Znano je, da v procesu ustvarjanja novih zdravila praviloma sta dva glavna odločilna dejavnika – objektivni in subjektivni. Vsak od teh dejavnikov je pomemben na svoj način, a le, če so njihovi vektorji sile enosmerni, je mogoče doseči končni cilj vsake farmacevtske raziskave – pridobiti novo zdravilo.
Subjektivni dejavnik določajo predvsem želja raziskovalca po ukvarjanju z znanstvenim problemom, njegova izobrazba, usposobljenost in znanstvene izkušnje. Objektivna plat procesa je povezana z dodeljevanjem prednostnih in obetavnih raziskovalnih področij, ki lahko vplivajo na kakovost življenja (t.i. indeks QoL), pa tudi na komercialno privlačnost.
Podroben premislek o subjektivnem dejavniku se na koncu pripelje do iskanja odgovora na eno najbolj intrigantnih filozofskih vprašanj: kakšno mesto je bilo dodeljeno Njegovemu Veličanstvu Priložnosti v dejstvu, da je bil ta raziskovalec (ali skupina raziskovalcev) v pravi čas in na pravem mestu, da je relevantno za razvoj določenega zdravila? Eden najsvetlejših zgodovinskih primerov pomena tega dejavnika je zgodovina odkritja antibiotikov in lizocima s strani A. Fleminga. V zvezi s tem je vodja laboratorija, v katerem je delal Fleming, zapisal: »Kljub vsemu mojemu spoštovanju do očeta angleških antibiotikov, moram poudariti, da si noben samospoštovani laboratorijski asistent, kaj šele bakteriolog znanstvenik, ne bi nikoli dovolil eksperimenti s petrijevko, tako čisto, da se lahko začne plesen." In če upoštevamo dejstvo, da je do nastanka penicilina prišlo leta 1942, t.j. na samem vrhuncu druge svetovne vojne in posledično na vrhuncu infekcijskih zapletov zaradi strelnih ran v bolnišnicah, ko je človeštvo bolj kot kdaj koli prej potrebovalo visoko učinkovito antibakterijsko zdravilo, se nehote poraja misel na previdnost.
Kar zadeva objektivni dejavnik, je njegovo razumevanje bolj primerno za logično vzročno analizo. To pomeni, da v fazi razvoja novega zdravila pridejo do izraza kriteriji, ki določajo smeri znanstvenih raziskav. Primarni dejavnik v tem procesu je nujna medicinska potreba ali zmožnost razvoja novega ali izboljšanja starega zdravljenja, kar lahko na koncu vpliva na kakovost življenja. Ilustrativen primer je razvoj novih učinkovitih antineoplastičnih, kardiovaskularnih, hormonskih zdravil in sredstev za boj proti okužbi s HIV. Pravočasno vas bo na to spomniti kazalnik kakovosti življenja je telesna in čustveno stanječloveška, intelektualna dejavnost, občutek dobrega počutja in zadovoljstva z življenjem, družabna dejavnost in stopnjo njenega zadovoljstva. Treba je opozoriti, da je indeks QoL neposredno povezan z resnostjo bolezni, ki določa finančne stroške družbe za hospitalizacijo, oskrbo bolnikov, stroške zdravljenja in zdravljenje kronične patologije.
Komercialna privlačnost zdravila je odvisna od stopnje obolevnosti določene patologije, njene resnosti, višine stroškov zdravljenja, velikosti vzorca bolnikov, ki trpijo zaradi te bolezni, trajanja zdravljenja, starosti. bolniki itd. Poleg tega obstajajo številne nianse, povezane z materialnimi, tehničnimi in finančnimi zmožnostmi razvijalca in bodočega proizvajalca. To določa dejstvo, da, prvič, razvijalec večino sredstev, namenjenih za znanstvene raziskave, porabi za ohranitev osvojenih in najmočnejših položajev na trgu (kjer je praviloma že vodilni); drugič, v ospredju razvoja novega zdravila je razmerje med ocenjenimi stroški in realnimi zneski dobička, ki ga razvijalec pričakuje, da bo prejel od prodaje zdravila, ter časovno razmerje teh dveh parametrov. Torej, če leta 1976 farmacevtska podjetja porabil za raziskave in izdajo novega zdravila v povprečju približno 54 milijonov dolarjev, nato pa že leta 1998 - skoraj 597 milijonov dolarjev.
Proces razvoja in promocije novega zdravila na trgu v povprečju traja 12-15 let. Povečanje stroškov za razvoj novih zdravil je povezano z zaostrovanjem zahtev družbe po kakovosti in varnosti. farmacevtskih izdelkov... Poleg tega, če primerjamo stroške raziskav in razvoja v farmacevtski industriji z drugimi vrstami dobičkonosnega poslovanja, zlasti z elektroniko, se izkaže, da so 2-krat večji, v primerjavi z drugimi panogami pa 6-krat.
Nova metodologija odkrivanja zdravil
V nedavni preteklosti je bil osnovni empirični pregled obstoječih ali na novo sintetiziranih kemičnih spojin glavna metoda za iskanje novih zdravil. Seveda v naravi ne more biti "čistega" empiričnega presejanja, saj vsaka raziskava na koncu temelji na predhodno zbranem dejanskem, eksperimentalnem in kliničnem materialu. Osupljiv zgodovinski primer takšnega presejanja je iskanje antisifilitičnih zdravil, ki ga je med 10 tisoč spojinami arzena izvedel P. Ehrlich in se je končalo z ustvarjanjem zdravila salvarsan.
Sodobni visokotehnološki pristopi vključujejo uporabo HTS-metode (High Through-put Screening), tj. metoda empirične zasnove nove visoko učinkovite zdravilne spojine. Na prvi stopnji se z uporabo hitre računalniške tehnologije preveri aktivnost na stotine tisoč snovi glede na preučevano molekulo (najpogosteje to pomeni molekularno strukturo receptorja). Na drugi stopnji je neposredno modeliranje strukturne dejavnosti s pomočjo posebnih programov, kot je QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Končni rezultat tega procesa je ustvarjanje snovi, ki ima najvišji nivo dejavnost z minimalnimi stranskimi učinki in materialnimi stroški. Simulacija lahko poteka v dveh smereh. Prva je konstrukcija idealnega "ključa" (tj. posrednika), ki ustreza naravni naravni "ključavnici" (tj. receptorju). Drugi je izdelava »ključavnice« za obstoječi naravni »ključ«. Znanstveni pristopi, ki se uporabljajo v te namene, temeljijo na različnih tehnologijah, od molekularne genetike in NMR metod do neposrednega računalniškega modeliranja aktivne molekule v tridimenzionalnem prostoru s pomočjo programov, kot je CAD (Computer Assisted Design). Navsezadnje pa proces oblikovanja in sinteze potencialnih biološko aktivnih snovi še vedno temelji na intuiciji in izkušnjah raziskovalca.
Takoj, ko se sintetizira obetavna kemična spojina in se ugotovi njena struktura in lastnosti, nadaljujejo predklinična faza testiranje na živalih. Vključuje opis procesa kemične sinteze (podani so podatki o strukturi in čistosti zdravila), eksperimentalne farmakologije (tj. farmakodinamike), študij farmakokinetike, presnove in toksičnosti.
Izpostavimo glavne prioritete predklinične faze. Za farmakodinamika Je študija specifične farmakološke aktivnosti zdravila in njegovih metabolitov (vključno z določanjem hitrosti, trajanja, reverzibilnosti in odvisnosti od odmerka učinkov v modelnih poskusih in vivo, interakcije ligand-receptor, vpliv na glav fiziološki sistemi: živčni, mišično-skeletni, genitourinarni in kardiovaskularni); za farmakokinetika in metabolizem- je študija absorpcije, porazdelitve, vezave na beljakovine, biotransformacije in izločanja (vključno z izračunom hitrostnih konstant izločanja (Kel), absorpcije (Ka), izločanja (Kex), očistka zdravila, površine pod krivuljo koncentracija-čas, itd.); za toksikologija- To je definicija akutne in kronične toksičnosti (vsaj dve vrsti poskusnih živali), rakotvornosti, mutagenosti, teratogenosti.
Izkušnje kažejo, da se med testiranjem približno polovica kandidatnih snovi zavrže prav zaradi nizke stabilnosti, visoke mutagenosti, teratogenosti itd. Predklinične študije, pa tudi klinične, lahko pogojno razdelimo na štiri faze (faze):
Predklinične študije (I. stopnja) (Izbor obetavnih snovi)
1.Ocenjevanje patentnih možnosti in prijava patenta.
2.Osnovni farmakološki in biokemični pregled.
