Ang hadlang ng dugo-utak ay napakahalaga para sa pagtiyak ng homeostasis ng utak, ngunit maraming mga katanungan tungkol sa pagbuo nito ay hindi pa rin ganap na napaliwanagan. Ngunit ito ay lubos na malinaw na ang BBB ay ang pinaka-binibigkas sa mga tuntunin ng pagkita ng kaibhan, pagiging kumplikado at density ng histohematological barrier. Ang pangunahing istruktura at functional unit nito ay ang mga endothelial cells ng mga capillary ng utak.
Ang metabolismo ng utak, tulad ng walang ibang organ, ay nakasalalay sa mga sangkap na nagmumula sa daluyan ng dugo. Maraming mga daluyan ng dugo na tinitiyak ang paggana ng sistema ng nerbiyos ay nakikilala sa pamamagitan ng katotohanan na ang proseso ng pagtagos ng mga sangkap sa pamamagitan ng kanilang mga dingding ay pumipili. Ang mga endothelial cell ng mga capillary ng utak ay magkakaugnay sa pamamagitan ng tuluy-tuloy na mahigpit na mga junction, kaya ang mga sangkap ay maaari lamang dumaan sa mga selula mismo, ngunit hindi sa pagitan nila. Ang mga selula ng glia, ang pangalawang bahagi ng hadlang ng dugo-utak, ay katabi ng panlabas na ibabaw ng mga capillary. Sa choroid plexuses ng ventricles ng utak, ang anatomical na batayan ng hadlang ay mga epithelial cells, na mahigpit ding magkakaugnay. Sa kasalukuyan, ang hadlang sa dugo-utak ay itinuturing na hindi bilang isang anatomical at morphological, ngunit bilang functional na edukasyon, na may kakayahang pumipili ng pagpasa, at sa ilang mga kaso, naghahatid ng iba't ibang mga molekula sa mga selula ng nerbiyos gamit ang mga aktibong mekanismo ng transportasyon. Kaya, ang hadlang ay gumaganap ng mga function ng regulasyon at proteksiyon.
May mga istruktura sa utak kung saan humihina ang blood-brain barrier. Ito ay, una sa lahat, ang hypothalamus, pati na rin ang isang bilang ng mga formations sa ilalim ng ika-3 at ika-4 na ventricles - ang pinaka posterior field (area postrema), subfornical at subcommissural na mga organo, pati na rin ang pineal gland. Ang integridad ng BBB ay nabalisa sa ischemic at nagpapaalab na mga sugat sa utak.
Ang hadlang sa dugo-utak ay itinuturing na sa wakas ay nabuo kapag ang mga katangian ng mga selulang ito ay nakakatugon sa dalawang kundisyon. Una, ang rate ng liquid-phase endocytosis (pinocytosis) sa kanila ay dapat na napakababa. Pangalawa, ang mga tiyak na masikip na contact ay dapat mabuo sa pagitan ng mga cell, na kung saan ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang napakataas na electrical resistance. Ito ay umabot sa mga halaga ng 1000-3000 Ohm/cm2 para sa pia mater capillaries at mula 2000 hanggang 8000 0m/cm2 para sa intraparenchymal cerebral capillaries. Para sa paghahambing: ang average na halaga ng transendothelial electrical resistance ng skeletal muscle capillaries ay 20 Ω/cm2 lamang.
Ang permeability ng blood-brain barrier para sa karamihan ng mga substance sa sa isang malaking lawak ay tinutukoy ng kanilang mga katangian, pati na rin ang kakayahan ng mga neuron na i-synthesize ang mga sangkap na ito sa kanilang sarili. Kabilang sa mga sangkap na maaaring malampasan ang hadlang na ito, una sa lahat, oxygen at carbon dioxide, pati na rin ang iba't ibang mga metal ions, glucose, mahahalagang amino acid at fatty acid na kinakailangan para sa normal na paggana ng utak. Ang transportasyon ng glucose at bitamina ay isinasagawa gamit ang mga carrier. Kasabay nito, ang D- at L-glucose ay may iba't ibang mga rate ng pagtagos sa hadlang - sa dating ito ay higit sa 100 beses na mas mataas. Ang glucose ay gumaganap ng isang pangunahing papel kapwa sa metabolismo ng enerhiya ng utak at sa synthesis ng isang bilang ng mga amino acid at protina.
Ang nangungunang kadahilanan na tumutukoy sa paggana ng hadlang ng dugo-utak ay ang antas ng metabolismo ng mga selula ng nerbiyos.
Ang pagbibigay ng mga neuron ng mga kinakailangang sangkap ay isinasagawa hindi lamang sa tulong ng mga capillary ng dugo na angkop para sa kanila, kundi pati na rin salamat sa mga proseso ng malambot at arachnoid membranes kung saan ang cerebrospinal fluid ay nagpapalipat-lipat. Ang cerebrospinal fluid ay matatagpuan sa cranial cavity, sa ventricles ng utak at sa mga puwang sa pagitan ng meninges. Sa mga tao, ang dami nito ay mga 100-150 ml. Salamat kay cerebrospinal fluid ang osmotic na balanse ng mga selula ng nerbiyos ay pinananatili at ang mga produktong metabolic na nakakalason sa nervous tissue ay tinanggal.
Ang pagpasa ng mga sangkap sa pamamagitan ng hadlang ng dugo-utak ay nakasalalay hindi lamang sa pagkamatagusin ng vascular wall para sa kanila (molecular weight, charge at lipophilicity ng substance), kundi pati na rin sa pagkakaroon o kawalan ng isang aktibong sistema ng transportasyon.
Ang mga endothelial cell ng mga capillary ng utak ay mayaman sa stereospecific na insulin-independent glucose transporter (GLUT-1), na nagsisiguro sa pagdadala ng sangkap na ito sa hadlang ng dugo-utak. Ang aktibidad ng transporter na ito ay maaaring matiyak ang paghahatid ng glucose sa isang halaga na 2-3 beses na mas mataas kaysa sa kinakailangan ng utak sa normal na kondisyon.
Mga katangian ng transport system ng blood-brain barrier (ayon kay: Pardridge, Oldendorf, 1977)
Sa mga bata na may kapansanan sa paggana ng transporter na ito, mayroong isang makabuluhang pagbaba sa antas ng glucose sa cerebrospinal fluid at mga kaguluhan sa pag-unlad at paggana ng utak.
Ang mga monocarboxylic acid (L-lactate, acetate, pyruvate), pati na rin ang mga katawan ng ketone, ay dinadala ng magkahiwalay na mga sistemang stereospecific. Kahit na ang intensity ng kanilang transportasyon ay mas mababa kaysa sa glucose, sila ay isang mahalagang metabolic substrate sa mga bagong silang at sa panahon ng gutom.
Ang transportasyon ng choline sa gitnang sistema ng nerbiyos ay pinamagitan din ng transporter at maaaring i-regulate ng rate ng synthesis ng acetylcholine sa nervous system.
Ang mga bitamina ay hindi synthesize ng utak at ibinibigay mula sa dugo gamit ang mga espesyal na sistema ng transportasyon. Sa kabila ng katotohanan na ang mga sistemang ito ay may medyo mababang aktibidad sa transportasyon, sa ilalim ng normal na mga kondisyon maaari silang magbigay ng transportasyon ng dami ng mga bitamina na kinakailangan para sa utak, ngunit ang kanilang kakulangan sa pagkain ay maaaring humantong sa mga sakit sa neurological. Ang ilang mga protina ng plasma ay maaari ding tumawid sa hadlang ng dugo-utak. Ang isang paraan ng pagpasok nila ay sa pamamagitan ng receptor-mediated transcytosis. Ito ay kung paano tumagos ang insulin, transferrin, vasopressin at insulin-like growth factor sa hadlang. Ang mga endothelial cell ng mga capillary ng utak ay may mga tiyak na receptor para sa mga protina na ito at may kakayahang mag-endocytosis ng protein-receptor complex. Mahalaga na, bilang isang resulta ng kasunod na mga kaganapan, ang complex ay nabubulok, ang buo na protina ay maaaring ilabas sa kabaligtaran na bahagi ng cell, at ang receptor ay maaaring muling maisama sa lamad. Para sa polycationic proteins at lectins, ang transcytosis ay isa ring paraan ng pagtagos sa BBB, ngunit hindi ito nauugnay sa gawain ng mga partikular na receptor.
Maraming mga neurotransmitter na naroroon sa dugo ang hindi nakatawid sa BBB. Kaya, ang dopamine ay walang kakayahang ito, habang ang L-DOPA ay tumagos sa BBB gamit ang neutral na amino acid transport system. Bilang karagdagan, ang mga capillary cell ay naglalaman ng mga enzyme na nag-metabolize ng mga neurotransmitters (cholinesterase, GABA transaminase, aminopeptidases, atbp.), Mga gamot at nakakalason na sangkap, na nagpoprotekta sa utak hindi lamang mula sa mga neurotransmitter na nagpapalipat-lipat sa dugo, kundi pati na rin mula sa mga lason.
Ang blood-brain barrier ay naroroon sa lahat ng vertebrates. Ito ay dumadaan sa pagitan ng central nervous at sistema ng sirkulasyon. Susunod, isasaalang-alang namin nang mas detalyado ang isang termino bilang "blood-brain barrier": kung ano ito, kung ano ang mga gawain na ginagawa nito.
Makasaysayang impormasyon
Ang unang katibayan na umiiral ang hadlang sa dugo-utak ay nakuha ni Paul Ehrlich noong 1885. Nalaman niya na ang tina na ipinasok sa daloy ng dugo ng daga ay nakapasok sa lahat ng mga tisyu at organo, maliban sa utak. Iminungkahi ni Ehrlich na ang sangkap ay hindi kumalat sa tisyu ng utak sa panahon ng intravenous administration dahil sa katotohanang wala itong kaugnayan sa kanila. Ang konklusyon na ito ay naging hindi tama. Noong 1909, natukoy ng estudyante ni Ehrlich, si Goldman, na ang trypan blue ay hindi tumagos sa utak kapag na-inject sa intravenously, ngunit nabahiran ang ventricular vascular plexus. Noong 1913, ipinakita niya na ang iniksyon na contrast agent sa cerebrospinal fluid ng isang kabayo o aso ay ipinamamahagi sa mga tisyu ng spinal cord at utak, ngunit hindi nakakaapekto sa mga peripheral na organo at sistema. Batay sa mga resulta ng mga eksperimento, iminungkahi ni Goldman na mayroong isang balakid sa pagitan ng dugo at utak na pumipigil sa pagtagos ng mga neurotoxic compound.
pisyolohiya ng tao
Ang utak ay may timbang na humigit-kumulang katumbas ng 2% ng kabuuang timbang ng katawan. Ang pagkonsumo ng oxygen ng CNS ay nasa loob ng 20% ng kabuuang dami na pumapasok sa katawan. Ang utak ay naiiba sa ibang mga organo sa pinakamaliit na supply ng mga nutritional compound. Sa tulong lamang ng anaerobic glycolysis, ibigay ang kanilang pangangailangan ng enerhiya hindi kaya ng mga nerve cells Kapag ang daloy ng dugo sa utak ay huminto, pagkatapos ng ilang segundo, ang pagkawala ng kamalayan ay nangyayari, at pagkatapos ng 10 minuto, ang mga neuron ay namamatay. Ang pisyolohiya ng tao ay inayos sa paraang ang mga pangangailangan ng enerhiya ng mga istruktura ng utak ay ibinibigay dahil sa aktibong transportasyon ng mga sustansya at oxygen sa pamamagitan ng BBB. Ang mga daluyan ng dugo ng gitnang sistema ng nerbiyos ay may ilang mga tampok na istruktura at functional. Ito ay nagpapakilala sa kanila mula sa mga circulatory network ng iba pang mga sistema at organo. Data mga natatanging katangian magbigay ng nutrisyon, mapanatili ang homeostasis at mag-alis ng mga produktong dumi.
