Najboljši antihipoksanti. Antihipoksanti in antioksidanti v srčni praksi

Državna kemijsko-farmacevtska akademija Sankt Peterburga 1
Severozahodna država medicinska univerza njim. I.I.Mečnikova 2
OOO "NTFF" POLISAN "3

S.V. Okovity 1, D.S.Sukhanov 2, V.A.Zaplutanov 3
Hipoksija je univerzalen patološki proces, ki spremlja in določa razvoj najrazličnejših patologij. V svoji najbolj splošni obliki lahko hipoksijo opredelimo kot neskladje med potrebo celice po energiji in proizvodnjo energije v sistemu mitohondrijske oksidativne fosforilacije. Za izboljšanje energetskega stanja celice se lahko uporabljajo farmakološka zdravila - antihipozanti, ki jih predstavlja pet glavnih skupin (zaviralci oksidacije maščobnih kislin, sredstva, ki vsebujejo sukcinat in tvorijo sukcinat, naravne sestavine dihalne verige, umetni redoks sistemi, visokoenergijske spojine). Članek podaja informacije o mehanizmih delovanja, glavnih učinkih in rezultatih klinične raziskave zdravila, pri katerih je antihipoksični učinek glavni ali klinično pomemben. Pozornost pritegnejo pripravki, ki vsebujejo sukcinat, ki združujejo lastnosti uravnotežene poliionske raztopine in antihipoksanta (Reamberin, Cytoflavin, Remaxol), ki učinkovito uresničujejo svoj terapevtski učinek pri najrazličnejših patologijah ( ishemična možganska kap toksična, hipoksična in discirkulacijska encefalopatija, nalezljive bolezni, posthipoksične poškodbe centralnega živčnega sistema pri novorojenčkih, različne zastrupitve itd.).

Hipoksija je univerzalen patološki proces, ki spremlja in določa razvoj najrazličnejših patologij. V svoji najbolj splošni obliki lahko hipoksijo opredelimo kot neskladje med potrebo celice po energiji in proizvodnjo energije v sistemu mitohondrijske oksidativne fosforilacije. Razlogi za kršitev proizvodnje energije v hipoksični celici so dvoumni: motnje zunanjega dihanja, krvnega obtoka v pljučih, transportne funkcije krvi za kisik, motnje sistemskega, regionalnega krvnega obtoka in mikrocirkulacije, endotoksemija. Hkrati pa motnje, značilne za vse oblike hipoksije, temeljijo na nezadostnosti vodilnega celičnega sistema za proizvodnjo energije – mitohondrijske oksidativne fosforilacije. Neposredni vzrok za to pomanjkanje pri veliki večini patoloških stanj je zmanjšanje oskrbe mitohondrijev s kisikom. Posledično se razvije zaviranje mitohondrijske oksidacije. Najprej se aktivnost NAD-odvisnih oksidaz (dehidrogenaz) Krebsovega cikla zavira z začetnim zadrževanjem aktivnosti FAD-odvisne sukcinat oksidaze, ki se zavira z izrazitejšo hipoksijo.
Prekinitev mitohondrijske oksidacije vodi do zaviranja povezane fosforilacije in zato povzroči progresivno pomanjkanje ATP, univerzalnega vira energije v celici. Pomanjkanje energije je bistvo katere koli oblike hipoksije in kvalitativno določa enako vrsto presnovnih in strukturnih sprememb v različnih organih in tkivih. Zmanjšanje koncentracije ATP v celici povzroči oslabitev njegovega inhibitornega učinka na enega od ključnih encimov glikolize - fosfofruktokinazo. Glikoliza, ki se aktivira med hipoksijo, delno nadomesti pomanjkanje ATP, vendar hitro povzroči kopičenje laktata in razvoj acidoze s posledično avtoinhibicijo glikolize.
Hipoksija vodi do kompleksne spremembe funkcij bioloških membran, ki prizadene tako lipidni dvosloj kot membranske encime. Glavne funkcije membran so poškodovane ali spremenjene: pregradna, receptorska, katalitična. Glavni vzroki za ta pojav so pomanjkanje energije in aktivacija v ozadju fosfolipolize in lipidne peroksidacije (LPO). Razgradnja fosfolipidov in zaviranje njihove sinteze vodita do povečanja koncentracije nenasičenih maščobnih kislin, povečanja njihove peroksidacije. Slednje se stimulira kot posledica zatiranja aktivnosti antioksidantnih sistemov zaradi razgradnje in zaviranja sinteze njihovih beljakovinskih komponent, predvsem superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP). , glutation reduktaza (GR) itd.
Pomanjkanje energije med hipoksijo spodbuja kopičenje Ca 2+ v citoplazmi celice, saj so energetsko odvisne črpalke, ki črpajo ione Ca 2+ iz celice ali jih črpajo v cisterne endoplazmatskega retikuluma, blokirane in kopičenje Ca 2+ aktivira Ca 2+ odvisne fosfolipaze. Eden od zaščitnih mehanizmov, ki preprečuje kopičenje Ca 2+ v citoplazmi, je vnos Ca 2+ v mitohondrije. Hkrati se poveča metabolična aktivnost mitohondrijev, ki je namenjena ohranjanju konstantnosti intramitohondrijskega naboja in črpanju protonov, kar spremlja povečanje porabe ATP. Začarani krog je sklenjen: pomanjkanje kisika moti energijski metabolizem in spodbuja oksidacijo prostih radikalov, aktivacija procesov prostih radikalov, ki poškodujejo membrane mitohondrijev in lizosomov, pa poveča energijski primanjkljaj, ki lahko posledično povzroči nepopravljivo škodo. in celično smrtjo.
V odsotnosti hipoksije nekatere celice (na primer kardiomiociti) prejmejo ATP zaradi cepitve acetil-CoA v Krebsovem ciklu, glukoza in proste maščobne kisline (FFA) pa sta glavna vira energije. Ob zadostni oskrbi s krvjo se 60-90 % acetil-CoA tvori zaradi oksidacije prostih maščobnih kislin, preostalih 10-40 % pa zaradi dekarboksilacije piruvične kisline (PVA). Približno polovica PVA znotraj celice nastane z glikolizo, druga polovica pa nastane iz laktata, ki vstopi v celico iz krvi. Katabolizem FFA v primerjavi z glikolizo zahteva več kisika za sintezo enakovrednega števila ATP. Z zadostno oskrbo celice s kisikom so energetski sistemi za oskrbo z glukozo in maščobnimi kislinami v stanju dinamičnega ravnovesja. V pogojih hipoksije je količina dovedenega kisika nezadostna za oksidacijo maščobnih kislin. Posledično se v mitohondrijih kopičijo nepopolno oksidirane aktivirane oblike maščobnih kislin (acilkarnitin, acil-CoA), ki so sposobne blokirati translokazo adenin nukleotidov, kar spremlja zaviranje transporta ATP, ki nastane v mitohondrijih, v citosol in poškodbe celic. membrane, ki imajo detergentni učinek.
Za izboljšanje energetskega stanja celice je mogoče uporabiti več pristopov:

povečanje učinkovitosti izrabe pomanjkanja kisika v mitohondrijih zaradi preprečevanja odklopa oksidacije in fosforilacije, stabilizacija mitohondrijske membrane
oslabitev inhibicije reakcij Krebsovega cikla, zlasti ohranjanje aktivnosti sukcinat oksidazne povezave
nadomestitev izgubljenih komponent dihalne verige
nastanek umetnih redoks sistemov, ki zaobidejo dihalno verigo, preobremenjeno z elektroni
varčevanje porabe kisika in zmanjševanje potreb tkiv po kisiku ali zaviranje načinov njegove porabe, ki niso potrebni za nujno vzdrževanje vitalne aktivnosti v kritičnih razmerah (nefosforilirajoča encimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomska itd., neencimska oksidacija lipidov)
povečanje proizvodnje ATP med glikolizo brez povečanja proizvodnje laktata
zmanjšanje porabe ATP za procese, ki ne določajo nujnega vzdrževanja življenja v kritičnih situacijah (različne sintetične obnovitvene reakcije, delovanje hlapnih transportnih sistemov itd.)
zunanji vnos visokoenergetskih spojin

Trenutno je eden od načinov izvajanja teh pristopov uporaba zdravil - antihipoksantov.

Razvrstitev antihipoksantov
(Okovityy S.V., Smirnov A.V., 2005)

Pionir v razvoju antihipoksantov pri nas je bil Oddelek za farmakologijo Vojaške medicinske akademije. V 60. letih prejšnjega stoletja je pod vodstvom profesorja V.M. Vinogradova so bili ustvarjeni prvi antihipoksanti s polivalentnim delovanjem: gutimin in nato amtizol, ki so jih kasneje aktivno preučevali pod vodstvom profesorjev L.V. Pastushenkova, A.E. Aleksandrova, A.V. Smirnov. Ta zdravila so pokazala visoko učinkovitost, vendar se na žalost trenutno ne proizvajajo in se ne uporabljajo v medicinski praksi.

1. Zaviralci oksidacije maščobnih kislin

Zdravila, ki so po farmakoloških učinkih (vendar ne po strukturi) podobna gutiminu in amtizolu, so zdravila - zaviralci oksidacije maščobnih kislin, ki se trenutno uporabljajo predvsem v kompleksni terapiji koronarne bolezni srca. Med njimi so neposredni zaviralci karnitin palmitoiltransferaze-I (perhekselin, etomoksir), delni zaviralci oksidacije maščobnih kislin (ranolazin, trimetazidin, meldonij) in posredni zaviralci oksidacije maščobnih kislin (karnitin).
perhekselin in etomoksir so sposobni zavirati aktivnost karnitin palmitoiltransferaze-I in s tem motiti prenos dolgoverižnih acilnih skupin na karnitin, kar vodi v blokado tvorbe acilkarnitina. Posledično se zmanjša intramitohondrijska raven acil-CoA in zmanjša razmerje NADPH 2/NAD, kar spremlja povečanje aktivnosti piruvat dehidrogenaze in fosfofruktokinaze ter posledično stimulacija energijske oksidacije glukoze, ki je večja. ugoden v primerjavi z oksidacijo maščobnih kislin.
Perhekselin se daje peroralno v odmerkih 200-400 mg na dan do 3 mesece. Zdravilo se lahko kombinira z antianginalnimi zdravili, vendar je njegova klinična uporaba omejena zaradi neželenih učinkov - razvoja nevropatije in hepatotoksičnosti. Etomoksir se uporablja v odmerku 80 mg na dan do 3 mesece, vendar vprašanje varnosti zdravila ni dokončno rešeno, glede na dejstvo, da je ireverzibilni zaviralec karnitin palmitoiltransferaze-I.
Trimetazidin, ranolazin in meldonij se imenujejo delni zaviralci oksidacije maščobnih kislin. trimetazidin(Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazo, enega ključnih encimov pri oksidaciji maščobnih kislin. Posledično je zavirana oksidacija v mitohondrijih vseh maščobnih kislin - tako dolgoverižnih (število ogljikovih atomov je več kot 8) kot kratkoverižnih (število ogljikovih atomov je manjše od 8), vendar se kopičenje aktiviranih maščobnih kislin v mitohondrijih se nikakor ne spremeni. Pod vplivom trimetazidina se poveča oksidacija piruvata in glikolitična proizvodnja ATP, koncentracija AMP in ADP se zmanjša, kopičenje laktata in razvoj acidoze se zavira, oksidacija prostih radikalov se zavira.
Trenutno se zdravilo uporablja za ishemično srčno bolezen, pa tudi za druge bolezni, ki temeljijo na ishemiji (na primer z vestibulokohlearno in horioretinalno patologijo). Pridobljeni so bili dokazi o učinkovitosti zdravila pri refraktorni angini pektoris. Pri kompleksnem zdravljenju ishemične bolezni srca je zdravilo predpisano v obliki dozirna oblika s podaljšanim sproščanjem v enkratnem odmerku 35 mg 2-krat na dan je lahko trajanje tečaja do 3 mesece.
V evropskem randomiziranem kliničnem preskušanju (RCT) trimetazidina (TEMS) pri bolnikih s stabilno angino pektoris je uporaba zdravila zmanjšala pogostost in trajanje epizod miokardne ishemije za 25 %, kar je spremljalo povečanje telesne vadbe bolnikov. toleranca. Predpisovanje zdravila v kombinaciji z I-blokatorji (BAB), nitrati in zaviralci kalcijevih kanalčkov (CCB) poveča učinkovitost antianginalnega zdravljenja.
Zgodnja vključitev trimetazidina v kompleksno terapijo akutnega obdobja miokardnega infarkta (MI) pomaga omejiti velikost miokardne nekroze, prepreči razvoj zgodnje postinfarktne dilatacije levega prekata, poveča električno stabilnost srca brez vpliva na EKG. parametri in variabilnost srčnega utripa. Hkrati je v okviru velikega RCT EMIIR – FR pričakovani pozitiven učinek kratkega tečaja intravenskega dajanja zdravila na dolgotrajno, bolnišnično umrljivost in incidenco kombiniranega končnega učinka pri bolnikih z MI ni bilo potrjeno. Vendar je trimetazidin pomembno zmanjšal incidenco dolgotrajnih napadov angine pektoris in ponavljajočih se miokardnih infarktov pri bolnikih na trombolizi.
Pri bolnikih z miokardnim infarktom lahko dodatna vključitev trimetazidina s prirejenim sproščanjem v standardno terapijo zmanjša število napadov angine pektoris, zmanjša uporabo kratkodelujočih nitratov in izboljša kakovost življenja (študija PRIMA).
V majhnem RCT so bili pridobljeni prvi podatki o učinkovitosti trimetazidina pri bolnikih s CHF. Dokazano je, da dolgotrajna uporaba zdravila (20 mg 3-krat na dan približno 13 mesecev) izboljša funkcionalni razred in kontraktilno funkcijo levega prekata pri bolnikih s srčnim popuščanjem. V ruski študiji PREAMBULA pri bolnikih s sočasno patologijo (IHD + CHF II-III FC) je trimetazidin (35 mg 2-krat na dan) pokazal sposobnost pri takih bolnikih nekoliko zmanjšati FC CHF, izboljšati klinične simptome in toleranco na vadbo. Za dokončno določitev mesta trimetazidina pri zdravljenju bolnikov s CHF pa so potrebne dodatne raziskave.
Neželeni učinki pri jemanju zdravila so redki (nelagodje v želodcu, slabost, glavobol, omotica, nespečnost).
Ranolazin(Ranexa) je tudi zaviralec oksidacije maščobnih kislin, čeprav njegov biokemični cilj še ni ugotovljen. Ima antiishemični učinek, saj omejuje uporabo FFA kot energijskega substrata in povečuje porabo glukoze. To vodi do tvorbe več ATP na enoto porabljenega kisika.
Ranolazin se običajno uporablja v kombiniranem zdravljenju bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo skupaj z antianginalnimi zdravili. Tako je RCT ERICA pokazal antianginalno učinkovitost ranolazina pri bolnikih s stabilno angino pektoris, ki so imeli epileptične napade kljub jemanju največjega priporočenega odmerka amlodipina. Pri ženskah je učinek ranolazina na resnost simptomov angine pektoris in toleranco na vadbo manjši kot pri moških.
Rezultati raziskave RCT MERLIN-TIMI 36, opravljenega za razjasnitev učinka ranolazina (intravenozno, nato peroralno 1 g na dan) na pojavnost srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z akutnim koronarni sindrom dokazali, da ranolazin zmanjša resnost kliničnih simptomov, vendar ne vpliva na dolgoročno tveganje smrti in MI pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo.
Ista študija je ugotovila antiaritmično delovanje ranolazin pri bolnikih z AKS brez elevacije segmenta ST v prvem tednu po hospitalizaciji (zmanjšanje števila epizod ventrikularne in supraventrikularne tahikardije). Domneva se, da je ta učinek ranolazina povezan z njegovo sposobnostjo, da zavira pozno fazo pretoka natrija v celico med repolarizacijo (pozni tok I Na), kar povzroči zmanjšanje koncentracije znotrajceličnega Na + in preobremenitev Ca 2+. kardiomiocitov, ki preprečujejo razvoj tako mehanske miokardne disfunkcije, ki spremlja ishemijo, kot tudi njene električne nestabilnosti.
Ranolazin običajno ne povzroča resnih stranskih učinkov in ne vpliva pomembno na srčni utrip in krvni tlak, vendar lahko pri uporabi relativno velikih odmerkov in v kombinaciji z BAB ali CCB kanali opazimo zmerne glavobole, omotico in astenične pojave. Poleg tega možnost povečanja intervala QT z zdravilom nalaga določene omejitve za njegovo klinično uporabo.
Meldonij(Mildronat) reverzibilno omejuje hitrost biosinteze karnitina iz njegovega predhodnika γ-butirobetaina. Posledično je s karnitinom posredovan transport dolgoverižnih maščobnih kislin čez mitohondrijske membrane oslabljen, ne da bi to vplivalo na presnovo kratkoverižnih maščobnih kislin. To pomeni, da meldonij praktično ne more toksično vplivati na mitohondrijsko dihanje, saj ne more popolnoma blokirati oksidacije vseh maščobnih kislin. Delna blokada oksidacije maščobnih kislin vključuje alternativni sistem proizvodnje energije - oksidacijo glukoze, ki uporablja kisik za sintezo ATP veliko bolj učinkovito (za 12 %). Poleg tega se pod vplivom meldonija poveča koncentracija γ-butirobetaina, ki lahko povzroči tvorbo NO, kar vodi do zmanjšanja celotnega perifernega žilnega upora (OPSR).
Meldonij in trimetazidin s stabilno angino pektoris zmanjšata pogostost napadov angine pektoris, povečata bolnikovo toleranco na telesno aktivnost in zmanjšata porabo kratkodelujočega nitroglicerina. Zdravilo je nizko toksično, ne povzroča pomembnih stranskih učinkov, vendar se pri uporabi lahko pojavijo srbenje, izpuščaji, tahikardija, dispeptični simptomi, psihomotorična vznemirjenost in znižanje krvnega tlaka.
karnitin(vitamin B t) je endogena spojina in nastane iz lizina in metionina v jetrih in ledvicah. Ima pomembno vlogo pri transportu dolgoverižnih maščobnih kislin čez notranjo mitohondrijsko membrano, medtem ko aktivacija in prodiranje nižjih maščobnih kislin poteka brez kartinitina. Poleg tega ima karnitin ključno vlogo pri tvorbi in uravnavanju ravni acetil-CoA.
Fiziološke koncentracije karnitina imajo nasičen učinek na karnitin-palmitoiltransferazo I in povečanje odmerka zdravila ne poveča transporta acilnih skupin maščobnih kislin v mitohondrije s sodelovanjem tega encima. Vendar to vodi do aktivacije karnitin-acilkarnitin translokaze (ki ni nasičena s fiziološkimi koncentracijami karnitina) in do padca intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, ki se transportira v citosol (s tvorbo acetilkarnitina). V citosolu je presežek acetil-CoA izpostavljen acetil-CoA karboksilazi s tvorbo malonil-CoA, ki ima lastnosti posrednega zaviralca karnitin palmitoiltransferaze I. Zmanjšanje intramitohondrijske acetil-CoA je povezano s povečanjem raven piruvat dehidrogenaze, ki omejuje proizvodnjo piruvata in omejuje proizvodnjo piruvata. Tako je antihipoksični učinek karnitina povezan z blokado transporta maščobnih kislin v mitohondrijih, je odvisen od odmerka in se kaže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila, medtem ko imajo nizki odmerki le specifičen vitaminski učinek.
Eden največjih RCT, ki uporabljajo karnitin, je CEDIM. Pokazalo se je, da je dolgotrajno zdravljenje s karnitinom v dovolj velikih odmerkih (9 g, 1-krat na dan 5 dni, čemur je sledil prehod na peroralno dajanje 2 g 3-krat na dan 12 mesecev) pri bolnikih z mejami miokardnega infarkta. dilatacija levega prekata. Poleg tega je bil pozitiven učinek uporabe zdravila dosežen pri hudi kraniocerebralni travmi, hipoksiji ploda, zastrupitvi z ogljikovim monoksidom itd., Vendar pa velika variabilnost načinov uporabe in ne vedno ustrezna politika odmerkov otežujejo razlago. rezultate takšnih študij.

2. Sredstva, ki vsebujejo sukcinat in tvorijo sukcinat

2.1. Izdelki, ki vsebujejo sukcinat

Praktično uporabo kot antihipoksantov najdejo zdravila, ki podpirajo aktivnost sukcinat oksidazne povezave med hipoksijo. Ta FAD-odvisna povezava Krebsovega cikla, ki jo kasneje zavira hipoksija v primerjavi z NAD-odvisnimi oksidazami, lahko določen čas vzdržuje proizvodnjo energije v celici, pod pogojem, da je v tej povezavi v mitohondrijih oksidacijski substrat - sukcinat (jantarna kislina). Primerjalna sestava pripravkov je prikazana v tabeli 1.
V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da jantarna kislina uresničuje svoje učinke ne le kot vmesnik različnih biokemičnih ciklov, ampak tudi kot ligand za receptorje sirote (SUCNR1 , GPR91), ki se nahaja na citoplazmatski membrani celic in je povezana z G-proteini (G i / G o in G q). Ti receptorji se nahajajo v številnih tkivih, predvsem v ledvicah (epitelij proksimalnih tubulov, celice jukstaglomerularnega aparata), pa tudi v jetrih, vranici in krvnih žilah. Aktivacija teh receptorjev s sukcinatom, prisotnim v žilni postelji, poveča reabsorpcijo fosfata in glukoze, stimulira glukoneogenezo in zviša krvni tlak (s posrednim povečanjem tvorbe renina). Nekateri učinki jantarne kisline so prikazani na sliki 1.

