена киселина. В резултат на това "фалшиво" фолиева киселина, който не може да действа като растежен фактор и развитието на бактериите е спряно. Така сулфонамидите "измамват" микробите.
Антибиотици
Обикновено антибиотикът е вещество, синтезирано от един микроорганизъм и способно да инхибира развитието на друг микроорганизъм. Думата "антибиотик" се състои от две думи: от гръцки. анти - против и гръцки. bios - живот, тоест вещество, което действа срещу живота на микробите.
През 1929 г. инцидент позволява на английския бактериолог Александър Флеминг да наблюдава антимикробната активност на пеницилина за първи път. Стафилококови култури, които са отгледани хранителна средаса били случайно заразени със зелена плесен. Флеминг забеляза, че стафилококовият бацил в съседство с плесента се разпада. По-късно е установено, че плесента принадлежи към вида Penicillium notatum.
През 1940 г. е възможно да се изолира химичното съединение, което гъбата произвежда. Наричаха го пеницилин. Най-изучаваните пеницилини имат следната структура:
През 1941 г. пеницилинът е тестван върху хора като лекарство за лечение на заболявания, причинени от стафилококи, стрептококи, пневмококи и други микроорганизми.
В момента са описани около 2000 антибиотици, но само около 3% от тях намират практическа употреба, останалите се оказват токсични. Антибиотиците имат много висока биологична активност. Те принадлежат към различни класове съединения с ниско молекулно тегло.
Антибиотиците се различават по своята химическа структура и механизъм на действие срещу вредните микроорганизми. Например, известно е, че пеницилинът пречи на бактериите да произвеждат вещества, от които изграждат клетъчната си стена.
Нарушаването или отсъствието на клетъчната стена може да доведе до разкъсване на бактериалната клетка и разливане на съдържанието й в околното пространство. Освен това може да позволи на антителата да влязат в бактериите и да ги убият. Пеницилинът е ефективен само срещу грам-положителни бактерии. Стрептомицинът е ефективен както срещу грам-положителни, така и срещу грам-отрицателни бактерии. Той не позволява на бактериите да синтезират специални протеини, като по този начин нарушават техния кръговат на живота... Вместо РНК, стрептомицинът се забива в рибозомата и през цялото време обърква процеса на четене на информация от иРНК. Значителен недостатък на стрептомицин е изключително бързото пристрастяване на бактериите към него, освен това лекарството причинява странични ефекти: алергии, замаяност и др.
За съжаление, бактериите постепенно се адаптират към антибиотиците и затова микробиолозите постоянно са изправени пред задачата да създават нови антибиотици.
Алкалоиди
През 1943 г. швейцарският химик А. Хофман изследва различни основни вещества, изолирани от растенията – алкалоиди (т.е. подобни на алкали). Един ден химик случайно взел в устата си малко разтвор на диетиламид на лизергинова киселина (LSD), изолиран от рогче, гъбичка, която расте върху ръжта. Няколко минути по-късно изследователят показа признаци на шизофрения - започнаха халюцинации, съзнанието се замъгли, речта стана непоследователна. „Почувствах, че плувам някъде извън тялото си, описа състоянието си по-късно химикът. "Така че реших, че съм мъртъв." Така Хофман разбра, че е открил най-силния наркотик, халюциногена. Оказа се, че 0,005 mg LSD са достатъчни, за да попаднат в човешкия мозък, за да предизвикат халюцинации. Много алкалоиди принадлежат към отрови и лекарства. От 1806 г. морфинът е познат от сока от макови глави. Това е добро болкоуспокояващо, но при продължителна употреба на морфин човек развива пристрастяване към него, тялото се нуждае от все повече и повече дози от лекарството. Същият ефект притежава и естерът на морфина и оцетна киселина- хероин.
Алкалоидите са много широк клас органични съединения, които осигуряват най-много различно действиевърху човешкото тяло. Сред тях са най-силните отрови (стрихнин, бруцин, никотин) и полезни лекарства(пилокарпинът е лекарство за лечение на глаукома, атропинът е лекарство за разширяване на зениците, хининът е лекарство за лечение на малария). Алкалоидите включват и широко използвани стимуланти - кофеин, теобромин, теофилин. Кофеинът се намира в кафе на зърна (0,7 - 2,5%) и в чая (1,3 - 3,5%). Той определя тонизиращия ефект на чая и кафето. Теоброминът се извлича от обвивката на какаовите семена, в малки количества той придружава кофеина в чая, теофилинът се намира в чаените листа и кафените зърна.
Интересното е, че някои алкалоиди са антидоти за своите събратя. Например през 1952 г. алкалоидът резерпин е изолиран от индийско растение, което прави възможно лечението не само на хора, отровени с LSD или други халюциногени, но и на пациенти, страдащи от шизофрения.
Заключение
Съвременното човешко общество живее и продължава да се развива, използвайки активно постиженията на науката и технологиите, и е практически немислимо да спрете по този път или да се върнете назад, изоставяйки използването на знанията за света, които човечеството вече притежава.