Blood Brain Barrier: Physiology
Ang normal na aktibidad ng utak ay posible lamang sa ilalim ng mga kondisyon ng biochemical at electrolyte homeostasis. Ang mga pagbabago sa nilalaman ng calcium sa dugo, pH at iba pang mga tagapagpahiwatig ay hindi dapat makaapekto sa kondisyon ng nerve tissue. Dapat din itong protektahan mula sa pagtagos ng mga neurotransmitter na nagpapalipat-lipat sa dugo at maaaring baguhin ang aktibidad ng mga neuron. Ang mga dayuhang ahente ay hindi dapat pumasok sa utak: mga pathogenic microorganism at xenobiotics. Ang mga tampok na istruktura ng BBB ay nag-aambag sa katotohanan na ito rin ay isang immunological na balakid, dahil ito ay hindi natatagusan sa isang malaking bilang ng mga antibodies, microorganism at leukocytes. Ang mga kaguluhan sa hadlang ng dugo-utak ay maaaring makapukaw ng mga sugat sa CNS. Maraming mga pathology ng neurological hindi direkta o direktang nauugnay sa pinsala sa BBB.
Istruktura
Ano ang istruktura ng blood-brain barrier? Ang mga endothelial cell ay kumikilos bilang pangunahing elemento. Kasama rin sa blood-brain barrier ang mga astrocytes at pericytes. May mga mahigpit na junction sa pagitan ng mga endothelial cells sa mga cerebral vessel. Ang mga puwang sa pagitan ng mga elemento ng BBB ay mas maliit kaysa sa iba pang mga tisyu ng katawan. Ang mga endothelial cells, astrocytes at pericytes ay kumikilos bilang istrukturang batayan ng hadlang sa dugo-utak hindi lamang sa mga tao kundi pati na rin sa karamihan ng mga vertebrates.
Pagbuo
Hanggang sa katapusan ng ika-20 siglo, pinaniniwalaan na ang hadlang ng dugo-utak at ang mga pag-andar nito ay hindi ganap na nabuo sa mga bagong silang at mga embryo. Ang medyo malawak na opinyon na ito ay dahil sa ilang hindi matagumpay na mga eksperimento. Sa panahon ng mga eksperimento, ang mga tina na nakagapos sa protina o iba pang mga marker ay na-injected sa mga embryo at mga pang-adultong hayop. Ang unang gayong mga eksperimento ay isinagawa noong 1920. Ang mga marker na iniksyon sa mga embryo ay kumakalat sa buong tissue ng utak at spinal cord fluid. Hindi ito naobserbahan sa mga adult na hayop. Ang ilang mga pagkakamali ay ginawa sa panahon ng mga eksperimento. Sa partikular, sa ilang mga eksperimento, masyadong maraming tina ang ginamit, sa iba, ang osmotic pressure ay nadagdagan. Bilang resulta nito, nagkaroon bahagyang pinsala sa vascular wall, bilang isang resulta kung saan ang marker ay kumalat sa buong tisyu ng utak. Sa tamang pagtatanghal ang karanasan sa pagdaan sa blood-brain barrier ay hindi nabanggit. Sa dugo ng embryo, ang mga molekula ng naturang mga compound gaya ng transferrin, alpha1-fetoprotein, at albumin ay naroroon sa malalaking volume. Ang mga sangkap na ito ay hindi napansin, gayunpaman, sa intercellular space ng tissue ng utak, sa embryonic endothelium, natagpuan ang P-glycoprotein transporter. Ito naman ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng blood-brain barrier sa prenatal period.
Pagkamatagusin
Sa proseso ng pag-unlad ng organismo, ang pagpapabuti ng BBB ay nabanggit. Para sa mga polarized na maliliit na molekula, tulad ng sucrose at inulin, ang permeability ng blood-brain barrier sa bagong panganak at embryo ay mas mataas kaysa sa mga matatanda. Ang isang katulad na epekto ay natagpuan din para sa mga ions. Ang pagpasa ng insulin at mga amino acid sa pamamagitan ng blood-brain barrier ay lubos na pinabilis. Ito ay marahil dahil sa malaking pangangailangan ng lumalaking utak. Kasabay nito, ang embryo ay may hadlang sa pagitan ng tissue at cerebrospinal fluid - "mga contact sa sinturon" sa pagitan ng mga elemento ng ependyma.
Mga mekanismo ng pagpasa sa BBB
Mayroong dalawang pangunahing paraan upang malampasan ang hadlang:
Ang pinakamadaling paraan upang tumagos sa hadlang ng dugo-utak ay ang mga maliliit na molekula (halimbawa, oxygen) o mga elemento na madaling matunaw sa mga bahagi ng lipid membrane na matatagpuan sa mga glial cell (halimbawa, ethanol). Dahil sa paggamit ng mataas na dalubhasang mekanismo upang madaig ang hadlang sa dugo-utak, ang fungi, bakterya, at mga virus ay tumagos dito. Halimbawa, ang mga herpes pathogen ay dumadaan sa mga nerve cell ng isang mahinang organismo at pumapasok sa central nervous system.
Paggamit ng mga katangian ng BBB sa pharmacology
Moderno mabisang gamot ay binuo na isinasaalang-alang ang permeability ng blood-brain barrier. Halimbawa, ang industriya ng parmasyutiko ay gumagawa ng sintetikong analgesics batay sa morphine. Pero hindi tulad niya, hindi dumadaan sa BBB ang droga. Dahil dito, epektibong pinapawi ng mga gamot ang sakit nang hindi umaasa sa morphine ang pasyente. Umiiral iba't ibang antibiotics na tumatawid sa hadlang ng dugo-utak. Marami sa kanila ay itinuturing na kailangang-kailangan sa paggamot ng ilang mga nakakahawang pathologies. Dapat alalahanin na ang labis na dosis ng mga gamot ay maaaring magdulot ng malubhang komplikasyon - paralisis at pagkamatay ng mga nerbiyos. Kaugnay nito, mahigpit na hindi inirerekomenda ng mga eksperto ang paggamot sa sarili na may mga antibiotics.
Mga droga na dumadaan sa BBB
Ang hadlang ng dugo-utak ay piling natatagusan. Kaya, ang ilan sa mga biologically active compound - catecholamines, halimbawa - ay hindi pumasa sa BBB. Gayunpaman, may mga maliliit na lugar malapit sa pituitary gland, pineal gland, at ilang bahagi ng hypothalamus kung saan maaaring tumawid ang mga substance na ito sa blood-brain barrier. Kapag nagrereseta ng paggamot, isinasaalang-alang ng doktor ang mga katangian ng BBB. Halimbawa, sa praktikal na gastroenterology, ang pagkamatagusin ng hadlang ay isinasaalang-alang sa proseso ng pagtatasa ng intensity ng mga side effect ng ilang mga gamot sa mga digestive organ. Sa kasong ito, sinusubukan nilang bigyan ng kagustuhan ang mga gamot na dumaan sa BBB na mas malala. Tulad ng para sa mga antibiotics, kabilang sa mga tumagos nang maayos sa hadlang, ang gamot na "Nifuratel" ay dapat tandaan. Ito ay kilala rin sa ilalim ng pangalang "Macmirror". Mahusay na pagtagumpayan ang BBB prokinetics ng unang henerasyon. Ang mga ito, sa partikular, ay kinabibilangan ng mga paraan tulad ng Bimaral, Metoclopramide. Ang aktibong sangkap sa kanila ay bromopride.
Ang BBB at mga gamot ng mga susunod na henerasyon ng prokinetics ay pumasa nang maayos. Kabilang sa mga ito ang mga gamot tulad ng "Motilak", "Motilium". Ang aktibong sangkap sa kanila ay domperidone. Mas masahol pa, ang mga gamot tulad ng Itomed at Ganaton ay tumagos sa blood-brain barrier. Ang aktibong sangkap sa kanila ay itopride. Ang pinakamahusay na antas ng pagpasa sa BBB ay sinusunod sa mga gamot tulad ng Ampicillin at Cefazolin. Dapat ding sabihin na ang kakayahang tumagos sa hadlang ng dugo-utak sa mga compound na nalulusaw sa taba ay mas mataas kaysa sa mga nalulusaw sa tubig.
Ang pagtaas ng bilang ng mga sakit ay ipinaliwanag ng mga siyentipiko bilang isang paglabag sa mga function ng blood-brain barrier (BBB). Ang pathological permeability nito ay bubuo sa halos lahat ng uri ng patolohiya ng CNS. Sa kabilang banda, upang matiyak ang pagtagos ng ilang mga gamot sa utak, ang pagtagumpayan sa BBB ay nagiging isang priyoridad. Ang mga pamamaraan na ginagawang posible na sadyang mapagtagumpayan ang proteksiyon na hadlang sa pagitan ng daluyan ng dugo at mga istruktura ng utak ay maaaring magbigay ng isang makabuluhang impetus sa paggamot ng maraming sakit.
Sa isa sa kanyang tanyag na mga eksperimento sa mga tina, natuklasan ng kilalang siyentipiko na si Paul Ehrlich sa pagtatapos ng ika-19 na siglo ang isang kawili-wiling kababalaghan na sumasakop sa isipan ng mga siyentipiko hanggang sa araw na ito: pagkatapos na ipasok ang isang organikong pangulay sa dugo ng isang eksperimentong daga. , na nagmamasid sa mga selula ng iba't ibang organo sa ilalim ng mikroskopyo, kabilang ang at mga selulang nauugnay sa mga organo ng central nervous system, nabanggit ni Ehrlich na ang tina ay tumagos sa lahat ng mga tisyu, maliban sa utak. Matapos iturok ng katulong ng siyentipiko ang pangulay nang direkta sa utak, ang larawang naobserbahan sa ilalim ng mikroskopyo ay eksaktong kabaligtaran: ang sangkap ng utak ay nabahiran ng madilim na kulay-lila-asul na tina, habang walang pangulay na natagpuan sa mga selula ng iba pang mga organo. Mula sa kanyang mga obserbasyon, napagpasyahan ni Ehrlich na dapat mayroong ilang uri ng hadlang sa pagitan ng utak at ng sistematikong sirkulasyon.
Kalahati ng isang siglo pagkatapos ng pagtuklas ni Paul Ehrlich, sa pagdating ng mas makapangyarihang mga mikroskopyo na may kakayahang mag-obserba ng mga bagay sa 5,000 beses ang paglaki ng mikroskopyo ni Ehrlich, ang hadlang ng dugo-utak ay talagang natukoy. Ito ay namamalagi sa mga dingding ng isang multi-kilometrong network ng mga daluyan ng dugo na nagsusuplay sa bawat isa sa daan-daang bilyong nerve cells. utak ng tao. Tulad ng lahat ng mga daluyan ng dugo, ang mga daluyan ng tserebral ay may linya sa loob ng mga endothelial cells. Gayunpaman, ang mga endotheliocytes, na bahagi ng neurovascular unit ng utak, ay magkadikit sa isa't isa nang mas makapal kaysa sa buong natitirang bahagi ng utak. vascular bed. Ang mga intercellular contact sa pagitan nila ay tinatawag na "tight junctions" (tight junctions). Ang kakayahang bumuo ng isang compact unfenestrated monolayer, ang pagpapahayag ng mga highly specialized transport molecules at cell adhesion proteins ay nagpapahintulot sa mga endotheliocytes na mapanatili ang mababang antas ng transcytosis. Gayundin, ang endothelium ay nasa ilalim ng impluwensya ng regulasyon ng mga pericytes, astrocytes, neuron at extracellular matrix molecule, na ginagawang malinaw na ang BBB ay hindi lamang isang layer ng endotheliocytes, ngunit aktibong organ, na kinabibilangan ng iba't ibang uri ng mga cell. Ang ganitong pakikipag-ugnayan ng mga selula, na nagbibigay ng paggana ng hadlang, na pumipigil sa malayang paggalaw ng mga likido, macromolecules, ions, ay nagpapaliwanag kung bakit hindi maaaring tumagos ang tinain ni Paul Ehrlich o ang ilang mga gamot mula sa dugo patungo sa tisyu ng utak.