Tabela 1. Primerjalna sestava
pripravki, ki vsebujejo sukcinat

Sestavni del zdravila	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	citoflavin (10 ml)	Oksimetiletilpiridin sukcinat (5 ml)
OBRAZCI PARENTER
jantarna kislina

N-metilglukamin
nikotinamid
Inozin
Riboflavin mononukleotid
metionin
NaCl
KCl
MgCl
USTNE OBLIKE
jantarna kislina
Oksimetiletilpiridin sukcinat
nikotinamid
Inozin
Riboflavin mononukleotid

Slika 1. Nekateri učinki eksogeno dane jantarne kisline

Eden od pripravkov na osnovi jantarne kisline je reamberin- ki je uravnotežena poliionska raztopina z dodatkom mešane natrijeve N-metilglukaminske soli jantarne kisline (do 15 g/l).
Infundiranje reamberina spremlja povečanje pH krvi in puferske kapacitete ter alkalizacija urina. Poleg antihipoksantnega delovanja ima reamberin tudi razstrupljanje (z različne zastrupitve, zlasti alkohol, zdravila proti tuberkulozi) in antioksidant (zaradi aktivacije encimske povezave antioksidativni sistem) dejanje. Prerate se uporablja za razpršeni peritonitis s sindromom multiorganske odpovedi, hudo sočasno travmo, akutne cerebrovaskularne nezgode (ishemične in hemoragične), neposredne revaskularizacijske operacije na srcu.
Uporaba zdravila Reamberin pri bolnikih z večžilno koronarno boleznijo med aorto-mlečno-koronarnim obvodnim presadkom s plastiko levega prekata in/ali zamenjavo zaklopke ter uporaba ekstrakorporalne cirkulacije v intraoperativnem obdobju lahko zmanjša pojavnost različnih zapletov v zgodnjem pooperativnem obdobju. (vključno s ponovnim infarktom, možgansko kapjo,).
Uporaba zdravila Reamberin v fazi umika iz anestezije povzroči skrajšanje obdobja prebujanja bolnikov, skrajšanje časa okrevanja motorične aktivnosti in ustreznega dihanja ter pospeševanje okrevanja možganskih funkcij.
Izkazala se je učinkovitost zdravila Reamberin (zmanjšanje trajanja in resnosti glavnih kliničnih manifestacij bolezni) pri nalezljivih boleznih (gripa in ARVI, zapletena s pljučnico, akutne črevesne okužbe) zaradi njegovega visokega razstrupljevalnega in posrednega antioksidativnega učinka.
Zdravilo ima malo stranskih učinkov, predvsem kratkotrajen občutek vročine in pordelost zgornjega dela telesa. Reamberin je kontraindiciran pri stanjih po travmatski možganski poškodbi, ki jo spremlja možganski edem.
Zdravilo ima kombiniran antihipoksični učinek citoflavin(jantarna kislina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinek jantarne kisline v tej formulaciji dopolnjuje riboflavin, ki je zaradi svojih koencimskih lastnosti sposoben povečati aktivnost sukcinat dehidrogenaze in ima posreden antioksidativni učinek (zaradi zmanjšanja oksidiranega glutationa). Domneva se, da nikotinamid, vključen v sestavo, aktivira NAD odvisne encimske sisteme, vendar je ta učinek manj izrazit kot učinek NAD. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov, kar je potrebno ne le za ponovno sintezo makroergov (ATP in GTP), ampak tudi za sekundarne prenašalce (cAMP in cGMP), pa tudi nukleinske kisline. Določeno vlogo lahko igra sposobnost inozina, da nekoliko zavira aktivnost ksantin oksidaze in s tem zmanjša proizvodnjo visoko aktivnih oblik in spojin kisika. Vendar pa so učinki inozina v primerjavi z drugimi sestavinami zdravila sčasoma odloženi.
Glavna uporaba citoflavina je pri hipoksičnih in ishemičnih poškodbah osrednjega živčnega sistema (ishemična možganska kap, toksična, hipoksična in discirkulacijska encefalopatija), pa tudi pri zdravljenju različnih patoloških stanj, vključno s kompleksnim zdravljenjem kritično bolnih bolnikov. Tako uporaba zdravila zagotavlja zmanjšanje umrljivosti pri bolnikih z akutno cerebrovaskularno nesrečo na 4,8-9,6% v primerjavi z 11,7-17,1% pri bolnikih, ki niso prejeli zdravila.
V dokaj velikem RCT, ki je vključevalo 600 bolnikov s kronično cerebralno ishemijo, se je izkazalo, da citoflavin zmanjšuje kognitivno-mnestične motnje in nevrološke motnje; obnoviti kakovost spanja in izboljšati kakovost življenja.
Klinična uporaba Citoflavin za preprečevanje in zdravljenje posthipoksičnih lezij centralnega živčnega sistema pri nedonošenčkih, ki so imeli možgansko hipoksijo / ishemijo, lahko zmanjša pogostost in resnost nevroloških zapletov (hude oblike periventrikularnih in intraventrikularnih krvavitev, periventrikularna levkomalacija). Uporaba citoflavina v akutnem obdobju perinatalne poškodbe osrednjega živčnega sistema omogoča doseganje višjih indeksov duševnega in motoričnega razvoja otrok v prvem letu življenja. Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri otrocih z bakterijskim gnojnim meningitisom in virusnim encefalitisom.
Neželeni učinki citoflavina vključujejo hipoglikemijo, hiperurikemijo, hipertenzivne reakcije, infuzijske reakcije s hitrim injiciranjem (zvišana telesna temperatura, suha usta).
Remaxol – originalno zdravilo, ki združuje lastnosti uravnotežene poliionske raztopine (ki dodatno vsebuje metionin, riboksin, nikotinamid in jantarno kislino), antihipoksant in hepatotropno sredstvo.
Antipoksični učinek zdravila Remaxol je podoben učinku zdravila Reamberin. Jantarna kislina deluje antihipoksično (ohranja aktivnost sukcinat oksidazne povezave) in posredno antioksidativno (ohranja bazen reduciranega glutationa), medtem ko nikotinamid aktivira NAD odvisne encimske sisteme. Zaradi tega poteka tako aktivacija sintetičnih procesov v hepatocitih kot vzdrževanje njihove oskrbe z energijo. Poleg tega se domneva, da lahko jantarna kislina deluje kot parakrino sredstvo, ki ga izločajo poškodovani hepatociti (na primer med ishemijo), in prizadene pericite (Ito celice) v jetrih prek receptorjev SUCNR1. To povzroči aktivacijo pericitov, ki zagotavljajo sintezo komponent zunajceličnega matriksa, ki sodelujejo pri presnovi in regeneraciji celic jetrnega parenhima.
Metionin aktivno sodeluje pri sintezi holina, lecitina in drugih fosfolipidov. Poleg tega se pod vplivom metionin adenoziltransferaze iz metionina in ATP v telesu tvori S-adenozilmetionin (SAM).
O učinku inozina smo govorili zgoraj, vendar velja omeniti, da ima tudi lastnosti nesteroidnega anabolika, ki pospešuje reparativno regeneracijo hepatocitov.
Najbolj opazen učinek remaksola je na manifestacije toksemije, pa tudi na citolizo in holestazo, kar omogoča, da se uporablja kot univerzalno hepatotropno zdravilo za različne poškodbe jeter, tako v terapevtskih kot tudi v terapevtskih in profilaktičnih režimih. Učinkovitost zdravila je bila ugotovljena za virusne (CVHC), medicinske (protituberkulozna sredstva) in toksične (etanol) lezije jeter.
Podobno kot eksogeno uporabljen SAM ima Remaxol blage antidepresivne in antiastenične učinke. Poleg tega z akutnim alkoholna zastrupitev zdravilo zmanjša pojavnost in trajanje alkoholnega delirija, skrajša dolžino bivanja bolnikov na oddelku za intenzivno nego in skupno trajanje zdravljenje.
Kot kombinirano zdravilo, ki vsebuje sukcinat, se lahko upošteva oksimetiletilpiridin sukcinat(mexidol, mexicor) - ki je kompleks sukcinata z antioksidantom emoksipinom, ki ima relativno šibko antihipoksično aktivnost, vendar poveča transport sukcinata čez membrane. Tako kot emoksipin je tudi oksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) zaviralec procesov prostih radikalov, vendar ima izrazitejši antihipoksični učinek. Glavne farmakološke učinke OMEPS je mogoče povzeti na naslednji način:

aktivno reagira s peroksidnimi radikali beljakovin in lipidov, zmanjšuje viskoznost lipidne plasti celičnih membran
optimizira funkcije sintetiziranja energije mitohondrijev v hipoksičnih pogojih
ima modulacijski učinek na nekatere membransko vezane encime (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, izboljša sinaptični prenos
blokira sintezo nekaterih prostaglandinov, tromboksana in levkotrienov
izboljša reološke lastnosti krvi, zavira agregacijo trombocitov

Glavna klinična preskušanja zdravila OMEPS so bila izvedena za preučevanje njegove učinkovitosti pri motnjah ishemične geneze: v akutnem obdobju miokardnega infarkta, koronarne arterijske bolezni, akutnih motenj možganske cirkulacije, discirkulacijske encefalopatije, vegetovaskularne distonije, aterosklerotičnih motenj delovanja možganov in druga stanja, ki jih spremlja tkivna hipoksija.
Največji dnevni odmerek ne sme presegati 800 mg, enkratni odmerek - 250 mg. Običajno se OMEPS dobro prenaša. Nekateri ljudje lahko občutijo slabost in suha usta.
Trajanje sprejema in izbira posameznega odmerka sta odvisna od resnosti bolnikovega stanja in učinkovitosti terapije OMEPS. Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila so potrebni veliki RCT.

2.2. Sredstva, ki tvorijo sukcinat

Antihipoksični učinek je povezan tudi s sposobnostjo pretvorbe v sukcinat v Robertsovem ciklu (g-aminobutiratni šant). natrijev hidroksibutirat, čeprav ni zelo izrazit. Transaminacija g-aminobutirične kisline (GABA) z ± -ketoglutarno kislino je glavna pot presnovne razgradnje GABA. Semaldehid jantarne kisline, ki nastane med nevrokemično reakcijo s pomočjo sukcinat polmaldehid dehidrogenaze s sodelovanjem NAD, se oksidira v jantarna kislina, ki je vključen v cikel trikarboksilne kisline. Ta proces se pojavlja predvsem v živčnem tkivu, vendar se v pogojih hipoksije lahko uresniči v drugih tkivih.
To dodatno delovanje je zelo koristno pri uporabi natrijevega oksibutirata (OH) kot splošnega anestetika. V pogojih hude cirkulacijske hipoksije oksibutirat (v velikih odmerkih) v zelo kratkem času uspe sprožiti ne samo celične adaptivne mehanizme, temveč jih tudi okrepiti s prestrukturiranjem energetske presnove v vitalnih organih. Zato od uvedbe majhnih odmerkov anestetika ne smemo pričakovati opaznega učinka.
Ugoden učinek OH med hipoksijo je posledica dejstva, da aktivira energetsko ugodnejšo pentozno pot presnove glukoze s svojo usmerjenostjo na pot neposredne oksidacije in tvorbe pentoz, ki so del ATP. Poleg tega aktivacija pentozne poti oksidacije glukoze ustvarja povišano raven NADPPN, kot nujnega kofaktorja za sintezo hormonov, kar je še posebej pomembno za delovanje nadledvične žleze. Spremembo hormonskega ozadja po dajanju zdravila spremlja povečanje vsebnosti glukoze v krvi, ki daje največjo proizvodnjo ATP na enoto uporabljenega kisika in je sposobna vzdrževati proizvodnjo energije v pogojih pomanjkanja kisika.
Mononarkoza OH je minimalno toksična vrsta splošne anestezije in ima zato največjo vrednost pri bolnikih v stanju hipoksije različne etiologije (huda akutna pljučna insuficienca, izguba krvi, hipoksična in toksična poškodba miokarda). Indiciran je tudi pri bolnikih z različnimi vrstami endogene zastrupitve, ki jih spremlja oksidativni stres (septični procesi, razpršeni peritonitis, jetrna in ledvična odpoved).
Neželeni učinki pri jemanju zdravil so redki, predvsem pri intravenskem dajanju (motorična agitacija, konvulzivno trzanje okončin, bruhanje). Te neželene dogodke z uporabo oksibutirata je mogoče preprečiti med premedikacijo z metoklopramidom ali ustaviti s promethazinom (diprazinom).
Antihipoksični učinek je delno povezan tudi z izmenjavo sukcinata. polioksifumarin, ki je koloidna raztopina za intravensko dajanje (polietilen glikol z dodatkom NaCl, MgCl, KI in natrijevega fumarata). Polioksifumarin vsebuje eno od komponent Krebsovega cikla - fumarat, ki dobro prodre skozi membrane in se zlahka izkoristi v mitohondrijih. Pri najhujši hipoksiji se končne reakcije Krebsovega cikla obrnejo, torej začnejo potekati v nasprotni smeri, fumarat pa se s kopičenjem slednjega spremeni v sukcinat. To zagotavlja konjugirano regeneracijo oksidiranega NAD iz njegove reducirane oblike med hipoksijo in s tem možnost proizvodnje energije v NAD-odvisni povezavi mitohondrijske oksidacije. Z zmanjšanjem globine hipoksije se smer končnih reakcij Krebsovega cikla spremeni v običajno, medtem ko se nakopičeni sukcinat aktivno oksidira kot učinkovit vir energije. Pod temi pogoji se tudi fumarat po pretvorbi v malat pretežno oksidira.
Uvedba polioksifumarina ne vodi le do hemodilucije po infuziji, zaradi česar se zmanjša viskoznost krvi in se izboljšajo njene reološke lastnosti, temveč tudi do povečanja diureze in manifestacije razstrupljevalne učinkovine. Natrijev fumarat, ki je del sestave, ima antihipoksičen učinek.
Poleg tega se polioksifumarin uporablja kot sestavina perfuzijskega medija za primarno polnjenje konture srčno-pljučnega aparata (11% -30% volumna) med operacijami za odpravo srčnih napak. Hkrati ima vključitev zdravila, sestavo perfuzata, pozitiven učinek na stabilnost hemodinamike v postperfuzijskem obdobju in zmanjša potrebo po inotropni podpori.
Confumin- 15 % raztopina natrijevega fumarata za infundiranje, ki ima opazen antihipoksični učinek. Ima določen kardiotonični in kardioprotektivni učinek. Uporablja se pri različnih hipoksičnih stanjih (hipoksija z normovolemijo, šok, huda zastrupitev), tudi v primerih, ko je dajanje velikih količin tekočine kontraindicirano in drugih infuzijskih pripravkov z antihipoksičnim delovanjem ni mogoče uporabiti.

3. Naravne sestavine dihalne verige

Antihipoksanti, ki so naravne sestavine mitohondrijske dihalne verige in sodelujejo pri prenosu elektronov, so našli tudi praktično uporabo. Tej vključujejo citokrom C(Cytomac) in ubikinon(Ubinon). Ta zdravila dejansko opravljajo funkcijo nadomestnega zdravljenja, saj med hipoksijo zaradi strukturnih motenj mitohondriji izgubijo del svojih komponent, vključno z nosilci elektronov.
Eksperimentalne študije so pokazale, da eksogeni citokrom C med hipoksijo prodre v celico in mitohondrije, se integrira v dihalno verigo in prispeva k normalizaciji oksidativne fosforilacije, ki proizvaja energijo.
Citokrom C je lahko uporabno orodje pri kombiniranem zdravljenju kritičnih stanj. Zdravilo se je izkazalo za zelo učinkovito pri zastrupitvah s hipnotiki, ogljikovim monoksidom, toksičnih, infekcijskih in ishemičnih poškodbah miokarda, pljučnici, motnjah možganske in periferne cirkulacije. Uporablja se tudi za asfiksijo novorojenčkov in infekcijski hepatitis. Običajni odmerek zdravila je 10-15 mg intravensko, intramuskularno ali peroralno (1-2 krat na dan).
Kombinirano zdravilo ki vsebuje citokrom C energostim... Poleg citokroma C (10 mg) vsebuje nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) in inozin (80 mg). Ta kombinacija ima aditivni učinek, kjer učinki NAD in inozina dopolnjujejo antihipoksični učinek citokroma C. Hkrati eksogeno apliciran NAD nekoliko zmanjša pomanjkanje citosolnega NAD in obnovi aktivnost NAD odvisnih dehidrogenaz, ki sodelujejo pri sintezi. ATP, prispeva k krepitvi dihalne verige. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov. Zdravilo je predlagano za uporabo pri MI, pa tudi pri stanjih, ki jih spremlja razvoj hipoksije, vendar je baza dokazov trenutno precej šibka.
Ubikinon (koencim Q 10) je koencim, široko porazdeljen v celicah telesa, ki je derivat benzokinona. Glavni del intracelularnega ubikinona je koncentriran v mitohondrijih v oksidirani (CoQ), reducirani (CoH 2, QH 2) in polreducirani obliki (semikinon, CoH, QH). V majhnih količinah je prisoten v jedrih, endoplazmatskem retikulumu, lizosomih in Golgijevem aparatu. Tako kot tokoferol, ubikinon največje količine najdemo v organih z visoko stopnjo presnove - srcu, jetrih, ledvicah.
Je nosilec elektronov in protonov z notranje na zunanjo stran mitohondrijske membrane, sestavni del dihalne verige, sposoben pa je delovati tudi kot antioksidant.
ubikinon(Ubinon) se lahko uporablja predvsem v kompleksni terapiji bolnikov ishemična bolezen srca, z miokardnim infarktom, pa tudi pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem (CHF).
Pri uporabi zdravila pri bolnikih z ishemično boleznijo srca se klinični potek bolezni izboljša (predvsem pri bolnikih s funkcionalnim razredom I-II), zmanjša se pogostost napadov; poveča se toleranca za vadbo; vsebnost prostaciklina v krvi se poveča, tromboksana pa zmanjša. Vendar je treba upoštevati, da samo zdravilo ne vodi do povečanja koronarnega pretoka krvi in ne prispeva k zmanjšanju potreb miokarda po kisiku (čeprav lahko povzroči rahel bradikardni učinek). Posledično se antianginalni učinek zdravila pojavi po nekaj, včasih precej pomembnem času (do 3 mesece).
V kompleksni terapiji bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo lahko ubikinon kombiniramo z BAB in zaviralci angiotenzinske konvertaze. To zmanjša tveganje za razvoj srčnega popuščanja levega prekata, srčnih aritmij. Zdravilo je neučinkovito pri bolnikih z močnim zmanjšanjem tolerance za vadbo, pa tudi z visoko stopnjo sklerotične stenoze koronarnih arterij.
Pri kronični srčni popuščanju lahko uporaba ubikinona v kombinaciji z odmerjeno telesno aktivnostjo (predvsem v velikih odmerkih, do 300 mg na dan) poveča moč kontrakcij levega prekata in izboljša endotelijsko delovanje. Zdravilo pomembno pozitivno vpliva na funkcionalni razred bolnikov s CHF in število hospitalizacij.
Treba je opozoriti, da je učinkovitost ubikinona pri kronični srčni popuščanju v veliki meri odvisna od njegove plazemske ravni, ki pa je odvisna od presnovnih potreb različnih tkiv. Domneva se, da zgoraj pozitivni učinki zdravilo se pojavi šele, ko koncentracija koencima Q 10 v plazmi preseže 2,5 μg / ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg / ml). Ta raven se doseže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila: jemanje 300 mg koencima Q 10 na dan povzroči 4-kratno povečanje njegove koncentracije v krvi od začetne, vendar ne pri uporabi majhnih odmerkov (do 100 mg na dan). ). Čeprav so bile izvedene številne študije o kronični srčni popuščanju z dajanjem ubikinona v odmerkih 90-120 mg na dan bolnikom, je očitno treba uporabo zdravljenja z visokimi odmerki šteti za najbolj optimalno za to patologijo.
Majhna pilotna študija je pokazala, da je zdravljenje z ubikinonom zmanjšalo miopatske simptome pri bolnikih, zdravljenih s statini, zmanjšalo bolečine v mišicah (za 40 %) in izboljšalo dnevno aktivnost (za 38 %), v nasprotju s tokoferolom, za katerega je bilo ugotovljeno, da je neučinkovit.
Zdravilo se običajno dobro prenaša. Včasih so možne navzea in motnje blata, tesnoba in nespečnost, v tem primeru se zdravilo prekine.
Kot derivat ubikinona, idebenon, ki ima v primerjavi s koencimom Q 10 manjšo velikost (5-krat), manjšo hidrofobnost in večjo antioksidativno aktivnost. Zdravilo prodre skozi krvno-možgansko pregrado in se v znatnih količinah porazdeli v možgansko tkivo. Mehanizem delovanja idebenona je podoben mehanizmu delovanja ubikinona. Poleg antihipoksičnih in antioksidativnih učinkov ima mnemotropni in nootropni učinek, ki se razvije po 20-25 dneh zdravljenja. Glavne indikacije za uporabo idebenona so cerebrovaskularna insuficienca različnega izvora, organske lezije Centralni živčni sistem.
Najpogostejši neželeni učinek zdravila (do 35%) je motnja spanja zaradi njegovega aktivacijskega učinka, zato je treba idebenon jemati najkasneje 17 ur po koncu.

4. Umetni redoks sistemi

Ustvarjanje antihipoksantov z elektron-akceptorskimi lastnostmi, ki tvorijo umetne redoks sisteme, želi do neke mere nadomestiti pomanjkanje naravnega akceptorja elektronov, kisika, ki nastane med hipoksijo. Takšna zdravila bi morala obiti členke dihalne verige, preobremenjene z elektroni v pogojih hipoksije, "odstraniti" elektrone iz teh členov in s tem do določene mere obnoviti delovanje dihalne verige in s tem povezano fosforilacijo. Poleg tega lahko umetni akceptorji elektronov zagotovijo oksidacijo piridinskih nukleotidov (NADH) v celičnem citosolu in s tem preprečijo zaviranje glikolize in prekomerno kopičenje laktata.
Iz sredstev, ki tvorijo umetne redoks sisteme, je bil v medicinsko prakso uveden natrijev polidihidroksifenilen tiosulfonat - olifen(hipoksen), ki je sintetični polikinon. V medcelični tekočini se zdravilo očitno disociira v polikinon kation in tiolni anion. Antihipoksični učinek zdravila je povezan predvsem s prisotnostjo polifenolne kinonske komponente v njegovi strukturi, ki sodeluje pri zaobidenju transporta elektronov v dihalni verigi mitohondrijev (od kompleksa I do III). V posthipoksičnem obdobju zdravilo povzroči hitro oksidacijo nakopičenih reduciranih ekvivalentov (NADP H 2, FADH). Sposobnost enostavne tvorbe semikinona mu zagotavlja opazno antioksidativno delovanje potrebni za nevtralizacijo izdelkov LPO.
Uporaba zdravila je dovoljena za hude travmatične poškodbe, šok, izgubo krvi, obsežne kirurške posege. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca zmanjša ishemične manifestacije, normalizira hemodinamiko, zmanjša strjevanje krvi in celotno porabo kisika. Klinične študije so pokazale, da se z vključitvijo olifena v kompleks terapevtskih ukrepov zmanjša smrtnost bolnikov s travmatskim šokom in opazimo hitrejšo stabilizacijo hemodinamskih parametrov v pooperativnem obdobju.
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem v ozadju olifena se manifestacije tkivne hipoksije zmanjšajo, vendar ni posebnega izboljšanja. črpalna funkcija srca, kar omejuje uporabo zdravila pri akutnem srčnem popuščanju. Pomanjkanje pozitivnega učinka na stanje oslabljene centralne in intrakardialne hemodinamike pri MI ne omogoča oblikovanja nedvoumnega mnenja o učinkovitosti zdravila pri tej patologiji. Poleg tega olifen ne daje neposrednega antianginalnega učinka in ne odpravlja motenj ritma, ki se pojavijo med MI.
Olifen se uporablja v kompleksni terapiji akutnega destruktivnega pankreatitisa (ADP). S to patologijo je učinkovitost zdravila večja, prej se začne zdravljenje. Kadar je olifen predpisan regionalno (intraaortno) v zgodnji fazi ADP, je treba natančno določiti trenutek nastanka bolezni, saj je po obdobju obvladljivosti in prisotnosti že nastale nekroze trebušne slinavke uporaba zdravila prepovedana. kontraindicirano.
Vprašanje učinkovitosti olifena v akutnem obdobju cerebrovaskularnih bolezni (dekompenzacija discirkulacijske encefalopatije, ishemična možganska kap) ostaja odprto. Pokazala se je odsotnost učinka zdravila na stanje glavnih možganov in dinamiko sistemskega krvnega pretoka.
Med stranskimi učinki olifena lahko opazimo neželene avtonomne premike, vključno z dolgotrajnim zvišanjem krvnega tlaka ali kolapsom pri nekaterih bolnikih, alergijskimi reakcijami in flebitisom; redko kratkotrajni občutek zaspanosti, suha usta; pri miokardnem infarktu se lahko obdobje sinusne tahikardije nekoliko podaljša. Pri dolgotrajni tečajni uporabi olifena prevladujeta dva glavna stranska učinka - akutni flebitis (pri 6% bolnikov) in alergijske reakcije v obliki hiperemije dlani in srbeča koža(pri 4 % bolnikov) so črevesne motnje manj pogoste (pri 1 % ljudi).