3.Analitična študija učinkovine.
4.Toksikološke študije za določitev najvišjih dovoljenih odmerkov.
Predklinične študije (faza II) (Farmakodinamika/kinetika pri živalih)
1.Podrobne farmakološke študije (glavno delovanje, neželeni učinki, trajanje delovanja).
2.Farmakokinetika (absorpcija, porazdelitev, presnova, izločanje).
Predklinične študije (faza III) (Varnostna ocena)
1.Akutna strupenost (enkratna uporaba dvema vrstama živali).
2.Kronična toksičnost (ponovno dajanje dvema vrstama živali).
3.Študija strupenosti z delovanjem na razmnoževalni sistem(plodnost, teratogenost, peri- in postnatalna toksičnost).
4.Študija mutagenosti.
5.Učinki na imunski sistem.
6.Kožne in alergijske reakcije.
Predklinične študije (stopnja IV) (Zgodnji tehnični razvoj)
1.Sinteza v proizvodnih pogojih.
2.Razvoj analitskih metod za določanje zdravila, razgradnih produktov in morebitne kontaminacije.
3.Sinteza zdravila, označenega z radioaktivnimi izotopi za farmakokinetično analizo.
4.Študija stabilnosti.
5.Izdelava dozirnih oblik za klinična preskušanja.
Potem ko so na podlagi potrebnih predkliničnih študij pridobljeni dokazi o varnosti in terapevtski učinkovitosti zdravila ter možnosti nadzora kakovosti, razvijalci sestavijo in pošljejo vlogo organom za izdajo dovoljenj in regulativnim organom za pravico do izvajanja kliničnih preskušanj. Preden razvijalec prejme dovoljenje za izvajanje kliničnih preskušanj, mora v vsakem primeru pri organih za izdajo licenc predložiti vlogo, ki vsebuje naslednje podatke: 1) podatke o kemična sestava zdravilo; 2) poročilo o rezultatih predkliničnih študij; 3) postopke za pridobivanje snovi in nadzor kakovosti v proizvodnji; 4) vse druge razpoložljive informacije (vključno s kliničnimi podatki iz drugih držav, če obstajajo); 5) opis programa (protokola) predlaganih kliničnih preskušanj.
Preskušanje pri ljudeh se torej lahko začne le, če so izpolnjene naslednje osnovne zahteve: podatki o predkliničnih preskušanjih prepričljivo kažejo, da se zdravilo lahko uporablja pri zdravljenju te posebne patologije; načrt kliničnega preskušanja je ustrezno razvit, zato lahko klinična preskušanja zagotovijo zanesljive informacije o učinkovitosti in varnosti zdravila; zdravilo je dovolj varno, da ga lahko testiramo na ljudeh in subjekti ne bodo izpostavljeni nepotrebnim tveganjem.
Prehodno stopnjo iz predkliničnih študij v klinične lahko shematično predstavimo na naslednji način:
Program kliničnega preskušanja pri ljudeh za novo zdravilo je sestavljen iz štirih faz. Prvi trije se izvajajo pred registracijo zdravila, četrti, ki se imenuje postregistracija ali postmarketing, pa se izvede po registraciji zdravila in odobrenem za uporabo.
1. faza kliničnih preskušanj. Pogosto to fazo imenujemo tudi medicinsko-biološka ali klinično-farmakološka, kar bolj ustrezno odraža njene cilje in cilje: ugotoviti toleranco in farmakokinetične značilnosti zdravila pri ljudeh. V 1. fazi kliničnih preskušanj (CT) praviloma sodeluje od 80 do 100 zdravih prostovoljcev (v naših razmerah običajno 10-15 mladih zdravi moški). Izjema so preskušanja zdravil proti raku in zdravil proti aidsu zaradi njihove visoke toksičnosti (v teh primerih se poskusi takoj izvedejo na bolnikih s temi boleznimi). Treba je opozoriti, da se v 1. fazi CI v povprečju izloči približno 1/3 kandidatnih snovi. Pravzaprav bi morala prva faza CT odgovoriti na glavno vprašanje: ali je vredno nadaljevati z delom na novem zdravilu in če je tako, kakšni bodo prednostni terapevtski odmerki in načini dajanja?
2. faza kliničnih preskušanj - prve izkušnje z uporabo novega zdravila za zdravljenje določene patologije. Ta faza se pogosto imenuje pilotne ali opazovalne študije, ker rezultati teh testov omogočajo načrtovanje dražjih in obsežnejših študij. Druga faza vključuje tako moške kot ženske v količini od 200 do 600 oseb (vključno z ženskami v rodni dobi, če so zaščitene pred nosečnostjo in se izvajajo kontrolni testi nosečnosti). Ta faza je običajno razdeljena na 2a in 2b. V prvi fazi faze je rešena naloga določitve stopnje varnosti zdravila pri izbranih skupinah bolnikov s specifično boleznijo ali sindromom, ki ga je treba zdraviti, v drugi fazi pa se določi optimalna raven odmerka zdravila. izbrani za naslednjo, 3. fazo. Seveda so poskusi faze 2 nadzorovani in vključujejo prisotnost kontrolne teže. PP, ki se ne sme bistveno razlikovati od eksperimentalne (glavne) niti po spolu, niti po starosti niti po začetnem osnovnem zdravljenju. Poudariti je treba, da je treba osnovno zdravljenje (če je mogoče) prekiniti 2-4 tedne pred začetkom preskušanja. Poleg tega je treba skupine oblikovati z uporabo randomizacije, t.j. naključna porazdelitev z uporabo tabel naključnih števil.
3. faza kliničnih preskušanj - gre za klinične študije o varnosti in učinkovitosti zdravila v pogojih, ki so blizu tistim, v katerih se bo uporabljalo, če bo odobreno za medicinsko uporabo. To pomeni, da se v 3. fazi preučujejo pomembne interakcije med študijskim zdravilom in drugimi zdravili, pa tudi vpliv starosti, spola, sočasne bolezni itd. Običajno so to slepe, s placebom nadzorovane študije. , v okviru katerega se izvaja primerjava tečajev zdravljenja s standardnimi zdravili. Seveda v tej fazi CI sodeluje veliko število bolnikov (do 10 tisoč ljudi), kar omogoča razjasnitev značilnosti delovanja zdravila in določitev razmeroma redkih neželeni učinki pri dolgotrajni uporabi. V 3. fazi kliničnega pregleda se analizirajo tudi farmakoekonomski kazalniki, ki se v prihodnje uporabljajo za oceno kakovosti življenja bolnikov in njihovega zagotavljanja. zdravniško pomoč... Informacije, pridobljene kot rezultat raziskave 3. faze, so temeljne za odločitev o registraciji zdravila in možnosti njegove medicinske uporabe.
Tako se šteje, da je priporočilo zdravila za klinično uporabo upravičeno, če je učinkovitejše; ima boljšo toleranco kot znana zdravila; ekonomsko bolj donosna; ima enostavnejšo in bolj priročno metodo zdravljenja; poveča učinkovitost obstoječih zdravil v kombiniranem zdravljenju. Vendar pa izkušnje z razvojem zdravil kažejo, da je le približno 8 % zdravil, ki so prejela razvojno odobritev, odobrenih za medicinsko uporabo.
4. faza kliničnih preskušanj - gre za tako imenovane postmarketinške ali postregistracijske študije, ki se izvajajo po pridobitvi dovoljenja regulativnih organov za medicinska uporaba droga. Praviloma gredo CI v dve glavni smeri. Prvi je izboljšanje režimov odmerjanja, časovne razporeditve zdravljenja, preučevanje interakcij s hrano in drugimi zdravili, ocena učinkovitosti v različnih starostnih skupinah, zbiranje dodatnih podatkov, povezanih z ekonomskimi kazalniki, študija dolgoročnih učinkov. (predvsem vpliva na zmanjšanje ali povečanje umrljivosti bolnikov, ki prejemajo to zdravilo). Druga je študija novih (neregistriranih) indikacij za predpisovanje zdravila, načinov njegove uporabe in kliničnih učinkov v kombinaciji z drugimi zdravili. Opozoriti je treba, da se druga smer 4. faze šteje za testiranje novega zdravila v zgodnjih fazah študije.
Vse našteto je shematično prikazano na sliki.
Vrste in vrste kliničnih preskušanj: načrt, zasnova in struktura
Glavno merilo pri določanju vrste kliničnih preskušanj je prisotnost ali odsotnost nadzora. V zvezi s tem lahko vse CI razdelimo na nenadzorovane (neprimerjalne) in nadzorovane (s prisotnostjo primerjalne kontrole). Hkrati pa je vzročno zvezo med morebitnim učinkom na telo in odzivom mogoče presojati le na podlagi primerjave z rezultati, pridobljenimi v kontrolni skupini.