Bago pa man naging malinaw ang presensya ng BBB, alam na ng mga doktor at siyentipiko ang kahalagahan nito. At ang pakikialam sa paggana ng hadlang na ito ay itinuturing na isang masamang ideya. Sa paglipas ng panahon, nagbago ang ideyang ito, dahil ang BBB ay naging isang napaka-aktibong istraktura. Ang mga cell sa magkabilang panig ng hadlang ay patuloy na nakikipag-ugnayan, na kapwa nakakaimpluwensya sa isa't isa. Ang iba't ibang mga intracellular molecular signaling pathway ay tumutukoy sa kapasidad ng BBB na may kaugnayan sa iba't ibang uri ng mga molekula (dito nais kong alalahanin ang Wnt signaling pathway, na nag-coordinate ng maraming proseso na nauugnay sa pagkakaiba-iba ng cell at kasangkot din sa pagpapanatili ng integridad ng BBB). Ang mga leukocytes, halimbawa, na matagal nang inaakala na masyadong malaki para tumawid sa BBB, ay talagang nakakalusot dito sa pamamagitan ng pagsasagawa ng "immunological surveillance." Ang mga mikroskopikong kagamitan at mikroskopyo mismo ay hindi tumitigil sa pag-unlad kahit na ngayon, sila ay patuloy na nagiging mas kumplikado at nagbubukas ng higit at higit pang mga pagkakataon para sa paggunita sa mga maayos na istruktura ng isang buhay na organismo. Halimbawa, ang paggamit ng isang dalawang-photon na mikroskopyo ay ginagawang posible na obserbahan ang buhay na tisyu ng cerebral cortex sa lalim na humigit-kumulang 300 microns, na isinagawa ni Maiken Nedergaard, MD, mula sa Unibersidad ng Rochester. Ginawa niya ang mga sumusunod na manipulasyon: ang isang bahagi ng bungo ng mouse ay tinanggal, pagkatapos ay isang tinain ang iniksyon sa daluyan ng dugo, na naging posible upang obserbahan ang BBB sa pagkilos sa real time. Nasusubaybayan ng mananaliksik kung paano lumipat ang mga indibidwal na selula mula sa daluyan ng dugo sa pamamagitan ng pader ng maliliit na ugat - sa mismong layer ng mga endothelial cell na itinuturing na hindi natatagusan sa kanila 20 taon na ang nakakaraan.
Bago itayo ang dalawang-photon na mikroskopyo, gumamit ang mga mananaliksik ng mga klasikal na pamamaraan: halimbawa, naobserbahan nila ang mga patay na selula ng tisyu sa pamamagitan ng mikroskopyo, na hindi nagbigay ng maraming paliwanag tungkol sa paggana ng BBB. Mahalagang obserbahan ang gawain ng BBB sa dinamika. Sa isang serye ng mga eksperimento, pinasigla ni Nedergaard at ng kanyang mga kasamahan ang isang partikular na grupo ng mga nerve cell, na nagsiwalat ng hindi kapani-paniwalang dynamism ng BBB: ang mga daluyan ng dugo na nakapalibot sa mga neuron ay lumalawak kapag ang mga nerve cell ay pinasigla, na nagbibigay ng mas mataas na daloy ng dugo, habang ang mga pinasiglang neuron ay nagsimulang magpalaganap. isang potensyal na aksyon; na may pagbawas sa nanggagalit na mga impulses, ang mga sisidlan ay agad na lumiit muli. Gayundin, kapag tinatasa ang mga pag-andar ng BBB, mahalagang bigyang-pansin hindi lamang ang mga endotheliocytes, kundi pati na rin ang mga nabanggit na astrocytes at pericytes, na pumapalibot sa mga sisidlan at pinapadali ang pakikipag-ugnayan sa pagitan ng dugo, endothelium, at mga neuron. Ang mga microglial cell na nagpapalipat-lipat sa paligid ng cell ay hindi dapat maliitin, dahil ang mga depekto sa kanilang mga pag-andar ay maaaring maglaro ng isang mahalagang papel sa paglitaw ng mga sakit na neurodegenerative, dahil sa kasong ito, ang immune defense ng BBB ay humina. Kapag namatay ang mga endothelial cells, natural man o bilang resulta ng pinsala, nabubuo ang "mga puwang" sa hadlang ng dugo-utak, at hindi agad na maisara ng mga endothelial cell ang lugar na ito, dahil ang pagbuo ng mga mahigpit na junction ay tumatagal ng oras. Nangangahulugan ito na ang mga endotheliocytes sa lugar na ito ay dapat pansamantalang mapalitan ng ibang uri ng cell. At ito ay ang mga microglial cell na sumagip, na nagpapanumbalik ng hadlang hanggang ang mga endothelial cells ay ganap na naibalik. Ito ay ipinakita sa isang eksperimento ng pangkat ni Dr. Nedergaard, nang, 10-20 minuto pagkatapos masira ang capillary ng utak ng mouse mga laser beam Pinuno ng mga microglial cell ang pinsala. Para sa kadahilanang ito, ang isa sa mga hypotheses na sinusubukan ng mga siyentipiko na ipaliwanag ang paglitaw ng mga sakit na neurodegenerative ay ang malfunction ng microglial cells. Halimbawa, ang papel ng mga paglabag sa BBB ay nakumpirma sa pagbuo ng mga pag-atake multiple sclerosis: immune cells sa sa malaking bilang lumipat sa tisyu ng utak, na nagpapalitaw ng synthesis ng mga antibodies na umaatake sa myelin, bilang isang resulta kung saan ang myelin sheath ng mga axon ay nawasak.
Ang pathological permeability ng BBB ay gumaganap din ng isang papel sa simula at kurso ng epilepsy. Matagal nang alam na ang mga epileptic seizure ay nauugnay sa isang lumilipas na paglabag sa integridad ng BBB. Totoo, hanggang kamakailan ay pinaniniwalaan na ito ay bunga ng mga epileptic seizure, at hindi ang dahilan. Ngunit sa pagtanggap ng mga bagong resulta ng pananaliksik, ang pananaw na ito ay unti-unting nagbago. Halimbawa, ayon sa laboratoryo ng Unibersidad ng Amsterdam, ang dalas ng mga seizure sa mga daga ay tumaas ayon sa pagbubukas ng BBB. Ang mas malinaw ay ang paglabag sa hadlang, mas malamang na ang mga hayop ay bumuo ng temporal na anyo ng epilepsy. Ang mga datos na ito ay nauugnay din sa mga resulta na nakuha sa Cleveland Clinic (USA) kapag nagsasagawa ng mga pagsusuri sa mga baboy, gayundin sa halimbawa ng mga tao: sa parehong mga kaso, ang mga seizure ay naganap pagkatapos ng pagbubukas ng BBB, ngunit hindi kailanman bago.
Ang mga siyentipiko ay nakikibahagi din sa kaugnayan sa pagitan ng paggana ng BBB at Alzheimer's disease. Halimbawa, dalawang protina ng BBB ang natukoy na malamang na may papel sa pag-unlad ang sakit na ito. Ang isa sa mga protina na ito, ang RAGE, ay namamagitan sa pagtagos ng mga beta-amyloid na molekula mula sa dugo papunta sa tisyu ng utak, at ang isa pa, ang LRP1, ay naghahatid sa kanila palabas. Kung ang balanse sa aktibidad ng mga protina na ito ay nabalisa, nabuo ang mga katangian ng amyloid plaques. Bagaman ang aplikasyon ng kaalamang ito sa therapy ay nasa hinaharap lamang, may mga magagandang resulta: sa isang modelo ng mouse, posible na maiwasan ang pagtitiwalag ng beta-amyloid sa pamamagitan ng pagharang sa gene na responsable para sa synthesis ng mga protina ng RAGE sa mga endothelial cells. Posible na ang mga gamot na humaharang sa RAGE protein, na binuo na, ay magkakaroon ng katulad na epekto sa mga tao.
Bilang karagdagan sa problema ng pagpapanumbalik ng integridad ng BBB, ang isa pang problema na nauugnay sa paggana nito ay, tulad ng nabanggit na, ang paglipat mga gamot sa kabila ng hadlang sa pagitan ng daloy ng dugo at utak. Ang metabolismo na isinasagawa sa pamamagitan ng BBB ay napapailalim sa ilang mga tuntunin. Upang makatawid sa hadlang, ang isang sangkap ay hindi dapat lumagpas sa 500 kDa sa masa (ang parameter na ito ay tumutugma sa karamihan sa antidepressant, antipsychotic at pampatulog), o gumamit ng mga natural na mekanismo para sa paglipat ng BBB, tulad ng ginagawa, halimbawa, L-dopa, na isang precursor ng dopamine at dinadala sa pamamagitan ng BBB ng isang espesyal na carrier; o ang sangkap ay dapat na lipophilic, dahil ang pagkakaugnay para sa mga compound na naglalaman ng taba ay nagsisiguro ng pagpasa sa basement membrane. 98% ng mga gamot ay hindi nakakatugon sa kahit isa sa tatlong pamantayang ito, na nangangahulugang hindi nila matutupad ang mga ito epekto ng parmasyutiko sa utak. Ang mga pamantayan sa itaas ay hindi matagumpay na sinubukan ng mga technologist sa panahon ng pag-unlad mga form ng dosis. Bagama't madaling tumagos sa BBB ang mga form na nalulusaw sa taba, ang ilan sa kanila ay agad na ilalabas pabalik sa daluyan ng dugo, ang iba ay natigil sa kapal ng lamad nang hindi naabot ang pangwakas na layunin. Bilang karagdagan, ang lipophilicity ay hindi isang pumipili na pag-aari ng mga lamad ng BBB, at samakatuwid ang mga naturang gamot ay maaaring halos walang pinipili na dumaan sa mga lamad ng cell ng anumang mga organo ng katawan, na, siyempre, isang minus.
Mga paraan upang malampasan ang hadlang sa dugo-utak
Ang tunay na tagumpay ay ang paggamit ng isang surgical method upang madaig ang BBB, na binuo ng isang neurosurgeon mula sa University of Texas sa Dallas. Ang pamamaraan ay binubuo sa pagpapakilala ng isang hyperosmolar na solusyon ng mannitol sa arterya na humahantong sa utak. Dahil sa osmolar effect (ang halaga ng isang dissolved substance sa hyperosmolar solution ng mannitol ay lumampas sa loob ng endothelial cells, samakatuwid, ayon sa batas ng osmosis, ang tubig ay gumagalaw patungo sa isang mas mataas na konsentrasyon ng isang dissolved substance), ang mga endotheliocytes ay nawawalan ng tubig, lumiliit. , masisira ang masikip na mga kontak sa pagitan nila, at isang pansamantalang depekto ang nabuo sa BBB, na nagpapahintulot sa mga gamot na na-injected sa parehong arterya na makapasok sa tisyu ng utak. Ang nasabing pansamantalang pagbubukas ng BBB ay tumatagal mula 40 minuto hanggang 2 oras, pagkatapos nito ay nangyayari ang pagpapanumbalik ng mga endotheliocytes at mga contact sa pagitan nila. Ang pamamaraan na ito ay nagliligtas ng buhay para sa mga pasyente na nasuri na may mga tumor sa utak, kapag ang tumor ay tumugon nang maayos sa chemotherapy, ngunit kung ang gamot sa chemotherapy ay umabot sa tisyu ng utak at naipon sa lugar ng paglusot ng mga malignant na selula sa kinakailangang konsentrasyon.
Ito ay isa lamang sa mga paraan upang malampasan ang BBB. Meron man lang mga kawili-wiling paraan Ang mga ito ay buod sa diagram sa ibaba. Umaasa ako na pagkatapos basahin ang mga ito, may isang taong nais na bungkalin ang paksa upang maunawaan ang mga posibilidad ng pagmamanipula sa hadlang ng dugo-utak at kung paano ang eksaktong kontrol sa paggana nito ay makakatulong sa paglaban sa iba't ibang sakit.
Mga Pinagmulan:
Pakikipag-ugnayan sa neuroscience upang isulong ang pagsasalin ng pananaliksik sa brain barrier biology - ang buong teksto ng artikulo, mga sipi mula sa kung saan ginamit sa post, tungkol sa pakikilahok ng BBB sa pagbuo ng iba't ibang mga sakit at mga paraan upang mapagtagumpayan ito
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Pagbukas ng Blood-Brain Barrier - isang pangkalahatang-ideya ng mga paraan upang buksan ang BBB
Endothelial progenitor cells sa pagbuo at pagpapanumbalik ng cerebral endothelium - sa pagbuo at pagmomodelo ng BBB
Bumalik sa kwarto
Algorithm para sa pagpili ng mga antibacterial na gamot sa intensive care unit
Mga May-akda: V.I. Cherniy, A.N. Kolesnikov, I.V. Kuznetsova et al., Kagawaran ng Anesthesiology, Intensive Care at Emergency Medicine, Faculty of Postgraduate Education, Donetsk National Medical University. M. Gorky
Praktikal na aplikasyon ng mga pangunahing prinsipyo ng pagrereseta ng mga antibacterial na gamot (ABP) sa gamot kritikal na kondisyon ay ipinatupad namin sa mga klinikal na base ng Donetsk Regional Clinical Territorial Medical Association (DOKTMO).