В момента в света има много научни центрове, които провеждат различни химични и биологични изследвания. Водещи страни в тази област са САЩ, европейските страни: Англия, Франция, Германия, Швеция, Дания, Русия и др. В нашата страна има много научни центрове, разположени в Москва и Московска област (Пущино, Обнинск), Св. Петербург, Новосибирск, Красноярск, Владивосток ... Много изследователски институти на Руската академия на науките, руска академияМедицински науки, министерства на здравеопазването и медицинската индустрия продължават научните си изследвания.
Механизмите на трансформации на химични вещества в организмите се изучават непрекъснато и въз основа на придобитите знания се извършва непрестанно търсене на лекарствени вещества. Голям бройпонастоящем се получават разнообразни лекарствени вещества или биотехнологично (интерферон, инсулин, антибиотици, медицински ваксини и др.), с помощта на микроорганизми (много от които са продукт на генното инженерство), или чрез химически синтез, който стана почти традиционен, или чрез физикохимични методи изолиране от естествени суровини (части от растения и животни).
Голям брой химикали се използват при производството на голямо разнообразие от протези. Протези на челюсти, зъби, наколенки, стави на крайници от различни химически материали, които успешно се използват в реконструктивната хирургия за заместване на кости, ребра и др. Една от биологичните задачи на химията е търсенето на нови материали, които могат да заместят жива тъкан, необходима за протезиране. Химията е дала на лекарите стотици различни възможности за нови материали.
В допълнение към много лекарства, Ежедневиетохората се сблъскват с постиженията на физичната и химичната биология в различни сфери на своята професионална дейност и в ежедневието. Появяват се нови хранителни продукти или се усъвършенстват технологиите за консервиране на вече познати продукти. Произвеждат се нови козметични препарати, които позволяват на човек да бъде здрав и красив, предпазвайки го от неблагоприятните въздействия на околната среда. В технологиите различни биодобавки се използват за много продукти от органичен синтез. V селско стопанствоизползват се вещества, които могат да увеличат добивите (стимуланти на растежа, хербициди и др.) или да изплашат вредителите (феромони, хормони на насекомите), да лекуват болести по растенията и животните и много други ...
Всички тези по-горе успехи са постигнати с помощта на знанията и методите на съвременната химия. Въвеждането на химически продукти в медицината разкрива безкрайни възможности за преодоляване на редица заболявания, предимно вирусни и сърдечно-съдови.
В съвременната биология и медицина химията има една от водещите роли и значението на химическата наука ще нараства всяка година.
Списъклитерации
1. сутринта Радецки. Органична химия и медицина. // Химия в училище (1995)
2.K.A. Макаров. Химия и медицина. М.: Просвещение, 1981
3. A.E. Браунщайн. На кръстопътя на химията и биологията. М.: Наука, 1987
4. Биология и медицина. // сб. върши работа. М.: Наука, 1985
5.М.Д. Машковски. Лекарства: справочник. М.: Медицина, 1995
6. П.Л. Сенов. Фармацевтична химия. - Издателство "Медицина". Москва, 1971г.
Публикувано на Allbest.ru
Подобни документи
Изследване на източниците за получаване на лекарства. Класификация на лекарствата според Машковски. Характеристики на системи за създаване, производство, фармацевтично и промишлено производство, дистрибуция на лекарства и други фармацевтични стоки.
Презентацията е добавена на 04/02/2019
Микрофлора на готови лекарствени форми. Микробно замърсяване на лекарства. Методи за предотвратяване на микробно разваляне на готови лекарствени вещества. Норми на микроби в нестерилни лекарствени форми. Стерилни и асептични препарати.
презентация добавена на 10/06/2017
Основните задачи на фармакологията: създаване на лекарства; изследване на механизмите на действие на лекарствата; изследване на фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата в експеримента и клинична практика... Фармакология на синаптотропните лекарства.
презентация добавена на 04/08/2013
Противогъбични лекарства, тяхната роля в съвременната фармакотерапия и класификация. Анализ на регионалния пазар на противогъбични лекарства. Характеристики на фунгицидни, фунгистатични и антибактериални лекарства.
курсова работа, добавена на 14.12.2014
Държавно регулиране в областта на оборота на наркотици. Фалшифицирането на лекарства като важен проблем на днешното време фармацевтичен пазар... Анализ на състоянието на контрола на качеството на лекарствените продукти на съвременен етап.
курсова работа, добавена на 04/07/2016
Създаване на първата модерна психотропни лекарства... Кратко описание на транквилантите, антипсихотиците и антидепресантите, обидно терапевтичен ефект, усложнения и тяхното лечение. Странични ефекти на лекарства и методи за сестрински грижи.
резюме, добавен на 18.10.2010
Проучване на характеристиките, класификацията и предписването на лекарства, които се използват при лечението на атеросклероза. Проучване на асортимента от антисклеротици и динамиката на отиване в аптеката за лекарства от тази група.
курсова работа е добавена на 14.01.2018 г
Помещения и условия за съхранение на фармацевтични продукти. Характеристики на контрола на качеството на лекарствата, Правила за добра практика на съхранение. Осигуряване на качеството на лекарствата и лекарствата в аптечни организации, техния селективен контрол.
резюме, добавен на 16.09.2010
Причини и симптоми на алергии. Класификация на антиалергичните лекарства. Маркетингово проучванеасортимент от антиалергични лекарства в аптека, като се изчислява широчината, пълнотата и дълбочината на асортимента.