Seveda so rezultati nenadzorovanih in nadzorovanih študij kvalitativno različni. Vendar to ne pomeni, da nenadzorovane raziskave sploh niso potrebne. Običajno so zasnovani za prepoznavanje odnosov in vzorcev, ki se nato dokazujejo z nadzorovanimi študijami. Po drugi strani so nenadzorovane študije upravičene v 1. in 2. fazi preskušanj, ko se preučuje toksičnost pri ljudeh, varne odmerke, se izvajajo "pilotne" študije, izključno farmakokinetične, pa tudi dolgoročna postmarketinška preskušanja, katerih cilj je odkrivanje redkih neželenih učinkov.
Hkrati bi morala biti preskušanja faze 2 in 3, katerih cilj je dokazati določen klinični učinek in analizirati primerjalno učinkovitost različnih metod zdravljenja, po definiciji primerjalna (t.j. imeti kontrolne skupine). Tako je imeti kontrolno skupino bistvenega pomena za primerjalno (nadzorovano) študijo. Po drugi strani so kontrolne skupine razvrščene glede na vrsto zdravljenja in način izbora. Glede na vrsto zdravljenja so skupine razdeljene v podskupine, ki prejemajo placebo, ne prejemajo zdravljenja, prejemajo različne odmerke zdravila ali različne režime zdravljenja in prejemajo drugačno učinkovino. Glede na način selekcije bolnikov za kontrolno skupino ločimo selekcijo z randomizacijo iz iste populacije in "zunanjo" ("zgodovinsko"), ko se populacija razlikuje od populacije danega preskušanja. Za zmanjšanje napak pri oblikovanju skupin se uporabljata tudi metoda slepega študija in randomizacija s stratifikacijo.
Z randomizacijo je metoda razvrščanja subjektov v skupine z metodo naključnega vzorčenja (po možnosti z uporabo računalniških kod na podlagi zaporedja naključnih števil), medtem ko stratifikacija je proces, ki zagotavlja enakomerno razporeditev subjektov v skupine ob upoštevanju dejavnikov, ki pomembno vplivajo na izid bolezni (starost, prekomerna telesna teža, zgodovino itd.).
Slepo raziskovanje domneva, da subjekt ne pozna metode zdravljenja. Ob dvojno slepa metoda preiskovalec ne ve za zdravljenje, ki se izvaja, ve pa monitor. Obstaja tudi tako imenovana metoda »trojnega slepljenja«, ko monitor ne ve za način zdravljenja, ve pa le sponzor. Na kakovost študije pomembno vpliva skladnost , tj. strogo upoštevanje testnega režima s strani subjektov.
Tako ali drugače je za kakovostno izvajanje kliničnih preskušanj potreben dobro zasnovan načrt in načrt preskušanja z jasno opredelitvijo meril za vključitev / izključitev v študijo in klinično relevantnost (pomembnost).
Elementi načrtovanja standardnega kliničnega preskušanja so predstavljeni na naslednji način: prisotnost zdravniški poseg; prisotnost primerjalne skupine; randomizacija; stratifikacija; uporaba preobleke. Kljub prisotnosti številnih skupnih točk v načrtu pa se bo njegova struktura razlikovala glede na cilje in fazo kliničnega preskušanja. Spodaj je predstavljena struktura najpogosteje uporabljenih modelov raziskovalnih modelov v kliničnih preskušanjih.
1) Shema študijskega modela v eni skupini: vsi preiskovanci so deležni enakega zdravljenja, vendar se njegovi rezultati primerjajo ne z rezultati kontrolne skupine, temveč z rezultati začetnega stanja za vsakega bolnika ali z rezultati kontrole po arhivski statistiki, t.j. subjekti niso randomizirani. Zato se ta model lahko uporablja v 1. fazi raziskave ali pa služi kot dodatek k drugi vrsti raziskav (zlasti za oceno antibiotične terapije). Tako je glavna pomanjkljivost modela pomanjkanje kontrolne skupine.
2) Diagram študijskega modela vzporedne skupine: osebe dveh ali več skupin prejemajo različne poteke zdravljenja ali različne odmerke zdravil. Seveda se v tem primeru izvaja randomizacija (pogosteje s stratifikacijo). Ta vrsta modela velja za najbolj optimalnega za določanje učinkovitosti režimov zdravljenja. Opozoriti je treba, da se večina kliničnih preskušanj izvaja v vzporednih skupinah. Poleg tega regulatorji dajejo prednost tej vrsti CI, zato se glavne študije 3. faze izvajajo tudi v vzporednih skupinah. Pomanjkljivost te vrste testa je, da zahtevajo več bolniki in s tem visoki stroški; trajanje raziskav po tej shemi se znatno podaljša.
3)Shema navzkrižnega modela: subjekti so randomizirani v skupine, v katerih so enaki tečaj zdravljenja vendar z drugačno konsistenco. Običajno je med tečaji potrebno obdobje izločanja (izpiranja) petih razpolovnih časov izločanja, da se bolniki vrnejo na izhodiščne vrednosti. Običajno se v farmakokinetičnih in farmakodinamičnih študijah uporabljajo "navzkrižni modeli", ker so stroškovno učinkovitejši (zahtevajo manj bolnikov) in kadar so klinična stanja relativno konstantna v obdobju študije.
Tako v celotni fazi kliničnih preskušanj, od trenutka načrtovanja do razlage pridobljenih podatkov, zavzema statistična analiza eno od strateških mest. Glede na raznolikost odtenkov in specifičnosti CT je težko narediti brez specialista za specifično biološko statistično analizo.
Bioekvivalentna klinična preskušanja
Kliniki se dobro zavedajo, da se zdravila, ki imajo enake učinkovine, vendar jih proizvajajo različni proizvajalci (t. i. generična zdravila), bistveno razlikujejo po svojem terapevtskem učinku, pa tudi po pogostosti in resnosti stranskih učinkov. Primer je situacija z diazepamom za parenteralno dajanje. Torej, nevrologi in reanimatorji, ki so delali v 70-ih in 90-ih letih 20. stoletja, vedo, da je moral bolnik, da bi zaustavil napade ali izvedel indukcijo anestezije, injiciral le 2-4 ml seduksena (tj. 10-20 mg diazepama), ki ga je proizvedel Gedeon Richter. (Madžarska), medtem ko 6-8 ml Relaniuma (tj. 30-40 mg diazepama), ki ga proizvaja Polfa (Poljska), včasih ni bilo dovolj za dosego enakega kliničnega učinka ... Za lajšanje odtegnitvenih simptomov vseh "diazepamov" za parenteralno uporabo je bil najprimernejši apaurin proizvajalca KRKA (Slovenija). Tovrsten pojav ter pomembne gospodarske koristi, povezane s proizvodnjo generičnih zdravil, so bile osnova za razvoj in standardizacijo bioekvivalentnih raziskav ter z njimi povezanih bioloških in farmakokinetičnih konceptov.
Treba je opredeliti številne izraze. Bioekvivalentnost - to je primerjalna ocena učinkovitost in varnost obeh zdravil pod enakimi pogoji dajanja in v enakih odmerkih. Eno od teh zdravil je referenčno ali referenčno zdravilo (običajno dobro znano originalno zdravilo ali generično zdravilo), drugo pa je zdravilo v preiskavi. Glavni parameter, ki se preučuje v bioekvivalentnih kliničnih preskušanjih, je biološka uporabnost (biološka uporabnost) ... Da bi razumeli pomen tega pojava, se lahko spomnimo situacije, ki se pogosto srečuje med zdravljenjem z antibiotiki. Pred predpisovanjem antibiotikov določite občutljivost mikroorganizmov nanje in vitro... Na primer, občutljivost na cefalosporine in vitro se lahko izkaže, da je red velikosti (tj. 10-krat) višji kot pri običajnem penicilinu, medtem ko se med terapijo in vivo klinični učinek je večji pri istem penicilinu. Tako je biološka uporabnost stopnja in stopnja kopičenja aktivne snovi na mestu njenega predvidenega delovanja v človeškem telesu.