5. Makroergične povezave

Antihipoksant, ustvarjen na osnovi visokoenergijske spojine, naravne za telo - kreatin fosfat, je zdravilo Neoton. V miokardu in v skeletnih mišicah kreatin fosfat deluje kot rezerva kemične energije in se uporablja za ponovno sintezo ATP, katerega hidroliza zagotavlja tvorbo energije, potrebne za proces krčenja aktomiozina. Učinek tako endogenega kot eksogeno uporabljenega kreatin fosfata je neposredno fosforilirati ADP in s tem povečati količino ATP v celici. Poleg tega se pod vplivom zdravila stabilizira sarkolemalna membrana ishemičnih kardiomiocitov, zmanjša se agregacija trombocitov in poveča plastičnost membran eritrocitov. Najbolj raziskan je normalizacijski učinek neotona na presnovo in delovanje miokarda, saj je v primeru poškodbe miokarda tesna povezava med vsebnostjo visokoenergetskih fosforilacijskih spojin v celici, preživetjem celice in zmožnostjo obnovitve kontrakcijske funkcije.
Glavne indikacije za uporabo kreatin fosfata so MI ( akutno obdobje), intraoperativna ishemija miokarda ali okončin, CHF. Opozoriti je treba, da ena sama infuzija zdravila ne vpliva na klinično stanje in stanje kontraktilne funkcije levega prekata.
Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri bolnikih z akutno cerebrovaskularno nesrečo. Poleg tega se zdravilo lahko uporablja v športna medicina za preprečevanje škodljivih učinkov fizičnega stresa. Vključitev neotona v kompleksno terapijo CHF praviloma omogoča zmanjšanje odmerka srčnih glikozidov in diuretikov. Odmerki intravenskega kapljanja zdravila se razlikujejo glede na vrsto patologije.
Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila so potrebni veliki RCT. Ekonomska izvedljivost uporabe kreatin fosfata zahteva tudi dodatno študijo glede na visoke stroške.
Neželeni učinki so redki, včasih je možno kratkotrajno znižanje krvnega tlaka s hitrim intravenskim injiciranjem v odmerku več kot 1 g.
Včasih se ATP (adenozin trifosforna kislina) šteje za visokoenergetski antihipoksant. Rezultati uporabe ATP kot antihipoksanta so se izkazali za sporne in klinične možnosti dvomljive, kar je razloženo z izjemno slabim prodiranjem eksogenega ATP skozi nepoškodovane membrane in njegovo hitro defosforilacijo v krvi.
Hkrati ima zdravilo še vedno določen terapevtski učinek, ki ni povezan z neposrednim antihipoksičnim učinkom, kar je posledica njegovih nevrotransmiterskih lastnosti (modulacijski učinek na adrenergične, holinske in purinske receptorje) in vpliva na presnovo. in celične membrane produktov razgradnje ATP - AMP, cAMP, adenozin, inozin. Slednji deluje vazodilatatorno, antiaritmično, antianginalno in antiagregacijsko in svoje učinke uresničuje preko P 1 -P 2 -purinergičnih (adenozinskih) receptorjev v različnih tkivih. Glavna indikacija za uporabo ATP v tem trenutku je lajšanje paroksizmov supraventrikularne tahikardije.
Ob zaključku karakterizacije antihipoksantov je treba še enkrat poudariti, da ima uporaba teh zdravil najširše možnosti, saj antihipoksanti normalizirajo samo osnovo življenja celice - njeno energijo, ki določa vse druge funkcije. Zato lahko uporaba antihipoksičnih zdravil v kritičnih stanjih prepreči razvoj nepopravljivih sprememb v organih in odločilno prispeva k rešitvi bolnika.
Praktična uporaba drog tega razreda mora temeljiti na razkritju njihovih mehanizmov antihipoksičnega delovanja, ob upoštevanju farmakokinetičnih značilnosti, rezultatov velikih randomiziranih kliničnih preskušanj in ekonomske izvedljivosti.

Literatura

Afanasjev V.V. Citoflavin v intenzivni negi: vodnik za zdravnike. SPb, 2006.
Biološki in klinični vidiki uporaba koencima Q 10 v kardiološki praksi. M., 2009.
hipoksena. Uporaba v klinični praksi (glavni učinki, mehanizem delovanja, uporaba). M., 2009.
Gurevič K.G. Uporaba trimetazidina v sodobni klinični praksi. Pharmateca. 2006; 5: 62-65.
Kalvinsh I.Ya. Mildronat. Mehanizem delovanja in možnosti za njegovo uporabo. Riga, 2002.
Kostjučenko A.L., Semigolovsky N.Yu. Sodobne realnosti klinične uporabe antihipoksantov. PHARMindex: PRAKTIČNO. 2002; 3: 102-122.
Kondrashova M.N. Hormonu podobno delovanje jantarne kisline. Vopr. Biol. srček. in Pharm. kemija. 2002; 1: 7-12.
Lukjanova L.D. Molekularni mehanizmi hipoksije in sodobnih pristopov farmakološka korekcija hipoksičnih motenj // Farmakoterapija hipoksije in njene posledice v kritičnih stanjih / Gradivo vseruske znanstvene konference. SPb, 2004.
Odinak M.M., Skvortsova V.I., Voznyuk I.A. Vrednotenje učinkovitosti citoflavina pri akutni ishemični možganski kapi (rezultati multicentrične, odprte, randomizirane kontrolno-primerjalne študije). Časopis za nevrologijo in psihiatrijo. S.S. Korsakov. 2010; 12: 29-37.
Okovityy S.V., Smirnov A.V., Shulenin S.N. Klinična farmakologija antihipoksantov in antioksidantov. SPb, 2005.
Perepech N.B. Neoton (mehanizmi delovanja in klinična uporaba) / 2. izdaja. SPb, 2001.
Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki in medicinski vidiki / Ed. L. D. Lukjanova, I. B. Ushakova. M.-Voronež, 2004.
Reamberin: realnost in obeti / Zbornik znanstvenih člankov. SPb, 2002.
Rogatkin S.O., Volodin N.N., Degtyareva M.G. in drugo Sodobni pristopi k cerebroprotektivni terapiji nedonošenčkov v pogojih enote za intenzivno nego. Časopis za nevrologijo in psihiatrijo. S.S. Korsakov. 2011; 1: 37-33.
Smirnov A.V., Aksenov I.V., Zaitseva K.K. Korekcija hipoksičnih in ishemičnih stanj z uporabo antihipoksantov. vojaški. srček. Dnevnik. 1992; 10: 36-40.
Smirnov A.V., Krivoručko B.I. Antihipoksanti v urgentni medicini. Anesteziol. in reanimatol. 1998; 2: 50-55.
Suslina Z.A., Romantsov M.G., Kovalenko A.L. et al Terapevtska učinkovitost infuzijske raztopine citoflavina v klinični praksi. Klinična medicina. 2010; 4: 61-68.
Tikhomirova O.V., Romantsov M.G., Mikhailova E.V., Govorova L.V. Patogenetsko utemeljena smer korekcije motenj antioksidantnega sistema pri otrocih z akutnimi črevesnimi okužbami. Eksperimentirajmo. in klin. pharmacol. 2010; 9: 28-34.
Chaitman B.R. Učinkovitost in varnost zdravila za modulator presnove pri kronični stabilni angini: pregled dokazov iz kliničnih preskušanj. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
Colonna P., Illiceto S. Miokardni infarkt in preoblikovanje levega prekata: rezultati preskušanja CEDIM. Am. Srce J. 2000; 139: S.124-S130.
He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Vmesni produkti cikla citronske kisline kot ligandi za receptorje, ki so vezani na G-protein sirote. Narava. 2004; 429: 188-193.
Hermann H.P. Energetska stimulacija srca. Srčno-žilna zdravila Ther. 2001; 15: 405-411.
Lopaschuk G.D. Optimiziranje presnove energije v srcu: kako je mogoče upravljati s presnovo maščobnih kislin in ogljikovih hidratov? Coron. Arterija Dis. 2001; 12: S8-S11.
Marzilli M. Kardioprotektivni učinki trimetazidina: pregled. Curr. med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediacija celične hipoksične poškodbe s farmakološkimi sredstvi. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Učinki ranolazina na ponavljajoče se srčno-žilne dogodke pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi brez elevacije ST. Naključno preskušanje MERLIN-TIMI 36. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
Myrmel T., Korvald C. Novi vidiki porabe kisika v miokardu. Vabljeni na pregled. Scand. Srčno-žilni J. 2000; 34: 233-241.
Sabbah H.H., Stanley W.C. Zaviralci delne oksidacije maščobnih kislin: potencialno nov razred zdravil za srčno popuščanje. EUR. J. Srce. Neuspešno. 2002; 4: 3-6.
Schofield R.S., Hill J.A. Vloga metabolično aktivnih zdravil pri zdravljenju ishemične bolezni srca. Am. J. Cardiovasc. Droge. 2001; 1: 23-35.
Stanley W.C. Zaviralci delne oksidacije maščobnih kislin za stabilno angino pektoris. Strokovno mnenje. Raziščite. Droge. 2002; 11: 615-629.
Stanley W.C., Chandler M.P. Energetski metabolizem v normalnem in odpovedanem srcu: potencial za terapevtske posege? Srčno-žilni Res. 2002; 7: 115-130.
Stone P. H., Gratsiansky N. A., Blokhin A. et al. Antianginalna učinkovitost ranolazina, če ga dodamo zdravljenju z amlodipinom. Preskušanje ERICA (Učinkovitost ranolazina pri kronični angini). J. Am. Zb. Cardiol. 2006; 48: 566-575.
Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolni pristopi k zdravljenju ishemične bolezni srca: perspektiva klinika. Pregledi srčnega popuščanja. 2002; 7: 187-203.

Danes vsi govorijo o antioksidantih. Nekateri jih smatrajo za močno orožje proti staranju, drugi - prevaro farmacevtov, tretji - nasploh potencialni katalizator raka. Ali je vredno jemati antioksidante? Za kaj so te snovi? Iz katerih zdravil jih lahko dobite? O tem bomo govorili v članku.

Koncept

Antioksidanti so kemične snovi sposoben vezati proste radikale in s tem upočasniti oksidacijske procese. Antioksidant je preveden kot "antioksidant". Oksidacija je v bistvu interakcija s kisikom. Prav ta plin je kriv, da rezano jabolko dobi rjav odtenek, železo na prostem rjavi, odpadlo listje pa gnije. Nekaj podobnega se dogaja v našem telesu. V vsakem človeku deluje antioksidativni sistem, ki se bori proti prostim radikalom skozi vse življenje. Vendar po štiridesetih letih ta sistem ne more več v celoti kos nalogi, ki mu je bila dodeljena, zlasti v primeru, ko človek kadi, je nekvalitetno hrano, se sonči brez uporabe zaščitne opreme in podobno. Pomagate ji lahko, če začnete jemati antioksidante v tabletah, kapsulah in v obliki injekcij.

Štiri skupine snovi

Trenutno je znanih že več kot tri tisoč antioksidantov, njihovo število pa se še povečuje. Vsi so razdeljeni v štiri skupine:

vitamini. So topni v vodi in v maščobi. Prvi ščitijo krvne žile, vezi, mišice, drugi pa maščobno tkivo. Med topnimi v maščobah so najmočnejši antioksidanti betakaroten, vitamin A, vitamin E, med vodotopnimi pa vitamin C in vitamini skupine B.
Bioflavonoidi. Za proste radikale delujejo kot past, zavirajo njihovo nastajanje in pomagajo pri izločanju toksinov. Bioflavonoidi v glavnem vključujejo katehine in kvercetin, ki jih najdemo v rdečem vinu, ki jih je veliko v zelenem čaju in citrusih.
Encimi. Imajo vlogo katalizatorjev: povečajo hitrost nevtralizacije prostih radikalov. Proizvaja telo. Te antioksidante lahko pridobite tudi od zunaj. Pripravki, kot je na primer "Koencim Q10", bodo nadomestili pomanjkanje encimov.
Ne proizvajajo se v telesu, pridobimo jih lahko le od zunaj. Najmočnejši antioksidanti v tej skupini so kalcij, mangan, selen, cink.

Antioksidanti (zdravila): klasifikacija

Vse antioksidante, ki so po izvoru zdravila, delimo na pripravke nenasičenih maščobnih kislin; pripravki beljakovin, amino in nukleinskih kislin, ki reagirajo s produkti oksidacije prostih radikalov; vitamini, flavonoidi, hormoni in elementi v sledovih. Povejmo vam več o njih.

Substrati za oksidacijo prostih radikalov

Tako se imenujejo zdravila, ki vsebujejo omega-3 kisline. Ti vključujejo "Epadol", "Vitrum cardio", "Tecom", "Omakor", ribje olje. Glavne omega-3-polinenasičene kisline - dekozaheksanojska in eikozapentaenska -, ko jih dajemo od zunaj v telo, obnovijo svoje normalno razmerje. Spodaj so navedeni najmočnejši antioksidanti v tej skupini.

1. Zdravilo "Essentiale"

To je kompleksno zdravilo, ki poleg fosfolipidov vsebuje vitamine z antihipoksantnimi (nikotinamid, tiamin, piridoksin, riboflavin) in antioksidativnimi (cianokobalamin, tokoferol) lastnostmi. Zdravilo se uporablja v pulmologiji, porodništvu, hepatologiji, kardiologiji, oftalmologiji.

2. Pomeni "Lipin"

Je antihipoksant in naravni močan antioksidant, ki obnavlja funkcionalno aktivnost endotelija, ima imunomodulatorne, membransko zaščitne lastnosti, podpira antioksidativni sistem telesa, pozitivno vpliva na sintezo površinsko aktivnih snovi, pljučno ventilacijo.

3. Zdravila "Espa-Lipon" in "Berlition"

Ti antioksidanti znižujejo raven glukoze v krvi med hiperglikemijo. Tioktična kislina se endogeno tvori v telesu in kot koencim sodeluje pri dekarboksilaciji a-keto kislin. Sredstva "Berlition" so predpisana za diabetično nevropatijo. In zdravilo "Espa-Lipon", ki je med drugim hipolipidemično sredstvo, hepatoprotektor in razstrupljanje, se uporablja za zastrupitev s ksenobiotiki.

Pripravki peptidov, nukleinskih kislin in aminokislin

Sredstva te skupine se lahko uporabljajo tako v mono- kot v kompleksni terapiji. Med njimi lahko posebej izpostavimo glutaminsko kislino, ki poleg sposobnosti odstranjevanja amoniaka, spodbujanja energetskih in redoks procesov ter aktiviranja sinteze acetilholina ima tudi pomemben antioksidativni učinek. Ta kislina je indicirana za psihoze, duševno izčrpanost, epilepsijo, reaktivno depresijo. Spodaj je nekaj najmočnejših naravnih antioksidantov.

1. Pomeni "Glutargin"

To zdravilo vsebuje glutaminsko kislino in arginin. Ima hipoamonemični učinek, ima antihipoksično, membransko stabilizacijsko, antioksidativno, hepato- in kardioprotektivno delovanje. Uporablja se za hepatitis, cirozo jeter, za preprečevanje zastrupitve z alkoholom, za odpravo sindroma mačka.

2. Zdravila "Panangin" in "Asparkam"

Ti antioksidanti (zdravila asparaginska kislina) spodbujajo tvorbo ATP, oksidativno fosforilacijo, izboljšajo gibljivost prebavnega trakta in tonus skeletnih mišic. Ta zdravila so predpisana za kardiosklerozo, aritmije, ki jih spremlja hipokalemija, angina pektoris, miokardna distrofija.

3. Pripravki "Dibikor" in "Kratal"

Ti izdelki vsebujejo tavrin, aminokislino, ki ima zaščitne, nevrotransmiterske, kardioprotektivne, hipoglikemične lastnosti ter uravnava sproščanje prolaktina in adrenalina. Pripravki, ki vsebujejo tavrin, so najboljši antioksidanti, ki ščitijo pljučno tkivo pred draženjem. V kombinaciji z drugimi zdravili je priporočljivo uporabljati zdravilo "Dibikor" za diabetes mellitus, srčno popuščanje. Zdravilo "Kratal" se uporablja za VSD, vegetativne nevroze, post-sevalni sindrom.

4. Zdravilo "Cerebrolysin"

Zdravilo vsebuje kot aktivno sestavino hidrolizat snovi iz prašičjih možganov, osvobojene beljakovin, ki vsebuje aminokisline in kompleks peptidov. Sredstvo zmanjša vsebnost laktata v možganskih tkivih, vzdržuje homeostazo kalcija, stabilizira celične membrane in zmanjša nevrotoksični učinek ekscitatornih aminokislin. Je zelo močan antioksidant, ki je predpisan za možgansko kap in cerebrovaskularne patologije.

5. Zdravilo "Cerebrokurin"

Ta izdelek vsebuje peptide, aminokisline, nizkomolekularne produkte proteolize. Proizvaja antioksidativne učinke, sintetizira beljakovine in ustvarja energijo. Sredstva "Cerebrokurin" se uporabljajo pri boleznih, povezanih z motnjami centralnega živčnega sistema, pa tudi v oftalmologiji s patologijami, kot je senilna makularna degeneracija.

6. Zdravilo "Actovegin"

To zdravilo je visoko prečiščen hemodializat krvi. Vsebuje nukleozide, oligopeptide, vmesne produkte presnove maščob in ogljikovih hidratov, zaradi česar pospešuje oksidativno fosforilacijo, izmenjavo visokoenergetskih fosfatov, povečuje dotok kalija, aktivnost alkalne fosfataze. Zdravilo ima močan antioksidativni učinek in se uporablja pri organskih lezijah oči, osrednjega živčevja, za hitrejšo regeneracijo sluznic in kože v primeru opeklin in ran.

Bioantioksidanti

Ta skupina vključuje vitaminski pripravki, flavonoidi, hormoni. Od ne-koencimskih vitaminskih sredstev, ki imajo hkrati antioksidativne in antihipoksantne lastnosti, lahko omenimo "Koencim Q10", "Riboxin", "Koragin". Drugi antioksidanti v tabletah in drugih dozirnih oblikah so opisani spodaj.

1. Zdravilo "Energostim"

To je kombinirano sredstvo, ki poleg inozima vsebuje nikotinamid dinukleotid in citokrom C. Zaradi svoje sestavljene sestave ima Energostim komplementarne antioksidativne in antihipoksantne lastnosti. Zdravilo se uporablja za miokardni infarkt, alkoholno hepatozo, miokardno distrofijo, hipoksijo možganskih celic

2. Vitamini

Kot smo že omenili, v vodi in v maščobi topni vitamini kažejo izrazito antioksidativno delovanje. Iz sredstev, topnih v maščobah, lahko izberete "Tokoferol", "Retinol" in druga zdravila, ki vsebujejo karotenoide. Od pripravkov vodotopnih vitaminov imajo najvišji antioksidativni potencial nikotinske in askorbinske kisline "Nikotinamid", "Cianokobalamin", "Rutin", "Kvercetin".

3. Zdravilo "Cardonat"

Vključuje piridoksalfosfat, lizin hidroklorid, karnitin klorid, kokarboksilazni klorid. Te komponente sodelujejo do acetil-CoA. Zdravilo aktivira procese rasti in asimilacije, povzroča anabolične hepato-, nevro-, kardioprotektivne učinke, znatno poveča fizično in intelektualno zmogljivost.

4. Flavonoidi

Od pripravkov, ki vsebujejo flavonoide, lahko ločimo tinkture gloga, ehinaceje, maternice.Ta sredstva imajo poleg antioksidanta tudi imunomodulatorne in hepatoprotektivne lastnosti. Antioksidanti so olje rakitovca, ki vsebuje nenasičene maščobne kisline, in domača zeliščna zdravila, proizvedena v obliki kapljic: Kardioton, Kardiofit. Glogovo tinkturo je treba jemati pri funkcionalnih motnjah srca, tinkturo matice - kot pomirjevalo, tinkturo radiole rosea in ehinaceje - kot sredstvo splošnega toničnega delovanja. Olje rakitovca indicirano za peptični ulkus, prostatitis, hepatitis.

5. Pomeni "Vitrum antioksidant"

Je kompleks mineralov in vitaminov z izrazitim antioksidativnim delovanjem. Zdravilo na celični ravni ščiti telo pred škodljivimi učinki prostih radikalov. Vitrum antioksidant vsebuje vitamine A, E, C, pa tudi mikroelemente: mangan, selen, baker, cink. Vitaminsko-mineralni kompleks se jemlje za preprečevanje hipovitaminoze, za povečanje odpornosti telesa na okužbe in prehlade po zdravljenju z antibakterijskimi sredstvi.

končno

Antioksidante v obliki zdravil bi morali uporabljati ljudje, starejši od štirideset let, težki kadilci, tisti, ki pogosto jedo hitro hrano, pa tudi tisti, ki delajo v slabih okoljskih razmerah. Bolniki, ki so bili pred kratkim podvrženi raka ali tistim, ki imajo visoko tveganje za njegov razvoj, je uporaba takšnih sredstev kontraindicirana. In ne pozabite, da je bolje dobiti antioksidante iz naravnih izdelkov, ne iz zdravil!

Prekinitev mitohondrijske oksidacije vodi do zaviranja povezane fosforilacije in zato povzroči progresivno pomanjkanje ATP, univerzalnega vira energije v celici. Pomanjkanje energije je bistvo katere koli oblike hipoksije in kvalitativno določa enako vrsto presnovnih in strukturnih sprememb v različnih organih in tkivih. Zmanjšanje koncentracije ATP v celici povzroči oslabitev njegovega inhibitornega učinka na enega od ključnih glikoliznih encimov - fosfofruktokinazo. Glikoliza, ki se aktivira med hipoksijo, delno nadomesti pomanjkanje ATP, vendar hitro povzroči kopičenje laktata in razvoj acidoze s posledično avtoinhibicijo glikolize.

Hipoksija vodi do kompleksne spremembe funkcij bioloških membran, ki prizadene tako lipidni dvosloj kot membranske encime. Glavni so poškodovani ali spremenjeni.

funkcije membran: pregradna, receptorska, katalitična. Glavni vzroki za ta pojav so pomanjkanje energije in aktivacija v ozadju fosfolipolize in lipidne peroksidacije. Razgradnja fosfolipidov in zaviranje njihove sinteze vodita do povečanja koncentracije nenasičenih maščobnih kislin, povečanja njihove peroksidacije. Slednje se stimulira kot posledica zatiranja aktivnosti antioksidantnih sistemov zaradi razgradnje in zaviranja sinteze njihovih beljakovinskih komponent, predvsem superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP). , glutation reduktaza (GR) itd.

Pomanjkanje energije med hipoksijo spodbuja kopičenje Ca 2+ v citoplazmi celice, saj so energetsko odvisne črpalke, ki črpajo ione Ca 2+ iz celice ali jih črpajo v cisterne endoplazmatskega retikuluma, blokirane in kopičenje Ca 2+ aktivira Ca 2+ odvisne fosfolipaze. Eden od zaščitnih mehanizmov, ki preprečuje kopičenje Ca 2+ v citoplazmi, je vnos Ca 2+ v mitohondrije. Hkrati se poveča metabolična aktivnost mitohondrijev, ki je namenjena ohranjanju konstantnosti intramitohondrijskega naboja in črpanju protonov, kar spremlja povečanje porabe ATP. Začarani krog je sklenjen: pomanjkanje kisika moti energijski metabolizem in spodbuja oksidacijo prostih radikalov, aktivacija procesov prostih radikalov, ki poškodujejo membrane mitohondrijev in lizosomov, pa poveča energijski primanjkljaj, ki na koncu lahko povzroči nepopravljive poškodbe celic. smrt. Glavne povezave v patogenezi hipoksičnih stanj so predstavljene v shemi 8.1.

V odsotnosti hipoksije nekatere celice (na primer kardiomiociti) prejmejo ATP zaradi cepitve acetil-CoA v Krebsovem ciklu, glukoza in proste maščobne kisline (FFA) pa sta glavna vira energije. Ob zadostni oskrbi s krvjo se 60-90 % acetil-CoA tvori zaradi oksidacije prostih maščobnih kislin, preostalih 10-40 % pa zaradi dekarboksilacije piruvične kisline (PVA). Približno polovica PVA znotraj celice nastane z glikolizo, druga polovica pa nastane iz laktata, ki vstopi v celico iz krvi. Katabolizem FFA v primerjavi z glikolizo zahteva več kisika za sintezo enakovrednega števila ATP. Z zadostno oskrbo celice s kisikom so energetski sistemi za oskrbo z glukozo in maščobnimi kislinami v stanju dinamičnega ravnovesja. V pogojih hipoksije je količina dovedenega kisika nezadostna za oksidacijo maščobnih kislin.

Shema 8.1.Nekatere povezave v patogenezi hipoksičnih stanj

Posledično se v mitohondrijih kopičijo nepopolno oksidirane aktivirane oblike maščobnih kislin (acilkarnitin, acilCoA), ki so sposobne blokirati translokazo adenin nukleotidov, kar spremlja zaviranje transporta ATP, ki nastane v mitohondrijih, v citosol in poškoduje membrano celic. , imajo detergentni učinek.

Za izboljšanje energetskega stanja celice je mogoče uporabiti več pristopov:

Povečanje učinkovitosti izrabe pomanjkanja kisika s strani mitohondrijev zaradi preprečevanja odklopa oksidacije in fosforilacije, stabilizacije mitohondrijske membrane;

Oslabitev inhibicije reakcij Krebsovega cikla, zlasti ohranjanje aktivnosti sukcinat oksidazne povezave;

Zamenjava izgubljenih komponent dihalne verige;

Oblikovanje umetnih redoks sistemov, ki zaobidejo dihalno verigo, preobremenjeno z elektroni;

Varčnejša poraba kisika in zmanjšanje potreb tkiv po kisiku ali zaviranje načinov njegove porabe, ki niso potrebni za nujno vzdrževanje vitalne aktivnosti v kritičnih razmerah (nefosforilirajoča encimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomalna itd., Ne. -encimska oksidacija lipidov);

Povečana proizvodnja ATP med glikolizo brez povečanja proizvodnje laktata;

Zmanjšanje porabe ATP v celici za procese, ki ne določajo nujnega vzdrževanja vitalne aktivnosti v kritičnih situacijah (različne sintetične obnovitvene reakcije, delovanje energetsko odvisnih transportnih sistemov itd.);

Uvajanje visokoenergijskih spojin od zunaj.