дисертация, добавена на 22.02.2017г
Изследване на съвременните лекарства за контрацепция. Начини за тяхното използване. Последици от взаимодействието със съвместната употреба на контрацептиви с други лекарства. Механизмът на действие на нехормоналните и хормоналните лекарства.
Пътят от получаването на отделно химично съединение до въвеждането на лекарството в медицинска практикаотнема дълъг период от време и включва следните стъпки:
1) фини органични, биоорганични или микробиологични
синтез, идентифициране и изолиране на съединения. Скрининг (селекция на ALS) in vitro;
2) създаване на модел на лекарствената форма;
3) тестване на биологична активност при животни (in vivo);
4) намиране на оптимален метод за синтез, проверка на биологичната активност;
5) разработване на лекарствена форма;
6) изследване на остра и хронична токсичност, мутагенност, тератотоксичност, пирогенност;
7) изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката (включително синтез на препарат, белязан с изотопи 3 H и 14 C);
8) разработване на регламенти за лабораторно производство;
9) клинични изпитвания;
10) разработване на пилотни промишлени наредби, производствени правила, VFS, одобрение на VFS;
11) разрешение на фармацевтичния комитет, заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за употребата на лекарството. Регистрация на документация за производство.
Общата стойност на разработването на ново лекарство достига 400 милиона щатски долара.
За да се намалят разходите за разработване на лекарства, се използват постиженията на молекулярната биология - целенасочен синтез... Пример за такъв синтез е създаването на антагонисти на метаболитите на нуклеиновите киселини - 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, флударабин. Друг пример е противораковото лекарство мелфалан (рацемат - сарколизин).
В самото начало на разработването на противоракови лекарства е използван embihin - Н-метил- Н-бис (b-хлороетил) амин.
Лечението с това лекарство е ясно описано от A.I. Солженицин в романа Раково отделение. Лекарството е силно токсично, процентът на излекувани пациенти е малък (А. И. Солженицин имаше късмет). Академик на Академията на медицинските науки L.F. Ларионов предложи да се въведе азототипната група в метаболита фенилаланин. Така е синтезиран сарколизинът, който дава добри резултати при лечението на рак на тестисите. В момента не се използва рацемат, а оптически индивидуална подготовка- мелфалан. Блестящ пример за насочен синтез е инхибиторът на превръщането на неактивен агиотензин I в активен агиотензин II - лекарството каптоприл. Агиотензин I е декапептид, а агиотензин II е октапептид. Карбоксипептидаза А последователно отцепва левцин и хистидин от карбокси края на пептида, но не може да работи, ако предишната аминокиселина е пролин.
Познаването на финия механизъм на работата на ензима направи възможно синтезирането на неговия инхибитор. Ангиотензин II има изразена биологична активност - причинява стесняване на артериолите, пресорният ефект е 40 пъти по-голям от ефекта на норепинефрина. Каптоприл инхибира карбоксипептидазата и се използва за лечение на хипертония. Същият принцип е използван при синтеза на лекарството еналаприл. Разглежданите лекарства - метотрексат, азометониев бромид, атенолол и фенилефрин - са получени в резултат на целенасочен синтез.
Друга посока на търсене на биологично активни вещества е масов скрининг- проверка на биологичната активност на новосинтезирани съединения. Ензимите и рецепторите имат джобове в своята пространствена структура, които съдържат метаболити или медиатори. Както полярните, така и хидрофобните групи участват във взаимодействието на метаболита с ензима. Следователно, когато се избират нови съединения за изследване на биологичната активност, е необходимо да има комбинация от полярни и хидрофобни групи в молекулата. Като хидрофобна част - Alk, Alk (F) n, както и циклични съединения. Но хетероциклите, в допълнение към хидрофобната част, вече имат заряд. Използваните полярни групи са: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N (Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C = O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, полярни хидрофобни - Cl, Br, J, F. Тези групи се въвеждат в хидрофобна молекула , често придават биологична активност на съединението и се означават като фармакофорни групи.
Въвеждането на фармакофорни групи не трябва да бъде случайно. Желателно е хидрофобните области и полярните групи да са разположени на определено разстояние. По този начин те могат да симулират или метаболит, или естествено лекарство. Този принцип на подобие е включен в синтеза на локални анестетици - анестезин и новокаин. Кокаинът е натурален продукт с мощен анестетичен ефект. Въпреки това, употребата на наркотично вещество далеч не е безопасна. В този случай моделирането на структурата на естествен продукт доведе до положителни резултати... Структурите на свързване са показани на диаграмата:
Търсенето на такива лекарства отне около двадесет години.
Още през 80-те години. XX век селекцията на BAS беше извършена върху животни, докато синтетичният химик трябваше да произведе десетки грамове от съединението за първоначалните тестове. Статистиката показва, че един нов ALS може да бъде намерен със "сляп" синтез сред 100 000 новосинтезирани вещества. За да се намалят разходите, скринингът започна да се извършва на изолирани органи, а след това и на клетки. Освен това количеството на произведеното вещество е намалено до стотици милиграма. И, естествено, количеството на изследваните вещества се увеличи. В момента се изследва антитуморната и антивирусната активност на новите съединения в клетките. Живите и убитите клетки имат различни цветове при оцветяване. Откриват се толкова повече мъртви клетки от човешкия щам злокачествен туморпод въздействието на изпитваното вещество, толкова по-активно е то. Национален институтЗдравеопазването на САЩ, се провежда тестване на 55 щама човешки тумори, адаптирани за растеж in vitro. При изследване на антивирусната активност към разтвора на лекарството се добавят клетки, заразени с вирус. Живите клетки се преброяват.