Kot že omenjeno, je problem bioekvivalence zdravil velikega kliničnega, farmacevtskega in gospodarskega pomena. Prvič, isto zdravilo proizvajajo različna podjetja z različnimi pomožnimi snovmi, v različnih količinah in z različnimi tehnologijami. Drugič, uporaba generičnih zdravil v vseh državah je povezana s precejšnjo razliko v stroških med originalnimi in generičnimi zdravili. Tako je skupna vrednost prodaje generikov v Veliki Britaniji, na Danskem in Nizozemskem na trgu zdravil na recept v letu 2000 znašala 50-75 % vse prodaje. Tukaj bi bilo primerno podati definicijo generičnega zdravila v primerjavi z izvirnim zdravilom: generično- To je medicinski analog originalnega zdravila (izdeluje ga drugo podjetje, ki ni imetnik patenta), katerega patentno varstvo je že poteklo. Značilno je, da generično zdravilo vsebuje identično originalno zdravilo učinkovina (aktivna snov), razlikuje pa se po pomožnih (neaktivnih) sestavinah (polnila, konzervansi, barvila itd.).
Organizirane so bile številne konference za razvoj in standardizacijo dokumentov za ocenjevanje kakovosti generičnih zdravil. Posledično so bila sprejeta pravila za izvajanje študij bioekvivalence. Zlasti za EU so to »državni predpisi o medicinskih izdelkih v Evropski uniji« (zadnja izdaja je bila sprejeta leta 2001); za ZDA so bila podobna pravila sprejeta v zadnji izdaji leta 1996; za Rusijo - 10. 8. 04 je začela veljati odredba Ministrstva za zdravje Ruske federacije "O izvajanju kvalitativnih študij biološke enakovrednosti zdravil"; za Republiko Belorusijo je to Navodilo št. 73-0501 z dne 30. 5. 2001 »O zahtevah za registracijo in pravilih za enakovrednost generičnih zdravil«.
Ob upoštevanju številnih določb teh temeljnih dokumentov lahko trdimo, da Zdravila se štejejo za bioekvivalentna, če so farmacevtsko enakovredna, njihova biološka uporabnost (tj. hitrost in stopnja absorpcije zdravilne učinkovine) pa je enaka in lahko po dajanju v enakem odmerku zagotavlja zahtevano učinkovitost in varnost.
Seveda mora biti izvedba študij bioekvivalence v skladu s smernicami GCP. Vendar pa imajo klinična preskušanja bioekvivalence številne posebnosti. Prvič, študije je treba izvesti na zdravih, po možnosti nekadilcih, prostovoljcih obeh spolov, starih od 18 do 55 let, z natančnimi merili za vključitev/izključitev in ustrezno zasnovo (nadzorovana, randomizirana navzkrižna klinična preskušanja). Drugič, najmanjše število subjektov je vsaj 12 oseb (običajno 12-24). Tretjič, sposobnost za sodelovanje v študiji je treba potrditi s standardnimi laboratorijskimi preiskavami, zbiranjem anamneze in splošnim kliničnim pregledom. Poleg tega, tako pred kot med testom, posebno zdravniški pregledi, odvisno od značilnosti farmakoloških lastnosti preučevanega zdravila. Četrtič, za vse subjekte je treba ustvariti ustrezne standardne pogoje za obdobje raziskave, vključno s standardno prehrano, izključitvijo drugih zdravil, enakim motoričnim in dnevnim režimom, režimom telesna aktivnost, izločanje alkohola, kofeina, droge in zgoščenih sokov, čas bivanja v raziskovalnem centru in čas konca poskusa. Poleg tega je treba preučiti biološko uporabnost tako pri dajanju enkratnega odmerka preučevanega zdravila kot pri stabilno stanje(tj. stabilna koncentracija zdravila v krvi).
Iz farmakokinetičnih parametrov, ki se uporabljajo za oceno biološke uporabnosti, se običajno določi največja koncentracija zdravila (C max); čas za dosego največjega učinka (T max odraža hitrost absorpcije in začetek terapevtskega učinka); površina pod farmakokinetično krivuljo (AUC - površina pod koncentracijo - odraža količino snovi, ki je vstopila v kri po enkratnem injiciranju zdravila).
Seveda morajo biti metode, ki se uporabljajo za določanje biološke uporabnosti in biološke enakovrednosti, natančne, zanesljive in ponovljive. Po predpisih WHO (1994, 1996) je določeno, da dve zdravili se štejeta za bioekvivalentni, če imata podobne farmakokinetične parametre in razlike med njima ne presegajo 20 %.
Tako nam študija bioekvivalence omogoča utemeljen sklep o kakovosti, učinkovitosti in varnosti primerjanih zdravil na podlagi manjše količine primarnih informacij in v krajšem časovnem okviru kot pri drugih vrstah CT.
Pri izvajanju študij za preučevanje enakovrednosti dveh zdravil v kliničnem okolju obstajajo situacije, ko zdravila ali njegovega presnovka ni mogoče kvantitativno določiti v krvni plazmi ali urinu. V tem primeru čaj je ocenjen farmakodinamično enakovrednost. Hkrati morajo pogoji, v katerih se te študije izvajajo, strogo izpolnjevati zahteve GCP. To pa pomeni, da morajo biti pri načrtovanju, izvajanju in ocenjevanju rezultatov izpolnjene naslednje zahteve: 1) izmerjeni odziv mora biti farmakološki ali terapevtski učinek, ki potrjuje učinkovitost ali varnost zdravila; 2) metodo je treba validirati v smislu točnosti, ponovljivosti, specifičnosti in zanesljivosti; 3) reakcijo je treba izmeriti kvantitativno, dvojno slepo, rezultate pa zabeležiti z ustreznim instrumentom z dobro reprodukcijo (če takšne meritve niso možne, se zapisovanje podatkov izvede na lestvici vizualnih analogov, obdelava podatkov pa bo zahtevajo posebno neparametrično statistično analizo (na primer uporaba Mannovega testa -Whitney, Wilcoxon itd.); 4) če obstaja velika verjetnost placebo učinka, je priporočljivo vključiti placebo v režim zdravljenja; 5) zasnova študije mora biti presečna ali vzporedna.
Bioekvivalenca je tesno povezana s koncepti, kot sta farmacevtska in terapevtska enakovrednost.
Farmacevtska enakovrednost pomeni položaj, ko primerjani pripravki vsebujejo enako količino iste učinkovine v enaki dozirni obliki, so v skladu z istimi primerljivimi standardi in se uporabljajo na enak način. Farmacevtska enakovrednost ne pomeni nujno terapevtske enakovrednosti, saj lahko razlike v pomožnih snoveh in med proizvodnjo povzročijo razlike v učinkovitosti zdravila.
Spodaj terapevtska enakovrednost razumeti situacijo, ko so zdravila farmacevtsko enakovredna in so njihovi učinki na telo (tj. farmakodinamični, klinični in laboratorijski učinki) enaki.
Literatura
1. Belykh L.N. Matematične metode v medicini. - M .: Mir, 1987.
2. Valdman A.V... Eksperimentalna in klinična farmakokinetika: zbornik člankov. tr. Raziskovalni inštitut za farmakologijo Akademije medicinskih znanosti ZSSR. - M .: Medicina, 1988.
3.Loyd E. Priročnik uporabne statistike. - M., 1989.
4. Maltsev V.I.... Klinična preskušanja zdravil - 2. izd. - Kijev: Morion, 2006.
5. Rudakov A.G.... Priročnik o kliničnih preskušanjih / per. iz angleščine - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.
6. Solovjev V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (priročnik). - M .: Medicina, 1980.
7. Stefanov O.V. Doklіnnіchnі doslіzhennya lіkarskih zasobіv (metod. Priporočilo). - Kijev, 2001.
8. Stuper E. Strojna analiza razmerja med kemično strukturo in biološko aktivnostjo. - M .: Mir, 1987.
9. Darvas F., Darvas L... // Kvantitativna analiza strukture in aktivnosti / ur. avtorja R. Franke et al. - 1998. - Str. 337-342.
10.Dekan P.M... // Trends Pharm. Sci. - 2003. - letnik. 3. - str. 122-125.
11. Smernica za dobra klinična preskušanja. - Harmonizirana tristranska smernica ICN, 1998.
Medicinske novice. - 2009. - Št. 2. - S. 23-28.
Pozor! Članek je namenjen zdravnikom specialistom. Ponatis tega članka ali njegovih delov na internetu brez hiperpovezave do vira se šteje za kršitev avtorskih pravic.
Pred uporabo v praktični medicini mora vsako zdravilo opraviti določen postopek študije in registracije, ki bi zagotovil po eni strani učinkovitost zdravila pri zdravljenju te patologije, po drugi pa njegovo varnost.
Študija zdravila je razdeljena na dve fazi: predklinično in klinično.