Kapag sinusuri ang data sa sensitivity spectrum ng ABP sa mga nakahiwalay na pathogen sa mga departamento masinsinang pagaaruga(ICU) DOCTMO ay nagsiwalat ng kanilang heterogeneity at mababang sensitivity sa halos lahat ng mga grupo ng ABP. Ang sitwasyong ito ay nauugnay sa katotohanan na sa ICU, bilang karagdagan sa mga pangunahing pasyente, may mga pasyente na nagmumula sa ibang mga departamento ng kirurhiko at therapeutic profile DOCTMO. Dahil sa patuloy na "halo" bago makakuha ng impormasyon tungkol sa indibidwal na sensitivity, mahirap magreseta ng epektibong antibiotic therapy. Kaugnay nito, isang algorithmization program ang binuo para sa appointment ng empirical de-escalation therapy.
Ang pangangailangan na makilala sa pagitan ng mga impeksyong nosocomial na nakuha sa ICU at ang mga lumitaw sa ibang mga departamento ng ospital ay hindi nauugnay sa iba't ibang lokalisasyon ng mga impeksyong ito, ngunit sa pagtitiyak ng spectrum ng mga pathogen at ang kanilang pagiging sensitibo sa antibiotic. Hindi tulad ng mga somatic department, kabilang ang mga espesyal na departamento ng operasyon, ang proporsyon ng mga nakakahawang komplikasyon mula sa itaas at ibabang bahagi ng ICU ay mas mataas. respiratory tract at pangunahing bacteremia.
Isinasaalang-alang ang mga matatag na pathogen na natukoy sa DOCTMO, na nagpapatupad ng nosocomial infection sa loob ng 6 na taon, ang topograpiya ng kolonisasyon ng ilang mga pathogen ng mga departamento ng DOCTMO at ang dinamika ng prosesong ito, kasama ang dinamika ng mga pagbabago sa sensitivity ng nangingibabaw na mga strain, ay interesado. Ang diskarte na ito ay pinaka-kaugnay sa mga tuntunin ng pagpigil sa pagpili ng mga lumalaban na strain sa ICU.
Ang pangunahing hakbang ng programang ito ay ang conditional division ng mga vectors ng daloy ng mga pasyente sa ICU na nangangailangan ng AB therapy sa mga sumusunod na grupo:
1. Pangunahing mga pasyente - mga pasyente na may mga sintomas ng impeksyon na nakuha sa komunidad, dati (hindi bababa sa 48 oras) na hindi ginagamot sa isang ospital (iyon ay, walang mga strain ng mga mikroorganismo sa ospital).
2. Inilipat ang mga pasyente sa ICU mula sa ibang mga departamento ng DOCTMO (parehong surgical at therapeutic).
3. Mga pasyente sa isang lubhang malubhang kondisyon, na nasa isang pinalawig artipisyal na bentilasyon lungs (IVL) (na may mataas na panganib na magkaroon ng ventilator-associated pneumonia).
4. Mga pasyenteng nasa ICU ng mahabang panahon (na may mataas na panganib na magkaroon ng nosocomial infection).
Batay sa pagsusuri ng spectrum ng mga pangunahing vectors ng daloy ng mga pasyente sa ICU, ang sensitivity ng mga pangunahing pathogens ay natukoy at ang isang patakaran ng de-escalation antibiotic therapy (ABT) ay binuo (hanggang sa makuha ang indibidwal na data ng sensitivity) : sa mga pangunahing pasyente (ayon sa data ng serbisyo ng polyclinic), ang isang pagkahilig sa pamamayani ng gramo-positibong flora ay ipinahayag (hanggang sa 59%. Ang community-acquired pneumonia ay ang pinakamalalang impeksiyon na hindi nauugnay sa operasyon o, mas madalas, nauugnay dito. Ang community-acquired respiratory tract infection (CRI) ay isang impeksiyon na nangyayari sa bahay o sa loob ng unang 48 oras pagkatapos ng ospital.
Ang dalawang pinakakaraniwang anyo ng AIDP ay ang mga exacerbations ng talamak na brongkitis at community-acquired pneumonia (CAP).
Kamakailan lamang, nagkaroon ng trend patungo sa pagtaas ng saklaw ng AIV, lalo na laban sa background ng matinding impeksyon sa trangkaso. Ang malubhang AIV ay isinasaalang-alang (pamantayan ng American Thoracic Society) sa pagkakaroon ng hindi bababa sa 3 mga palatandaan:
- rate ng paghinga na higit sa 30 paghinga bawat minuto;
- diastolic na presyon ng dugo< 60 мм рт.ст.;
hypoxemia na may bahagyang presyon ng oxygen< 8 кПа (60 мм рт.ст.);
- ang pangangailangan para sa mekanikal na bentilasyon ng mga baga;
- mga palatandaan ng bilateral na pamamaga o pinsala sa ilang lobe;
- ang pangangailangan para sa paggamot sa mga gamot na vasopressor sa loob ng 4 na oras o higit pa.
Ang batayan ng pathogenesis ng AIV ay microaspiration ng bacteria na bumubuo normal na microflora itaas na respiratory tract (URT). Sa kasong ito, ang napakalaking dosis ng mga microorganism o ang kanilang pagtaas ng virulence laban sa background ng pagbaba sa anti-infective na proteksyon ng lower respiratory tract (LRT) ay mahalaga.
Ang isang hindi gaanong madalas na sinusunod na ruta para sa simula ng AIV ay ang paglanghap ng isang aerosol na naglalaman ng pathogen, na kadalasang sinusunod sa panahon ng impeksyon sa mga obligadong pathogen.
Kahit na hindi gaanong mahalaga sa mga tuntunin ng dalas ng paglitaw ay ang hematogenous na pagkalat ng mga microorganism mula sa isang extrapulmonary focus ng impeksiyon (tricuspid valve endocarditis, septic thrombophlebitis ng pelvic veins) at ang direktang pagkalat ng impeksyon mula sa mga kalapit na apektadong tissue (liver abscess, penetrating wounds ng ang lukab ng dibdib, atbp.).
Ang mga stable causative agent ng AIV ay:
- Streptococcus pneumoniae - 30-50%;
- Haemophilus influenzae - 10-20%;
- Chlamydia pneumoniae;
- Mycoplasma pneumoniae - hanggang 20%.
Sa tinatawag na aspiration pneumonia, na nangyayari sa 6-10% ng mga kaso laban sa background ng mental retardation, encephalopathy, trauma, cerebrovascular disease, ang mga causative agent ay anaerobes ng oral microflora (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella. spp., atbp.).
Pagkasensitibo sa antibiotics
Kadalasan ang multiresistance, limitado ang pagpili ng antibiotics. Sensitibo sa karamihan ng mga antibiotic (maliban sa lactams).
Ang post-influenza pneumonia ay mas madalas na sanhi ng serogroup A hemolytic streptococcus (Streptococcus pyogenes), S.aureus, H.influenzae o S.pneumoniae. Kamakailan, ang problema ng community-acquired methicillin-resistant staphylococcus (MRSA) ay naging pinaka-kagyat (Talahanayan 1).
Karamihan sa mga investigator ay naniniwala na ang MRSA virulence ay nauugnay sa mga gene na naka-encode sa Panton-Valentine leucocidin subunits. Ang saklaw ng S.aureus na gumagawa ng PVL ay umabot sa 85% sa mga strain na nakuha ng komunidad. Ang S. aureus ang nagdulot ng higit sa 73% ng mga nakamamatay na kaso ng mga impeksyong bacterial noong 2006-2007 na epidemya ng trangkaso sa Estados Unidos.
Ang mga pangunahing problema sa paggamot ng AIV ay:
1. Empirical na diskarte (ang mga pathogen ay bihirang matukoy, ang mga pagsusuri ay maaaring tumagal ng mahabang panahon).
2. Paglaban:
a) natural - ang ilang mga bakterya ay hindi sensitibo sa ilang mga klase ng mga gamot (Mycoplasma spp., halimbawa, ay hindi sensitibo sa aminopenicillins);
b) nakuha (nabubuo sa panahon ng antibiotic therapy):
— paglipat ng plasmids (ang pinakamabilis at pinakakaraniwang proseso);
- chromosomal mutations (isang medyo bihira at mabagal na proseso).
3. Pagpili ng dosis at tagal ng therapy.
4. Ang pagkamaramdamin ng pasyente sa therapy (depende sa ruta ng pangangasiwa, dalas ng pangangasiwa, tolerability ng gamot).
Paglaban sa antibiotic
Streptococcus pneumoniae:
- nakabuo ng paglaban sa mga penicillin sa pamamagitan ng pagbabago sa protina na nagbubuklod ng penicillin ng bacterial wall;
- nagiging mas at mas lumalaban sa macrolides, tetracyclines at chloramphenicol;
- panatilihin ang mataas na sensitivity sa mga bagong fluoroquinolones (levofloxacin (leflocin), gatifloxacin (bigaflon)).
Haemophilus influenzae at Moraxella catarrhalis:
- nakabuo ng paglaban sa β-lactam antibiotics sa pamamagitan ng synthesis ng β-lactamases;
- ang ilang mga strain ng Haemophilus ay lumalaban din sa chloramphenicol at trimethoprim;
- panatilihin ang mataas na sensitivity sa mga bagong fluoroquinolones (levofloxacin (leflocin), gati-floxacin (bigaflon)).
Alinsunod sa protocol para sa pagbibigay ng pangangalaga sa mga pasyenteng may pulmonya, na inaprubahan ng utos ng Ministry of Health ng Ukraine No. 128 na may petsang Marso 19, 2007, sa kawalan ng klinikal na epekto mula sa panimulang dosis para sa 48-78 na oras, ang paggamot ng AIV ay nagpapatuloy sa mga respiratory fluoroquinolones ng III-IV na henerasyon.
1. Mga Outpatient:
- doxycycline (vibramycin D), macrolide (roxithromycin, clarithromycin, azithromycin) o respiratory fluoroquinolone (levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin); sa mga matatanda o may SP: respiratory fluoroquinolone (levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin).
2. Mga pasyenteng naospital:
- mga henerasyon ng cephalosporin II-III + macrolide;
- amoxicillin / clavulanate + macrolide;
- respiratory fluoroquinolone (levofloxacin (leflocin), gati-floxacin (bigaflon)).
3. Streptococcus pneumoniae PR:
- cefotaxime, ceftriaxone, o isang respiratory fluoroquinolone (levofloxacin (leflocin), gatifloxacin (bigaflon)).
Para sa kategoryang ito ng mga pasyente, ayon sa aming klinikal na karanasan at internasyonal na mga rekomendasyon, ang pinaka-epektibong paunang therapy ay ang kumbinasyon ng mga protektadong aminopenicillins (timentin, augmentin, amoxiclav, ampisulbin, unazine) na may macrolides na angkop para sa intravenous administration - clarithromycin (clacid), roxithromycin (rulid), sumamed, atbp. O mga kumbinasyon ng mga protektadong cephalosporins (cefoperazone / sulbactam - sulperazone) na may macrolides.
Sa paunang kalubhaan ng mga pasyente na may AIV, inirerekumenda na magreseta ng respiratory fluoroquinolones - moxifloxacin (avelox) o gatifloxacin (bigaflon, tabris, floxium). Posibleng opsyon maaaring magkaroon ng paggamit kapwa sa prehospital at sa mga yugto ng ospital ng isang bagong carbapenem - ertapenem (Invanz).
Kung walang epekto mula sa therapy, inirerekomenda na maghinala sa pagkakaroon ng S. aureus PVL at simulan ang paggamot ayon sa algorithm (Fig. 1).
Sa teorya at praktikal, ang kumbinasyon ng linezolid (Zyvox) at clindamycin (Dalacin) ay dapat na mas gusto, dahil binabawasan nila ang paggawa ng mga exotoxin at makabuluhang pinipigilan ang paggawa ng PVL na sa simula ng paggamot. Gayunpaman, empirically hindi maaaring ireseta ang kumbinasyong ito dahil sa potensyal na pagkakataon ang pagkakaroon ng paglaban sa tinatawag na macrolide-lincosamide-streptogramin B (MLSB) -inducible type.