В изследването на активността на новосинтезираните съединения е настъпила истинска революция благодарение на напредъка в биотехнологиите. Наличието на биомакромолекули (ензими, рецепторни протеини, РНК и др.), поставени върху твърда подложка, прави възможно чрез измерване на биолуминесценцията да се определи тяхното инхибиране или стимулиране от ново вещество. В момента Bayer тества 20 000 нови съединения годишно in vitro. В същото време значително нараства ролята на синтетичните химици, които трябва да осигурят масовото производство на нови съединения и градивни елементи. Възникна т. нар. комбинаторна химия (принципите на комбинаторната химия са разгледани в отделен раздел). Основата за избор на такъв синтез е компютърен анализ на бази данни, включително наличието на фармакофорни групи в определени позиции на молекулите. За да създадете "библиотека" от нови съединения, използвайки методи на комбинаторна химия, е необходимо да знаете моделите на химична реакция... Това е една от целите на този курс.
Друго направление в търсенето на биологично активни вещества е модифицирането на вече известни лекарствени съединения. Целта на промяната на лекарствената структура е да се намалят страничните ефекти на лекарството, както и да се повиши неговата активност - да се увеличи терапевтичният индекс I t. Определена роля играе изследването на количествената връзка между структура и дейност. Един пример е използването на метода на Хенч, базиран на определянето или изчисляването чрез адитивната схема на липофилността на съединението. Коефициентът на разпределение (P) на веществото в системата октанол - вода се използва като мярка за липофилност. Най-общо уравнението на Хенч може да бъде представено със следния израз
lg 1 / c = a 0 + a 1 lgP - a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s
където c е всяка експериментална стойност, характеризираща биологичната активност; a i - константи, получени чрез обработка на експериментални данни; P е коефициентът на разпределение октанол - вода (P = C октанол / C вода, C е концентрацията на веществото във всяка от фазите), параметрите s, E s отразяват електронните и стеричните параметри на молекулата.
Анализът на уравнението показва, че lg 1 / c = f lgP, т.е. кривата преминава през максимум, съответстващ на веществото с най-висока активност. Уравнението описва грубо два етапа на действие на лекарството:
1) транспорт до мястото на действие;
2) взаимодействие с биомакромолекула.
Пример е уравнението, свързващо P с антитуморната активност на нитрозоалкилуреите:
log 1 / c = - 0,061 (logP) 2 + 0,038 logP + 1,31
Седативната активност на барбитуратите, изследвана при мишки, се свързва с липофилността чрез следното уравнение:
log 1 / c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327 (logP) 2
Изследваната активност при зайци дава малко по-различно съотношение:
log 1 / c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326 (logP) 2
Въпреки че коефициентите в тези уравнения са различни, общата тенденция продължава. Уравнението на Хенч е изиграло роля в разработването на съвременни компютърни програми за подбор на вещества за изследване на тяхната биологична активност. В резултат на скрининга са открити разглежданите лекарства циметидин и фентоламин. Изследването на механизма им на действие доведе до откриването на а-адренергичните рецептори и Н2-рецепторите.
При планиране на синтеза на редица нови вещества е препоръчително да се постави определена молекулярно-биологична хипотеза, т.е. подход към целенасочен синтез. След като се установи in vitro активността на съединението, е наложително да се провери ефектът на съединението in vivo. На следващите етапи се налагат изисквания към бъдещото лекарство:
1) висока ефективност терапевтичен ефект;
2) максималната стойност на I t, минималният страничен ефект;
3) след изобразяване терапевтично действиелекарството трябва да бъде инактивирано и екскретирано от тялото;
4) лекарството не трябва да причинява неприятни усещания(вкус, мирис, външен вид);
5) лекарството трябва да е стабилно, минималният срок на годност на лекарството трябва да бъде най-малко две години.
Често срещано изискване за синтетичен наркотик, с малки изключения, е високата чистота на веществото. По правило съдържанието на основното вещество в веществото трябва да бъде най-малко 98 - 99%. Наличието на примеси се регулира от статията от Фармакопеята. При промяна на метода на синтез е необходимо лекарството да се провери за биоеквивалентност с използваното преди това лекарство.
1.2.2. Разработване на план за синтез
Всяко лекарство може да бъде синтезирано по няколко алтернативни метода, като се използват различни видове изходни продукти (суровини). Появата на нови видове междинни продукти, реакции и технологични процеси може драстично да промени метода за получаване дори на известни лекарства. Следователно е необходимо да се развие практиката за изготвяне на план за синтез на биологично активни вещества въз основа на познаването на теорията за протичането на химичните процеси на органичен синтез, неговите специфични условия и особености на технологичния дизайн.
При разработването на план за синтез има два основни подхода – синтетичен и ретросинтетичен. Първият предполага обичайния подход: въз основа на известни видове суровини, очертайте последователността на реакциите. Вторият метод за разработване на алтернативни начини за получаване на биологично активни вещества е ретросинтетичен подход към планирането на синтеза. На първо място, за да го овладеете, е необходимо да донесете терминологията:
1. Този знак Þ трансформация- умствена операция на разчленяване на молекула при ретросинтетичен анализ, противоположна на знака на реакцията.