Razvrstitev antihipoksantov

Pripravki s polivalentnim delovanjem.

Zaviralci oksidacije maščobnih kislin.

Sredstva, ki vsebujejo sukcinat in tvorijo sukcinat.

Naravne sestavine dihalne verige.

Umetni redoks sistemi.

Makroergične spojine.

8.1. PRIPRAVKI S POLIVALENTNIM DELOVANJEM

Gutimin.

Amtizol.

Oddelek za farmakologijo Vojaške medicinske akademije je postal pionir v razvoju antihipoksantov ne samo pri nas. Nazaj v šestdesetih letih prejšnjega stoletja. na njem so pod vodstvom profesorja V. M. Vinogradova nastali prvi antihipoksanti: gutimin in nato amtizol, ki so jih kasneje aktivno preučevali pod vodstvom profesorjev L. V. Pastushenkova, A. E. Aleksandrove, A. V. Smirnova. Ta zdravila so pokazala visoko učinkovitost v kliničnih preskušanjih, vendar se na žalost trenutno ne proizvajajo ali uporabljajo v medicinski praksi.

8.2. INHIBITORJI OKSIDACIJE MAŠČOBNIH KISLIN

Trimetazidin (Preductal).

perheksilin.

Meldonij (mildronat).

Ranolazin (Ranexa).

Etoxir.

Karnitin (karniten).

Perhekselin in etomoksir lahko zavirata aktivnost karnitin palmitoil transferaze-I in tako motita prenos dolgoverižnih acilnih skupin na karnitin, kar vodi v blokado tvorbe acilkarnitina. Posledično se zmanjša intramitohondrijska raven acil-CoA in zmanjša razmerje NAD-H2/NAD, kar spremlja povečanje aktivnosti piruvat dehidrogenaze in fosfofruktokinaze ter posledično stimulacija oksidacije glukoze, kar je več. energijsko ugodno v primerjavi z oksidacijo maščobnih kislin.

Shema 8.2.β-oksidacija maščobnih kislin in nekatere točke uporabe zdravil (prirejeno po Wolff A. A., 2002)

Perhekselin se daje peroralno v odmerkih 200-400 mg / dan do 3 mesece. Zdravilo se lahko kombinira z β-blokatorji, zaviralci kalcijevih kanalčkov in nitrati. Vendar je njegova klinična uporaba omejena na škodljive

natny učinki - razvoj nevropatije in hepatotoksičnosti. Etomoksir se uporablja v odmerku 80 mg / dan do 3 mesece. Za končno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila pa so potrebne dodatne raziskave. Ob tem je posebna pozornost namenjena toksičnosti etoksirja, saj gre za ireverzibilni zaviralec karnitin palmitoiltransferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin in meldonij se imenujejo delni zaviralci oksidacije maščobnih kislin. Trimetazidin (Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazo, enega ključnih encimov za oksidacijo maščobnih kislin. Posledično je zavirana oksidacija v mitohondrijih vseh maščobnih kislin, tako dolgoverižnih (število ogljikovih atomov je več kot 8) kot kratkoverižnih (število ogljikovih atomov je manjše od 8), vendar se kopičenje aktiviranih maščobnih kislin v mitohondrijih se nikakor ne spremeni. Pod vplivom trimetazidina se povečata oksidacija piruvata in glikolitična proizvodnja ATP, koncentracija AMP in ADP se zmanjša, kopičenje laktata in razvoj acidoze se zavira, oksidacija prostih radikalov se zavira.

Trimetazidin zmanjša hitrost prodiranja nevtrofilnih granulocitov v miokard po reperfuziji in s tem zmanjša sekundarno poškodbo celičnih membran s produkti lipidne peroksidacije. Poleg tega ima antiagregacijski učinek in je učinkovit pri preprečevanju intrakoronarne agregacije trombocitov, medtem ko za razliko od aspirina ne vpliva na koagulacijo in čas krvavitve. Po eksperimentalnih podatkih ima trimetazidin takšen učinek ne samo na miokard, ampak tudi na druge organe, torej je pravzaprav tipičen antihipoksant, ki obeta za nadaljnje študije in uporabo v različnih kritičnih stanjih.

V evropski multicentrični študiji trimetazidina (TEMS) pri bolnikih s stabilno angino pektoris je uporaba zdravila prispevala k zmanjšanju pogostosti in trajanja epizod miokardne ishemije za 25 %, kar je spremljalo povečanje telesne vadbe bolnikov. toleranca. Imenovanje trimetazidina v kombinaciji z β-blokatorji, nitrati in zaviralci kalcijevih kanalčkov prispeva k določenemu povečanju učinkovitosti antianginalnega zdravljenja.

Trenutno se zdravilo uporablja za ishemično bolezen srca, pa tudi za druge bolezni, ki temeljijo na ishemiji (na primer z vestibulokohlearno in horioretinalno patologijo) (tabela 8.1). Pridobljeni so bili dokazi o učinkovitosti pred-

paratha z refraktorno angino pektoris. Pri kompleksnem zdravljenju ishemične bolezni srca je zdravilo predpisano v obliki dozirne oblike s počasnim sproščanjem v enkratnem odmerku 35 mg 2-krat na dan, trajanje tečaja je lahko do 3 mesece.

Zgodnja vključitev trimetazidina v kompleksno terapijo akutnega obdobja miokardnega infarkta pomaga omejiti velikost miokardne nekroze, prepreči razvoj zgodnje postinfarktne dilatacije levega prekata, poveča električno stabilnost srca, ne da bi vplivala na parametre EKG in variabilnost srčnega utripa. Hkrati je v okviru multicentrične mednarodne dvojno slepe randomizirane študije EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), ki se je končala leta 2000, pričakovani pozitiven učinek kratkega tečaja intravenskega dajanja zdravila (40 mg intravenski bolus pred, hkrati ali v 15 minutah po začetku trombolitičnega zdravljenja, čemur sledi infuzija 60 mg / dan 48 ur) o dolgotrajni bolnišnični umrljivosti in incidenci kombinirane končne točke pri bolnikih z miokardnim infarktom ( MI). Vendar je trimetazidin pomembno zmanjšal pogostost dolgotrajnih napadov angine pektoris in ponavljajočih se miokardnih infarktov pri bolnikih na trombolizi.

V majhnem randomiziranem kontroliranem preskušanju so bili pridobljeni prvi podatki o učinkovitosti trimetazidina pri bolnikih s CHF. Dokazano je, da dolgotrajna uporaba zdravila (v študiji 20 mg 3-krat na dan približno 13 mesecev) izboljša funkcionalni razred in kontraktilno funkcijo levega prekata pri bolnikih s srčnim popuščanjem.

Neželeni učinki pri jemanju zdravila (nelagodje v želodcu, slabost, glavobol, omotica, nespečnost) so redki (tabela 8.2).

Ranolazin (Ranexa) je tudi zaviralec oksidacije maščobnih kislin, čeprav njegov biokemični cilj še ni ugotovljen. Ima antiishemični učinek, saj omejuje uporabo prostih maščobnih kislin kot energijskega substrata in povečuje porabo glukoze. Posledica tega je, da se za vsak mol porabljenega kisika proizvede več ATP.

Poleg tega se je izkazalo, da ranolazin selektivno zavira pozni pretok natrija in zmanjša preobremenitev z natrijem in kalcijem v celici, ki jo povzroča ishemija, ter s tem izboljša perfuzijo in funkcionalnost miokarda. Praviloma je enkratni odmerek zdravila 500 mg 1-krat na dan, saj

mizo 8.1. Glavne indikacije za uporabo in režimi predpisovanja trimetazidina

mizo 8.2. Neželeni učinki in kontraindikacije za uporabo nekaterih antihipoksantov

Nadaljevanje tabele. 8.2

Nadaljevanje tabele 8.2

Konec mize. 8.2

Klinična oblika ranolazina je zdravilo z dolgotrajnim delovanjem (ranolazin SR, 500 mg). Vendar se lahko odmerek poveča na 1000 mg / dan.

Ranolazin se običajno uporablja v kombiniranem zdravljenju bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo skupaj s podaljšanimi nitrati, β-blokatorji in dihidropiridinskimi zaviralci kalcijevih kanalčkov (npr. amlodipinom). Tako je randomizirana s placebom kontrolirana študija ERICA pokazala antianginalno učinkovitost ranolazina pri bolnikih s stabilno angino pektoris, ki so imeli epileptične napade kljub jemanju največjega priporočenega odmerka amlodipina. Dodatek 1000 mg ranolazina dvakrat na dan 6 tednov je povzročil znatno zmanjšanje pogostosti napadov angine in odmerkov nitroglicerina. Pri ženskah je učinek ranolazina na resnost simptomov angine pektoris in toleranco na vadbo manjši kot pri moških.

Rezultati študije MERLIN-TIMI 36, ki je bila izvedena za razjasnitev učinka ranolazina (intravenozno, nato peroralno 1000 mg / dan) na pojavnost srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina pektoris ali miokardni infarkt brez dviga segmenta) ST), ocene učinkovitosti in varnosti zdravila pri zdravljenju koronarne bolezni so pokazale, da ranolazin zmanjša resnost kliničnih simptomov, vendar ne vpliva na dolgoročno tveganje smrti in miokardnega infarkta pri bolnikih s koronarno boleznijo. Povprečni čas spremljanja je bil 348 dni.

Pogostnost registracije glavne končne točke (srčno-žilna smrt, MI, ponavljajoča se miokardna ishemija) je bila v tej študiji skoraj enaka v skupinah, ki so prejemale ranolazin in placebo: 21,8 in 23,5 %. Kljub temu je bilo tveganje za ponavljajočo se ishemijo bistveno manjše pri ranolazinu: 13,9 % v primerjavi s 16,1 %. Tveganje za srčno-žilno smrt ali MI se med skupinama ni bistveno razlikovalo.

Analiza dodatnih končnih točk je potrdila antianginalno učinkovitost ranolazina. Tako je bilo v ozadju jemanja zdravila tveganje za poslabšanje simptomov angine pektoris za 23 % manjše, verjetnost predpisovanja dodatnega antianginalnega sredstva pa za 19 % manjša. Varnost ranolazina in placeba je bila primerljiva.

V isti študiji so ugotovili antiaritmično aktivnost ranolazina pri bolnikih z ACS brez dviga segmenta. SV v prvem tednu po hospitalizaciji (zmanjšanje števila epizod ventrikularne tahikardije (več kot 8 kompleksov) (5,3 % v primerjavi z 8,3 % v kontroli; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

atrijska fibrilacija (1,7 % proti 2,4 %; p = 0,08). Poleg tega so bile v skupini, ki je prejemala ranolazin, pavze> 3 s manj pogoste kot v kontrolni skupini (3,1 % proti 4,3 %; p = 0,01). Raziskovalci niso opazili medskupinskih razlik v incidenci polimorfne ventrikularne tahikardije, pa tudi v incidenci nenadne smrti.

Domneva se, da je antiaritmična aktivnost ranolazina povezana z njegovo sposobnostjo, da zavira pozno fazo pretoka natrija v celico med repolarizacijo (pozni tok I), kar povzroči zmanjšanje koncentracije znotrajceličnega natrija in preobremenitev kardiomiocitov s kalcijem, preprečevanje razvoja tako mehanske miokardne disfunkcije, ki spremlja ishemijo, kot njene električne nestabilnosti.

Ranolazin običajno ne povzroča resnih stranskih učinkov in ne vpliva pomembno na srčni utrip in krvni tlak, vendar se pri uporabi relativno velikih odmerkov in v kombinaciji z zaviralci β-blokatorjev ali zaviralcev kalcijevih kanalčkov lahko opazijo zmerni glavoboli, omotica in astenični pojavi. Poleg tega je možnost povečanja intervala z zdravilom QT nalaga določene omejitve za njegovo klinično uporabo (glej tabelo 8.2).

Meldonij (mildronat) reverzibilno omejuje hitrost biosinteze karnitina iz njegovega predhodnika γ-butirobetaina. Posledično je s karnitinom posredovan transport dolgoverižnih maščobnih kislin čez mitohondrijske membrane oslabljen, ne da bi to vplivalo na presnovo kratkoverižnih maščobnih kislin. To pomeni, da meldonij praktično ne more toksično vplivati na mitohondrijsko dihanje, saj ne more popolnoma blokirati oksidacije vseh maščobnih kislin. Delna blokada oksidacije maščobnih kislin vključuje alternativni sistem proizvodnje energije - oksidacijo glukoze, ki uporablja kisik za sintezo ATP veliko bolj učinkovito (za 12 %). Poleg tega se pod vplivom meldonija poveča koncentracija γ-butirobetaina, ki lahko povzroči tvorbo NO, kar vodi do zmanjšanja celotnega perifernega žilnega upora (OPSR).

Meldonij, tako kot trimetazidin, s stabilno angino pektoris zmanjša pogostost napadov angine pektoris, poveča bolnikovo toleranco na vadbo in zmanjša povprečni dnevni vnos nitroglicerina (tabela 8.3). Zdravilo je nizko toksično in ne povzroča pomembnih stranskih učinkov.

Karnitin (vitamin B T) je endogena spojina in se tvori iz lizina in metionina v jetrih in ledvicah. Ima pomembno vlogo pri

mizo 8.3. Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja meldonija

mizo 8.4. Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja karnitina

prenos dolgoverižnih maščobnih kislin čez notranjo mitohondrijsko membrano, medtem ko aktivacija in prodiranje nižjih maščobnih kislin poteka brez kartinitina. Poleg tega ima karnitin ključno vlogo pri tvorbi in uravnavanju ravni acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imajo nasičen učinek na karnitin-palmitoil-transferazo-I in povečanje odmerka zdravila ne poveča transporta acilnih skupin maščobnih kislin v mitohondrije s sodelovanjem tega encima. Vendar to vodi do aktivacije karnitin-acilkarnitin-translokaze (ki ni nasičena s fiziološkimi koncentracijami karnitina) in zmanjšanja intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, ki se transportira v citosol (s tvorbo acetilkarnitina). V citosolu je presežek acetil-CoA izpostavljen acetil-CoA karboksilazi, da nastane malonil-CoA, ki ima lastnosti posrednega zaviralca karnitin-palmitoil-transferaze-I. Zmanjšanje intramitohondrijskega acetil-CoA je povezano s povečanjem ravni piruvat dehidrogenaze, ki zagotavlja oksidacijo piruvata in omejuje proizvodnjo laktata. Tako je antihipoksični učinek karnitina povezan z blokado transporta maščobnih kislin v mitohondrijih, je odvisen od odmerka in se kaže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila, medtem ko imajo nizki odmerki le specifičen vitaminski učinek.

Ena največjih študij, ki uporabljajo karnitin, je CEDIM. Pokazalo se je, da dolgotrajna terapija s karnitinom v dovolj visokih odmerkih pri bolnikih z miokardnim infarktom omejuje dilatacijo levega prekata. Poleg tega je bil pozitiven učinek uporabe zdravila dosežen pri hudi kraniocerebralni travmi, hipoksiji ploda, zastrupitvi z ogljikovim monoksidom itd., Vendar pa velika variabilnost načinov uporabe in ne vedno ustrezna politika odmerkov otežujejo razlago. rezultate takšnih študij. Nekatere indikacije za uporabo karnitina so predstavljene v tabeli. 8.4.

8.3. PROIZVODI, KI VSEBUJEJO SUKCINAT IN tvorijo sukcinat

Izdelki, ki vsebujejo sukcinat

Reamberin.

Oksimetiletilpiridin sukcinat (Mexidol, Mexicor).

kombinirano:

Citoflavin (jantarna kislina + nikotinamid + riboflavin mononukleotid + inozin).

Praktično uporabo kot antihipoksantov so začeli najti pri zdravilih, ki podpirajo aktivnost sukcinat oksidazne povezave med hipoksijo. Ta FAD-odvisna povezava Krebsovega cikla, ki je kasneje med hipoksijo inhibirana v primerjavi z NAD-odvisnimi oksidazami, lahko določen čas vzdržuje proizvodnjo energije v celici, če je v tej povezavi v mitohondrijih oksidacijski substrat - sukcinat (jantarna kislina).

Eden od pripravkov, ustvarjenih na osnovi jantarne kisline, je Reamberin - 1,5% raztopina za infundiranje, ki je uravnotežena poliionska raztopina z dodatkom mešane natrijeve N-metilglukaminske soli jantarne kisline (do 15 g / l). Osmolarnost te raztopine je blizu osmolarnosti človeške plazme. Študija farmakokinetike zdravila Reamberin je pokazala, da se pri intravenskem dajanju v odmerku 5 mg / kg največja raven zdravila (glede na sukcinat) opazi v 1 minuti po dajanju, čemur sledi hiter upad do ravni 9-10 μg / ml. 40 minut po dajanju se koncentracija sukcinata v krvi vrne na vrednosti, ki so blizu ozadja (1-6 μg / ml), kar zahteva intravensko kapljanje zdravila.

Infundiranje reamberina spremlja povečanje pH krvi in puferske kapacitete ter alkalizacija urina. Poleg antihipoksantnega delovanja ima reamberin razstrupljevalno in antioksidativno (zaradi aktivacije encimske povezave antioksidantnega sistema) delovanje. Glavne indikacije za uporabo zdravila so predstavljene v tabeli. 8.5.

Uporaba zdravila Reamberin (400 ml 1,5-odstotne raztopine) pri bolnikih z večžilno koronarno boleznijo med operacijo aorto-mlečno-koronarnega bypassa s plastiko levega prekata in/ali zamenjavo zaklopke ter uporaba ekstrakorporalne cirkulacije v intraoperativnem obdobju lahko zmanjša pojavnost različnih zapletov v zgodnjem pooperativnem obdobju (vključno z reinfarkti, možgansko kapjo, encefalopatijo). Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila je potrebno izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja.

Zdravilo ima malo stranskih učinkov, predvsem kratkotrajen občutek vročine in pordelost zgornjega dela telesa. Kontraindicirano

mizo8.5. Glavne indikacije za uporabo in režimi za imenovanje Reamberina kot antihipoksanta

Opomba:* - da se enkratni odmerek v smislu sukcinata; APK - stroj srce-pljuča.

reamberin s posamezno intoleranco, stanja po travmatski možganski poškodbi, ki jo spremlja možganski edem (glejte tabelo 8.2).

Kombinirani antihipoksični učinek ima zdravilo Cytoflavin (jantarna kislina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinek jantarne kisline v tej formulaciji dopolnjuje riboflavin, ki je zaradi svojih koencimskih lastnosti sposoben povečati aktivnost sukcinat dehidrogenaze in ima posreden antioksidativni učinek (zaradi zmanjšanja oksidiranega glutationa). Domneva se, da nikotinamid, vključen v sestavo, aktivira NAD odvisne encimske sisteme, vendar je ta učinek manj izrazit kot učinek NAD. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov, kar je potrebno ne le za ponovno sintezo makroergov (ATP in GTP), ampak tudi za sekundarne prenašalce (cAMP in cGMP), pa tudi nukleinske kisline. Določeno vlogo lahko igra sposobnost inozina, da nekoliko zavira aktivnost ksantin oksidaze in s tem zmanjša proizvodnjo visoko aktivnih oblik in spojin kisika. Vendar pa so učinki inozina v primerjavi z drugimi sestavinami zdravila sčasoma odloženi. Glavna uporaba citoflavina je pri hipoksičnih in ishemičnih poškodbah centralnega živčnega sistema (tabela 8.6). Zdravilo ima največji učinek v prvih 24 urah po pojavu hipoksične motnje.

V dokaj veliki multicentrični, s placebom kontrolirani klinični študiji, ki je vključevala 600 bolnikov s kronično cerebralno ishemijo, se je izkazalo, da citoflavin zmanjšuje kognitivno-mnestične motnje in nevrološke motnje; obnoviti kakovost spanja in izboljšati kakovost življenja. Vendar pa je za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila potrebno izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja.

Neželeni učinki citoflavina so predstavljeni v tabeli. 8.2.

Pri uporabi pripravkov, ki vsebujejo eksogeni sukcinat, je treba upoštevati, da ta dokaj slabo prodre skozi biološke membrane. Bolj obetaven je lahko oksimetiletilpiridin sukcinat (Mexidol, Mexicor), ki je kompleks sukcinata z antioksidantom emoksipinom, ki ima relativno šibko antihipoksično aktivnost, a olajša transport sukcinata skozi membrane. Tako kot emoksipin je tudi oksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) zaviralec

mizo 8.6. Glavne indikacije za uporabo in shema dajanja Cytoflavina

prostih radikalov, ima pa izrazitejši antihipoksični učinek. Glavne farmakološke učinke OMEPS je mogoče povzeti na naslednji način:

Aktivno reagira z beljakovinskimi in lipidnimi peroksidnimi radikali;

Optimizira funkcije sintetiziranja energije mitohondrijev v pogojih hipoksije;

Ima modulacijski učinek na nekatere membransko vezane encime (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, izboljša sinaptični prenos;

Ima hipolipidemični učinek, zmanjša stopnjo modifikacije lipoproteinskega peroksida, zmanjša viskoznost lipidne plasti celičnih membran;

Blokira sintezo nekaterih prostaglandinov, tromboksana in levkotrienov;

Izboljša reološke lastnosti krvi, zavira agregacijo trombocitov.

Glavna klinična preskušanja zdravila OMEPS so bila izvedena za preučevanje njegove učinkovitosti pri motnjah ishemične geneze: v akutnem obdobju miokardnega infarkta, ishemične bolezni srca, akutnih cerebrovaskularnih infarktov, discirkulacijske encefalopatije, vegetativno-žilne distonije, aterosklerotičnih motenj delovanja možganov in drugih stanj. ki jih spremlja hipoksija. Glavne indikacije za imenovanje in shema uporabe zdravila so navedene v tabeli. 8.7.

Trajanje sprejema in izbira posameznega odmerka sta odvisna od resnosti bolnikovega stanja in učinkovitosti terapije OMEPS. Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila je treba izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja.

Največji dnevni odmerek ne sme presegati 800 mg, enkratni odmerek - 250 mg. Običajno se OMEPS dobro prenaša. Nekateri bolniki lahko občutijo slabost in suha usta (glejte tabelo 8.2). Zdravilo je kontraindicirano pri hudi disfunkciji jeter in ledvic, alergiji na piridoksin.

Sredstva, ki tvorijo sukcinat

Natrijev/litijev oksibutirat.

Zdravila, ki vsebujejo fumarat (Polyoxifumarin, Confumin). Z zmožnostjo pretvorbe v sukcinat v Robertsovem ciklu

(γ-aminobutiratni šant), očitno je povezan tudi antihipoksični učinek natrijevega / litijevega oksibutirata, čeprav ni zelo izrazit. Transaminacija γ-aminomaslene kisline (GABA) z α-ketogluto

mizo 8.7. Glavne indikacije za uporabo in režimi predpisovanja za OMEPS kot antihipoksant

Konec mize. 8.7

kislina je glavna pot presnovne razgradnje GABA. Polaldehid jantarne kisline, ki nastane med nevrokemično reakcijo s pomočjo sukcinat semaldehid dehidrogenaze s sodelovanjem NAD, se v možganskem tkivu oksidira v jantarno kislino, ki je vključena v cikel trikarboksilne kisline (shema 8.3).

To dodatno delovanje je zelo koristno pri uporabi natrijevega oksibutirata kot splošnega anestetika (v velikih odmerkih). V pogojih hude cirkulacijske hipoksije oksibutirat v zelo kratkem času uspe ne le sprožiti celične adaptivne mehanizme, temveč jih tudi okrepiti s prestrukturiranjem energetske presnove v vitalnih organih. Zato od uvedbe majhnih odmerkov anestetika ne smemo pričakovati opaznega učinka.

Povprečni odmerki za sol natrijevega oksibutirata so 70-120 mg / kg (do 250-300 mg / kg, v tem primeru bo antihipoksični učinek maksimalno izražen), za litijevo sol - 10-15 mg / kg 1-2 krat na dan. dan. Delovanje predhodno uvedenega oksibutirata preprečuje aktivacijo lipidne peroksidacije v živčni sistem miokard pa preprečuje razvoj njihove poškodbe med intenzivnim čustvenim bolečim stresom.