Sa mga pasyente na may kirurhiko profile (Larawan 2-7), ang isang halo-halong microflora ng gram-negative at gram-positive aerobes ay nananaig pa rin. Mga 30% ng kabuuang bilang sumasakop sa enterobacteria, na kinakatawan pareho bilang isang monoculture at sa kumbinasyon ng enterococci (hanggang 29%), staphylococci (hanggang 36%), streptococci (hanggang 20%), at kung minsan Pseudomonas aeruginosa (hindi hihigit sa 10-15%). Sa paglipas ng 10 taon, ang porsyento sa loob ng grupong ito ng mga microorganism ay nagbago, ang pamumuno ay hawak ng Escherichia coli at Enterococcus, ngunit sa huling 2 taon ang bahagi ng S.aureus ay sa panimula ay tumaas. Ang Pseudomonas aeruginosa ay nahiwalay nang hindi gaanong madalas.
Sa kasalukuyan, ang problema ng paggamot sa mga pasyente na may purulent impeksyon sa operasyon nananatiling isa sa mga pinaka-kaugnay na may kaugnayan sa mataas na lebel dami ng namamatay at isang malaking bilang ng mga postoperative purulent-septic na komplikasyon. Malinaw, ang paggamot sa mga pasyente na may purulent na impeksiyon ay hindi maaaring limitado sa paglutas ng mga problema sa pag-opera, gaano man kapansin-pansin ang pag-unlad sa kanilang solusyon. Ang tagumpay ng paggamot ng mga pasyente ay sinisiguro ng isang hanay ng mga hakbang kung saan mahalagang papel gumaganap ng makatuwirang antibiotic therapy. Mula sa punto ng view ng mga pharmacokinetic at pharmacodynamic na mga katangian, ang pinaka-angkop para sa paggamot ng peritonitis ay mga antibacterial na gamot na mabilis na lumikha ng isang minimum na pagbabawal na konsentrasyon sa dugo, apdo at abscess cavities, may mahabang kalahating buhay, ang posibilidad ng parehong intramuscular. at intravenous administration at ang pinakamababang halaga side effects. Kapag pumipili ng isang antibyotiko, ang epekto nito sa pagpapalabas ng mga endotoxin ay napakahalaga din.
Ang Colomycin (colistin, isang pangkat ng polymyxins), bilang karagdagan sa aktibidad ng bakterya nito, sa pamamagitan ng pagbubuklod sa mga lipid A, na bacterial endotoxin, ay neutralisahin ang biological na epekto ng lipopolysaccharides (LPS): 1 mg ng colomycin ay nagbubuklod sa 5 mg ng endotoxin.
Ang kagustuhan ay dapat ibigay sa mga gamot na hindi nagiging sanhi ng isang makabuluhang pagtaas sa antas ng mga endotoxin sa dugo. Kasabay nito, bilang panimulang empirical de-escalation therapy, ayon sa data ng sensitivity, may pangangailangan para sa isang kumbinasyon ng mga antibiotics.
Ang mga napiling ABP ay aminoglycosides (netromycin), carbapenems (doribax, thienam, meronem) at fluoroquinolones (avelox, bigaflon). Bilang isang kumbinasyon sa paggamot ng peritonitis, ang pagdaragdag ng metronidazole ay kinakailangan.
Isinasaalang-alang ang paglaban ng mga microorganism na nabuo sa mga nakaraang taon dahil sa pinalawak na spectrum beta-lactamase, ang paggamit ng parehong penicillins (timentin) at cephalosporins (sulperazone) na protektado mula sa pagkilos ng lactamases ay pinaka-promising. May kaugnayan din ang malawakang paggamit ng isang bagong carbapenem - doripenem (Doribax), na may malawak na spectrum ng pagkilos at minimal na potensyal para sa pagbuo ng paglaban. Ang paggamit ng mga hindi protektadong cephalosporins ay humantong na sa isang kritikal na pagbaba ng sensitivity sa karamihan sa kanila.
Para sa mga pasyente mula sa mga thoracic department (Larawan 8), kung saan ang gram-negative na flora (68%) ay nangingibabaw na may predominance ng pseudomonads (32)% at enterobacteria (32%), ang mga clinician ay kasalukuyang may limitadong hanay ng mga ahente ng antibacterial. Sa pababang pagkakasunud-sunod ng in vitro na aktibidad, ang mga gamot na ito ay maaaring katawanin tulad ng sumusunod: colomycin > avelox > bigaflon > doripenem > imipenem > netromycin. Ang pagiging sensitibo sa mga gamot na ito sa bawat kaso ay mahirap hulaan. Walang nakitang pagtutol sa colomycin lamang. Upang mapahusay ang bactericidal effect (% na pagpatay) at maiwasan ang pag-unlad ng paglaban sa panahon ng paggamot ng impeksyon, ang ABT ay nangangailangan ng isang pinagsamang diskarte.
Mga pasyente ng iba't ibang mga departamento ng kirurhiko
Ang mga pasyente na inamin mula sa departamento ng ENT noong 2007-2008 ay nailalarawan sa pamamagitan ng isang katamtamang pamamayani ng gramo-positibong flora, marahil dahil sa mga strain na nakuha ng komunidad (Fig. 9). Ang pagkakaroon ng Gram-negative na flora ay nagpapahiwatig mga strain sa ospital. Isinasaalang-alang ang mga nabagong kondisyon ng bacterial landscape, ang mga sumusunod na ABP ay inirerekomenda bilang mga gamot na pinili para sa mga pasyenteng ito: macrolides (clarithromyciclacid SR) => respiratory fluoroquinolones (moxifloxacin, gatifloxacin) > protected cephalosporins (sulperazone). Sa kaso ng lumalaban na mga strain: doripenem => ertapenem => glycopeptides (vancomycin, teicoplanin) => linezolid.
Ang pagtaas sa proporsyon ng Pseudomonas aeruginosa sa mga pasyente ng departamento ng ENT ay hindi sinasadya at, tila, dahil sa katotohanan na sa maraming mga klinikal na sitwasyon proseso ng pathological ay may katangiang polyorganic.
Para sa mga pasyente ng neurosurgery clinic ng DOCTMO (Fig. 11, 12), ang heterogeneity ng mga daloy, na nabanggit sa ICU ng regional resuscitation center, ay hindi gaanong katangian. Sa nakalipas na 5 taon, halos walang mga pagbabago sa microbiological landscape. Batay sa kahulugan ng sensitivity, halos ang tanging pangkat ng mga gamot na angkop para sa paggamit sa neurosurgery ay carbapenems, sa partikular na meropenem, doripenem.
Sa meningitis na pinagmulan ng bacterial, ang pagtagos ng mga antibiotics sa pamamagitan ng blood-brain barrier (BBB) ay napakahirap, kahit na medyo tumaas ito sa pamamaga ng meningeal membranes.
Ang saklaw ng bacterial meningitis ay karaniwang humigit-kumulang 3 kaso sa bawat 100,000 populasyon. Sa higit sa 80% ng mga kaso, ang bacterial meningitis ay sanhi ng N.meningitidis, S.pneumoniae at H.influenzae. Sa Russia, ang N.meningitidis ay ang sanhi ng humigit-kumulang 60% ng mga kaso ng bacterial meningitis, S.pneumoniae - 30% at H.influenzae - 10%. Dapat pansinin na sa mga binuo bansa, pagkatapos ng pagpapakilala ng malakihang pagbabakuna laban sa H. influenzae type B, ang saklaw ng bacterial meningitis ng etiology na ito ay nabawasan ng higit sa 90%. Bilang karagdagan, ang bacterial meningitis ay maaaring sanhi ng iba pang mga microorganism (Listeria, group B streptococci, enterobacteria, S.aureus, atbp.) (Talahanayan 2).
Ang mga causative agent ng bacterial meningitis ay maaaring spirochetes: sa Lyme disease sa 10-15% ng mga pasyente sa unang 2 linggo. pagkatapos ng impeksyon ay meningeal syndrome. Sa pangkalahatan, ang etiology ay higit na tinutukoy ng edad at premorbid background ng mga pasyente.
Ang bacterial meningitis ay maaaring mangyari sa isang ospital pagkatapos ng neurosurgical o otorhinolaryngological operations, kung saan ang gram-negative (hanggang 40%) at gram-positive flora (hanggang 30%) ay may mahalagang papel sa etiology. Ang nosocomial flora, bilang panuntunan, ay nailalarawan sa pamamagitan ng mataas na pagtutol, at ang dami ng namamatay na may ganitong etiology ay umabot sa 23-28%.
Pagpili ng mga antimicrobial para sa meningitis
Ang tagumpay ng paggamot ng talamak na bacterial meningitis ay nakasalalay sa isang bilang ng mga kadahilanan at, una sa lahat, sa pagiging maagap at kawastuhan ng reseta ng mga antimicrobial na gamot (AMP). Kapag pumipili ng mga antibiotics, dapat tandaan na hindi lahat ng mga ito ay tumagos ng mabuti sa BBB (Tables 3, 4).
Ang antimicrobial therapy ay dapat na magsimula kaagad pagkatapos ng isang pansamantalang pagsusuri ay ginawa. Mahalaga na ang isang lumbar puncture at koleksyon ng materyal (CSF, dugo) para sa microbiological na pagsusuri ay maisagawa bago ang pangangasiwa ng mga antibiotics.
Kung ang mabilis na pamamaraan hindi pinapayagan ng mga diagnostic ang paunang pagkilala sa pathogen o sa ilang kadahilanan ay may pagkaantala sa pagpapatupad lumbar puncture, pagkatapos ay inireseta ang antibiotic therapy sa empirically (Talahanayan 5). Ang pagpili ng AMP sa sitwasyong ito ay idinidikta ng pangangailangang masakop ang buong spectrum ng mga pinaka-malamang na pathogens.
Sa meningitis, ang mga paghahanda ng beta-lactam ng penicillin group, III generation cephalosporins, carbapenems ay tumagos sa cerebrospinal fluid sa makabuluhang dami; fluoroquinolones, vancomycin glycopeptide malalaking dosis, mga gamot sa chemotherapy: chloramphenicol, metronidazole, dioxidine (Talahanayan 7).
Sa neurosurgery, ang antibiotic therapy para sa nosocomial intracranial complications ay batay sa isang buong hanay ng mga layunin na klinikal at mga parameter ng laboratoryo, kabilang ang mga microbiological parameter na tumutukoy sa interaksyon ng antibiotic, macroorganism ng pasyente, at bacterial pathogen. Mahalagang agarang simulan ang antibiotic therapy ayon sa mga empirical scheme, na isinasaalang-alang ang pinaka-malamang na nosocomial pathogen na may kilalang antas ng antibiotic resistance, o ang paggamit ng mga malawak na spectrum na gamot para sa parenteral at endolumbar administration - 0.5-1.0% dioxidine solution. Ayon sa mga resulta ng express microscopy ng Gram-stained native CSF, posible ang napapanahong pagwawasto ng empirical antibiotic therapy, na isinasaalang-alang ang pagpapasiya ng tinctorial at morphological properties (gram-positive, gram-negative bacteria, cocci, rods).
Ang etiological na sanhi ng abscess ng utak ay maaaring bacteria, fungi, protozoa at helminths. Sa mga bacterial pathogen, ang pinakakaraniwan ay green streptococci (S.anginosus, S.constellatus at S.intermedius), na nangyayari sa 70% ng mga kaso. Sa 30-60% ng mga kaso, sinamahan sila ng iba pang bakterya. Ang S.aureus ay nahasik sa 10-15% ng mga pasyente, kadalasan sa isang monoculture, lalo na sa TBI, infective endocarditis. Ang mga anaerobes ay nakahiwalay sa 40-100% ng mga kaso, at sa 20-40% sila ay bacteroids o prevotella. Ang Enterobacteria ay matatagpuan sa 23-33% ng mga kaso, lalo na madalas na may impeksyon sa otogenic o sa mga pasyente na may mga immunological disorder.
Kapag gumagamit ng immunosuppressive therapy, malawak na spectrum antibiotics, corticosteroids, ang panganib ng pagbuo ng abscess ng utak ng isang fungal etiology ay tumataas. Tulad ng meningitis, ang etiology ng abscess ng utak ay nakasalalay sa premorbid background (Talahanayan 8).