2. След разделяне на молекулата на части, заредени фрагменти X + Y¯ - синтони.
3. Частиците X + и Y¯ трябва да изберат реално химично съединение, което ще има или същите заряди, или d +, d¯ - синтетични еквиваленти... Синтетичният еквивалент е истинско химично съединение, което позволява да се въведе синтон в молекула по време на нейното изграждане.
4. BAS - целево съединение.
Освен това, по време на трансформацията е необходимо да се подредят зарядите на синтоните така, че отрицателният заряд да е върху атома с по-висока електроотрицателност, а положителният заряд да е върху по-малко електроотрицателния. Като пример, разгледайте ретросинтетичния анализ на парацетамоловата молекула.
При трансформиране на молекулата ние се разбиваме C-N връзка... Отрицателният заряд остава върху NH групата, а положителният остава върху ацетилната група. Съответно синтетичните еквиваленти ще бъдат NSα-аминофенол и оцетен анхидрид или ацетил хлорид. Синтетичен подход за разработване на план за синтез е показан на диаграмата. Технически NS-аминофенолът не е подходящ за производството на парацетамол, тъй като съдържа до 5% продукти на окисление и други примеси, а пречистването е икономически неизгодно. За синтеза на лекарството е необходимо да се използва прясно приготвен продукт. Може да се получи чрез възстановяване NS-нитрозофенол или NS-нитрофенол. Докато индустрията използва възстановяване NS-нитрофенол (причините за това са разгледани в раздел "Реакции на нитрозиране").
На свой ред NS-нитрофенолът може да се синтезира чрез нитриране на фенол или хидролиза NS-нитрохлоробензен. При нитрирането с фенол възникват технологични затруднения поради бурния ход на реакцията на нитриране, придружен от известно смоливане на реакционната маса. Освен това консумацията на енергия за разделяне е висока. О-и NS-изомери . Така най-рационално е да се получи NS-нитрофенол чрез хидролиза на нитрохлоробензен, който е промишлено произведен продукт. Дори в този най-прост пример може да се види, че за ретросинтетичен анализ е необходимо да имате уверени познания за органичните реакции, техния механизъм, представи за източниците на суровини и тяхната наличност. Възможностите за развитие на производствената технология се определят от условията на реакциите, инструментариума на процесите, въпросите за максимално използване на суровините, както и въпросите на икономиката и екологията.
След изготвяне на алтернативни планове за приготвяне на лекарството се разработва оптималният метод за промишлен синтез (OMPS). Разработването на OMPS изисква да се вземат предвид следните фактори:
1) минималният брой етапи. Всеки етап е разход на време и суровини, увеличаване на количеството отпадъци. Синтезът трябва да бъде възможно най-кратък. Желателно е да се използват реакции, които се провеждат на един етап или поне не изискват изолиране на междинни продукти;
2) излизане на всеки етап. В идеалния случай продукцията трябва да бъде количествена (в действителност - много рядко), но поне максимално възможна. Желателно е изолацията на продукта да бъде проста и достъпна;
3) хемоселективност на реакцията. От практическа гледна точка е изключително важно реакцията да се проведе в един от няколкото реакционни центъра на изходното съединение (региоселективност) или да се получи един от възможните стереоизомери (стереоселективност). Отчитането на това изискване помага да се избегне упоритата работа по разделяне на изомери и намалява количеството производствени отпадъци;
4) реакционни условия. Преобразуването трябва да се извършва при леснодостъпни условия и да не е придружено от използване или отделяне на силно запалими, експлозивни или токсични вещества;
5) процесът при никакви обстоятелства не трябва да води до екологична катастрофа;
6) страничните продукти от процеса трябва да се отстраняват лесно и в идеалния случай трябва да се използват или лесно да се изхвърлят.
В реални условия на производство трудността се крие във факта, че отчитането на всички тези фактори води до противоречиви резултати и MPS става двусмислен. Технологът трябва да даде предпочитание на онези методи, които дават максимален икономически ефект, но без да навредят на околната среда.
1.3. суровина база
химическа и фармацевтична промишленост
Основните продукти, които се получават с помощта на фин, основен, нефтохимичен синтез, дървохимия, страничен кокс и микробиологично производство.
За да планирате синтеза на конкретно лекарство и технологичното проектиране на процесите, е необходимо преди всичко да се обърнете към литературата и да разберете състоянието на индустриалното развитие у нас и в чужбина. Втората стъпка е да се оцени съществуващите или новоразработените алтернативни методи за получаване на лекарството по отношение на използването на различни видове суровини във всеки метод, неговата цена и наличност. Например: при синтеза на лекарство е необходимо да се използва NS-нитрохлоробензен. Произвежда се в химически завод Березниковски, химически завод Рубежански (Украйна) и фирма Merk (Германия). Цената на 1 тон продукт е една и съща, но транспортните разходи са много различни. Освен това е необходимо да се оцени надеждността на доставчика. Разбира се, производството му във вашия собствен завод ще бъде най-надеждното, но цената на мащабното производство, разбира се, е по-ниска от тази на малка.