V predklinični fazi se snov izdela in zdravilo testira na živalih, da se ugotovi farmakološki profil zdravila, določi akutna in kronična toksičnost, teratogena (nepodedovane okvare pri potomcih), mutagena (podedovana). okvare potomcev) in kancerogene učinke (preobrazba tumorskih celic) ... Klinična preskušanja se izvajajo na prostovoljcih in so razdeljena v tri faze. Prva faza se izvaja v majhni količini zdravi ljudje in služi za ugotavljanje varnosti zdravila. Druga faza se izvaja na omejenem številu bolnikov (100-300 ljudi). Določite toleranco terapevtskih odmerkov s strani bolne osebe in pričakovane neželene učinke. Tretja faza se izvaja pri velikem številu bolnikov (vsaj 1.000-5.000 ljudi). Določite resnost terapevtskega učinka, navedite neželene učinke. V študiji se vzporedno s skupino, ki prejema študijsko zdravilo, rekrutira skupina, ki prejme standardno referenčno zdravilo (pozitivna kontrola) ali neaktivno zdravilo, ki navzven posnema študijsko zdravilo (kontrola placeba). To je potrebno za izključitev elementa samohipnoze pri zdravljenju tega zdravila. Hkrati pa ne samo bolnik sam, ampak tudi zdravnik in celo vodja študije morda ne vedo, ali bolnik jemlje kontrolno zdravilo ali novo zdravilo. Vzporedno z začetkom prodaje novega zdravila farmacevtski koncern organizira četrto fazo kliničnih preskušanj (postmarketinške študije). Namen te faze je prepoznati redke, a potencialno nevarne neželene učinke zdravil. Udeleženci te faze so vsi zdravniki, ki predpisujejo zdravilo in bolnik, ki ga uporablja. Če se odkrijejo resne pomanjkljivosti, lahko skrbnik zdravilo umakne. Na splošno proces razvoja novega zdravila traja od 5 do 15 let.
V času kliničnih preskušanj se je povečala intenzivnost komunikacije in sodelovanja specialistov s področja temeljne in klinične farmakologije, toksikologije, klinične medicine, genetike, molekularne biologije, kemije in biotehnologije.
Farmakokinetične in farmakodinamične parametre so začeli določati tako v fazi predkliničnih farmakoloških in toksikoloških študij kot v fazi kliničnih preskušanj. Izbira odmerkov je začela temeljiti na oceni koncentracij zdravil in njihovih metabolitov v telesu. Arzenal toksikologije vključuje raziskave in vitro in poskusi na transgenih živalih, ki so omogočili približevanje modelov bolezni resničnim človeškim boleznim.
Ruski znanstveniki so veliko prispevali k razvoju farmakologije. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) je vodil eksperimentalni laboratorij v kliniki S. P. Botkina (1879 - 1890), vodil je oddelek za farmakologijo na Vojaški medicinski akademiji v Sankt Peterburgu (1890 - 1895). Pred tem je bil leta 1890 izvoljen za predstojnika oddelka za farmakologijo na Imperial Tomsk University. Dejavnost I. P. Pavlova kot farmakologa je odlikoval širok znanstveni obseg, briljantna eksperimentalna zasnova in globoka fiziološka analiza.
farmakoloških podatkov. Fiziološke metode, ki jih je ustvaril I. P. Pavlov, so omogočile študij kurativno delovanje srčnih glikozidov (šmarnica, adonis, čerek) na srce in krvni obtok, ugotoviti mehanizem antipirinskega učinka antipirina, preučiti učinek alkaloidov (pilokarpin, nikotin, atropin, morfin), kislin, alkalij in grenkobe pri prebavi.
Briljanten zaključek znanstvenega dela I. P. Pavlova je bilo delo na področju fiziologije in farmakologije višje živčna aktivnost... S pomočjo metode pogojnih refleksov je bil prvič odkrit mehanizem delovanja etilnega alkohola, bromidov in kofeina na centralni živčni sistem. Leta 1904 so študije I.P. Pavlova prejeli Nobelovo nagrado.
Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - splošno priznani ustanovitelj sodobne stopnje razvoja domače farmakologije, ustanovitelj velike znanstvene šole, predstojnik oddelka na Vojaški medicinski akademiji (1899 - 1924). Odprl je novo eksperimentalno patološko smer v farmakologiji, v eksperimentalno prakso uvedel metodo izoliranih organov, predlagal in skupaj s kirurgom S. P. Fedorovim izvedel intravensko anestezijo s hedonalom v kliniki. NP Kravkov je ustanovitelj domače industrijske toksikologije, evolucijske in primerjalne farmakologije, prvi je preučeval učinek zdravil na endokrini sistem. Priročnik NP Kravkov v dveh zvezkih "Osnove farmakologije" je izšel 14-krat. V spomin na izjemnega znanstvenika sta bili ustanovljeni nagrada in medalja za dela, ki so pomembno prispevala k razvoju farmakologije.
Dirigirala sta študenta N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) in Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903-1986). temeljne raziskave sinaptotropna zdravila in zdravila, ki uravnavajo funkcije centralnega živčnega sistema.
Progresivne smeri v farmakologiji so ustvarili M.P. Nikolaev (preučeval učinek zdravil pri boleznih srčno-žilnega sistema), V.I.Skvortsov (preučeval farmakologijo sinaptotropnih in hipnotiki), N.V. Vershinin (predlagani pripravki sibirskih zdravilnih rastlin in polsintetične levorotacijske kafre za medicinsko prakso), A.I. Cherkes (avtor temeljnih del o toksikologiji in biokemični farmakologiji srčnih glikozidov), N.V. Lazarev (razvit modele bolezni za oceno delovanja zdravil, ugleden specialist na področju industrijske toksikologije), AV Valdman (ustvarjalec učinkovitih psihotropnih zdravil), MD Mashkovsky (ustvarjalec originalnih antidepresivov, avtor priljubljenega vodnika po farmakoterapiji za zdravnike), EM je ustvaril učinkovita sredstva za zdravljenje epilepsije), AS Saratikov (za kliniko predlagani pripravki kafra, psihostimulansi-adaptogeni, hepatotropna sredstva, induktorji interferona).
SPLOŠNI RECEPT."
1. Opredelitev predmeta farmakologije in njenih nalog.
2. Faze razvoja farmakologije.
3. Metode študija farmakologije v Rusiji.
4. Načini iskanja zdravil.
5. Možnosti razvoja farmakologije.
7. Pojem zdravil, zdravilnih učinkovin in dozirnih oblik.
8. Razvrstitev zdravil po jakosti delovanja,
po doslednosti in uporabi.
9. Pojem galenskih in novogalenih pripravkov.
10. Koncept državne farmakologije.
Farmakologija preučuje učinek zdravil na telo.
1. Iskanje novih zdravil in njihovo uvajanje v praktično medicino.
2. Izboljšanje obstoječih zdravil (pridobivanje zdravil z manj izrazitimi stranskimi učinki)
3. Iskanje zdravil z novim terapevtskim učinkom.
4. Študij tradicionalne medicine.
Zdravilo mora biti: učinkovito, neškodljivo in imeti prednost pred zdravili iz te skupine.
STOPNJE RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.
1. faza- empirično (primitivno)
Naključna odkritja so naključne najdbe.
2- stopnja- empirično-mistični (sužnjelastniški)
Pojav prvih dozirnih oblik
(aromatične vode,)
Hipokrat, Paracelsus, Galen.
3- stopnja- versko - sholastična ali fevdalna.
4- stopnja- znanstvena farmakologija, konec U111, začetek 1. stoletja.
1. faza- predpetrin
Leta 1672 je bila odprta druga lekarna, kjer je bila obdavčitev (zaračunavala se je taksa).
Pod Petrom Velikim je bilo odprtih 8 lekarn.
2- stopnja- predrevolucionarni
3- stopnja- moderno
Oblikuje se znanstvena farmakologija. Konec ХУ111 stoletja in ta faza je povezana z odprtjem medicinskih fakultet na univerzah.
ŠTUDIJNE METODE.
1. Opisno. Nestor Maksimovič
2. Eksperimentalno: V Tartuju so odprli prvi laboratorij.
Ustanovitelji: Nelyubin, Jobsky, Dybkovsky, Dogel.
3. Eksperimentalno in klinično. Pojavijo se prve klinike.
Botkin, Pavlov, Kravkov.
4. Eksperimentalno - klinično Na patološko spremenjenih organih.
akademika Pavlova in Kravkova, sta tudi ustanovitelja
Ruska farmakologija.
Akademik Pavlov - študij prebave, VNS, SSS.
Kravkov - (Pavlov študent) - izdal prvi učbenik farmakologije,
ki je bil 14-krat ponatisnjen.
5. Eksperimentalno - klinično na patološko spremenjenih organih
ob upoštevanju odmerka.