Poleg tega je ugoden učinek natrijevega oksibutirata med hipoksijo posledica dejstva, da aktivira energetsko ugodnejšo pentozno pot presnove glukoze s svojo usmerjenostjo na pot neposredne oksidacije in tvorbo pentoz, ki so del ATP. Poleg tega aktivacija pentozne poti oksidacije glukoze ustvari povišano raven NADPH kot nujnega kofaktorja za sintezo hormonov, kar je še posebej pomembno za delovanje nadledvične žleze. Spremembo hormonskega ozadja po dajanju zdravila spremlja povečanje vsebnosti glukoze v krvi, ki daje največjo proizvodnjo ATP na enoto uporabljenega kisika in je sposobna vzdrževati proizvodnjo energije v pogojih pomanjkanja kisika. Litijev oksibutirat lahko dodatno zavira delovanje ščitnice (tudi pri majhnih odmerkih do 400 mg).

Natrijev oksibutirat nevtralizira spremembe kislinsko-bazičnega ravnovesja, zmanjša količino premalo oksidiranih produktov v krvi, izboljša mikrocirkulacijo, poveča pretok krvi skozi kapilare, arteriole in venule ter odpravlja zastoje v kapilarah.

Mononarkoza z natrijevim oksibutiratom je minimalno toksična vrsta splošne anestezije in ima zato največjo vrednost pri bolnikih v stanju hipoksije različnih etiologij (huda akutna pljučna odpoved, izguba krvi, hipoksija).

Shema 8.3.Presnova γ-aminobutirata (Rodwell V. W., 2003)

in toksične poškodbe miokarda). Indiciran je tudi pri bolnikih z različnimi vrstami endogene zastrupitve, ki jih spremlja oksidativni stres (septični procesi, razpršeni peritonitis, jetrna in ledvična odpoved).

Posamezne indikacije za uporabo natrijevega / litijevega oksibutirata kot antihipoksanta so predstavljene v tabeli. 8.8.

Uporaba litijevega oksibutirata pri operacijah na pljučih spremlja bolj gladek pooperativni potek, zmehčanje febrilnih reakcij in zmanjšanje potrebe po protibolečinskih zdravilih. Opažajo se optimizacija dihalne funkcije in manj izrazita hipoksemija, stabilnost parametrov krvnega obtoka.

srčni utrip in srčni utrip, pospešeno obnavljanje serumskih transaminaz in limfocitov periferne krvi. Natrijev oksibutirat povzroči prerazporeditev elektrolitov (Na + in K +) med telesnimi tekočinami, poveča koncentracijo K + v celicah nekaterih organov (možgani, srce, skeletne mišice) z razvojem zmerne hipokalemije in hipernatremije.

Neželeni učinki pri jemanju zdravil so redki, predvsem pri intravenskem dajanju (motorična vznemirjenost, konvulzivno trzanje okončin, bruhanje) (glejte tabelo 8.2). Te neželene dogodke pri uporabi oksibutirata je mogoče preprečiti med premedikacijo z metoklopramidom ali ustaviti z diprazinom.

Izmenjava sukcinata je delno povezana tudi z antihipoksičnim učinkom polioksifumarina, ki je koloidna raztopina za intravensko dajanje (1,5 % polietilen glikol z molekulsko maso 17.000-26.000 Da z dodatkom NaCl (6 g/L), MgCl (0,12 g/l), KI (0,5 g/l), pa tudi natrijev fumarat (14 g/l) Polioksifumarin vsebuje eno od sestavin Krebsovega cikla – fumarat, ki dobro prodre skozi membrane in se zlahka uporablja v mitohondrije.reakcije Krebsovega cikla, torej začnejo potekati v nasprotni smeri, fumarat pa se s kopičenjem slednjega pretvori v sukcinat, povezava mitohondrijske oksidacije. Z zmanjšanjem globine hipoksije se smer terminalnih reakcij Krebsovega cikla se spremeni v običajno, medtem ko se akumulirani sukcinat aktivno oksidira kot učinkovit vir energije. Pod temi pogoji se tudi fumarat po pretvorbi v malat pretežno oksidira.

Solna komponenta krvnega nadomestka se v celoti presnovi, medtem ko se koloidna baza (polietilen glikol-20.000) ne presnovi. Po enkratni infuziji zdravila se 80-85% polimera izloči iz krvnega obtoka prvi dan skozi ledvice, popolno izločanje koloidne komponente pa se pojavi v 5-7 dneh. Ponavljajoče dajanje polioksifumarina ne vodi do kopičenja polietilen glikola-20.000 v organih in tkivih, telo pa se iz njega sprosti v 8-14 dneh.

Uvedba polioksifumarina ne vodi le do hemodilucije po infuziji, zaradi katere se zmanjša viskoznost krvi in izboljšajo njene reološke lastnosti, temveč tudi do povečanja

mizo 8.8. Glavne indikacije za uporabo in režimi dajanja natrijevega/litijevega oksibutirata kot antihipoksanta

Konec tabele 8.8

diureza in manifestacija razstrupljevalne akcije. Natrijev fumarat, ki je del sestave, ima antihipoksičen učinek. Nekatere indikacije za uporabo polioksifumarina so predstavljene v tabeli. 8.9.

Tabela 8.9.Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja polioksifumarina

Opomba:* - glede na fumarat.

Poleg tega se polioksifumarin uporablja kot sestavina perfuzijskega medija za primarno polnjenje konture AIC (150-400 ml, kar je 11% -30% volumna) med operacijami za korekcijo prirojenih in pridobljenih srčnih napak pri pogoji umetne cirkulacije. Hkrati ima vključitev polioksifumarina v sestavo perfuzata pozitiven učinek na stabilnost hemodinamike v postperfuzijskem obdobju in zmanjšuje potrebo po inotropni podpori. Neželeni učinki zdravila so predstavljeni v tabeli. 8.2.

Confumin je 15 % raztopina natrijevega fumarata za infundiranje, ki daje opazen antihipoksični učinek. Ima določen kardiotonični in kardioprotektivni učinek. Uporablja se za različna hipoksična stanja, tudi v tistih primerih, ko

Da, dajanje velikih količin tekočine je kontraindicirano in drugih infuzijskih pripravkov z antihipoksičnim delovanjem ni mogoče uporabiti (tabela 8.10).

Tabela 8.10.Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja zdravila Confumin

Uporaba drugega zdravila, ki vsebuje fumarat, mafusol, je zdaj ukinjena.

8.4. NARAVNI DIHALNI KROGI

Citokrom C (Cytomac).

Ubikinon (ubikinon, koencim Q 10).

Idebenon (Noben). kombinirano:

Energostim (citokrom C + NAD + inozin).

Antihipoksanti, ki so naravne sestavine mitohondrijske dihalne verige in sodelujejo pri prenosu elektronov, so našli tudi praktično uporabo. Ti vključujejo citokrom C in ubikinon (Ubinone). Ta zdravila v bistvu opravljajo funkcijo nadomestnega zdravljenja, saj med hipoksijo zaradi strukturnih motenj mitohondriji izgubijo del svojih komponent, vključno z nosilci elektronov (shema 8.4).

Eksperimentalne študije so pokazale, da eksogeni citokrom C med hipoksijo prodre v celico in mitohondrije, se integrira v dihalno verigo in prispeva k normalizaciji oksidativne fosforilacije, ki proizvaja energijo.

Citokrom C je lahko uporabno orodje pri kombiniranem zdravljenju kritičnih stanj. Zdravilo se je izkazalo za zelo učinkovito pri zastrupitvah s hipnotiki, ogljikovim monoksidom, toksičnih, infekcijskih in ishemičnih poškodbah miokarda, pljučnici, motnjah možganske in periferne cirkulacije. Uporablja se tudi za asfiksijo novorojenčkov in infekcijski hepatitis. Običajni odmerek zdravila je 10-15 mg intravensko, intramuskularno ali peroralno (1-2 krat na dan).

Pri bolnikih z miokardnim infarktom, ki prejemajo citokrom C, se kontraktilna in črpalna funkcija srca poveča, hemodinamika se stabilizira. To izboljša prognozo miokardnega infarkta, zmanjša pogostost in resnost odpovedi levega prekata. Glavne indikacije za uporabo citokroma C so predstavljene v tabeli. 8.11.

Kombinirani pripravek, ki vsebuje citokrom C, je energostim. Poleg citokroma C (10 mg) vsebuje nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) in inozin (80 mg). Ta kombinacija daje aditivni učinek, kjer učinki NAD in inozina dopolnjujejo antihipoksični učinek citokroma C. Hkrati eksogeno apliciran NAD nekoliko zmanjša pomanjkanje citosolnega NAD in obnovi aktivnost NAD odvisnih dehidrogenaz, ki sodelujejo pri sintezi. ATP, prispeva k intenziviranju dihanja

Shema 8.4.Sestavine mitohondrijske dihalne verige in mesta uporabe nekaterih antihipoksantov: kompleks I - NADH: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks II - sukcinat: ubikinon oksidoreduktaza; kompleks III - ubikinon: fericitokrom C-oksidoreduktaza; kompleks IV - ferocitokrom C: kisikova oksidoreduktaza; FeS - železo-žveplov protein; FMN - flavin mononukleotid; FAD - flavin adenin dinukleotid

verige. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov. Zdravilo je predlagano za uporabo pri miokardnem infarktu, pa tudi pri stanjih, ki jih spremlja razvoj hipoksije (tabela 8.12), vendar je baza dokazov trenutno precej šibka.

Neželeni učinki zdravila so predstavljeni v tabeli. 8.2.

Ubikinon (koencim Q 10) je koencim, ki je zelo razširjen v celicah telesa in je kemično derivat benzokinona. Glavni del intracelularnega

mizo 8.11. Glavne indikacije za uporabo in shema dajanja citokroma C

mizo 8.12. Glavne indikacije za uporabo in sheme recepta za energostim

Konec tabele 8.12

Tabela 8.13. Glavne indikacije za uporabo in režimi predpisovanja ubikinona

Konec mize. 8.13

ubikinon je koncentriran v mitohondrijih v oksidirani (CoQ), reducirani (CoH 2, QH 2) in polreducirani obliki (semikinon, CoH, QH). V majhnih količinah je prisoten v jedrih, endoplazmatskem retikulumu, lizosomih in Golgijevem aparatu. Tako kot tokoferol se tudi ubikinon nahaja v največjih količinah v organih z visoko stopnjo presnove - srcu, jetrih, ledvicah.

Je nosilec elektronov in protonov z notranje na zunanjo stran mitohondrijske membrane, sestavni del dihalne verige (glej sliko 8.4). Poleg tega lahko ubikinon poleg specifične redoks funkcije igra tudi vlogo antioksidanta (glej predavanje »Klinična farmakologija antioksidantov«).

Ubikinon se uporablja predvsem v kompleksni terapiji bolnikov z ishemično boleznijo srca, z miokardnim infarktom, pa tudi pri bolnikih s CHF (tabela 8.13). Povprečni profilaktični odmerki zdravila so 15 mg / dan, terapevtski odmerki pa se gibljejo od 30-150 do 300 mg / dan. Najvišjo raven ubikinona v krvi opazimo po približno 1 mesecu rednega vnosa, nato pa se stabilizira.

Pri uporabi zdravila pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo se klinični potek bolezni izboljša (predvsem pri bolnikih z I-II FC), zmanjša se pogostost napadov; poveča se toleranca za vadbo; vsebnost prostaciklina v krvi se poveča, tromboksana pa zmanjša. Vendar je treba upoštevati, da samo zdravilo ne vodi do povečanja koronarnega pretoka krvi in ne prispeva k zmanjšanju potreb miokarda po kisiku (čeprav lahko povzroči rahel bradikardni učinek). Posledično se antianginalni učinek zdravila pojavi po nekaj, včasih precej pomembnem času (do 3 mesece).

V kompleksni terapiji bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo lahko ubikinon kombiniramo z zaviralci β-blokatorjev in zaviralci angiotenzinske konvertaze. To zmanjša tveganje za razvoj srčnega popuščanja levega prekata, srčnih aritmij. Zdravilo je neučinkovito pri bolnikih z močnim zmanjšanjem tolerance za vadbo, pa tudi z visoko stopnjo sklerotične stenoze koronarnih arterij.

Pri kronični srčni popuščanju je uporaba ubikinona v kombinaciji z odmerjeno telesno aktivnostjo (zlasti v visokih odmerkih, do 300 mg/

dan) vam omogoča povečanje moči kontrakcij levega prekata in izboljšanje endotelijske funkcije. Hkrati se znatno zmanjša raven sečne kisline v plazmi in znatno poveča vsebnost lipoproteinov. visoka gostota(HDL).

Treba je opozoriti, da je učinkovitost ubikinona pri kronični srčni popuščanju v veliki meri odvisna od njegove plazemske ravni, ki pa je odvisna od presnovnih potreb različnih tkiv. Domneva se, da se zgornji pozitivni učinki zdravila pojavijo šele, ko koncentracija koencima Q 10 v plazmi preseže 2,5 μg / ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg / ml). Ta raven se doseže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila: jemanje 300 mg / dan koencima Q 10 povzroči 4-kratno povečanje njegove koncentracije v krvi od začetne, vendar ne pri uporabi majhnih odmerkov (do 100 mg / dan). ). Čeprav so bile izvedene številne študije o kronični srčni popuščanju z dajanjem ubikinona v odmerkih 90-120 mg / dan bolnikom, je očitno treba uporabo zdravljenja z visokimi odmerki šteti za najbolj optimalno za to patologijo.

V majhni pilotni študiji je zdravljenje z ubikinonom zmanjšalo miopatske simptome pri bolnikih, zdravljenih s statini, zmanjšalo bolečine v mišicah (za 40 %) in izboljšalo dnevno aktivnost (za 38 %), v nasprotju s tokoferolom, za katerega je bilo ugotovljeno, da je neučinkovit.

Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila je potrebno izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja.

Zdravilo se običajno dobro prenaša. Včasih so možne navzea in motnje blata, tesnoba in nespečnost (glejte tabelo 8.2), v tem primeru se zdravilo prekine.

Idebenon lahko obravnavamo kot derivat ubikinona, ki ima v primerjavi s koencimom Q 10 manjšo velikost (5-krat), manjšo hidrofobnost in večjo antioksidativno aktivnost. Zdravilo prehaja krvno-možgansko pregrado in se v znatnih količinah porazdeli v možgansko tkivo. Mehanizem delovanja idebenona je podoben mehanizmu delovanja ubikinona (glejte shemo 8.4). Poleg antihipoksičnih in antioksidativnih učinkov ima mnemotropni in nootropni učinek, ki se razvije po 20-25 dneh zdravljenja. Glavne indikacije za uporabo idebenona so predstavljene v tabeli. 8.14.

Tabela 8.14.Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja idebenona

Najpogostejši neželeni učinek zdravila (do 35 %) je motnje spanja (glejte tabelo 8.2), zaradi njegovega aktivacijskega učinka, zato je treba zadnji vnos idebenona izvesti najkasneje po 17 urah.

8.5. UMETNI REDOX SISTEMI

Olifen (Hypoxen).

izčrpavanje piridinskih nukleotidov (NADH) v citosolu celice, kar preprečuje posledično zaviranje glikolize in prekomerno kopičenje laktata.

Pripravki, ki lahko tvorijo umetne redoks sisteme, morajo izpolnjevati naslednje osnovne zahteve:

Imajo optimalen redoks potencial;

imeti konformacijsko dostopnost za interakcijo z dihalnimi encimi;

Imajo lastnost za izvajanje prenosa enega in dveh elektronov.

Iz sredstev, ki tvorijo umetne redoks sisteme, je v medicinsko prakso uveden natrijev polidihidroksifenilen tiosulfonat (olifen, hipoksen), ki je sintetični polikinon. V medcelični tekočini se zdravilo očitno disociira v polikinon kation in tiolni anion. Antihipoksični učinek zdravila je povezan predvsem s prisotnostjo polifenolne kinonske komponente v njegovi strukturi, ki sodeluje pri prenosu elektronov vzdolž dihalne verige.

Olifen ima visoko elektronsko volumetrično kapaciteto, povezano s polimerizacijo fenolnih jeder v orto-poziciji, antihipoksični učinek zdravila pa se izvaja kot posledica obhoda transporta elektronov v dihalni verigi mitohondrijev (od kompleksa I do III). ) (glej shemo 8.4). V posthipoksičnem obdobju zdravilo povzroči hitro oksidacijo nakopičenih reduciranih ekvivalentov (NADP H 2, FADH). Sposobnost hitrega tvorbe semikinona mu zagotavlja opazen antioksidativni učinek, ki je potreben za nevtralizacijo produktov peroksidacije lipidov.

Pri peroralnem zaužitju ima zdravilo visoko biološko uporabnost in je dokaj enakomerno porazdeljeno po telesu, nekoliko bolj se kopiči v možganskem tkivu. Razpolovna doba olifena je približno 6 ur. Najmanjši enkratni odmerek, ki povzroči izrazito klinični učinek pri ljudeh je pri peroralni uporabi približno 250 mg.

Uporaba zdravila je dovoljena za hude travmatične poškodbe, šok, izgubo krvi in obsežne kirurške posege. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca zmanjša ishemične manifestacije, normalizira hemodinamiko, zmanjša strjevanje krvi in celotno porabo kisika. Klinične študije so pokazale, da

z vključitvijo olifena v kompleks terapevtskih ukrepov se stopnja umrljivosti bolnikov s travmatskim šokom zmanjša in opazimo hitrejšo stabilizacijo hemodinamskih parametrov v pooperativnem obdobju.

Pri bolnikih s CHF med jemanjem olifena se zmanjšajo manifestacije tkivne hipoksije, vendar ni posebnega izboljšanja črpalne funkcije srca, kar omejuje uporabo zdravila pri akutnem srčnem popuščanju. Pomanjkanje pozitivnega učinka na stanje oslabljene centralne in intrakardialne hemodinamike pri miokardnem infarktu ne omogoča oblikovanja nedvoumnega mnenja o učinkovitosti zdravila pri tej patologiji. Poleg tega olifen ne daje neposrednega antianginalnega učinka in ne odpravlja motenj ritma, ki se pojavijo med miokardnim infarktom.

Tečajno uporabo zdravila po operacijah spremlja hitrejša stabilizacija glavnih hemodinamskih parametrov in obnova volumna krožeče krvi v pooperativnem obdobju. Poleg tega je bil razkrit antiagregacijski učinek zdravila.

Olifen se uporablja v kompleksni terapiji akutnega destruktivnega pankreatitisa (ADP). S to patologijo je učinkovitost zdravila večja, prej se začne zdravljenje. Kadar je olifen predpisan regionalno (intraaortno) v zgodnji fazi ADP, je treba natančno določiti trenutek nastanka bolezni, saj je po obdobju obvladljivosti in prisotnosti že nastale nekroze trebušne slinavke uporaba zdravila prepovedana. kontraindicirano. To je posledica dejstva, da olifen, ki izboljšuje mikrocirkulacijo okoli območja velikega uničenja, prispeva k razvoju reperfuzijskega sindroma, ishemično tkivo, skozi katerega se obnovi pretok krvi, pa postane dodaten vir toksinov, ki lahko izzovejo razvoj šoka. . Regionalna terapija z olifenom v ADP je kontraindicirana: 1) z jasnimi anamnestičnimi indikacijami, da trajanje bolezni presega 24 ur; 2) z endotoksičnim šokom ali pojavom njegovih predhodnikov (hemodinamska nestabilnost); 3) v prisotnosti hemolize in fibrinolize.

Lokalna uporaba olifena pri bolnikih z generaliziranim parodontitisom lahko odpravi krvavitev in vnetje dlesni ter normalizira kazalnike funkcionalne odpornosti kapilar.

Vprašanje učinkovitosti olifena v akutnem obdobju cerebrovaskularnih bolezni (dekompenzacija discirkulacijske encefalopatije, ishemična možganska kap) ostaja odprto. Pokazala se je odsotnost učinka zdravila na stanje glavnih možganov in dinamiko sistemskega krvnega pretoka.

Zdravilo se daje peroralno (pred obroki ali med obroki z majhno količino vode), intravensko kapalno ali intraaortno (po transfemoralni kateterizaciji trebušne aorte do nivoja celiakije. Povprečni enkratni odmerki za odrasle so 0,5-1,0 g, dnevno - 1,5-3,0 g. Za otroke enkratni odmerek 0,25 g, dnevni odmerek 0,75 g. Nekatere indikacije za uporabo olifena so podane v tabeli 8.15.

Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila je potrebno izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja.

Med stranskimi učinki olifena lahko opazimo neželene avtonomne premike, vključno z dolgotrajnim zvišanjem krvnega tlaka ali kolapsom pri nekaterih bolnikih, alergijskimi reakcijami in flebitisom; redko kratkotrajni občutek zaspanosti, suha usta; pri miokardnem infarktu se lahko obdobje sinusne tahikardije nekoliko podaljša (glejte tabelo 8.2). Pri dolgotrajni tečajni uporabi olifena prevladujeta dva glavna stranska učinka - akutni flebitis (pri 6% bolnikov) in alergijske reakcije v obliki hiperemije dlani in srbenja kože (pri 4% bolnikov), redkeje črevesne motnje. so opaženi (pri 1% bolnikov).

8.6. MAKROERGIČNE SPOJINE

Kreatin fosfat (Neoton).

Antihipoksant, ustvarjen na osnovi naravne za telo visokoenergijske spojine - kreatin fosfata - je zdravilo neoton. V miokardu in v skeletnih mišicah kreatin fosfat deluje kot rezerva kemične energije in se uporablja za ponovno sintezo ATP, katerega hidroliza zagotavlja tvorbo energije, potrebne za proces krčenja aktomiozina. Učinek tako endogenega kot eksogeno uporabljenega kreatin fosfata je neposredno fosforilirati ADP in s tem povečati količino ATP v celici. Poleg tega se pod vplivom zdravila stabilizira sarkolemalna membrana ishemičnih kardiomiocitov, zmanjša se agregacija trombocitov in plazma

Tabela 8.15. Glavne indikacije za uporabo in sheme recepta za olifen

Konec mize. 8.15

membrane eritrocitov. Najbolj raziskan je normalizacijski učinek neotona na presnovo in delovanje miokarda, saj je v primeru poškodbe miokarda tesna povezava med vsebnostjo visokoenergetskih fosforilacijskih spojin v celici, preživetjem celice in zmožnostjo obnovitve kontrakcijske funkcije.

Glavne indikacije za uporabo kreatin fosfata so miokardni infarkt (akutno obdobje), intraoperativna ishemija miokarda ali okončin, kronično srčno popuščanje (tabela 8.16). Opozoriti je treba, da ena sama infuzija zdravila ne vpliva na klinično stanje in stanje kontraktilne funkcije levega prekata.

Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri bolnikih z akutno cerebrovaskularno nesrečo. Poleg tega se zdravilo lahko uporablja v športni medicini za preprečevanje škodljivih učinkov fizičnega stresa. Odmerki intravenskega kapljanja zdravila se razlikujejo glede na vrsto patologije. Vključitev neotona v kompleksno terapijo CHF praviloma omogoča zmanjšanje odmerka srčnih glikozidov in diuretikov.

Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila je treba izvesti velika nadzorovana klinična preskušanja. Ekonomska izvedljivost uporabe kreatin fosfata zahteva tudi dodatno študijo glede na visoke stroške.

Neželeni učinki so redki (glejte tabelo 8.2), včasih je možno kratkotrajno znižanje krvnega tlaka s hitrim intravenskim injiciranjem v odmerku več kot 1 g.

Včasih se ATP (adenozin trifosforna kislina) šteje za visokoenergetski antihipoksant. Rezultati uporabe ATP kot antihipoksanta so se izkazali za protislovne, klinične možnosti pa dvomljive, kar je razloženo z izjemno slabim prodiranjem eksogenega ATP skozi nepoškodovane membrane in njegovo defosforilacijo v krvi.