Основните индустрии, които доставят суровини за промишлено производство на синтетични лекарства в химико-фармацевтичната индустрия (CPP):
1) химическа обработка на въглища, нефт, газ, дървесина;
2) отделяне на продукти от суровини от растителен и животински произход;
3) микробиологичен синтез.
Нека разгледаме по-отблизо всеки един от източниците.
Създаването на лекарства е дългосрочен процес, който включва няколко основни етапа – от прогнозиране до внедряване в аптека.
Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от правителствени агенции, Фармакопейен комитет, Фармакологичен комитет, Отдел на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.
Разработването на ново лекарство включва следните етапи:
- 1) Идеята за създаване на нов LP. Обикновено възниква в резултат на съвместната работа на учени от две специалности: фармаколози и синтетични химици. Още на този етап се извършва предварителен подбор на синтезирани съединения, които според експертите могат да бъдат потенциално биологично активни вещества.
- 2) Синтез на предварително избрани структури. На този етап също се извършва селекция, в резултат на което вещества и др. не се подлагат на по-нататъшни изследвания.
- 3) Фармакологичен скрининг и предклинични изследвания. Основният етап, по време на който се елиминират неперспективни вещества, синтезирани на предишния етап.
- 4) Клинична проверка. Извършва се само за обещаващи биологично активни вещества, които са преминали всички етапи на фармакологичен скрининг.
- 5) Разработване на технология за производство на ново лекарство и по-рационално ДФ.
- 6) Изготвяне на нормативни документи, включително методи за контрол на качеството както на самия лекарствен продукт, така и на неговия лекарствен продукт.
- 7) Въвеждането на лекарства в промишленото производство и развитието на всички етапи на производство във фабриката.
Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни посоки.
- - Емпиричен начин: скрининг, случайни находки;
- - Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химична модификация на известни молекули;
- - Целенасочен синтез (рационално проектиране на химично съединение), базиран на разбиране на връзката "химична структура, фармакологично действие".
Емпиричният път (от гръцки empeiria - опит) на създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят наличието или липсата на определена фармакологична активност. Така че, наличието на антимикробна активност се определя върху микроорганизмите; спазмолитична активност - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност чрез способността да се понижава нивото на кръвната захар при изпитваните животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този начин на подбор на активни вещества се нарича скрининг на наркотици (от англ. screen - отсявам, сортирам). В резултат на случайни находки в медицинската практика са въведени редица лекарства. Така беше разкрито антимикробно действиеазо багрило със странична сулфаниламидна верига (червен стрептоцид), което води до появата на цяла група химиотерапевтични средства сулфонамиди.
Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен вид фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лечебни вещества.
Първият етап от този синтез е да се възпроизвеждат веществата, образувани в живите организми. Така са синтезирани адреналин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.
Химическата модификация на познатите молекули прави възможно създаването на лекарствени вещества с по-изразени фармакологичен ефекти по-малко странични ефекти. Така промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.
Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група флуорохинолонови антимикробни средства с разширен спектър на антимикробно действие.
Целенасоченият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с очаквана активност се извършва най-често в класа химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример е създаването на блокери на хистаминови Н2 рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулант на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не променят този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подтипове хистаминови рецептори, които изпълняват различни функции и тези подтипове рецептори са блокирани от вещества с различна химична структура. Предполага се, че модификацията на хистаминовата молекула може да доведе до създаването на селективни антагонисти на хистаминовите рецептори в стомаха. В резултат на рационалното проектиране на хистаминовата молекула в средата на 70-те години на XX век се появява антиязвеният циметидин - първият блокер на Н2 хистаминовите рецептори. Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали
По този начин се изолират лечебни вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови лекарства, органопрепарати и минерали... Изолиране на лекарствени вещества, които са метаболитни продукти на гъбички и микроорганизми, чрез биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство). Биотехнологията се занимава с изолирането на лекарствени вещества, които са метаболитни продукти на гъбички и микроорганизми.
Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъканни култури.
Полусинтетичните антибиотици се получават с помощта на биотехнологични методи. Производството на човешки инсулин в промишлени мащаби чрез генно инженерство представлява голям интерес. Разработени са биотехнологични методи за производство на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин, стероидни хормони... След получаване на ново активно вещество и определяне на основното му фармакологични свойстватя е подложена на редица предклинични изследвания.
Различните лекарства имат различни срокове на годност. Срокът на годност е периодът, през който лекарственият продукт трябва да отговаря напълно на всички изисквания на съответния държавен стандарт за качество. Стабилността (резистентността) на лекарственото вещество (ЛП) и неговото качество са тясно свързани. Критерият за стабилност е запазването на качеството на лекарството. Намаляването на количественото съдържание на фармакологично активно вещество в лекарството потвърждава неговата нестабилност. Този процес се характеризира с константа на скоростта на разлагане на лекарството. Намаляването на количественото съдържание не трябва да бъде придружено от образуване на токсични продукти или промяна във физикохимичните свойства на лекарствата. По правило 10% намаление на количеството на лекарствата не трябва да настъпва в рамките на 3-4 години в готови лекарствени форми и в рамките на 3 месеца при лекарства, приготвени в аптека.