Nikolajev in Lihačov - predstavila koncept doze.
Leta 1920 je bil odprt VNIHFI.
Leta 1930 je bil odprt VILR.
Leta 1954 je bil na Akademiji medicinskih znanosti odprt Raziskovalni inštitut za farmakologijo in kemijo terapije.
Od leta 1954 se začne "zlata doba" farmakologije.
Leta 1978 v našem obratu "Medpreparatov" -NIIA. (biosinteza)
NAČELA USTVARJANJA NOVIH ZDRAVIL.
Prejeta zdravila so podobna tistim, ki obstajajo v živih
telo (na primer adrenalin).
2. Ustvarjanje novih zdravil na osnovi biološko znanih
aktivne snovi.
3. Cesarski način. Slučajna odkritja, najdbe.
4.Proizvodnja pripravkov iz produktov gliv in mikroorganizmov
(antibiotiki).
5. Pridobivanje zdravil iz zdravilnih rastlin.
MOŽNOSTI RAZVOJA FARMAKOLOGIJE.
1. Povečati raven in učinkovitost zdravniškega pregleda.
2. Dvigniti raven in kakovost zdravstvene oskrbe.
3. Ustvariti in povečati proizvodnjo novih zdravil za zdravljenje bolnikov z rakom, bolnikov s sladkorno boleznijo, CVS.
4. Izboljšati kakovost usposabljanja srednjega in najvišjega kadra.
Splošni recept -
To je del farmakologije, ki preučuje pravila za predpisovanje, pripravo in izdajanje zdravil bolnikom.
RECEPT- to je pisna zahteva zdravnika s prošnjo za pripravo
in dajanje zdravil bolniku.
V skladu z odredbo št. 110 Ministrstva za zdravje Rusije iz leta 2007 št. 148-1 U / -88 obstajajo tri oblike obrazcev na recept.
OBRAZEC 107 / U- Zapišete lahko: eno strupeno ali največ dve preprosti ali močni.
Za preproste in močne je recept veljaven dva meseca, za močne in alkoholne - 10 dni.
OBRAZEC 148 / U- Izda se v dvojniku z obveznim polnjenjem pod kopijo, za brezplačno izdajo zdravil ali pod preferencialnimi pogoji.
Razlika med obrazcem številka 2 in obrazcem številka 3
OBRAZEC št. 1. 1. Žig ali koda klinike.
2.Datum izdaje recepta.
3. Polno ime bolnik, starost.
4. Polno ime zdravnik.
5. Zdravilo je predpisano.
6. Pečat in podpis.
Recept je pravni dokument
OBRAZEC št. 2. 1. Žig in šifra.
2. Določeno: brezplačno.
3. Ti recepti so oštevilčeni.
4. Navedena je številka pokojninskega potrdila.
5. Predpisano je samo eno zdravilo.
OBRAZEC št. 3. Recept je napisan na posebnih obrazcih iz roza moar papirja, na svetlobi so vidni valovi, t.j. tega obrazca ni mogoče ponarediti.
To je poseben obrazec za registracijo, ki ima roza barva, vodni žigi in serije
Razlika od obrazca št. 3 od drugih obrazcev ustreznih obrazcev.
1. Vsak obrazec ima svojo serijo in številko (na primer HG - št. 5030)
2. Na receptnem obrazcu številka anamneze ali ambulante
3. Obrazci so shranjeni v sefih, so zaprti in žigosani t.j. so zapečateni. Receptni obrazci se hranijo v posebnem dnevniku, ki je oštevilčen, zavezan in zapečaten.
4. Odgovoren za shranjevanje, ki se izvaja po naročilu bolnišnice ali klinike.
5. Za zdravila je predpisana samo ena substanca, predpiše jo le zdravnik sam in potrdi glavni zdravnik oziroma predstojnik. veja.
PRAVILA ZA PREPISANJE RECEPTOV:
Recept je napisan samo s kemičnim svinčnikom, popravki in prečrtanje niso dovoljeni. Napisano samo v latinščini.
Trdne zdravilne snovi so predpisane v gramih (na primer: 15,0),
Tekoče snovi so navedene v ml.,
Etilni alkohol v čista oblika se sprostijo iz skladišča lekarne Angro t.j. po teži. in zato je za računovodstvo zapisano v receptih po teži, torej v gramih
Dovoljene so običajne okrajšave. (glej naročilo)
Podpis je napisan v ruščini ali v nacionalni jezik... Naveden je način uporabe.
PREPOVEDANO JE: v podpis napišite izraze, kot so:
interno
ali je aplikacija znana.
Vsaka lekarna ima napačno natisnjen dnevnik receptov.
ZDRAVILNA SNOVI je snov, ki se uporablja za zdravljenje,
preprečevanje in diagnosticiranje bolezni.
ZDRAVILNA PRIPRAVA je zdravilo (lf), ki vsebuje eno ali več zdravilnih učinkovin in je proizvedeno v določeni dozirni obliki.
ODMERNA OBLIKA - je oblika zdravila, zaradi katere je priročna za uporabo.
Tema: KLASIFIKACIJA ZDRAV PO
MOČ DEJANJA.
1. Strupeno in narkotično. (seznam A. praškov)
Označeno (Venena "A"), shranjeno v paličastih očalih, črna etiketa,
ime zdravila je napisano z belimi črkami. Hraniti v skladu z ukazom št. 328 z dne 23. 08. 1999 v sefih, pod ključem, opremljenih z zvočnim ali svetlobnim alarmom, ponoči zaprto. Ključ je pri osebi, odgovorni za registracijo narkotičnih snovi.
Na notranji strani sefnih vrat je seznam A – strupenih zdravil, ki označuje najvišji enkratni odmerek in najvišjo dnevni odmerek.. Znotraj sefa je dodeljen ločen prostor, kjer so shranjene posebno strupene snovi (živosrebrov klorid, arzen).
2. Zmogljiv
(Heroika "B")
Etiketa na paličastih očalih je bela, imena snovi so zapisana z rdečimi črkami, shranjene so v navadnih omarah.
3. Priprave splošnega ukrepanja.
Postavljeni so tudi v navadne omare.
Etiketa je bela, napisana s črnimi črkami.
KLASIFIKACIJA PO DOSLEDNOSTI.
so razdeljeni na:
1. Trdna.
RAZVRSTITEV PO APLIKACIJI:
1.Za zunanjo uporabo.
2. Za notranjo uporabo.
3. Za injiciranje.
Po metodi izdelave tekočih dozirnih oblik ločujejo zdravila v posebno skupino, ki se imenujejo galenske
GALENSKI PRIPRAVKI- to so alkoholni izvlečki iz medicinskih surovin, ki vsebujejo skupaj z učinkovinami balastne snovi. - (snovi nimajo terapevtskega učinka in tudi niso škodljive za telo)
NOVOGALENSKI PRIPRAVKI: - ti pripravki so maksimalno prečiščeni
iz balastnih snovi. V svoji sestavi vsebujejo predvsem čiste učinkovine.
AKTIVNE SNOVI so kemično čiste snovi določene orientacije terapevtsko delovanje.
BALASTNE SNOVI- zmanjšati ali povečati učinek terapevtskega delovanja brez škode za zdravje
DRŽAVNA FARMAKOPEJA je zbirka splošnih državni standardi ugotavljanje kakovosti, učinkovitosti in varnosti zdravil. Vsebuje članke o določanju kvalitativne in kvantitativne vsebnosti snovi v dozirnih oblikah.
Algoritem za ustvarjanje novega zdravila
Običajno razvoj novega zdravila vključuje naslednje faze:
1. ideja;
2. laboratorijska sinteza;
3. bioscreening;
4. klinična preskušanja;
Iskanje novih zdravil se razvija na naslednjih področjih:
JAZ. Kemična sinteza zdravil
A. Usmerjena sinteza:
1) razmnoževanje hranil;
2) nastajanje antimetabolitov;
3) modifikacija molekul spojin z znano biološko aktivnostjo;
4) študija strukture substrata, s katerim zdravilo deluje;
5) kombinacija fragmentov struktur dveh spojin z zahtevanimi lastnostmi;
6) sinteza, ki temelji na preučevanju kemičnih transformacij snovi v telesu (predzdravila; sredstva, ki vplivajo na mehanizme biotransformacije snovi).
B. Empirični način:
1) naključne najdbe; 2) presejanje.
II. Pridobivanje zdravil iz medicinskih surovin in izolacija posameznih snovi:
1) živalskega izvora;
2) rastlinskega izvora;
3) iz mineralov.