Hkrati ima zdravilo še vedno določen terapevtski učinek, ki ni povezan z neposrednim antihipoksičnim učinkom, kar je posledica njegovih nevrotransmiterskih lastnosti (vpliv na adreno-, holinske, purinske receptorje) in vpliva na presnovo. in celične membrane produktov de-

Tabela 8.16. Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja kreatin fosfata

stopnjevanja ATP-AMP, cAMP, adenozina, inozina. V pogojih stanj pomanjkanja kisika je verjetno, da se nove lastnosti adenin nukleotidov lahko pokažejo kot endogeni regulatorji znotrajceličnega metabolizma, katerih funkcija je namenjena zaščiti celice pred hipoksijo.

Defosforilacija ATP vodi do kopičenja adenozina, ki ima vazodilatacijski, antiaritmični, antianginalni in antiagregacijski učinek in svoje učinke realizira preko P 1 -P 2 purinergičnih (adenozinskih) receptorjev v različnih tkivih. Glavne indikacije za uporabo ATP so predstavljene v tabeli. 8.17.

Tabela 8.17.Glavne indikacije za uporabo in sheme predpisovanja ATP

Ob zaključku karakterizacije antihipoksantov je treba še enkrat poudariti, da ima uporaba teh zdravil najširše možnosti, saj antihipoksanti normalizirajo samo osnovo življenja celice - njeno energijo, ki določa vse druge funkcije. Zato lahko uporaba antihipoksičnih zdravil v kritičnih stanjih prepreči razvoj nepopravljivih sprememb v organih in odločilno prispeva k rešitvi bolnika.

Praktična uporaba zdravil tega razreda mora temeljiti na razkritju njihovih mehanizmov antihipoksičnega delovanja, ob upoštevanju farmakokinetičnih značilnosti (tabela 8.18), rezultatov velikih randomiziranih kliničnih preskušanj in ekonomske izvedljivosti.

mizo 8.18. Farmakokinetika nekaterih antihipoksantov

Konec tabele 8.18

LITERATURA

Aleksandrova A.E. Antihipoksična aktivnost in mehanizem delovanja olifena / A. E. Aleksandrova, S. F. Enohin, Yu. V. Medvedev // Hipoksija: mehanizmi, prilagoditev, korekcija // Gradivo Druge vseruske konference. - M., 1999 .-- S. 5.

Andriadze N.A.Energostim neposredno delujoči antihipoksant pri zdravljenju akutnega miokardnega infarkta / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarishvili et al. // Ross. med. svinec. - 2001. -? 2. - S. 31-42.

Andrianov V.P.Uporaba antihipoksantov olifena in amtizola za zdravljenje bolnikov s kronično cirkulacijsko insuficienco stopnje 11B / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov et al. // Terapevtski arhiv. - 1996. -? 5. - S. 74-78.

Antihipoksanti: sob. dela / ur. L. D. Lukyanova // Rezultati znanosti in tehnologije. VINITI. - Ser. farmakologija. Zdravila za kemoterapijo. - M., 1991 .-- T. 27 .-- 196 str.

Afanasjev V.V.Citoflavin v intenzivni negi: vodnik za zdravnike /

V. V. Afanasjev. - SPb .: B. in., 2006 .-- 36 str.

V. A. Berezovski Patogeni in sanogeni učinki hipoksije na človeško telo / V. A. Berezovski // Stradanje s kisikom in metode za odpravo hipoksije: zbirka člankov. znanstveni. deluje. - Kijev: Naukova Dumka, 1990 .-- S. 3-11.

hipoksena. Uporaba v klinični praksi (glavni učinki, mehanizem delovanja, uporaba). - M .: B. in., 2006 .-- 16 str.

Gurevič K.G.Uporaba trimetazidina v sodobni klinični praksi / KG Gurevich // Farmateka. - 2006. -? 5. - S. 62-65.

Kalvinsh I. Ya.Mildronat. Mehanizem delovanja in možnosti za njegovo uporabo / I. Ya. Kalvinsh. - Riga: Grindeks, 2002 .-- 39 str.

S. V. KoptsovSodobni vidiki uporabe antihipoksantov v medicini kritičnih stanj / S. V. Koptsov, A. E. Vakhrushev, Yu. V. Pavlov // New St. Petersburg Medical Bulletins. - 2002. -? 2. - S. 54-56.

A. L. KostjučenkoUporaba antihipoksantov v intenzivni negi / Intenzivna terapija pooperativnih zapletov: vodnik za zdravnike / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - SPb .: SpetsLit,

2000 .-- S. 87-92.

A. L. KostjučenkoSodobne resničnosti klinične uporabe antihipoksantov / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // PHARMindex: PRACTIC. - 2002. - Št. 3. - S. 102-122.

Koencim Q10 (ubikinon) v klinični praksi / ur. L.P. Grinio. -

M .: Medicina, 2006 .-- 120 str.

Kulikov K.G.Sekundarna mitohondrijska disfunkcija pri akutnem koronarnem sindromu: možnosti korekcije z miokardnimi citoprotektorji / KG Kulikov, Yu. A. Vasyuk, ON Kudryakov et al. // Klinična farmakologija in terapija. - 2007. - T 16,? 3. - S. 80-85.

E. V. LevitinaVpliv meksidola na klinične in biokemične manifestacije perinatalne hipoksije pri novorojenčkih / EV Levitina // Eksperimentalno. in klinike. pharmacol. - 2001. - T. 64,? 5. - S. 34-36.

Lukjanova L.D.Molekularni mehanizmi hipoksije in sodobni pristopi: farmakološka korekcija hipoksičnih motenj / L. D. Lukyanova // Farmakoterapija hipoksije in njene posledice v kritičnih stanjih // Materiali Vseruske znanstvene konference. - SPb., 2004 .-- S. 36-39.

Magomedov N.M.Peroksidacija lipidov pri strukturnih in funkcionalnih motnjah različnih membran med hipoksijo in ishemijo: avtor. diss. ... Dr. biol. Znanosti / N.M. Magomedov. - M., 1993 .-- 38 str.

I. V. NeverovMesto antioksidantov v kompleksni terapiji starejših bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo / IV Neverov // Ruski medicinski časopis. - 2001. - T. 9,? 18. - http: // speclit. med-lib. ru / kartica / 104. shtml.

Okovityy S.V.Antihipoksanti / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Eksperimentalno. in klinike. pharmacol. - 2001. - T. 64,? 3. - S. 76-80.

Okovityy S.V.Klinična farmakologija antihipoksantov (I) / S. V. Oko-

twisted // PHARMindex: PRACTIC. - 2004. - Št. 6. - S. 30-39.

Okovityy S.V.Klinična farmakologija antihipoksantov (II) / S. V. Oko-

twisted // PHARMindex: PRACTIC. - 2005. - Št. 7. - S. 48-63.

Perepech N. B.Neoton (mehanizmi delovanja in klinična uporaba). - 2. izd. / N. B. Perepech. - SPb .: B. in., 2001 .-- 96 str.

Perepech N. B.Olifen pri zdravljenju koronarne bolezni srca - rezultati in možnosti klinične uporabe / N.B. Perepech, I.E. Mikhailova,

A.O. Nedoshivin et al. // Mednarodni medicinski pregledi. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 328-333.

Popova T.E.Značilnosti razvoja in korekcije hipoksije pri bolnikih z ishemično možgansko kapjo: avtor. diss. ... Kand. med. Znanosti / T.E. Popova. - M.,

2001 .-- 22 str.

Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki in medicinski vidiki / ur. L. D. Lukjanova, I. B. Ushakova. - M .; Voronež: Izvor,

2004 .-- 590 str.

Reamberin: realnost in obeti: zbornik člankov. znanstveni. člankov. - SPb .: B. in.,

2002 .-- 168 str.

O. V. RemezovaUporaba antihipoksantnega olifena kot sredstva za preprečevanje in zdravljenje ateroskleroze / O. V. Remezova, V. E. Ryzhenkov, N. A. Belyakov // Mednarodni medicinski pregledi. - 1993. - T. 1,? 4. - S. 324-327.

Rysev A.V.Izkušnje uporabe citoprotektorjev pri akutnem koronarnem sindromu in miokardnem infarktu / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinjenko. - http: // www. terramedica. spb. ru / 1_2003 / rysev. htm.

Ryabov G.A.Hipoksija kritičnih stanj / GA Ryabov. - M .: Medicina, 1988 .-- 287 str.

Sariev A.K.Razmerje med glukuronokonjugacijo meksidola in značilnostmi njegovega terapevtskega delovanja pri bolnikih z organskimi lezijami osrednjega živčnega sistema / A.K.Sariev, I.A.Davydova, G.G.Neznamov et al. // Eksperimentalno. in klinike. pharmacol. - 2001. - T 64,? 3. - S. 17-21.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoksanti v anesteziologiji in reanimaciji: avtor. diss. ... Dr. med. Znanosti / N. Yu. Semigolovsky. - SPb., 1997. - 42 str.

Semigolovsky N. Yu. Uporaba antihipoksantov v akutnem obdobju miokardnega infarkta / N. Yu. Semigolovsky // Anesteziologija in reanimacija. - 1998. -? 2. - S. 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Kontroverzne izkušnje z uporabo olifena v intenzivni negi bolnikov z akutnim miokardnim infarktom / N. Yu. Semigolovsky, K. M. Shperling, A. L. Kostyuchenko // Farmakoterapija hipoksije in njene posledice v kritičnih stanjih // Materiali Vseruske znanstvene konference. - SPb., 2004 .-- S. 106-108.

Sidorenko G.I.Izkušnje z uporabo aktoprotektorja reamberina v kliniki za srčno kirurgijo / G.I.Sidorenko, S.F. Zolotukhina, S.M. Komisarova et al. // Klinična farmakologija in terapija. - 2007. - T 16,? 3. - S. 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoksanti v urgentni medicini / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Anesteziologija in reanimatologija. - 1998. -

2. - S. 50-55.

Smirnov A.V.Antioksidativni učinki amtizola in trimetazidina / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Eksperimentalno. in klinike. pharmacol. - 1999. - T. 62,? 5. - S. 59-62.

Smirnov A.V.Popravek hipoksičnih in ishemičnih stanj s pomočjo antihipoksantov / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaitseva // Vojska - med. zhurn. - 1992. -? 10. - S. 36-40.

Smirnov V.P.Poškodba in farmako-hladna zaščita miokarda pri ishemiji: avtor. diss. ... Dr. med. Znanosti / V.P.Smirnov. - SPb., 1993 .-- 38 str.

Smirnov V.S.Hipoksen / V.S.Smirnov, M.K.Kuzmich. - SPb .: FARMindeks, 2001 .-- 104 str.

Fedin A.Klinična učinkovitost citoflavina pri bolnikih s kronično cerebralno ishemijo (multicentrično, s placebom kontrolirano randomizirano preskušanje) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov et al. //

zdravnik. - 2006. -? 13. - S. 1-5.

Shah B.N.Poročilo o kliničnem preskušanju zdravila Polioksifumarin / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http: // www. samson-med. com. ru / razrab_01. html.

Shilov A.M.Antihipoksanti in antioksidanti v kardiološki praksi / A. M. Shilov. - http: // www. infarktu. net / katalog / artikli / 269.

Belardinelli R.Koencim Q10 in vadba pri kroničnem srčnem popuščanju / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - letnik. 27,? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D. R.Inhibicija aktivnosti karnitin palmitoil-CoA transferaze in oksidacije maščobnih kislin z laktatom in okfenicinom v srčni mišici / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Celica. Cardiol. - 1985. - Zv. 17. - str. 619-625.

Caso G.Učinek koencima q10 na miopatske simptome pri bolnikih, zdravljenih s statini / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - letnik. 99,? 10. - 1409-1412.

Chaitman B. R.Protiishemični učinki in dolgoročno preživetje med monoterapijo z ranolazinom pri bolnikih s kronično hudo angino pektoris / B. R. Chaitman, S. L. Skettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Zb. Cardiol. - 2004. - letnik. 43,? 8. - P. 1375-1382.

Chaitman B. R.Učinkovitost in varnost zdravila za modulator presnove pri kronični stabilni angini pektoris: pregled dokazov iz kliničnih preskušanj / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2004. - letnik. 9, dop. 1. - str. S47-S64.

Chambers D. J.Kreatin fosfat (Neoton) kot dodatek k St. Thomas "Hospital cardioplegic solution (Plegisol). Rezultati klinične študije / DJ Chambers, MV Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - Vol. 5, No. 2. - P. 74-81.

Cole P. L.Učinkovitost in varnost perheksilinijevega maleata pri refraktorni angini. Dvojno slepo, s placebom kontrolirano klinično preskušanje novega antianginalnega sredstva / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Cirkulacija. - 1990. - Zv. 81. - str. 1260-1270.

Colonna P.Miokardni infarkt in preoblikovanje levega prekata: rezultati

sojenja CEDIM / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Srce J. - 2000. - Zv.

139. - str. 124-S130.

Dzerve V.Mildronat izboljšuje periferno cirkulacijo pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem: rezultati kliničnega preskušanja (prvo poročilo) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Seminarji iz kardiologije. - 2005. - letnik. enajst, ? 2. - str. 56-64.

Vpliv 48. intravenskega trimetazidina na kratkoročne in dolgoročne izide bolnikov z akutnim miokardnim infarktom, z in brez trombolitične terapije; Dvojno slepo, s placebom nadzorovano, randomizirano preskušanje. Skupina EMIP-FR. Evropski projekt miokardnega infarkta brez radikalov // Eur. Srce J. - 2000. - Zv. 21,? 18. - S. 1537-1546.

Fragasso G. A.randomizirano klinično preskušanje trimetazidina, delnega zaviralca oksidacije prostih maščobnih kislin, pri bolnikih s srčnim popuščanjem / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - letnik. 48,? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koencim Q in idebenon pri terapiji bolezni dihalne verige: utemeljitev in primerjalne koristi / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Genet. Metab. - 2002. - letnik. 77. - str. 21-30.

GrynbergA ..Študija EMIP-FR: razvoj znanstvenega ozadja kot nenadzorovanega parametra / A. Grynberg // Eur. Srce J. - 2001. - Zv. 22,? 11. - str. 975-977.

Hermann H. P.Energetska stimulacija srca / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - letnik. 15, ? 5. - str. 405-411.

Higgins A. J.Okfenicin preusmeri presnovo mišic podgane iz maščobnih kislin v oksidacijo ogljikovih hidratov in ščiti ishemično srce podgan / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - Zv. 27. - str. 963-970.

Jeffrey F. M. N.Neposredni dokazi, da perhekselin spreminja izrabo miokardnega substrata iz maščobnih kislin v laktat / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - Zv. 25. - str. 469-472.

Kantor P. F.Antianginalno zdravilo trimetazidin preusmeri srčno energijsko presnovo z oksidacije maščobnih kislin na oksidacijo glukoze z zaviranjem mitohondrijske dolgoverižne 3-ketoacil koencima A tiolaze / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ

Res. - 2000. - Zv. 86,? 5. - str. 580-588.

Kennedy J. A.Inhibicija karnitin palmitoiltransferaze-1 v srcu in jetrih podgan s perheksilinom in amiodaronom / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Zv. 52. - str. 273-280.

Killalea S. M.Sistematični pregled učinkovitosti in varnosti perheksilina pri zdravljenju ishemične bolezni srca / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2001. - letnik. eno, ? 3. - str. 193-204.

Lopaschuk G. D.Optimiziranje presnove energije v srcu: kako je mogoče upravljati s presnovo maščobnih kislin in ogljikovih hidratov? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - letnik. 12, dop. 1. - str. S8-S11.

Marti Masso J. F.Trimetazidin-induciran parkinsonizem / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - letnik. devetnajst, ? 7. - str. 392-395.

Marzilli M.Kardioprotektivni učinki trimetazidina: pregled / M. Marzilli // Curr. med. Res. Opin. - 2003. - letnik. devetnajst, ? 7. - str. 661-672.

McClella K J.trimetazidin. Pregled njegove uporabe pri stabilni angini pektoris in drugih koronarnih stanjih / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - Zv. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.Karnitin palmitoiltransferaza-I, nova tarča za zdravljenje srčnega popuščanja: pogledi na premik v miokardnem metabolizmu kot terapevtski poseg / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2004. - letnik. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.Sanacija celične hipoksične poškodbe s farmakološkimi sredstvi / T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - letnik. enajst, ? 24. -P. 3185-3199.

Jutri D. A.Učinki ranolazina na ponavljajoče se srčno-žilne dogodke pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi brez elevacije ST. Randomizirano preskušanje MERLIN-TIMI 36 / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Zv. 297. - P. 1775-1783.

Myrmel T.Novi vidiki porabe kisika miokarda. Vabljena recenzija / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Zv. 34,? 3. - str. 233-241.

OnbasiliA. O.Trimetazidin pri preprečevanju kontrastno inducirane nefropatije po koronarnih posegih / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. // Srce. - 2007. -

Zv. 93,? 6. - R. 698-702.

Philpott A.Razvoj režima za hitro uvedbo terapije s perheksilinom pri akutnih koronarnih sindromih / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

med. J. - 2004. - Zv. 34,? 6. - str. 361-363.

Rodwell V. W.Pretvorba aminokislin v specializirane izdelke / Harper's Illustrated Biochemistry (26. izdaja) / V. W. Rodwell, ur. R. K. Murray. - N.Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 str.

Rousseau M. F.Primerjalna učinkovitost ranolazina v primerjavi z atenololom za kronično angino pektoris / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Zv. 95,? 3. - str. 311-316.

Ruda M. Y.Zmanjšanje ventrikularnih aritmij s fosfokreatinom (Neoton) pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H. H.Zaviralci delne oksidacije maščobnih kislin: potencialno nov razred zdravil

za srčno popuščanje / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Srce. Neuspešno. - 2002. -

Zv. 4, ? 1. - R. 3-6.

Šandor P. S.Učinkovitost koencima Q10 pri profilaksi migrene: randomizirano kontrolirano preskušanje / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Nevrologija. -

2005. - letn. 64,? 4. - str. 713-715.

Schofield R. S.Vloga presnovno aktivnih zdravil pri obvladovanju ishemične bolezni srca / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Droge. - 2001. - letnik. eno, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: blokiranje ionskih kanalov in in vivo elektrofiziološki učinki / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. // Br. J. Pharmacol. - 2004. - letnik. 142,? 8. - str. 1300-1308.

Širica B. M.Vpliv ranolazina, antianginalnega sredstva z novimi elektrofiziološkimi lastnostmi, na pojavnost aritmij pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom brez dviga segmenta ST. Rezultati presnovne učinkovitosti z ranolazinom za manj ishemije pri akutnem koronarnem sindromu brez povišane ST-trombolize pri miokardnem infarktu 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizirano kontrolirano preskušanje / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Cirkulacija. - 2007. - letnik. 116,? 15. - P. 1647-1652.

Šah P.K.Ranolazin: novo zdravilo in nova paradigma za zdravljenje miokardne ishemije in angine / P. K. Shah // Rev. Srčno-žilni med. - 2004. - letnik. 5, ? 3. - str. 186-188.

Shmidt-Schweda S.Prvo klinično preskušanje z etomoksirjem pri bolniku s kroničnim kongestivnim srčnim popuščanjem / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Zv. 99. - str. 27-35.

Sjakste N.Endotelij in od dušikovega oksida odvisne vazorelaksacijske aktivnosti estrov gama-butirobetaina: možna povezava z antiishemičnimi aktivnostmi mildronata / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - letnik. 495,? 1. - str. 67-73.

Stanley W. C.Energetski metabolizem v normalnem in odpovedanem srcu: potencial za terapevtske posege? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Zv. 7. - str. 115-130.

Stanley W. C.Zaviralci delne oksidacije maščobnih kislin za stabilno angino pektoris / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - letnik. enajst, ? 5. - R 615-629.

Stanley W. C.Ranolazin: nov pristop za zdravljenje stabilne angine pektoris / W. C. Stanley // Strokovnjak. Rev. Srčno-žilni Ther. - 2005. - letnik. 3,? 5. - str. 821-829.

Stone P. H.Antianginalna učinkovitost ranolazina, če ga dodamo zdravljenju z amlodipinom. Preskušanje ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) / Ρ H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - letnik. 48. - R 566-575.

Šved H.Anti-ishemična učinkovitost in prenašanje trimetazidina pri bolnikih z angino pektoris: rezultat treh študij / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Arterija Dis. - 2001. - letnik. 12, dop. 1. - str. S25-S28.

Vetter R.Inhibicija CPT-1 z etomoksirjem deluje s komoro na srčni sarkoplazmatski retikulum in izomiozine / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - Zv. 267,? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A. A.Metabolni pristopi k zdravljenju ishemične bolezni srca: perspektiva klinike / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Srce

Pregledi napak. - 2002. - letnik. 7,? 2. - str. 187-203.

Antihipoksanti so zdravila, ki so izjemno priljubljena pri bolnikih in zdravnikih. Prvi jih pogosto smatrajo za zdravilo za vse bolezni, drugi pa jih predpisujejo, saj je upoštevanje takšnega zdravljenja običajno zelo veliko. Kaj so antihipoksanti, kako pomagajo v boju proti lakoti po kisiku in ali so med njimi res učinkoviti? Podrobnosti v novem članku na portalu MedAboutMe.

Kako delujejo antihipoksantna zdravila?

Ta zdravila se pogosto uporabljajo na različnih področjih medicine, saj imajo precej splošen mehanizem delovanja - normalizirajo energetski metabolizem ishemičnih celic, preprečujejo zmanjšanje vsebnosti znotrajceličnega ATP in zagotavljajo vzdrževanje celične homeostaze ali presnove. Tako jih predpisujejo za različne bolezni in stanja, ki jih spremlja pomanjkanje kisika v organih in tkivih. Seznam tovrstnih bolezni je izjemno širok, prav tako seznam potencialnih kupcev tovrstnih zdravil.

Vendar se hipoksija nikoli ne razvije nenadoma zdrava oseba... In vedno ima razlog. Glavna povezava pri zdravljenju je boj proti njemu in, če je mogoče, izločanje (krvni strdek v posodi, zastrupitev s strupom, bolezen dihalni sistem, anemija itd.). Antihipoksanti so zasnovani tako, da čim bolj odpravijo posledice tega stanja.

trimetazidin

Trimetazidin se pri nas prodaja pod različnimi trgovska imena, med katerimi je najbolj priljubljen Preductal. V navodilih za zdravilo lahko najdete informacije, da ima to zdravilo antiishemični učinek, to je, da je zasnovano za boj proti hipoksiji. Preductal MB je izboljšana različica tradicionalnega zdravila, za katero je značilno prirejeno sproščanje, to pomeni, da učinkovina tablete ne zapusti takoj, ampak postopoma. Tako se ohranja stalen pretok tega zdravila v krvni obtok in ne preneha delovati ves dan. Poleg tega preprost Preductal vsebuje le 20 mg trimetazidina, MB-oblika pa 35 mg. Preductal OD je visokoodmerno zdravilo, saj vsebuje že 80 mg učinkovine, ki se prav tako enakomerno sprošča čez dan.

Odnos do tega zdravila ni enak. Nekateri, tudi zdravniki, verjamejo v njegovo učinkovitost, saj proizvajalec navaja odlične rezultate, ki jih je trimetazidin pokazal v kliničnih študijah pri ljudeh s koronarno srčno boleznijo, drugi pa so glede tega skeptični. Opisani so naslednji učinki trimetazidina: zmanjšanje pogostosti napadov angine pektoris, potreba po nitroglicerinu, izboljšanje tolerance vadbe in pospeševanje okrevanja po srčnem napadu.

Vendar zvezne smernice za uporabo zdravil iz leta 2017 kažejo, da te študije spadajo v kategorijo C, kar pomeni, da kakovost njihovega izvajanja poraja veliko vprašanj. To dejstvo ne dovoljuje, da bi jim nedvoumno verjeli. Poleg tega je bil vsem preiskovalcem poleg trimetazidina predpisan tradicionalni seznam zdravil, ki so dokazala svojo učinkovitost pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo, prikrajšati jih za to terapijo preprosto ni etično. Najpogosteje je bilo to zdravilo peto ali šesto na seznamu receptov, zato je vsaj napačno pripisovati le pozitiven rezultat zdravljenja. Kljub temu pa Preductal pogosto predpisujejo kardiologi, saj se zdi možnost boja proti hipoksiji v miokardnih celicah bolnikom izjemno svetla in to zdravilo voljno kupujejo.