Срокът на годност на лекарствата се разбира като период от време, през който те трябва да запазят напълно своята терапевтична активност, безвредност и по отношение на нивото на качествени и количествени характеристики да отговарят на изискванията на Държавната фармакопея или FS, в съответствие с които са били освободени и съхранявани при условията, предвидени в тези членове.
След изтичане на срока на годност лекарственият продукт не може да се използва без повторен качествен контрол и съответна промяна в установения срок на годност.
Процесите, протичащи по време на съхранението на лекарства, могат да доведат до промяна в тяхната химичен съставили физични свойства (образуване на утайка, обезцветяване или физическо състояние). Тези процеси водят до постепенна загуба на фармакологична активност или до образуване на примеси, които променят посоката на фармакологичното действие.
Срокът на годност на лекарствата зависи от физичните, химичните и биологичните процеси, протичащи в тях. Тези процеси са силно повлияни от температурата, влажността, светлината, pH на околната среда, състава на въздуха и други фактори.
ДА СЕ физически процесивъзникващи по време на съхранение на лекарства включват: абсорбция и загуба на вода; промяна във фазовото състояние, например, топене, изпаряване или сублимация, разслояване, огрубяване на частици от дисперсната фаза и др. етерични масла) съдържанието на лекарството в дозираната форма може да се промени.
Химичните процеси протичат под формата на хидролиза, окисляване-редукция, рацемизация и образуване на съединения с високо молекулно тегло. Биологичните процеси предизвикват промени в лекарствата под влияние на жизнената активност на микроорганизмите, което води до намаляване на стабилността на лекарството и инфекция на човека.
Лекарствата най-често са замърсени със сапрофити, които са широко разпространени в околната среда. Сапрофитите са в състояние да разлагат органични вещества: протеини, липиди, въглехидрати. Дрождите и нишковидните гъби унищожават алкалоиди, антипирин, гликозиди, глюкоза и различни витамини.
Срокът на годност на лекарствата може да бъде рязко намален поради лошото качество на опаковката. Например, при съхранение на инжекционни разтвори във флакони или ампули от нискокачествено стъкло, натриевият и калиевият силикат преминава от стъкло в разтвор. Това води до повишаване на pH на средата и образуване на т. нар. "искри" (частици от счупено стъкло). С повишаване на рН солите на алкалоидите и синтетичните азотсъдържащи основи се разлагат с намаляване или загуба на терапевтичния ефект и образуването на токсични продукти. Алкалните разтвори катализират окисляването на аскорбинова киселина, хлорпромазин, ерготал, викасол, витамини, антибиотици, гликозиди. В допълнение, алкалността на стъклото също допринася за развитието на микрофлората.
Срокът на годност на лекарствата може да се увеличи чрез стабилизиране.
Използват се два метода за стабилизиране на лекарството – физичен и химичен.
Методите за физическа стабилизация, като правило, се основават на защитата на лекарствените вещества от неблагоприятните ефекти на външната среда. През последните години редица от физически техникиповишаване на устойчивостта на лекарствата по време на тяхното приготвяне и съхранение. Използва се например сушене чрез замразяване на термолабилни вещества. Така, воден разтворбензилпеницилинът запазва активността си за 1-2 дни, докато дехидратираното лекарство е активно за 2-3 години. Ампулирането на разтворите може да се извърши в поток от инертни газове. Възможно е нанасяне на защитни покрития върху твърди хетерогенни системи (таблетки, дражета, гранули), както и микрокапсулиране.
Методите за физическа стабилизация обаче не винаги са ефективни. Ето защо по-често се използват методи за химическа стабилизация, базирани на въвеждането на специални помощни вещества в лекарствата - стабилизатори. Стабилизаторите осигуряват стабилността на физикохимичните, микробиологичните свойства, биологичната активност на лекарствата за определен период на съхранение. Химическата стабилизация е от особено значение за лекарства, подложени на различни видове стерилизация, особено термична стерилизация. По този начин стабилизирането на лекарствата е сложен проблем, включително изследването на устойчивостта на лекарствата под формата на истински разтвори или диспергирани системи към химични трансформации и микробно замърсяване.