III. Izolacija zdravilnih snovi, ki so odpadni produkti gliv in mikroorganizmov; biotehnologija (celični in genski inženiring)
Trenutno se zdravila pridobivajo predvsem s kemično sintezo. Eden od pomembnih načinov usmerjene sinteze je razmnoževanje biogenih snovi, ki nastanejo v živih organizmih, oziroma njihovih antagonistov. Sintetizirani so bili na primer epinefrin, norepinefrin, y-aminobutirna kislina, prostaglandini, številni hormoni in druge fiziološko aktivne spojine. Eden najpogostejših načinov iskanja novih zdravil je kemična modifikacija spojin z znano biološko aktivnostjo. V novejši čas Aktivno se uporablja računalniško modeliranje interakcije snovi s substratom, kot so receptorji, encimi itd., saj je struktura različnih molekul v telesu dobro uveljavljena. Računalniško modeliranje molekul, uporaba grafičnih sistemov in ustreznih statističnih metod vam omogočajo, da dobite dokaj popolno sliko tridimenzionalne strukture. farmakološke snovi in distribucijo njihovih elektronskih polj. Takšne povzetke informacij o fiziološko aktivnih snoveh in substratu bi morale olajšati učinkovito gradnjo potencialnih ligandov z visoko komplementarnostjo in afiniteto. Poleg usmerjene sinteze še vedno ohranja določeno vrednost empirična pot pridobivanja zdravil. Ena od vrst empiričnega iskanja je presejanje (precej naporen preizkus učinka zdravila na podgane, nato na ljudi).
Pri farmakološki študiji potencialnih zdravil se podrobno preučuje farmakodinamika snovi: njihova specifična aktivnost, trajanje učinka, mehanizem in lokalizacija delovanja. Pomemben vidik študije je farmakokinetika snovi: absorpcija, porazdelitev in transformacija v telesu ter poti izločanja. Posebna pozornost je namenjena stranskim učinkom, toksičnosti pri enkratni in dolgotrajni uporabi, teratogenosti, rakotvornosti, mutagenosti. Nove snovi je treba primerjati z znanih zdravil iste skupine. Pri farmakološkem vrednotenju spojin se uporabljajo različne fiziološke, biokemične, biofizikalne, morfološke in druge raziskovalne metode.
Zelo pomembno je preučiti učinkovitost snovi pri ustreznih patoloških stanjih (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapevtski učinek protimikrobnih snovi testira na živalih, okuženih s povzročitelji določenih okužb, antiblastomskih zdravil - na živalih s poskusnimi in spontanimi tumorji.
Rezultati študije snovi, ki so obetavne kot zdravila, se predložijo Farmakološkemu odboru Ministrstva za zdravje Ruske federacije, ki vključuje strokovnjake različnih specialnosti (predvsem farmakologi in kliniki). Če farmakološki odbor oceni, da so izvedene eksperimentalne študije izčrpne, se predlagana spojina prenese v klinike, ki imajo potrebne izkušnje s preučevanjem zdravilnih učinkovin.
Klinične raziskave so znanstvena študija o učinkovitosti, varnosti in prenašanju medicinskih izdelkov (vključno z zdravili) pri ljudeh. Obstaja mednarodni standard za dobro klinično prakso. V nacionalnem standardu Ruske federacije GOST 52379-2005 "Dobra klinična praksa" obstaja popoln sinonim za ta izraz - klinično preskušanje, ki pa je zaradi etičnih razlogov manj zaželeno.
Osnova za izvajanje kliničnih preskušanj (preskusov) je dokument mednarodne organizacije " Mednarodna konferenca o usklajevanju "(ICG). Ta dokument se imenuje Smernica za dobro klinično prakso (standardni opis GCP; dobra klinična praksa se prevaja kot dobra klinična praksa).
Običajno poleg zdravnikov na področju kliničnih raziskav delajo tudi drugi strokovnjaki za klinične raziskave.
Klinične raziskave morajo biti izvedene v skladu s temeljnimi etičnimi načeli Helsinške deklaracije, standardom GCP in veljavnimi regulativnimi zahtevami. Pred začetkom kliničnega preskušanja je treba oceniti razmerje med predvidljivim tveganjem in pričakovano koristjo za osebo in družbo. V ospredju je načelo prednosti pravic, varnosti in zdravja subjekta pred interesi znanosti in družbe. Predmet je lahko vključen v raziskavo le na podlagi prostovoljne informirane privolitve (IS), pridobljene po podrobnem seznanitvi z raziskovalnim gradivom. Ta privolitev je potrjena s podpisom pacienta (predmet, prostovoljec).
Klinične raziskave morajo biti znanstveno utemeljene, podrobne in jasno opisane v raziskovalnem protokolu. Za oceno tveganja in koristi ter pregled in odobritev protokola študije in druge dokumentacije, povezane z izvajanjem kliničnih preskušanj, je odgovoren strokovni svet/neodvisni odbor za etiko (IRB/IEC). Po pridobitvi odobritve ESP / IEC se lahko začne klinično preskušanje.
V večini držav potekajo klinična preskušanja novih zdravil običajno skozi 4 faze.
1. faza. Izvedeno na majhni skupini zdravih prostovoljcev. Določeni so optimalni odmerki, ki zagotavljajo želeni učinek. Priporočljive so tudi farmakokinetične študije v zvezi z absorpcijo snovi, njihovo razpolovno dobo in presnovo. Priporočljivo je, da takšne študije izvajajo klinični farmakologi.
2. faza. Izvaja se pri majhnem številu bolnikov (običajno do 100-200) z boleznijo, za zdravljenje katere je predlagano to zdravilo. Farmakodinamika (vključno s placebom) in farmakokinetika snovi sta podrobno raziskana, zabeleženi so nastali stranski učinki. To fazo odobritve je priporočljivo izvajati v specializiranih kliničnih centrih.
3. faza. Klinično (randomizirano kontrolirano) preskušanje na velikem kontingentu bolnikov (do nekaj tisoč). Učinkovitost (vključno z "dvojno slepim nadzorom") in varnost snovi se podrobno preučujeta. Posebna pozornost je namenjena stranskim učinkom, vključno z alergijskimi reakcijami in toksičnostjo zdravil. Opravljena je primerjava z drugimi zdravili v tej skupini. Če so rezultati študije pozitivni, se materiali predložijo uradni organizaciji, ki izda dovoljenje za registracijo in sprostitev zdravila za praktično uporabo. V naši državi je to Farmakološki odbor Ministrstva za zdravje Ruske federacije, katerega odločitve odobri minister za zdravje.
4. faza. Obsežna študija zdravila na največjem možnem številu bolnikov. Najpomembnejši so podatki o stranskih učinkih in toksičnosti, ki zahtevajo posebno dolgotrajno, skrbno in obsežno spremljanje. Poleg tega se ocenijo dolgoročni rezultati zdravljenja. Pridobljeni podatki so sestavljeni v obliki posebnega poročila, ki se pošlje organizaciji, ki je izdala dovoljenje za sprostitev zdravila. Ta informacija je pomembna za nadaljnja usoda zdravilo (njegova uporaba v splošni medicinski praksi).
Kakovost zdravil, ki jih proizvaja kemična in farmacevtska industrija, se običajno ocenjuje s kemičnimi in fizikalno-kemijskimi metodami, določenimi v državni farmakopeji. V nekaterih primerih, če je struktura učinkovin neznana ali kemične metode niso dovolj občutljive, se zatečejo k biološki standardizaciji. To se nanaša na določanje aktivnosti zdravil na bioloških objektih (po najbolj tipičnih učinkih).
Po podatkih svetovno znanega informacijskega vira "Wikipedia" Rusija trenutno v glavnem raziskuje nova zdravila na področju zdravljenja raka, na drugem mestu je zdravljenje bolezni endokrinega sistema. Tako je v našem času ustvarjanje novih zdravil popolnoma pod nadzorom države in institucij, ki jih nadzoruje.
Razvoj novih zdravil poteka s skupnimi močmi številnih vej znanosti, glavna vloga pa pripada specialistom s področja kemije, farmakologije, farmacije. Ustvarjanje novega zdravila je vrsta zaporednih stopenj, od katerih mora vsaka izpolnjevati določene določbe in standarde, ki jih odobrijo državne institucije s strani Farmakopejskega odbora, Farmakološkega odbora, Urada Ministrstva za zdravje Ruske federacije za uvedbo zdravila. nova zdravila.
Proces ustvarjanja novih zdravil poteka v skladu z mednarodnimi standardi GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) in GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).
Znak skladnosti razvitega novega zdravila s temi standardi je uradno dovoljenje za postopek njihove nadaljnje preiskave s strani IND (Investigation New Drug).