Pagpili ng mga antimicrobial para sa abscess ng utak
Ang sakit na ito ay nangangailangan, kasama ng surgical treatment, ang paggamit ng mga AMP. Hanggang sa nilinaw ang etiology ng proseso, ang mga antibacterial agent ay inireseta nang empirically (Talahanayan 9). Pagkatapos ng pagkakakilanlan ng causative agent, maaaring kailanganin ang pagbabago sa antibiotics. Sa paggamot ng abscess ng utak, tulad ng sa talamak na meningitis, ang pinakamataas na dosis ng mga gamot ay ginagamit (Talahanayan 10).
Ang isang makatwirang pamamaraan ng antibiotic therapy para sa bacterial na komplikasyon ng intracranial localization sa neurosurgery ay nagsasangkot ng paggamit ng pinagsamang mga ruta ng pangangasiwa ng gamot:
1) parenteral - intravenous, intramuscular - isinasaalang-alang ang pagkakaiba-iba ng pagtagos ng mga gamot sa pamamagitan ng BBB at ang paglikha ng mga therapeutic concentrations sa monotherapy o pinagsamang antibiotic therapy upang makamit ang synergistic na pakikipag-ugnayan;
2) intrathecal - iniksyon sa cerebrospinal fluid (endolumbar, intraventricular, drainage, suboccipital), isinasaalang-alang ang makatwirang pagpili ng mga gamot (aminoglycosides, dioxidine, vancomycin, polymyxin E (colomycin) upang makamit ang synergistic na pakikipag-ugnayan sa parenteral antibiotics (Talahanayan 11);
3) panimula sa rehiyon:
a) pangmatagalang intra-arterial (intracarotid) na pagbubuhos sa panahon ng pagpapatuyo ng mababaw na temporal artery sa antas ng bifurcation ng karaniwang carotid artery at ang pagpapakilala ng mga gamot gamit ang infusion pump;
b) intra-aortic na paraan ng pagpapakilala ng penicillin, na binuo at ginamit sa Central Military Hospital. N. Burdenko sa Moscow, na nagsasangkot ng catheterization ng femoral artery sa pamamagitan ng aorta sa bibig ng karaniwang carotid artery sa ilalim ng X-ray control at ang pagpapakilala ng mga antibiotic na may infusion pump. Ang rutang panrehiyon ay hindi pa nakakahanap ng malawak na distribusyon dahil sa mga teknikal na paghihirap; ang paggamit nito ay nangangailangan ng karagdagang endolumbar na pangangasiwa ng sapat na antibiotics.
Ang pagpili ng mga antibiotics para sa parenteral administration:
1. Beta-lactam antibiotics.
1.1. Mga penicillin. Ayon kay V.V. Lebedev at V.V. Krylova (1998), gumamit ng benzylpenicillin sodium salt sa malalaking dosis - hanggang 42 milyong mga yunit bawat araw (7 milyong mga yunit bawat 4 na oras).
Ang dating ginamit na malawak na spectrum na first-line na gamot para sa paggamot ng meningitis - ampicillin - ay inireseta lamang para sa selective sensitivity, dahil karamihan sa mga modernong pathogen ay lumalaban sa antibiotic na ito. Ang dosis ng ampicillin para sa mga matatanda ay hanggang sa 10 g o higit pa, nahahati sa 4-6 na dosis; para sa mga bata - hanggang sa 150-200 mg / kg, nahahati sa 4-6 na dosis.
Sa paggamot ng nosocomial meningitis na sanhi ng isang bagong "problematic" multidrug-resistant pathogen Acinetobacter baumannii, ayon kay M.E. Jimenez-Mejias, ay nagpakita ng makabuluhang pagiging epektibo kumbinasyong gamot- ampicillin / sulbactam (unazine), na ginagamit sa mga pasyente na higit sa 12 taong gulang sa isang dosis ng 2 g bawat 6 na oras (maximum na pang-araw-araw na dosis na 12 g) kasama ng intrathecal administration ng aminoglycosides: netilmicin - 15-20 mg / araw o amikacin - 15 mg/araw.
1.2. III generation cephalosporins - cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime. Iminungkahi noong 1980s, binago ng mga empirical na regimen para sa antibiotic therapy na may mga third-generation na cephalosporins ang paggamot ng meningitis, kabilang ang postoperative at post-traumatic meningitis.
Ayon kay J.J. Scheld (1989), na may gram-negative meningitis, ang lunas sa paggamit ng mga third-generation cephalosporins ay umabot sa 78-94% kumpara sa mortality rate na 40-90% kapag gumagamit ng standard na "levomycetin + gentamicin" regimens. R.G. Ang Finch (1990) ay nagpakita ng mataas na bisa ng III generation cephalosporins sa paggamot ng meningitis, ventriculitis, postoperative staphylococcal abscesses ng spinal cord at utak.
Ang III generation cephalosporins ay lumilikha ng therapeutic concentrations sa CSF para sa karamihan ng mga pathogens ng meningitis, maliban sa Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterococci at Listeria. Ang III generation cephalosporins ay bahagi ng mga piniling gamot para sa empirical regimen ng pinagsamang antibiotic therapy para sa meningitis ng ospital: "ZF III + aminoglycoside" o "ZF III + rifampicin ± vancomycin". Kabilang sa mga third-generation cephalosporins, ang ceftriaxone ay may makabuluhang pakinabang kaysa sa cefotaxime at ceftazidime dahil sa mga pharmacokinetic na katangian nito - isang pag-aalis ng kalahating buhay ng 8 oras sa mga matatanda at 16 na oras sa mga bagong silang, isang "dobleng" ruta ng paglabas (bato at atay), makabuluhang ngunit nababaligtad na protina na nagbubuklod ng suwero ng dugo, na nagsisiguro sa pangangalaga mataas na konsentrasyon ceftriaxone sa mga organo at tisyu para sa higit sa 24 na oras at ang posibilidad ng pagbibigay ng gamot 2 beses lamang sa isang araw para sa meningitis.
1.3. Carbapenems - meropenem, doripenem. Ang mga kinatawan ng isang bagong klase ng beta-lactam antibiotics - carbapenems - ay may pinakamalawak na spectrum aktibidad na antimicrobial kabilang sa mga modernong antibacterial agent, na sumasaklaw sa 98% ng bacterial pathogens katawan ng tao, kabilang ang lahat ng uri ng klinikal na makabuluhang anaerobes. Ang pagbubukod ay isang maliit na grupo ng mga aerobes: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, methicillin-resistant strains ng Staphylococcus aureus at Staphylococcus epidermidis.
Carbapenem antibiotics ay nailalarawan sa pamamagitan ng kasiya-siyang pharmacodynamic at pharmacokinetic na katangian - pagkamatagusin sa pamamagitan ng histohematological hadlang, kabilang ang BBB, isang makabuluhang antas ng bioavailability sa mga tisyu; mahusay na disimulado sa mataas na dosis; magkaroon ng isang malinaw na katatagan sa mga umiiral na beta-lactamases at isang mababang antas ng pag-unlad ng paglaban sa antibiotic.
Para sa carbapenems, ang isang binibigkas na post-antibiotic effect ay natukoy laban sa aerobic gram-negative microflora, kabilang ang Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, pati na rin ang anaerobes Bacteroides fragilis. Sa pagsasaalang-alang sa methicillin-resistant strains ng Staphylococcus aureus, ang mga carbapenem ay nakikipag-ugnayan nang synergistically kasama ng vancomycin, penicillins, cephalosporins; na may kaugnayan sa Pseudomonas aeruginosa - kasama ng gentamicin o iba pang aminoglycosides.
Ang makabagong carbapenem, na lumitaw sa merkado ng Ukrainian noong 2009, ay nagpakita na ng mahusay na mga resulta sa paggamot ng mga malubhang anyo. mga nakakahawang proseso iba't ibang lokalisasyon. Ang pangunahing bentahe nito ay ang pinakamalawak na spectrum ng aktibidad at bactericidal action laban sa karamihan ng gram-positive at gram-negative, aerobic at anaerobic pathogens, katatagan sa hydrolysis ng iba't ibang β-lactamases (kabilang ang extended spectrum beta-lactamases), nadagdagan ang aktibidad laban sa non-fermenting bacteria (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), kanais-nais na mga parameter ng pharmacokinetic at profile ng kaligtasan. Bilang karagdagan, ang doripenem ay may mababang potensyal para sa pagbuo ng paglaban, na nagpapahintulot sa gamot na manatiling epektibo. matagal na panahon. Dahil sa mataas na katatagan nito, maaari itong magamit bilang isang pangmatagalang pagbubuhos (4 na oras) laban sa mga strain na may intermediate resistance.
Ang Meropenem ay ang pangalawang antibacterial na gamot ng carbapenem group, na inaprubahan para sa paggamit sa klinikal na kasanayan mula noong 1994, na nakarehistro sa Ukraine noong 1998. Sa maraming kinokontrol na klinikal na pagsubok, ang meropenem ay nagpakita ng mataas na bisa sa paggamot ng mga malubhang anyo ng mga nakakahawang proseso, kabilang ang mga impeksiyon ng lokalisasyon ng intracranial. Ayon kay P.V. Maryutin, ang paggamit ng meropenem ay makatwiran sa neurosurgery sa anyo ng parehong panimulang antibiotic ng isang empirical scheme at isang naka-target na gamot sa mga kaso ng malubhang polytrauma, kabilang ang TBI. Ginagamit ito sa pangalawang meningoencephalitis at konserbatibong paggamot intracerebral abscesses sa mga pasyenteng may sapat na gulang. Ang appointment ng meropenem ay kapaki-pakinabang bilang isang etiotropic na gamot para sa naka-target na therapy sa purulent na proseso ng intracranial localization, na isinasaalang-alang ang priyoridad na gram-negative na ospital na multi-resistant microflora - Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, na may polyetiological infectious na komplikasyon ng intra-at extracranial na komplikasyon. lokalisasyon, lalo na ang gram-negative sepsis.
Mensahe mula sa kawani ng Institute of Pediatrics ng Russian Academy of Medical Sciences (G.V. Yatsyk, 1998) tungkol sa mahusay na paggamit Ang gamot sa neonatology sa mga pasyente na may purulent-septic na proseso, kabilang ang meningitis, ay naging posible na iwanan ang pinagsamang antibiotic therapy sa pabor ng meropenem monotherapy at makabuluhang pinalawak. klinikal na paggamit antibiotic sa mga bagong silang, dahil ang mga tagubilin para sa paggamit ng meropenem para sa intravenous administration ay inirerekomenda na magreseta ng gamot mula sa edad na 3 buwan. Ang isang mahalagang bentahe ng meropenem ay ang higit na kaligtasan nito kumpara sa imipenem kapag ginamit sa pagkabata (neonatology). Ang mga pangunahing tampok ng imipenem ay:
1. Ilang nakakalason na epekto sa central nervous system (CNS) ng imipenem na nauugnay sa epileptogenic na aktibidad nito, na nagpapalakas convulsive syndrome. Samakatuwid, ang imipenem ay hindi ipinahiwatig para sa paggamot ng meningitis at limitado ang paggamit sa mga pasyenteng may TBI.
2. Ilang nephrotoxic effect ng cilastatin, isang inhibitor ng imipenem inactivation sa mga bato.
3. Superior na aktibidad laban sa gram-positive bacteria at nabawasan (5-10 beses) laban sa gram-negative microorganisms.
- meropenem - 1.0-2.0 g 3 beses sa isang araw (hanggang 6 g / araw);
- mga bata na higit sa 28 araw: meropenem - 60-120 mg / kg bawat araw, nahahati sa 3 dosis;
- mga batang may edad na 3 buwan. hanggang 12 taon: meropenem - 40 mg / kg 3 beses sa isang araw;
- mga bagong silang: meropenem - 15-20 mg / kg bawat araw.
2. Antimicrobial chemotherapeutic na gamot - dioxidin, isang derivative ng di-N-oxyquinoxaline, ay may malawak na antimicrobial spectrum ng bactericidal action, parehong aerobes at facultative anaerobes ay lubos na sensitibo dito: staphylococci, streptococci, enterobacteria, Pseudomonas aeruginosa. Ang gamot ay nagpapakita ng malinaw na aktibidad laban sa karamihan anaerobic bacteria: bacteroids, peptococci. Ang dioxidine, kapag pinangangasiwaan nang parenteral, ay tumatagos sa BBB at lumilikha ng mga panterapeutika na konsentrasyon sa meningitis na dulot ng bacterial pathogens, kabilang ang mga pinanggalingan sa ospital na may mataas na antas ng resistensya sa antibiotic.