Meldonij

To zdravilo je obdano z "dopinško" slavo in ni naključje, da je boj proti pomanjkanju kisika v celicah različnih mišic njegov glavni učinek. Glede na podatke v navodilih za medicinsko uporabo se lahko uporablja za zdravljenje ljudi s koronarno srčno boleznijo, s kronična motnja možganske cirkulacije, tisti, ki se vsakodnevno soočajo s stresom, se soočajo s fizično preobremenitvijo, ki so bili pravkar operirani, pa tudi bolniki, ki trpijo zaradi presnovnih motenj v mrežnici. Tako je seznam potencialnih kupcev tega zdravila zelo širok in do te mere, da lahko skoraj vsak najde indikacije za njegovo uporabo.

Edina stvar, ki ni povsem primerna za razlago, je, zakaj se tako univerzalno zdravilo proizvaja samo v Rusiji in Latviji (navsezadnje je bilo tam ustvarjeno). Nobena evropska država se ne zanima za proizvodnjo meldonija v svojih tovarnah, morda zato, ker niso bile izvedene kakovostne klinične študije, ki bi ustrezale mednarodnim standardom. Zato je danes težko zanesljivo govoriti o izjemni učinkovitosti meldonija, pa tudi o njegovi neuporabnosti.

Tako je to zdravilo del kombiniranega zdravljenja velikega števila bolezni in stanj, vendar ga ne moremo šteti za zdravilo prve izbire. In kljub temu ga zaradi njegove priljubljenosti in dobrega slovesa med ruskimi državljani aktivno predpisujejo zdravniki in ga pridobijo bolniki.

citoflavin

To zdravilo vsebuje več pomembnih sestavin, ki so ob hkratnem dajanju v bolnikovo telo zasnovane za boj proti stradanju kisika. Med njimi so jantarna kislina, inozin, nikotinamid in riboflavin. Glavna smer, v kateri se to zdravilo uporablja, je nevrologija. Lahko se predpiše ljudem, ki so imeli možgansko cirkulacijo ishemične vrste, ki trpijo za discirkulacijsko encefalopatijo, cerebralna ateroskleroza, različne nevrotične motnje. Dodaten znak je včasih zmanjšanje tolerance vadbe, čustveni stres in zmanjšanje koncentracije.

Citoflavin je zdravilo, ki je za razliko od prejšnjega pritegnilo pozornost domačih in tujih raziskovalcev s področja medicine. Opravljeni testi so pokazali neenakomerne rezultate. Vendar se je z zadostno mero prepričljivosti izkazalo, da ga je mogoče predpisati v fazi okrevanja po ishemični možganski kapi, saj prispeva k boljši dolgoročni prognozi (izboljšanje občutljivosti, telesne aktivnosti, spomina, požiranja in drugih duševnih funkcij). . Prednost terapije je dejstvo, da lahko zdravljenje s Cytoflavinom začnemo v bolnišnici v obliki intravenskih injekcij in nadaljujemo v obliki tablet doma.

Druga področja uporabe zdravila niso bila tako kvalitativno raziskana, zato ni natančnih podatkov o njegovi učinkovitosti in varnosti za druge indikacije.

Actovegin

To zdravilo je registrirano tudi kot antihipoksant, zdravilo, ki pospešuje pospešeno celjenje tkiva ravno z bojem proti kisikovemu stradanju. Obstaja tudi veliko področij njegove uporabe, pa tudi za druga zdravila te skupine, saj je mehanizem delovanja univerzalen. Sestava zdravila vključuje derivat iz krvi telet, ki služi kot nekakšen "kamen spotike", saj v resnici človek v sebi porabi biomaterial. Teoretično lahko povzroči tako imenovane prionske bolezni - bolezni, ki se prenašajo s krvjo, v tem primeru pri teletih. To je razlog za znatne omejitve uporabe zdravila Actovegin v mnogih državah sveta, predvsem v Evropi.

Pri nas se jih iz nekega razloga sploh ne bojijo in jih pogosto predpisujejo bolnikom vseh starosti. Najvarnejša je uporaba zdravila v obliki mazila, ki ga je priporočljivo nanašati na rane, trofične razjede, pooperativne brazgotine, saj se v tem primeru zdravilo praktično ne absorbira v splošni krvni obtok in deluje lokalno. Kljub določenim omejitvam in prepovedam je zdravilo potrdilo svojo učinkovitost v kliničnih preskušanjih pri bolnikih z ishemično možgansko boleznijo, in sicer po ishemični možganski kapi. Toda podobno kot Cytoflavin ni zdravilo prve izbire in se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja.

Kisik

Ni trivialno, vendar je najučinkovitejše zdravilo, ki pomaga v boju proti hipoksiji, kisik sam. Obstaja ogromen seznam bolezni, pri katerih telesu primanjkuje tega bistvenega elementa. ampak edina pot pridobivanje od zunaj je poleg vdihanega zraka dovajanje 100 % plina skozi kisikovo masko ali nosni kateter. On je tisti, ki je vedno pred vsem predpisan. izrednih razmerah ki jo spremlja huda hipoksija (ishemična možganska kap, srčni infarkt, obsežna pljučnica, sepsa itd.). Trenutno ni druge poti dajanja.

Poleg zgoraj naštetih, najbolj priljubljenih, še vedno obstaja veliko različnih antihipoksantov: tioktična kislina, solkozeril, karnitin, citokrom C in drugi. Vsak od njih ima svoje prednosti in slabosti ter področja uporabe. Kljub navidezni neškodljivosti imajo lastnosti in kontraindikacije, zato se je pred nakupom še vedno vredno posvetovati z zdravnikom.

Opravite test Ali razumete medicino? Samo z iskrenimi odgovori na vprašanja boste dobili zanesljiv rezultat.

S.V. Okovity 1, D.S. Sukhanov 2, V.A. Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Državna kemijsko-farmacevtska akademija Sankt Peterburga
2 Severozahodna državna medicinska univerza po I. I. Mečnikova
3 Državna medicinska univerza Sankt Peterburg poimenovana po I. I. akad. I.P. Pavlova

Hipoksija vodi do kompleksne spremembe funkcij bioloških membran, ki prizadene tako lipidni dvosloj kot membranske encime. Glavne funkcije membran so poškodovane ali spremenjene: pregradna, receptorska, katalitična. Glavni vzroki za ta pojav so pomanjkanje energije in aktivacija v ozadju fosfolipolize in lipidne peroksidacije (LPO). Razgradnja fosfolipidov in zaviranje njihove sinteze vodita do povečanja koncentracije nenasičenih maščobnih kislin, povečanja njihove peroksidacije. Slednje se stimulira kot posledica zatiranja aktivnosti antioksidantnih sistemov zaradi razgradnje in zaviranja sinteze njihovih beljakovinskih komponent, predvsem superoksid dismutaze (SOD), katalaze (CT), glutation peroksidaze (GP). , glutation reduktaza (GR) itd.

Pomanjkanje energije med hipoksijo spodbuja kopičenje Ca 2+ v citoplazmi celice, saj so energetsko odvisne črpalke, ki črpajo ione Ca 2+ iz celice ali jih črpajo v cisterne endoplazmatskega retikuluma, blokirane in kopičenje Ca 2+ aktivira Ca 2+ odvisne fosfolipaze. Eden od zaščitnih mehanizmov, ki preprečuje kopičenje Ca 2+ v citoplazmi, je vnos Ca 2+ v mitohondrije. Hkrati se poveča metabolična aktivnost mitohondrijev, ki je namenjena ohranjanju konstantnosti intramitohondrijskega naboja in črpanju protonov, kar spremlja povečanje porabe ATP. Začarani krog je sklenjen: pomanjkanje kisika moti energijski metabolizem in spodbuja oksidacijo prostih radikalov, aktivacija procesov prostih radikalov, ki poškodujejo membrane mitohondrijev in lizosomov, pa poveča energijski primanjkljaj, ki lahko posledično povzroči nepopravljivo škodo. in celično smrtjo.

Za izboljšanje energetskega stanja celice je mogoče uporabiti več pristopov:

povečanje učinkovitosti izrabe pomanjkanja kisika v mitohondrijih zaradi preprečevanja odklopa oksidacije in fosforilacije, stabilizacija mitohondrijske membrane
oslabitev inhibicije reakcij Krebsovega cikla, zlasti ohranjanje aktivnosti sukcinat oksidazne povezave
nadomestitev izgubljenih komponent dihalne verige
nastanek umetnih redoks sistemov, ki zaobidejo dihalno verigo, preobremenjeno z elektroni
varčevanje porabe kisika in zmanjševanje potreb tkiv po kisiku ali zaviranje načinov njegove porabe, ki niso potrebni za nujno vzdrževanje vitalne aktivnosti v kritičnih razmerah (nefosforilirajoča encimska oksidacija - termoregulacijska, mikrosomska itd., neencimska oksidacija lipidov)
povečanje proizvodnje ATP med glikolizo brez povečanja proizvodnje laktata
zmanjšanje porabe ATP za procese, ki ne določajo nujnega vzdrževanja življenja v kritičnih situacijah (različne sintetične obnovitvene reakcije, delovanje hlapnih transportnih sistemov itd.)
zunanji vnos visokoenergetskih spojin

Trenutno je eden od načinov izvajanja teh pristopov uporaba zdravil - antihipoksantov.

Razvrstitev antihipoksantov(Okovityy S.V., Smirnov A.V., 2005)

Zaviralci oksidacije maščobnih kislin
Sredstva, ki vsebujejo sukcinat in tvorijo sukcinat
Naravne sestavine dihalne verige
Umetni redoks sistemi
Makroergične spojine

Pionir v razvoju antihipoksantov pri nas je bil Oddelek za farmakologijo Vojaške medicinske akademije. Že v šestdesetih letih prejšnjega stoletja so pod vodstvom profesorja V. M. Vinogradova nastali prvi antihipoksanti s polivalentnim učinkom: gutimin in nato amtizol, ki so jih kasneje aktivno preučevali pod vodstvom profesorjev L. V. Pastushenkova, A. E. Aleksandrove, A. V. Smirnova. . Ta zdravila so pokazala visoko učinkovitost, vendar se na žalost trenutno ne proizvajajo in se ne uporabljajo v medicinski praksi.

1. Zaviralci oksidacije maščobnih kislin

perhekselin in etomoksir so sposobni zavirati aktivnost karnitin palmitoiltransferaze-I in s tem motiti prenos dolgoverižnih acilnih skupin na karnitin, kar vodi v blokado tvorbe acilkarnitina. Posledično se zmanjša intramitohondrijska raven acil-CoA in zmanjša razmerje NAD H2/NAD, kar spremlja povečanje aktivnosti piruvat dehidrogenaze in fosfofruktokinaze ter posledično stimulacija oksidacije glukoze, ki je energetska. ugoden v primerjavi z oksidacijo maščobnih kislin.

Perhekselin se daje peroralno v odmerkih 200-400 mg na dan do 3 mesece. Zdravilo se lahko kombinira z antianginalnimi zdravili, vendar je njegova klinična uporaba omejena zaradi neželenih učinkov - razvoja nevropatije in hepatotoksičnosti. Etomoksir se uporablja v odmerku 80 mg na dan do 3 mesece, vendar vprašanje varnosti zdravila ni dokončno rešeno, glede na dejstvo, da je ireverzibilni zaviralec karnitin palmitoiltransferaze-I.

Trimetazidin, ranolazin in meldonij se imenujejo delni zaviralci oksidacije maščobnih kislin. trimetazidin(Preductal) blokira 3-ketoaciltiolazo, enega ključnih encimov pri oksidaciji maščobnih kislin. Posledično je zavirana oksidacija v mitohondrijih vseh maščobnih kislin - tako dolgoverižnih (število ogljikovih atomov je več kot 8) kot kratkoverižnih (število ogljikovih atomov je manjše od 8), vendar se kopičenje aktiviranih maščobnih kislin v mitohondrijih se nikakor ne spremeni. Pod vplivom trimetazidina se poveča oksidacija piruvata in glikolitična proizvodnja ATP, koncentracija AMP in ADP se zmanjša, kopičenje laktata in razvoj acidoze se zavira, oksidacija prostih radikalov se zavira.

Trenutno se zdravilo uporablja za ishemično srčno bolezen, pa tudi za druge bolezni, ki temeljijo na ishemiji (na primer z vestibulokohlearno in horioretinalno patologijo). Pridobljeni so bili dokazi o učinkovitosti zdravila pri refraktorni angini pektoris. Pri kompleksnem zdravljenju ishemične bolezni srca je zdravilo predpisano v obliki odmerka s podaljšanim sproščanjem v enkratnem odmerku 35 mg 2-krat na dan, trajanje tečaja je lahko do 3 mesece.

V evropskem randomiziranem kliničnem preskušanju (RCT) trimetazidina (TEMS) pri bolnikih s stabilno angino pektoris je uporaba zdravila zmanjšala pogostost in trajanje epizod miokardne ishemije za 25 %, kar je spremljalo povečanje telesne vadbe bolnikov. toleranca. Predpisovanje zdravila v kombinaciji z β-adrenergičnimi blokatorji (BAB), nitrati in zaviralci kalcijevih kanalčkov (CCB) poveča učinkovitost antianginalnega zdravljenja.

Zgodnja vključitev trimetazidina v kompleksno terapijo akutnega obdobja miokardnega infarkta (MI) pomaga omejiti velikost miokardne nekroze, prepreči razvoj zgodnje postinfarktne dilatacije levega prekata, poveča električno stabilnost srca brez vpliva na EKG. parametri in variabilnost srčnega utripa. Hkrati je v okviru velikega RCT EMIIR – FR pričakovani pozitiven učinek kratkega tečaja intravenskega dajanja zdravila na dolgotrajno, bolnišnično umrljivost in incidenco kombiniranega končnega učinka pri bolnikih z MI ni bilo potrjeno. Vendar je trimetazidin pomembno zmanjšal incidenco dolgotrajnih napadov angine pektoris in ponavljajočih se miokardnih infarktov pri bolnikih na trombolizi.

Pri bolnikih z miokardnim infarktom lahko dodatna vključitev trimetazidina s prirejenim sproščanjem v standardno terapijo zmanjša število napadov angine pektoris, zmanjša uporabo kratkodelujočih nitratov in izboljša kakovost življenja (študija PRIMA).

V majhnem RCT so bili pridobljeni prvi podatki o učinkovitosti trimetazidina pri bolnikih s CHF. Dokazano je, da dolgotrajna uporaba zdravila (20 mg 3-krat na dan približno 13 mesecev) izboljša funkcionalni razred in kontraktilno funkcijo levega prekata pri bolnikih s srčnim popuščanjem. V ruski študiji PREAMBULA pri bolnikih s sočasno patologijo (IHD + CHF II-III FC) je trimetazidin (35 mg 2-krat na dan) pokazal sposobnost pri takih bolnikih nekoliko zmanjšati FC CHF, izboljšati klinične simptome in toleranco na vadbo. Za dokončno določitev mesta trimetazidina pri zdravljenju bolnikov s CHF pa so potrebne dodatne raziskave.

Neželeni učinki pri jemanju zdravila so redki (nelagodje v želodcu, slabost, glavobol, omotica, nespečnost).

Ranolazin(Ranexa) je tudi zaviralec oksidacije maščobnih kislin, čeprav njegov biokemični cilj še ni ugotovljen. Ima antiishemični učinek, saj omejuje uporabo FFA kot energijskega substrata in povečuje porabo glukoze. To vodi do tvorbe več ATP na enoto porabljenega kisika.

Ranolazin se običajno uporablja v kombiniranem zdravljenju bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo skupaj z antianginalnimi zdravili. Tako je RCT ERICA pokazal antianginalno učinkovitost ranolazina pri bolnikih s stabilno angino pektoris, ki so imeli epileptične napade kljub jemanju največjega priporočenega odmerka amlodipina. Pri ženskah je učinek ranolazina na resnost simptomov angine pektoris in toleranco na vadbo manjši kot pri moških.
Rezultati raziskave MERLIN-TIMI 36 RCT, opravljene za razjasnitev učinka ranolazina (intravenozno, nato peroralno 1 g na dan) na pojavnost srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom, so pokazali, da ranolazin zmanjša resnost kliničnih simptomov, vendar ne vpliva na dolgoročno tveganje smrti in MI pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo.

V isti študiji so ugotovili antiaritmično aktivnost ranolazina pri bolnikih z ACS brez elevacije segmenta ST v prvem tednu po hospitalizaciji (zmanjšanje števila epizod ventrikularne in supraventrikularne tahikardije). Domneva se, da je ta učinek ranolazina povezan z njegovo sposobnostjo, da zavira pozno fazo pretoka natrija v celico med repolarizacijo (pozni tok I Na), kar povzroči zmanjšanje koncentracije znotrajceličnega Na + in preobremenitev Ca 2+. kardiomiocitov, ki preprečujejo razvoj tako mehanske miokardne disfunkcije, ki spremlja ishemijo, kot tudi njene električne nestabilnosti.

Ranolazin običajno ne povzroča resnih stranskih učinkov in ne vpliva pomembno na srčni utrip in krvni tlak, vendar lahko pri uporabi relativno velikih odmerkov in v kombinaciji z BAB ali CCB kanali opazimo zmerne glavobole, omotico in astenične pojave. Poleg tega možnost povečanja intervala QT z zdravilom nalaga določene omejitve za njegovo klinično uporabo.

Meldonij(Mildronat) reverzibilno omejuje hitrost biosinteze karnitina iz njegovega predhodnika γ-butirobetaina. Posledično je s karnitinom posredovan transport dolgoverižnih maščobnih kislin čez mitohondrijske membrane oslabljen, ne da bi to vplivalo na presnovo kratkoverižnih maščobnih kislin. To pomeni, da meldonij praktično ne more toksično vplivati na mitohondrijsko dihanje, saj ne more popolnoma blokirati oksidacije vseh maščobnih kislin. Delna blokada oksidacije maščobnih kislin vključuje alternativni sistem proizvodnje energije - oksidacijo glukoze, ki uporablja kisik za sintezo ATP veliko bolj učinkovito (za 12 %). Poleg tega se pod vplivom meldonija poveča koncentracija γ-butirobetaina, ki lahko povzroči tvorbo NO, kar vodi do zmanjšanja celotnega perifernega žilnega upora (OPSR).

Meldonij in trimetazidin s stabilno angino pektoris zmanjšata pogostost napadov angine pektoris, povečata bolnikovo toleranco na telesno aktivnost in zmanjšata porabo kratkodelujočega nitroglicerina. Zdravilo je nizko toksično, ne povzroča pomembnih stranskih učinkov, vendar se pri uporabi lahko pojavijo srbenje, izpuščaji, tahikardija, dispeptični simptomi, psihomotorična vznemirjenost in znižanje krvnega tlaka.

karnitin(vitamin B t) je endogena spojina in nastane iz lizina in metionina v jetrih in ledvicah. Ima pomembno vlogo pri transportu dolgoverižnih maščobnih kislin čez notranjo mitohondrijsko membrano, medtem ko aktivacija in prodiranje nižjih maščobnih kislin poteka brez kartinitina. Poleg tega ima karnitin ključno vlogo pri tvorbi in uravnavanju ravni acetil-CoA.

Fiziološke koncentracije karnitina imajo nasičen učinek na karnitin-palmitoiltransferazo I in povečanje odmerka zdravila ne poveča transporta acilnih skupin maščobnih kislin v mitohondrije s sodelovanjem tega encima. Vendar to vodi do aktivacije karnitin-acilkarnitin translokaze (ki ni nasičena s fiziološkimi koncentracijami karnitina) in do padca intramitohondrijske koncentracije acetil-CoA, ki se transportira v citosol (s tvorbo acetilkarnitina). V citosolu je presežek acetil-CoA izpostavljen acetil-CoA karboksilazi s tvorbo malonil-CoA, ki ima lastnosti posrednega zaviralca karnitin palmitoiltransferaze I. Zmanjšanje intramitohondrijske acetil-CoA je povezano s povečanjem raven piruvat dehidrogenaze, ki omejuje proizvodnjo piruvata in omejuje proizvodnjo piruvata. Tako je antihipoksični učinek karnitina povezan z blokado transporta maščobnih kislin v mitohondrijih, je odvisen od odmerka in se kaže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila, medtem ko imajo nizki odmerki le specifičen vitaminski učinek.

Eden največjih RCT, ki uporabljajo karnitin, je CEDIM. Pokazalo se je, da dolgotrajno zdravljenje s karnitinom v dovolj visokih odmerkih (9 g 1-krat na dan 5 dni, čemur sledi prehod na peroralno dajanje 2 g 3-krat na dan 12 mesecev) pri bolnikih z miokardnim infarktom omejuje dilatacija levega prekata. Poleg tega je bil pozitiven učinek uporabe zdravila dosežen pri hudi kraniocerebralni travmi, hipoksiji ploda, zastrupitvi z ogljikovim monoksidom itd., Vendar pa velika variabilnost načinov uporabe in ne vedno ustrezna politika odmerkov otežujejo razlago. rezultate takšnih študij.

2. Sredstva, ki vsebujejo sukcinat in tvorijo sukcinat

2.1. Izdelki, ki vsebujejo sukcinat
Praktično uporabo kot antihipoksantov najdejo zdravila, ki podpirajo aktivnost sukcinat oksidazne povezave med hipoksijo. Ta FAD-odvisna povezava Krebsovega cikla, ki jo kasneje zavira hipoksija v primerjavi z NAD-odvisnimi oksidazami, lahko določen čas vzdržuje proizvodnjo energije v celici, pod pogojem, da je v tej povezavi v mitohondrijih oksidacijski substrat - sukcinat (jantarna kislina). Primerjalna sestava pripravkov je prikazana v tabeli 1.

Tabela 1.
Primerjalna sestava pripravkov, ki vsebujejo sukcinat

Sestavni del zdravila	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	citoflavin (10 ml)	Oksimetiletilpiridin sukcinat (5 ml)
Parenteralne oblike
jantarna kislina	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglukamin	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
nikotinamid	-	100 mg	100 mg	-
Inozin	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionin	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Ustne oblike
jantarna kislina	-	-	300 mg	100-150 mg
Oksimetiletilpiridin sukcinat	-	-	-	-
nikotinamid	-		25 mg	-
Inozin	-		50 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-		5 mg	-

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da jantarna kislina ne uresničuje svojih učinkov ne le kot intermediat različnih biokemičnih ciklov, temveč tudi kot ligand za receptorje sirote (SUCNR1, GPR91), ki se nahajajo na citoplazmatski membrani celic in konjugirajo z G-proteini. (G i / G o in G q). Ti receptorji se nahajajo v številnih tkivih, predvsem v ledvicah (epitelij proksimalnih tubulov, celice jukstaglomerularnega aparata), pa tudi v jetrih, vranici in krvnih žilah. Aktivacija teh receptorjev s sukcinatom, prisotnim v žilni postelji, poveča reabsorpcijo fosfata in glukoze, stimulira glukoneogenezo in zviša krvni tlak (s posrednim povečanjem tvorbe renina). Nekateri učinki jantarne kisline so prikazani na sliki 1.

Eden od pripravkov na osnovi jantarne kisline je reamberin- ki je uravnotežena poliionska raztopina z dodatkom mešane natrijeve N-metilglukaminske soli jantarne kisline (do 15 g/l).

Infundiranje reamberina spremlja povečanje pH krvi in puferske kapacitete ter alkalizacija urina. Poleg antihipoksantnega delovanja reamberin deluje razstrupljevalno (z različnimi zastrupitvami, zlasti alkoholom, protituberkuloznimi zdravili) in antioksidativno (zaradi aktivacije encimske povezave antioksidantnega sistema). Prerate se uporablja za razpršeni peritonitis s sindromom multiorganske odpovedi, hudo sočasno travmo, akutne cerebrovaskularne nezgode (ishemične in hemoragične), neposredne revaskularizacijske operacije na srcu.

Uporaba zdravila Reamberin pri bolnikih z večžilno koronarno boleznijo med aorto-mlečno-koronarnim obvodnim presadkom s plastiko levega prekata in/ali zamenjavo zaklopke ter uporaba ekstrakorporalne cirkulacije v intraoperativnem obdobju lahko zmanjša pojavnost različnih zapletov v zgodnjem pooperativnem obdobju. (vključno s ponovnim infarktom, možgansko kapjo,).

Uporaba zdravila Reamberin v fazi umika iz anestezije povzroči skrajšanje obdobja prebujanja bolnikov, skrajšanje časa okrevanja motorične aktivnosti in ustreznega dihanja ter pospeševanje okrevanja možganskih funkcij.