Разходи за създаване на нови лекарства: от 5 до 15 години q от $ 1 милион до $ 1 милиард q 2
Основните етапи на създаването на лекарства: nnn Създаване на биологично активно вещество (екстракт от растителни или животински тъкани, биотехнологичен или химичен синтез, използване на естествени минерали) Фармакологични изследвания (фармакодинамични, фармакокинетични и токсикологични изследвания) Разглеждане на документи по предклинични изучава в Федерална службаза надзор в областта на здравеопазването и социалното развитие (Федерална държавна институция "Научен център за експертиза на лекарствени продукти") Клинични изпитвания (фази 1-4) Разглеждане на документи за клинични изпитвания във Федералната служба за надзор в здравеопазването и социалните грижи Разработка (Федерална държавна институция "Научен център за експертиза на средствата за медицинско използване") Заповед на Министерството на здравеопазването и Руската федерация и Държавен регистърЛекарства Въведение в медицинската практика (организация на производството и употребата в болници) 4
Идентификация на биологично активни вещества (лекарствени вещества) А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини. B. Химичен синтез на лекарства C. Биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство) 5
А. Изолиране на препарати от естествени лекарствени суровини n n n растения животински тъкани от минерални извори 6
Б. Химичен синтез на лекарства: n Емпиричен път qqn Случайни находки Скрининг Насочен синтез qqqq Енантиомери (хирален преход) Антисенс пептиди Антиидиопатични антитела Антисенсуклеотиди Създаване на пролекарства Създаване на биологични лекарства Лекарства-клонинги (и аз също) Биоклетъчни методи (аз също) C. 7
Методи за целенасочено търсене на биологично активни вещества: qq Скрининг Високоефективен скрининг § Въз основа на изследване на зависимостта на биологичното действие от химичната структура (създаване на фармакофор) § Въз основа на зависимостта на биологичното действие от физикохимичните свойства на съединения. § Регресионни методи за изследване на връзката между химическа структураи биологична активност § Анализ на разпознаване на образи за прогнозиране на биологичната активност на химичните съединения (от молекула до дескриптор) (комбинаторна химия). осем
q Виртуален скрининг § Сравнение на структури с база данни за биологично активни вещества (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm и др.). § Квантово-химично моделиране на взаимодействието лекарство-рецептор (конструкция и докинг на 3D модел). § Фрагмент-ориентиран дизайн на лиганд. § Комбинаторен дизайн на лиганди. девет
Методи за скрининг за биологично активни вещества: n n n Върху животни Върху изолирани органи и тъкани Върху изолирани клетки Върху клетъчни фрагменти (мембрани, рецептори) Върху протеинови молекули (ензими) 10
Изследвания във фармакологичната лаборатория (GLP-стандарт) n n n Върху интактни животни Върху животни с експериментална патология Изследване на механизма на действие Изследване на токсикологичните свойства Количествени аспектифармакология (ED 50, LD 50, IC 50 и др.) 11
12
Изследване в лабораторията на готови лекарствени форми n n Разработване на лекарствени форми на лекарството. Разработване на иновативни лекарствени форми ( продължително действие, насочена доставка, със специални фармакокинетични свойства и др.). Изследване на бионаличността на лекарствената форма на лекарството Разработване на монография на лекарството и монография на стандарта на лекарството. 13
Изследвания в лабораторията по фармакокинетика на лекарствени форми n n n Разработване на методи за количествено определяне на лекарството в биологични тъкани. Определяне на основните фармакокинетични параметри на лекарството в експериментални изследвания и в клиниката. Определяне на корелацията между фармакокинетичните и фармакологичните параметри на лекарството. четиринадесет
Биоетична експертиза на проучвания на лекарствен продукт n n n Провеждането на правен и етичен контрол на предклиничните изследвания се основава на международни стандарти. Условия на задържане и хранене. Човещина на лечението. Условия за клане на животни (анестезия). Съгласуване на протокола от изследването с Комисията по биоетика. 15
Изследвания в лабораторията по лекарствена токсикология. n n n n n Определяне на остра токсичност (LD 50, при два вида животни и различни начини на приложение). Изследване на способността за кумулиране (фармакокинетичен или токсикологичен метод). Проучване на подостра или хронична токсичност (съответно в три дози по начин на приложение клинична употреба). Определяне на действието върху мъжките и женските гонади (гонадотропно действие). Идентифициране на трансплацентарни ефекти (ембриотоксичност, тератогенност, фетотоксичност и постнатални ефекти). Изследване на мутагенни свойства. Определяне на алергенност и локален дразнещ ефект на лекарството. Разкриване на имунотропността на лекарствен продукт. Изследване на канцерогенните свойства. 16
Изисквания за провеждане на клинични изпитвания на нови лекарства n n n n Контролна група пациенти. Рандомизиране на пациентите в изследвани групи. Използване на "двойно-сляпо" проучване и плацебо. Ясни критерии за включване и изключване на пациенти от проучването (за подбор на хомогенна популация от пациенти с подобна тежест на патологията). Ясни критерии за постигнат ефект. Количествено определянеефекти. Сравнение с референтното лекарство. Спазване на етичните принципи (информирано съгласие). 17
Правата на пациентите, участващи в клинични изпитвания. n n n Ø Ø Доброволно участие в изследването (писмено съгласие) Информираност на пациента за изследването Задължително здравно осигуряване на пациента. Право на отказ от участие в изследване. Не е позволено клинични изследваниянови лекарства за непълнолетни. Забранени клинични изпитвания на нови лекарства върху: непълнолетни без родители бременни жени военни затворници. осемнадесет
Фази на клинични изпитвания на лекарства. n n n n 1-ва фаза. Проведено върху здрави доброволци ( оптимални дози, фармакокинетика). 2-ра фаза. Извършва се на малка група пациенти (до 100-200 пациенти). Плацебо-контролирани рандомизирани проучвания. 3-та фаза. Рандомизирани проучвания върху голяма група пациенти (до няколко хиляди) в сравнение с известни лекарства. 4-та фаза. Постмаркетингови клинични проучвания. Рандомизация, контрол. Фармакоепидемиологични и фармакоикономически изследвания. 19
Контрол за дългосрочни последициизползване на лекарства. n n n Събирайте информация за страничните ефекти и токсичността. Фармакоепидемиологични проучвания (изследване на фармакотерапевтичните и токсичните свойства). Заявление от производителя или други организации за премахване на лекарството от регистрация. двадесет