Ang gamot ay may mutagenic, teratogenic at embryotoxic properties, ito ay inaprubahan para sa intravenous administration sa mga matatanda. Noong 1989, pinahintulutan ng Ministri ng Kalusugan ng USSR ang klinikal na pagsusuri ng dioxidine sa mga bagong silang para sa mga kadahilanang pangkalusugan na may hindi pagiging epektibo ng nakaraang antibiotic therapy para sa purulent-septic na mga sakit, kabilang ang meningitis, kasama ang isang corrector ng cytogenetic effect - bemitil.
N.S. Pinatunayan ng Bogomolova ang pinagsamang paggamit ng beta-lactams at dioxidine, na nagpapalakas ng bactericidal effect ng antibiotics.
Inirerekumendang dosis ng intravenous dioxidine (empirical therapy): matatanda - 0.5% na solusyon ng 0.6-0.9 g sa 2-3 na dosis; mga bagong silang para sa mga kadahilanang pangkalusugan na may meningitis, sepsis - isang pang-araw-araw na dosis na hindi hihigit sa 10 mg / kg intravenously drip sa 2 dosis + bemitil sa araw-araw na dosis 20 mg/kg sa 2 oral na dosis.
3. Fluoroquinolones - ciprofloxacin, ofloxacin, pefloxacin, gatifloxacin, levofloxacin.
Sa mga nagdaang taon, ang mga bagong synthetic na antimicrobial na gamot na may mekanismo ng pagkilos na antimicrobial na sa panimula ay naiiba sa mga umiiral na antibiotics ay napatunayang lubos na maaasahan at epektibo - pagsugpo ng microbial cell DNA gyrase at pagkagambala ng bacterial DNA biosynthesis, pinakamainam na pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian. Ang sistematikong paggamit ng mga fluoroquinolones ay nagbibigay ng mataas na aktibidad na antibacterial sa malubhang anyo ng pangalawang bacterial meningitis na sanhi ng multiresistant pathogens ng nosocomial na pinagmulan, kabilang ang mga impeksyon sa streptococcal (kapag gumagamit ng "bagong" fluoroquinolones - levofloxacin, gatifloxacin).
Ang mga fluoroquinolones ay ginagamit upang gamutin ang pangalawang meningitis na may selective sensitivity sa kanila. Ang mga ito ay pinangangasiwaan ng intravenously bilang isang target o empiric therapy kung sakaling hindi epektibo ang nakaraang antibacterial na paggamot.
Mga pangunahing katangian ng fluoroquinolones:
1. Ang mekanismo ng pagkilos ay ang pagsugpo sa DNA gyrase ng isang microbial cell, na humahantong sa isang pagkagambala sa biosynthesis ng bacterial DNA.
2. Malawak na antimicrobial spectrum kabilang ang gram-negative, gram-positive anaerobic at atypical microorganisms.
3. Pinakamainam na mga katangian ng pharmacodynamic at pharmacokinetic: mahusay silang tumagos sa mga tisyu, organo, mga biyolohikal na likido, sa pamamagitan ng histohematological barrier, kabilang ang sa pamamagitan ng BBB; may mataas na antas ng bioavailability.
4. Medyo mababa ang toxicity at magandang pagpaparaya ng pasyente.
5. Systemic action sa pangkalahatan na mga anyo ng mga impeksiyon at isang binibigkas na post-antibiotic effect.
6. Malawak na mga indikasyon para sa paggamit: mga impeksyon sa bacterial ng iba't ibang lokalisasyon, kabilang ang central nervous system.
7. Limitadong paggamit sa pediatrics (dahil sa arthrotoxicity, na itinatag sa eksperimento para sa ilang species ng hayop sa ilang partikular na yugto ng edad).
3.1. Ang Ciprofloxacin ay may malawak na antimicrobial spectrum, nagpapakita ng pinakamataas na aktibidad laban sa Pseudomonas, lalo na sa P. aeruginosa; inireseta para sa meningitis sa monotherapy (400 mg 3 beses o 800 mg 2 beses sa isang araw sa / sa drip) o pinagsamang antibiotic therapy: parenteral na pangangasiwa ng ciprofloxacin ay pupunan ng intrathecal na pangangasiwa ng 20 mg ng amikacin bawat araw.
3.2. Ang Ofloxacin ay may higit na pinakamainam na mga katangian ng pharmacokinetic kumpara sa ciprofloxacin at bioavailability sa antas ng 95-100%; nagpapakita ng mas malinaw na aktibidad laban sa staphylococci at streptococci. Magtalaga ng isang dosis ng 400 mg 2 beses sa isang araw.
3.3. Kung ikukumpara sa ciprofloxacin, ang pefloxacin ay nagpapakita ng mas malaking aktibidad na antistaphylococcal at mas kaunting aktibidad laban sa enterobacteria, acinetobacter, at Pseudomonas aeruginosa. Ito ay may matagal na epekto, may bioavailability na 100%, mabilis na tumagos sa balat at kalamnan tissue, naipon sa polynuclear cells at macrophage, at pinapagana ang phagocytosis. Magtalaga ng isang dosis ng 400 mg 2-3 beses sa isang araw o 800 mg 2 beses sa isang araw.
3.4. Ang Levofloxacin (lefloxacin + floxacin), kumpara sa ciprofloxacin at ofloxacin, ay may 2-4 na beses na mas mataas na aktibidad kumpara sa gram-positive at gram-negative na flora, 100 beses na mas madalas ang ciprofloxacin ay humahantong sa resistant pneumococcal mutations. Ayon sa pag-aaral ng TRUST, sa panahon mula 2000 hanggang 2005, ang sensitivity ng mga microorganism sa levofloxacin ay nanatiling halos hindi nagbabago (mula 0 hanggang 0.5%). Dahil sa tumaas nitong aktibidad na anti-pneumococcal, ang levofloxacin ang unang fluoroquinolone na inaprubahan ng FDA para sa paggamot ng pneumonia na dulot ng penicillin-resistant pneumococci. Ang Levofloxacin ay nagpapakita ng mataas na aktibidad laban sa parehong gumagawa at hindi gumagawa ng β-lactamase strain ng mga microorganism. Dahil sa mahabang kalahating buhay at ang binibigkas na post-antibiotic effect, posibleng magreseta ng gamot isang beses sa isang araw. Bilang karagdagan, ang levofloxacin ay kasalukuyang kinikilala bilang ang pinakaligtas na fluoroquinolone (sa pamamagitan ng 2001, 150 milyong tao ang ginagamot sa levofloxacin sa mundo, sa walang kaso na nagbabanta sa buhay. masamang reaksyon ay hindi natukoy). Sa Estados Unidos, ang mga maikli, mataas na dosis na kurso ng levofloxacin (750 mg isang beses araw-araw sa loob ng 5 araw) ay inaprubahan para gamitin sa mga taong mahigit 18 taong gulang na may normal na paggana ng bato para sa community-acquired pneumonia, bacterial sinusitis, at mga komplikadong impeksyon . daluyan ng ihi at talamak na pyelonephritis. Ang isang mataas na aktibidad ng levofloxacin sa isang dosis na 750 mg ay itinatag sa kaso ng Pseudomonas aeruginosa. Magtalaga sa isang dosis ng 500 mg 1-2 beses sa isang araw o 750 mg 1 oras bawat araw.
3.5. Ang Gatifloxacin ay isang "respiratory" + "antianaerobic" fluoroquinolone IV generation. Mayroon itong mas malawak na spectrum ng pagkilos kaysa sa mga naunang henerasyong fluoroquinolones. Ito ay nadagdagan ang aktibidad na antianaerobic, na nagpapahintulot na ito ay epektibong magamit sa mga malubhang impeksyon sa nosocomial. Ito ay may mahabang kalahating buhay at isang binibigkas na post-antibiotic effect. Mahusay itong tumagos sa halos lahat ng mga organo at tisyu, na bumubuo sa mga ito ng mga konsentrasyon na sapat para sa pagkilos ng bactericidal, at samakatuwid ito ay epektibo sa paggamot ng mga impeksyon ng halos anumang lokalisasyon.
3.6. Ang Moxifloxacin ay isang ika-apat na henerasyong fluoroquinolone na may mataas na aktibidad laban sa gram-positive at gram-negative aerobic microbes, atypical microorganisms at anaerobes, na may pinakabalanseng antimicrobial spectrum sa lahat ng antibacterial na gamot laban sa community-acquired respiratory tract infections, ay maaaring matagumpay na magamit sa mode ng stepwise monotherapy para sa paggamot pneumonia na nakukuha sa komunidad, kumplikadong impeksyon sa intra-tiyan ng iba't ibang lokalisasyon, kumplikadong impeksyon sa balat at malambot na mga tisyu (kabilang ang isang nahawaang diabetic na paa), mga nagpapaalab na sakit ng mga pelvic organ. Ang Moxifloxacin ay may mahusay na profile sa kaligtasan at pagpaparaya.
Dahil sa natatanging mekanismo ng pagkilos ng bactericidal (impluwensya sa genetic apparatus ng microbial cell), ang mga fluoroquinolones ay hindi nagiging sanhi ng napakalaking pagpapakawala ng mga bacterial endotoxin, na napakahalaga sa paggamot ng mga pangkalahatang impeksyon, kung saan ang isang napakalaking paglabas ng mga endotoxin ay maaaring humantong sa endotoxic shock.
Gamitin sa pediatrics (neo-natology). Sa mundo, 2000 na mga obserbasyon ng paggamit ng mga fluoroquinolones ("paggamot ng kawalan ng pag-asa") na may hindi epektibo ng nakaraang antibyotiko therapy at pumipili na pagiging sensitibo sa kanila ay buod, na isinasaalang-alang:
a) isang malawak na spectrum ng antimicrobial, kabilang ang "problema" na mga multiresistant na pathogen;
b) kasiya-siyang katangian ng pharmacokinetic - mataas na antas ng konsentrasyon at mahusay na pagsasabog sa mga tisyu; pagkamit ng therapeutic concentration sa cerebrospinal fluid, na 60% ng konsentrasyon sa suwero;
c) mabuting pagpapaubaya at mababang dalas ng mga salungat na reaksyon.
4. Ang metronidazole ay isang lubos na epektibong antiaerobic chemotherapeutic na gamot, may pinakamainam na pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian, mahusay na tumagos sa mga tisyu, organo, sa pamamagitan ng BBB, na umaabot sa therapeutic concentrations sa cerebrospinal fluid para sa karamihan ng anaerobic pathogens (Bacteroides spp., B.fragilis, Clostridium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp.).
5. Glycopeptides (vancomycin, teicoplanin). Kaugnay ng dramatikong paglaki ng staphylococcal at streptococcal infection na dulot ng mga pathogen na multiresistant sa beta-lactams, macrolides, aminoglycosides, tetracyclines (methicillin-resistant strains ng Staphylococcus aureus at coagulase-negative strains ng Staphylococcus epidermidis, Streptococcus. -lumalaban streptococci, S. pneumoniae viridans, multiresistant strains ng Enterococcus faecalis at E. faecium), mayroong isang kagyat na pangangailangan para sa paggamit ng mga glycopeptides na lubos na aktibo laban sa gram-positibong "problema" na mga mikroorganismo.
Ang mekanismo ng pagkilos ng glycopeptides ay naiiba sa iba pang mga antibiotics at isang pagharang sa synthesis ng peptidoglycan ng cell wall ng gram-positive bacteria.
Ayon sa pinakabagong data, ang malalaking dosis ng glycopeptides ay tumagos sa BBB at umabot sa mga therapeutic na konsentrasyon sa meningitis, samakatuwid ang mga ito ay ipinahiwatig para sa naka-target na therapy ng mga komplikasyon ng intracranial na dulot ng "problema" na mga pathogen na positibo sa gramo, at kasama sa empirical regimen ng pinagsamang antibiotic. therapy para sa nosocomial meningitis "ceftazidime + vancomycin".
Ang isang makatwirang pagpili ng mga gamot para sa iniksyon sa CSF ay intrathecal (intraventricular, endolumbar, suboccipital, pagpapakilala sa drainage).