Izkazala se je učinkovitost zdravila Reamberin (zmanjšanje trajanja in resnosti glavnih kliničnih manifestacij bolezni) pri nalezljivih boleznih (gripa in ARVI, zapletena s pljučnico, akutne črevesne okužbe) zaradi njegovega visokega razstrupljevalnega in posrednega antioksidativnega učinka.
Zdravilo ima malo stranskih učinkov, predvsem kratkotrajen občutek vročine in pordelost zgornjega dela telesa. Reamberin je kontraindiciran pri stanjih po travmatski možganski poškodbi, ki jo spremlja možganski edem.

Zdravilo ima kombiniran antihipoksični učinek citoflavin(jantarna kislina, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). Glavni antihipoksični učinek jantarne kisline v tej formulaciji dopolnjuje riboflavin, ki je zaradi svojih koencimskih lastnosti sposoben povečati aktivnost sukcinat dehidrogenaze in ima posreden antioksidativni učinek (zaradi zmanjšanja oksidiranega glutationa). Domneva se, da nikotinamid, vključen v sestavo, aktivira NAD odvisne encimske sisteme, vendar je ta učinek manj izrazit kot učinek NAD. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov, kar je potrebno ne le za ponovno sintezo makroergov (ATP in GTP), ampak tudi za sekundarne prenašalce (cAMP in cGMP), pa tudi nukleinske kisline. Določeno vlogo lahko igra sposobnost inozina, da nekoliko zavira aktivnost ksantin oksidaze in s tem zmanjša proizvodnjo visoko aktivnih oblik in spojin kisika. Vendar pa so učinki inozina v primerjavi z drugimi sestavinami zdravila sčasoma odloženi.

Glavna uporaba citoflavina je pri hipoksičnih in ishemičnih poškodbah osrednjega živčnega sistema (ishemična možganska kap, toksična, hipoksična in discirkulacijska encefalopatija), pa tudi pri zdravljenju različnih patoloških stanj, vključno s kompleksnim zdravljenjem kritično bolnih bolnikov. Tako uporaba zdravila zagotavlja zmanjšanje umrljivosti pri bolnikih z akutno cerebrovaskularno nesrečo na 4,8-9,6% v primerjavi z 11,7-17,1% pri bolnikih, ki niso prejeli zdravila.

V dokaj velikem RCT, ki je vključevalo 600 bolnikov s kronično cerebralno ishemijo, se je izkazalo, da citoflavin zmanjšuje kognitivno-mnestične motnje in nevrološke motnje; obnoviti kakovost spanja in izboljšati kakovost življenja.

Klinična uporaba citoflavina za preprečevanje in zdravljenje posthipoksičnih lezij centralnega živčnega sistema pri nedonošenčkih, ki so imeli možgansko hipoksijo / ishemijo, lahko zmanjša pogostost in resnost nevroloških zapletov (hude oblike periventrikularnih in intraventrikularnih krvavitev, periventrikularna levkomalacialna levkoma). Uporaba citoflavina v akutnem obdobju perinatalne poškodbe osrednjega živčnega sistema omogoča doseganje višjih indeksov duševnega in motoričnega razvoja otrok v prvem letu življenja. Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri otrocih z bakterijskim gnojnim meningitisom in virusnim encefalitisom.

Neželeni učinki citoflavina vključujejo hipoglikemijo, hiperurikemijo, hipertenzivne reakcije, infuzijske reakcije s hitrim injiciranjem (zvišana telesna temperatura, suha usta).

Remaxol- izvirno zdravilo, ki združuje lastnosti uravnotežene poliionske raztopine (ki dodatno vsebuje metionin, riboksin, nikotinamid in jantarno kislino), antihipoksant in hepatotropno sredstvo.

Antipoksični učinek zdravila Remaxol je podoben učinku zdravila Reamberin. Jantarna kislina deluje antihipoksično (ohranja aktivnost sukcinat oksidazne povezave) in posredno antioksidativno (ohranja bazen reduciranega glutationa), medtem ko nikotinamid aktivira NAD odvisne encimske sisteme. Zaradi tega poteka tako aktivacija sintetičnih procesov v hepatocitih kot vzdrževanje njihove oskrbe z energijo. Poleg tega se domneva, da lahko jantarna kislina deluje kot parakrino sredstvo, ki ga izločajo poškodovani hepatociti (na primer med ishemijo), in prizadene pericite (Ito celice) v jetrih prek receptorjev SUCNR1. To povzroči aktivacijo pericitov, ki zagotavljajo sintezo komponent zunajceličnega matriksa, ki sodelujejo pri presnovi in regeneraciji celic jetrnega parenhima.

Metionin aktivno sodeluje pri sintezi holina, lecitina in drugih fosfolipidov. Poleg tega se pod vplivom metionin adenoziltransferaze iz metionina in ATP v telesu tvori S-adenozilmetionin (SAM).
O učinku inozina smo govorili zgoraj, vendar velja omeniti, da ima tudi lastnosti nesteroidnega anabolika, ki pospešuje reparativno regeneracijo hepatocitov.

Najbolj opazen učinek remaksola je na manifestacije toksemije, pa tudi na citolizo in holestazo, kar omogoča, da se uporablja kot univerzalno hepatotropno zdravilo za različne poškodbe jeter, tako v terapevtskih kot tudi v terapevtskih in profilaktičnih režimih. Učinkovitost zdravila je bila ugotovljena za virusne (CVHC), medicinske (protituberkulozna sredstva) in toksične (etanol) lezije jeter.

Podobno kot eksogeno uporabljen SAM ima Remaxol blage antidepresivne in antiastenične učinke. Poleg tega pri akutni alkoholni zastrupitvi zdravilo zmanjša pojavnost in trajanje alkoholnega delirija, skrajša dolžino bivanja bolnikov na oddelku za intenzivno nego in celotno trajanje zdravljenja.

Kot kombinirano zdravilo, ki vsebuje sukcinat, se lahko upošteva oksimetiletilpiridin sukcinat(mexidol, mexicor) - ki je kompleks sukcinata z antioksidantom emoksipinom, ki ima relativno šibko antihipoksično aktivnost, vendar poveča transport sukcinata čez membrane. Tako kot emoksipin je tudi oksimetiletilpiridin sukcinat (OMEPS) zaviralec procesov prostih radikalov, vendar ima izrazitejši antihipoksični učinek. Glavne farmakološke učinke OMEPS je mogoče povzeti na naslednji način:

aktivno reagira s peroksidnimi radikali beljakovin in lipidov, zmanjšuje viskoznost lipidne plasti celičnih membran
optimizira funkcije sintetiziranja energije mitohondrijev v hipoksičnih pogojih
ima modulacijski učinek na nekatere membransko vezane encime (fosfodiesteraza, adenilat ciklaza), ionske kanale, izboljša sinaptični prenos
blokira sintezo nekaterih prostaglandinov, tromboksana in levkotrienov
izboljša reološke lastnosti krvi, zavira agregacijo trombocitov

Največji dnevni odmerek ne sme presegati 800 mg, enkratni odmerek - 250 mg. Običajno se OMEPS dobro prenaša. Nekateri ljudje lahko občutijo slabost in suha usta.

2.2. Sredstva, ki tvorijo sukcinat

Antihipoksični učinek natrijevega oksibutirata je povezan tudi s sposobnostjo pretvorbe v sukcinat v Robertsovem ciklu (γ-aminobutiratni šant), čeprav ni zelo izrazit. Transaminacija γ-aminobutirične kisline (GABA) z α-ketoglutarno kislino je glavna pot presnovne razgradnje GABA. Polaldehid jantarne kisline, ki nastane med nevrokemično reakcijo s pomočjo sukcinat semaldehid dehidrogenaze s sodelovanjem NAD, se oksidira v jantarno kislino, ki je vključena v cikel trikarboksilne kisline. Ta proces se pojavlja predvsem v živčnem tkivu, vendar se v pogojih hipoksije lahko uresniči v drugih tkivih.

To dodatno delovanje je zelo koristno pri uporabi natrijevega oksibutirata (OH) kot splošnega anestetika. V pogojih hude cirkulacijske hipoksije oksibutirat (v velikih odmerkih) v zelo kratkem času uspe sprožiti ne samo celične adaptivne mehanizme, temveč jih tudi okrepiti s prestrukturiranjem energetske presnove v vitalnih organih. Zato od uvedbe majhnih odmerkov anestetika ne smemo pričakovati opaznega učinka.

Ugoden učinek OH med hipoksijo je posledica dejstva, da aktivira energetsko ugodnejšo pentozno pot presnove glukoze s svojo usmerjenostjo na pot neposredne oksidacije in tvorbe pentoz, ki so del ATP. Poleg tega aktivacija pentozne poti oksidacije glukoze ustvari povišano raven NADP H, kot nujnega kofaktorja za sintezo hormonov, kar je še posebej pomembno za delovanje nadledvične žleze. Spremembo hormonskega ozadja po dajanju zdravila spremlja povečanje vsebnosti glukoze v krvi, ki daje največjo proizvodnjo ATP na enoto uporabljenega kisika in je sposobna vzdrževati proizvodnjo energije v pogojih pomanjkanja kisika.

Mononarkoza OH je minimalno toksična vrsta splošne anestezije in ima zato največjo vrednost pri bolnikih v stanju hipoksije različnih etiologij (huda akutna pljučna insuficienca, izguba krvi, hipoksična in toksična poškodba miokarda). Indiciran je tudi pri bolnikih z različnimi vrstami endogene zastrupitve, ki jih spremlja oksidativni stres (septični procesi, razpršeni peritonitis, jetrna in ledvična odpoved).

Neželeni učinki pri jemanju zdravil so redki, predvsem pri intravenskem dajanju (motorična agitacija, konvulzivno trzanje okončin, bruhanje). Te neželene dogodke z uporabo oksibutirata je mogoče preprečiti med premedikacijo z metoklopramidom ali ustaviti s promethazinom (diprazinom).

Antihipoksični učinek je delno povezan tudi z izmenjavo sukcinata. polioksifumarin, ki je koloidna raztopina za intravensko dajanje (polietilen glikol z dodatkom NaCl, MgCl, KI in natrijevega fumarata). Polioksifumarin vsebuje eno od komponent Krebsovega cikla - fumarat, ki dobro prodre skozi membrane in se zlahka izkoristi v mitohondrijih. Pri najhujši hipoksiji se končne reakcije Krebsovega cikla obrnejo, torej začnejo potekati v nasprotni smeri, fumarat pa se s kopičenjem slednjega spremeni v sukcinat. To zagotavlja konjugirano regeneracijo oksidiranega NAD iz njegove reducirane oblike med hipoksijo in s tem možnost proizvodnje energije v NAD-odvisni povezavi mitohondrijske oksidacije. Z zmanjšanjem globine hipoksije se smer končnih reakcij Krebsovega cikla spremeni v običajno, medtem ko se nakopičeni sukcinat aktivno oksidira kot učinkovit vir energije. Pod temi pogoji se tudi fumarat po pretvorbi v malat pretežno oksidira.

Uvedba polioksifumarina ne vodi le do hemodilucije po infuziji, zaradi česar se zmanjša viskoznost krvi in se izboljšajo njene reološke lastnosti, temveč tudi do povečanja diureze in manifestacije razstrupljevalne učinkovine. Natrijev fumarat, ki je del sestave, ima antihipoksičen učinek.

Poleg tega se polioksifumarin uporablja kot sestavina perfuzijskega medija za primarno polnjenje konture srčno-pljučnega aparata (11% -30% volumna) med operacijami za odpravo srčnih napak. Hkrati ima vključitev zdravila, sestavo perfuzata, pozitiven učinek na stabilnost hemodinamike v postperfuzijskem obdobju in zmanjša potrebo po inotropni podpori.

Confumin- 15 % raztopina natrijevega fumarata za infundiranje, ki ima opazen antihipoksični učinek. Ima določen kardiotonični in kardioprotektivni učinek. Uporablja se pri različnih hipoksičnih stanjih (hipoksija z normovolemijo, šok, huda zastrupitev), tudi v primerih, ko je dajanje velikih količin tekočine kontraindicirano in drugih infuzijskih pripravkov z antihipoksičnim delovanjem ni mogoče uporabiti.

3. Naravne sestavine dihalne verige

Antihipoksanti, ki so naravne sestavine mitohondrijske dihalne verige in sodelujejo pri prenosu elektronov, so našli tudi praktično uporabo. Ti vključujejo citokrom C (Cytomac) in ubikinon(Ubinon). Ta zdravila dejansko opravljajo funkcijo nadomestnega zdravljenja, saj med hipoksijo zaradi strukturnih motenj mitohondriji izgubijo del svojih komponent, vključno z nosilci elektronov.

Kombinirani pripravek, ki vsebuje citokrom C je energostim... Poleg citokroma C (10 mg) vsebuje nikotinamid dinukleotid (0,5 mg) in inozin (80 mg). Ta kombinacija ima aditivni učinek, kjer učinki NAD in inozina dopolnjujejo antihipoksični učinek citokroma C. Hkrati eksogeno apliciran NAD nekoliko zmanjša pomanjkanje citosolnega NAD in obnovi aktivnost NAD odvisnih dehidrogenaz, ki sodelujejo pri sintezi. ATP, prispeva k krepitvi dihalne verige. Zaradi inozina se doseže povečanje vsebnosti celotnega bazena purinskih nukleotidov. Zdravilo je predlagano za uporabo pri MI, pa tudi pri stanjih, ki jih spremlja razvoj hipoksije, vendar je baza dokazov trenutno precej šibka.

Ubikinon (koencim Q10) je koencim, široko razširjen v celicah telesa, ki je derivat benzokinona. Glavni del intracelularnega ubikinona je koncentriran v mitohondrijih v oksidirani (CoQ), reducirani (CoH2, QH2) in polreducirani obliki (semikinon, CoH, QH). V majhnih količinah je prisoten v jedrih, endoplazmatskem retikulumu, lizosomih in Golgijevem aparatu. Tako kot tokoferol se tudi ubikinon nahaja v največjih količinah v organih z visoko stopnjo presnove - srcu, jetrih, ledvicah.

Je nosilec elektronov in protonov z notranje na zunanjo stran mitohondrijske membrane, sestavni del dihalne verige, sposoben pa je delovati tudi kot antioksidant.

ubikinon(Ubinone) se lahko uporablja predvsem v kompleksni terapiji bolnikov z ishemično boleznijo srca, z miokardnim infarktom, pa tudi pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem (CHF).
Pri uporabi zdravila pri bolnikih z ishemično boleznijo srca se klinični potek bolezni izboljša (predvsem pri bolnikih s funkcionalnim razredom I-II), zmanjša se pogostost napadov; poveča se toleranca za vadbo; vsebnost prostaciklina v krvi se poveča, tromboksana pa zmanjša. Vendar je treba upoštevati, da samo zdravilo ne vodi do povečanja koronarnega pretoka krvi in ne prispeva k zmanjšanju potreb miokarda po kisiku (čeprav lahko povzroči rahel bradikardni učinek). Posledično se antianginalni učinek zdravila pojavi po nekaj, včasih precej pomembnem času (do 3 mesece).

V kompleksni terapiji bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo lahko ubikinon kombiniramo z BAB in zaviralci angiotenzinske konvertaze. To zmanjša tveganje za razvoj srčnega popuščanja levega prekata, srčnih aritmij. Zdravilo je neučinkovito pri bolnikih z močnim zmanjšanjem tolerance za vadbo, pa tudi z visoko stopnjo sklerotične stenoze koronarnih arterij.

Pri kronični srčni popuščanju lahko uporaba ubikinona v kombinaciji z odmerjeno telesno aktivnostjo (predvsem v velikih odmerkih, do 300 mg na dan) poveča moč kontrakcij levega prekata in izboljša endotelijsko delovanje. Zdravilo pomembno pozitivno vpliva na funkcionalni razred bolnikov s CHF in število hospitalizacij.

Treba je opozoriti, da je učinkovitost ubikinona pri kronični srčni popuščanju v veliki meri odvisna od njegove plazemske ravni, ki pa je odvisna od presnovnih potreb različnih tkiv. Domneva se, da se zgornji pozitivni učinki zdravila pojavijo šele, ko koncentracija koencima Q10 v plazmi preseže 2,5 μg / ml (normalna koncentracija je približno 0,6-1,0 μg / ml). Ta raven se doseže, ko so predpisani visoki odmerki zdravila: jemanje 300 mg koencima Q10 na dan povzroči 4-kratno povečanje njegove koncentracije v krvi od začetne, vendar ne pri uporabi majhnih odmerkov (do 100 mg na dan). . Čeprav so bile izvedene številne študije o kronični srčni popuščanju z dajanjem ubikinona v odmerkih 90-120 mg na dan bolnikom, je očitno treba uporabo zdravljenja z visokimi odmerki šteti za najbolj optimalno za to patologijo.

Majhna pilotna študija je pokazala, da je zdravljenje z ubikinonom zmanjšalo miopatske simptome pri bolnikih, zdravljenih s statini, zmanjšalo bolečine v mišicah (za 40 %) in izboljšalo dnevno aktivnost (za 38 %), v nasprotju s tokoferolom, za katerega je bilo ugotovljeno, da je neučinkovit.

Zdravilo se običajno dobro prenaša. Včasih so možne navzea in motnje blata, tesnoba in nespečnost, v tem primeru se zdravilo prekine.

Idebenon lahko obravnavamo kot derivat ubikinona, ki ima v primerjavi s koencimom Q10 manjšo velikost (5-krat), manjšo hidrofobnost in večjo antioksidativno aktivnost. Zdravilo prodre skozi krvno-možgansko pregrado in se v znatnih količinah porazdeli v možgansko tkivo. Mehanizem delovanja idebenona je podoben mehanizmu delovanja ubikinona. Poleg antihipoksičnih in antioksidativnih učinkov ima mnemotropni in nootropni učinek, ki se razvije po 20-25 dneh zdravljenja. Glavne indikacije za uporabo idebenona so cerebrovaskularna insuficienca različnega izvora, organske lezije osrednjega živčnega sistema.

Najpogostejši neželeni učinek zdravila (do 35%) je motnja spanja zaradi njegovega aktivacijskega učinka, zato je treba idebenon jemati najkasneje 17 ur po koncu.

4. Umetni redoks sistemi

Iz sredstev, ki tvorijo umetne redoks sisteme, je bil v medicinsko prakso uveden natrijev polidihidroksifenilen tiosulfonat - olifen(hipoksen), ki je sintetični polikinon. V medcelični tekočini se zdravilo očitno disociira v polikinon kation in tiolni anion. Antihipoksični učinek zdravila je povezan predvsem s prisotnostjo v njegovi strukturi polifenolne kinonske komponente, ki sodeluje pri ranžiranju transporta elektronov v dihalni verigi mitohondrijev (od kompleksa I do III). V posthipoksičnem obdobju zdravilo povzroči hitro oksidacijo nakopičenih reduciranih ekvivalentov (NADP H2, FADH). Sposobnost hitrega tvorbe semikinona mu zagotavlja opazen antioksidativni učinek, ki je potreben za nevtralizacijo produktov peroksidacije lipidov.

Uporaba zdravila je dovoljena za hude travmatične poškodbe, šok, izgubo krvi, obsežne kirurške posege. Pri bolnikih z ishemično boleznijo srca zmanjša ishemične manifestacije, normalizira hemodinamiko, zmanjša strjevanje krvi in celotno porabo kisika. Klinične študije so pokazale, da se z vključitvijo olifena v kompleks terapevtskih ukrepov zmanjša smrtnost bolnikov s travmatskim šokom in opazimo hitrejšo stabilizacijo hemodinamskih parametrov v pooperativnem obdobju.

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem v ozadju olifena se zmanjšajo manifestacije tkivne hipoksije, vendar ni posebnega izboljšanja črpalne funkcije srca, kar omejuje uporabo zdravila pri akutnem srčnem popuščanju. Pomanjkanje pozitivnega učinka na stanje oslabljene centralne in intrakardialne hemodinamike pri MI ne omogoča oblikovanja nedvoumnega mnenja o učinkovitosti zdravila pri tej patologiji. Poleg tega olifen ne daje neposrednega antianginalnega učinka in ne odpravlja motenj ritma, ki se pojavijo med MI.

Med stranskimi učinki olifena lahko opazimo neželene avtonomne premike, vključno z dolgotrajnim zvišanjem krvnega tlaka ali kolapsom pri nekaterih bolnikih, alergijskimi reakcijami in flebitisom; redko kratkotrajni občutek zaspanosti, suha usta; pri miokardnem infarktu se lahko obdobje sinusne tahikardije nekoliko podaljša. Pri dolgotrajni tečajni uporabi olifena prevladujeta dva glavna stranska učinka - akutni flebitis (pri 6% bolnikov) in alergijske reakcije v obliki hiperemije dlani in srbenja kože (pri 4% bolnikov), manj pogosto črevesne motnje. so opaženi (pri 1 % ljudi).

5. Makroergične povezave

Antihipoksant, ustvarjen na osnovi naravne visokoenergijske spojine za telo - kreatin fosfata, je zdravilo Neoton. V miokardu in v skeletnih mišicah kreatin fosfat deluje kot rezerva kemične energije in se uporablja za ponovno sintezo ATP, katerega hidroliza zagotavlja tvorbo energije, potrebne za proces krčenja aktomiozina. Učinek tako endogenega kot eksogeno uporabljenega kreatin fosfata je neposredno fosforilirati ADP in s tem povečati količino ATP v celici. Poleg tega se pod vplivom zdravila stabilizira sarkolemalna membrana ishemičnih kardiomiocitov, zmanjša se agregacija trombocitov in poveča plastičnost membran eritrocitov. Najbolj raziskan je normalizacijski učinek neotona na presnovo in delovanje miokarda, saj je v primeru poškodbe miokarda tesna povezava med vsebnostjo visokoenergetskih fosforilacijskih spojin v celici, preživetjem celice in zmožnostjo obnovitve kontrakcijske funkcije.

Glavne indikacije za uporabo kreatin fosfata so MI (akutno obdobje), intraoperativna ishemija miokarda ali okončin, CHF. Opozoriti je treba, da ena sama infuzija zdravila ne vpliva na klinično stanje in stanje kontraktilne funkcije levega prekata.

Učinkovitost zdravila je bila dokazana pri bolnikih z akutno cerebrovaskularno nesrečo. Poleg tega se zdravilo lahko uporablja v športni medicini za preprečevanje škodljivih učinkov fizičnega stresa. Vključitev neotona v kompleksno terapijo CHF praviloma omogoča zmanjšanje odmerka srčnih glikozidov in diuretikov. Odmerki intravenskega kapljanja zdravila se razlikujejo glede na vrsto patologije.

Za dokončno presojo o učinkovitosti in varnosti zdravila so potrebni veliki RCT. Ekonomska izvedljivost uporabe kreatin fosfata zahteva tudi dodatno študijo glede na visoke stroške.

Neželeni učinki so redki, včasih je možno kratkotrajno znižanje krvnega tlaka s hitrim intravenskim injiciranjem v odmerku več kot 1 g.

Včasih se ATP (adenozin trifosforna kislina) šteje za visokoenergetski antihipoksant. Rezultati uporabe ATP kot antihipoksanta so se izkazali za sporne in klinične možnosti dvomljive, kar je razloženo z izjemno slabim prodiranjem eksogenega ATP skozi nepoškodovane membrane in njegovo hitro defosforilacijo v krvi.

Hkrati ima zdravilo še vedno določen terapevtski učinek, ki ni povezan z neposrednim antihipoksičnim učinkom, kar je posledica njegovih nevrotransmiterskih lastnosti (modulacijski učinek na adrenergične, holinske in purinske receptorje) in vpliva na presnovo. in celične membrane produktov razgradnje ATP - AMP, cAMP, adenozin, inozin. Slednji deluje vazodilatatorno, antiaritmično, antianginalno in antiagregacijsko in svoje učinke uresničuje preko P 1 -P 2 -purinergičnih (adenozinskih) receptorjev v različnih tkivih. Glavna indikacija za uporabo ATP v tem trenutku je lajšanje paroksizmov supraventrikularne tahikardije.

Praktična uporaba zdravil tega razreda mora temeljiti na razkritju njihovih mehanizmov antihipoksičnega delovanja, ob upoštevanju farmakokinetičnih značilnosti, rezultatov velikih randomiziranih kliničnih preskušanj in ekonomske izvedljivosti.