Ang ilang mga antimicrobial na gamot lamang na may lokal na epekto ay ibinibigay sa intrathecally - aminoglycosides, vancomycin, polymyxin E (colomycin), penicillin sodium salt, dioxidine. Ang pagpapakilala ng mga antibiotic sa "bypass" ng BBB ay isang napaka-epektibong karagdagan sa parenteral na paggamit ng mga gamot at ang posibilidad na makamit ang isang synergistic na interaksyon ng pinakamainam na kumbinasyon ng mga antibiotic na pinangangasiwaan ng pinagsamang mga ruta.
6. Aminoglycosides (na may parenteral administration ay lumikha ng mga subtherapeutic na konsentrasyon para sa meningitis). Ang mga gamot ng grupong aminoglycoside ay nakikipag-ugnayan nang magkakasabay sa mga beta-lactam na pinangangasiwaan ng parenteral. Sa pamamagitan ng intrathecal administration ng amino-glycosides, ang phenomenon ng "deactivation" ay posible sa acidic pH value ng cerebrospinal fluid na 6.5-7.0.
1) gentamicin - 5-10 mg / araw para sa mga matatanda;
2) amikacin - 20-30 mg / araw;
3) netilmicin - 15-20 mg 1 oras bawat araw;
4) streptomycin-calcium chloride complex - sa kaso ng pagkumpirma ng laboratoryo ng sensitivity ng nakahiwalay na microflora, 0.075-0.15 g ay ibinibigay sa endolumbally sa mga matatanda; mga batang wala pang 3 taong gulang - 0.01-0.015 g; mula 3 hanggang 7 taon - 0.015-0.025 g, mula 7 hanggang 14 na taon - 0.03-0.05 g.
Ang dioxidine (empirically) ay pinangangasiwaan ng endolumbally hanggang sa 10 ml ng isang 0.5% na solusyon o 2-3 ml ng isang 1% na solusyon.
Ang Vancomycin ay pinangangasiwaan ng intrathecally: mga bata - 5-10 mg / araw, matatanda - 10-20 mg araw-araw o 5-10 mg bawat 48-72 na oras.
Ang polymyxin B sulfate ay iniksyon sa spinal canal na may label lamang na "gamot para sa iniksyon", diluted sa isotonic sodium chloride solution: para sa mga matatanda - 5 mg (50,000 IU / araw sa dami ng 1-2 ml); mga bagong silang at mga bata na wala pang 12 taong gulang - mula 1 mg hanggang 2-3 mg bawat araw.
Ang Benzylpenicillin sodium salt ay ibinibigay sa endolumbally sa 50,000-200,000 IU sa 5 ml ng isotonic sodium chloride solution.
Kaya, ang pagiging epektibo ng paggamot ng nosocomial meningitis ay nakasalalay sa makatwirang pagpili ng isang empirical at etiotropic na gamot (pagkatapos matukoy ang uri ng pathogen at ang pagiging sensitibo nito sa antibiotic ayon sa mga pag-aaral sa bacteriological), na isinasaalang-alang ang pinakamainam na mga katangian ng pharmacokinetic - pagtagos sa pamamagitan ng BBB at pagkamit ng mga therapeutic na konsentrasyon, nakapangangatwiran na paggamit ng pinagsamang mga ruta ng pangangasiwa ng mga antibacterial na gamot ( parenteral, intrathecal bypassing ang BBB, intra-arterial), pati na rin ang isang sapat na dosis, ang maximum na pinapayagan laban sa background ng corticosteroid therapy, ang kinakailangang dalas ng pangangasiwa upang mapanatili ang isang pare-parehong antas ng antibyotiko at ang tagal ng kurso ng paggamot.
Bibliograpiya
Ang listahan ng mga sanggunian ay nasa editoryal
Histohematic barrier - ito ay isang set ng morphological structures, physiological at physico-chemical mechanism na gumagana sa kabuuan at kumokontrol sa daloy ng mga substance sa pagitan ng dugo at mga organo.
Ang mga histohematic barrier ay kasangkot sa pagpapanatili ng homeostasis ng katawan at mga indibidwal na organo. Dahil sa pagkakaroon ng mga hadlang sa histohematic, ang bawat organ ay nabubuhay sa sarili nitong espesyal na kapaligiran, na maaaring mag-iba nang malaki mula sa komposisyon ng mga indibidwal na sangkap. Partikular na makapangyarihang mga hadlang ang umiiral sa pagitan ng utak, dugo at tisyu ng mga gonad, dugo at kahalumigmigan ng mga silid ng mata, dugo ng ina at fetus.
Ang mga histohematic na hadlang ng iba't ibang organo ay may parehong pagkakaiba at isang bilang ng mga karaniwang tampok na istruktura. Ang direktang pakikipag-ugnay sa dugo sa lahat ng mga organo ay may barrier layer na nabuo ng endothelium ng mga capillary ng dugo. Bilang karagdagan, ang mga istruktura ng HGB ay ang basement membrane (gitnang layer) at mga adventitial na selula ng mga organo at tisyu (outer layer). Ang mga hadlang sa histohematic, na binabago ang kanilang pagkamatagusin sa iba't ibang mga sangkap, ay maaaring limitahan o mapadali ang kanilang paghahatid sa organ. Para sa isang bilang ng mga nakakalason na sangkap, ang mga ito ay hindi malalampasan, na nagpapakita ng kanilang proteksiyon na pag-andar.
Ang pinakamahalagang mekanismo na nagsisiguro sa paggana ng mga hadlang sa histohematogenous ay higit na isinasaalang-alang gamit ang halimbawa ng hadlang ng dugo-utak, ang presensya at mga katangian na kung saan ang doktor ay lalo na madalas na dapat isaalang-alang kapag gumagamit ng mga gamot at iba't ibang epekto sa katawan.
Harang ng dugo-utak
Harang ng dugo-utak ay isang hanay ng mga istrukturang morphological, mga mekanismong pisyolohikal at physico-kemikal na gumagana sa kabuuan at kinokontrol ang daloy ng mga sangkap sa pagitan ng dugo at tisyu ng utak.
Ang morphological na batayan ng hadlang ng dugo-utak ay ang endothelium at basement membrane ng cerebral capillaries, interstitial elements at glycocalyx, neuroglia astrocytes, na sumasaklaw sa buong ibabaw ng mga capillary gamit ang kanilang mga binti. Ang paggalaw ng mga sangkap sa hadlang ng dugo-utak ay nagsasangkot ng mga sistema ng transportasyon ng endothelium ng mga pader ng capillary, kabilang ang vesicular transport ng mga sangkap (pino- at exocytosis), transportasyon sa pamamagitan ng mga channel na mayroon o walang partisipasyon ng mga protina ng carrier, mga sistema ng enzyme na nagbabago. o sirain ang mga papasok na sangkap. Nabanggit na na ang mga dalubhasang sistema ng transportasyon ng tubig ay gumagana sa nervous tissue gamit ang mga protina ng aquaporin na AQP1 at AQP4. Ang huli ay bumubuo ng mga channel ng tubig na kumokontrol sa pagbuo ng cerebrospinal fluid at ang pagpapalitan ng tubig sa pagitan ng dugo at tisyu ng utak.
Ang mga capillary ng utak ay naiiba sa mga capillary sa ibang mga organo na ang mga endothelial cell ay bumubuo ng isang tuluy-tuloy na pader. Sa mga punto ng contact, ang mga panlabas na layer ng endothelial cells ay nagsasama, na bumubuo ng tinatawag na "tight junctions".
Ang blood-brain barrier ay gumaganap ng mga proteksiyon at regulasyong function para sa utak. Pinoprotektahan nito ang utak mula sa pagkilos ng isang bilang ng mga sangkap na nabuo sa iba pang mga tisyu, dayuhan at nakakalason na mga sangkap, nakikilahok sa transportasyon ng mga sangkap mula sa dugo patungo sa utak at isang mahalagang kalahok sa mga mekanismo ng homeostasis ng intercellular fluid ng utak at cerebrospinal fluid.
Ang hadlang ng dugo-utak ay piling natatagusan sa iba't ibang sangkap. Ang ilang biologically active substances, tulad ng catecholamines, ay halos hindi dumadaan sa hadlang na ito. Ang tanging eksepsiyon ay ang maliliit na bahagi ng hadlang sa hangganan na may pituitary gland, pineal gland at ilang lugar kung saan mataas ang permeability ng blood-brain barrier para sa maraming substance. Sa mga lugar na ito, natagpuan ang mga channel at interendothelial gaps na tumagos sa endothelium, kung saan ang mga sangkap mula sa dugo ay tumagos sa extracellular fluid ng tissue ng utak o sa kanilang mga sarili. Ang mataas na permeability ng blood-brain barrier sa mga lugar na ito ay nagpapahintulot sa biologically active substances (cytokines,) na maabot ang mga neuron ng hypothalamus at glandular cells, kung saan nagsasara ang regulatory circuit ng mga neuroendocrine system ng katawan.
Ang isang tampok na katangian ng paggana ng hadlang ng dugo-utak ay ang posibilidad na baguhin ang pagkamatagusin nito para sa isang bilang ng mga sangkap sa ilalim ng iba't ibang mga kondisyon. Kaya, ang hadlang sa dugo-utak ay nagagawa, sa pamamagitan ng pagsasaayos ng pagkamatagusin, na baguhin ang relasyon sa pagitan ng dugo at ng utak. Ang regulasyon ay isinasagawa sa pamamagitan ng pagbabago ng bilang ng mga bukas na capillary, bilis ng daloy ng dugo, mga pagbabago sa pagkamatagusin mga lamad ng cell, ang estado ng intercellular substance, ang aktibidad ng mga cellular enzyme system, pino- at exocytosis. Ang pagkamatagusin ng BBB ay maaaring makabuluhang may kapansanan sa mga kondisyon ng ischemia ng tisyu ng utak, impeksyon, pag-unlad nagpapasiklab na proseso sa nervous system, ang traumatikong pinsala nito.
Ito ay pinaniniwalaan na ang hadlang ng dugo-utak, habang lumilikha ng isang makabuluhang balakid sa pagtagos ng maraming mga sangkap mula sa dugo papunta sa utak, sa parehong oras ay mahusay na pumasa sa parehong mga sangkap na nabuo sa utak sa kabaligtaran ng direksyon - mula sa utak patungo sa ang dugo.
Ang pagkamatagusin ng hadlang ng dugo-utak para sa iba't ibang mga sangkap ay ibang-iba. Ang mga sangkap na nalulusaw sa taba ay may posibilidad na tumawid sa BBB nang mas madali kaysa sa mga sangkap na nalulusaw sa tubig.. Madaling tumagos sa oxygen, carbon dioxide, nicotine, ethyl alcohol, heroin, mga antibiotic na nalulusaw sa taba ( chloramphenicol at iba pa.)
Ang glucose na hindi matutunaw sa lipid at ilang mahahalagang amino acid ay hindi makapasok sa utak sa pamamagitan ng simpleng pagsasabog. Ang mga karbohidrat ay kinikilala at dinadala ng mga espesyal na transporter na GLUT1 at GLUT3. Napakaspesipiko ng transport system na ito na nakikilala nito ang mga stereoisomer ng D- at L-glucose: Ang D-glucose ay dinadala, ngunit ang L-glucose ay hindi. Ang transportasyon ng glucose sa tisyu ng utak ay hindi sensitibo sa insulin, ngunit pinipigilan ng cytochalasin B.
Ang mga carrier ay kasangkot sa transportasyon ng mga neutral na amino acid (halimbawa, phenylalanine). Para sa paglipat ng isang bilang ng mga sangkap, ginagamit ang mga aktibong mekanismo ng transportasyon. Halimbawa, dahil sa aktibong transportasyon laban sa mga gradient ng konsentrasyon, ang Na +, K + ions, ang amino acid glycine, na gumaganap bilang isang inhibitory mediator, ay dinadala.
Kaya, ang paglipat ng mga sangkap gamit ang iba't ibang mga mekanismo ay isinasagawa hindi lamang sa pamamagitan ng mga lamad ng plasma, kundi pati na rin sa pamamagitan ng mga istruktura ng mga biological na hadlang. Ang pag-aaral ng mga mekanismong ito ay kinakailangan upang maunawaan ang kakanyahan ng mga proseso ng regulasyon sa katawan.