Pridobivanje nove učinkovine (aktivne snovi ali kompleksa snovi) poteka v treh glavnih smereh.
Glavne naloge farmakologije so iskanje in preučevanje mehanizmov delovanja novih zdravil za njihovo kasnejšo uvedbo v široko paleto zdravil. zdravniško prakso... Postopek ustvarjanja zdravila je precej zapleten in vključuje več medsebojno povezanih stopenj. Poudariti je treba, da so poleg farmakologov pri ustvarjanju in preučevanju zdravil neposredno vključeni sintetični kemiki, biokemiki, biofiziki, morfologi, imunologi, genetiki, toksikologi, procesni inženirji, farmacevti in klinični farmakologi poleg farmakologov. Po potrebi pri njihovem ustvarjanju sodelujejo tudi drugi strokovnjaki. Na prvi stopnji razvoja zdravil začnejo delati sintetični kemiki, ki sintetizirajo nove kemične spojine s potencialno biološko aktivnostjo. Običajno sintetični kemiki izvajajo ciljno sintezo spojin ali spreminjajo kemično strukturo že znanih endogenih (proizvedenih v telesu) biološko aktivnih snovi ali zdravil. Namenska sinteza zdravilnih učinkovin pomeni ustvarjanje biološko aktivnih snovi z vnaprej določenimi farmakološke lastnosti... Praviloma se takšna sinteza izvaja v seriji kemičnih spojin, v katerih so bile predhodno identificirane snovi s specifično aktivnostjo. Na primer, znano je, da alifatski derivati fenotiazina (promazin, klorpromazin itd.) spadajo v skupino zdravil, ki so učinkovita pri zdravljenju psihoze. Sinteza alifatskih derivatov fenotiazina, ki so jim po kemični strukturi blizu, kaže na prisotnost antipsihotičnega delovanja v novo sintetiziranih spojinah. Tako so bila sintetizirana in nato uvedena v široko medicinsko prakso takšna antipsihotika, kot so alimemazin, levomepromazin itd.. V številnih primerih sintetični kemiki spreminjajo kemično strukturo že znanih zdravil. Na primer, v 70. letih. XX stoletje. v Rusiji je bilo sintetizirano in v razširjeno medicinsko prakso uvedeno antiaritmično zdravilo moracizin, ki je bilo po mnenju vodilnega ameriškega kardiologa B.Lowna priznano kot najbolj obetavno antiaritmično zdravilo tistega časa. Zamenjava morfolinske skupine v molekuli moracizina z dietilaminom je omogočila ustvarjanje novega, izvirnega, zelo učinkovitega antiaritmično zdravilo etacizin. Prav tako je mogoče ustvariti nova visoko učinkovita zdravila s sintetizacijo eksogenih analogov (umetno pridobljenih) endogenih (obstoječih v telesu) biološko aktivnih snovi. Na primer, dobro je znano, da ima visokoenergijska spojina kreatin fosfat pomembno vlogo pri prenosu energije v celici. Trenutno je v klinično prakso uveden sintetični analog kreatin fosfata - zdravilo neoton, ki se uspešno uporablja za zdravljenje nestabilne angine pektoris, akutni srčni napad miokard itd. V nekaterih primerih se ne sintetizira popoln strukturni analog endogene biološke snovi, temveč kemična spojina, ki ji je po strukturi blizu. V tem primeru se včasih molekula sintetiziranega analoga spremeni tako, da ji da nove lastnosti. Na primer, strukturni analog endogene biološko aktivne snovi norepinefrina, zdravilo fenilefrin ima podoben vazokonstriktorski učinek, vendar za razliko od noradrenalina fenilefrin v telesu praktično ne uniči encim katehol-O-metiltransferaza, zato ima daljši učinek. učinek. Možen je tudi drug način usmerjene sinteze zdravil - sprememba njihove topnosti v maščobah ali vodi, t.j. sprememba lipofilnosti ali hidrofilnosti zdravil. Na primer, dobro znana acetilsalicilna kislina je netopna v vodi. Vezava na molekulo acetilsalicilna kislina lizin (zdravilo acetilsalicilat lizin) naredi to spojino zlahka topno. Absorbirano v krvni obtok, se to zdravilo hidrolizira v acetilsalicilno kislino in lizin. Obstaja veliko primerov ciljne sinteze zdravil. Biološko aktivne spojine lahko pridobivamo tudi iz mikroorganizmov, rastlinskih in živalskih tkiv, t.j. biotehnološki način. biotehnologija - veja biološke znanosti, v kateri se za proizvodnjo materialov, vključno z zdravili, uporabljajo različni biološki procesi. Na primer, proizvodnja naravni antibiotiki temelji na sposobnosti številnih gliv in bakterij, da proizvajajo biološko aktivne snovi, ki imajo bakteriolitično (povzročajo smrt bakterij) ali bakteriostatsko (povzročajo izgubo sposobnosti razmnoževanja bakterijskih celic). Prav tako je s pomočjo biotehnologije mogoče vzgojiti celično kulturo zdravilnih rastlin, ki so po biološki aktivnosti blizu naravnim rastlinam. Pomembna vloga pri ustvarjanju novih visoko učinkovitih zdravil pripada takšni smeri biotehnologije, kot je Genski inženiring. Najnovejša odkritja na tem področju, ki kažejo, da so človeški geni klonirani (kloniranje je proces umetnega pridobivanja celic z želenimi lastnostmi, na primer s prenosom človeškega gena v bakterije, nato pa začnejo proizvajati biološko aktivno proizvodnjo hormonov, cepiv, interferoni in druga visoko učinkovita zdravila z vnaprej določenimi lastnostmi. Na primer, presaditev človeškega gena, ki je v njegovem telesu odgovoren za proizvodnjo inzulina, nepatogenega mikroorganizma - Escherichia coli (E.coli), omogočila pridobivanje humanega insulina v industrijskem obsegu. V zadnjem času se je pojavila še ena smer za ustvarjanje novih visoko učinkovitih zdravil, ki temeljijo na preučevanju značilnosti njihovega metabolizma (transformacije) v telesu. Znano je na primer, da parkinsonizem temelji na pomanjkanju nevrotransmiterja dopamina v ekstrapiramidnem sistemu možganov. Za zdravljenje parkinsonizma bi bilo naravno uporabiti eksogeni dopamin, ki bi nadomestil pomanjkanje endogenega dopamina. Takšni poskusi so bili izvedeni, vendar se je izkazalo, da eksogeni dopamin zaradi posebnosti kemične strukture ne more prodreti v krvno-možgansko pregrado (pregrada med krvjo in možganskim tkivom). Kasneje je bilo sintetizirano zdravilo levodopa, ki za razliko od dopamina zlahka prodre skozi krvno-možgansko pregrado v možgansko tkivo, kjer se presnovi (dekarboksilira) in pretvori v dopamin. Drug primer takšnih zdravil so lahko nekateri zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE) - perindopril, ramipril, enalapril itd. Tako biološko neaktiven enalapril, ki se presnavlja (hidrolizira) v jetrih, tvori biološko visoko aktiven presnovek enalaprilat krvni pritisk) dejanje. Takšna zdravila imenujemo predzdravila oz biopreskalniki(prekurzorji presnove). Možen je tudi drug način ustvarjanja zdravil, ki temelji na preučevanju njihovega metabolizma - ustvarjanje kompleksov "nosilec snovi". - biološko aktivna snov". Na primer, znano je, da se polsintetični antibiotik iz skupine penicilinov - ampicilin - slabo absorbira v prebavnem traktu (GIT) - ne več kot 30-40% zaužite količine zdravila. Za povečanje absorpcije (biološke uporabnosti) ampicilina je bil sintetiziran polsintetični penicilin. III generacija- bikampicilin, ki nima protimikrobnega učinka, se pa skoraj v celoti absorbira v črevesju (90 - 99%). Ko pride v kri, se bikampicilin v 30-45 minutah presnovi (hidrolizira) v ampicilin, ki ima izrazit protimikrobni učinek. Zdravila, povezana z bioprekuserji in nosilnimi snovmi, se skupaj imenujejo predzdravila. Poleg proučevanja farmakološko aktivnih kemičnih spojin, pridobljenih s ciljno sintezo ali modifikacijo strukture znanih zdravil, je mogoče iskati biološko aktivne snovi med različnimi razredi kemičnih spojin ali produktov rastlinskega in živalskega izvora, ki doslej niso bili raziskani kot potencialna zdravila. V tem primeru se med temi spojinami z različnimi testi izberejo snovi z največjo biološko aktivnostjo. Takšne empirično(iz grščine. empeiria - izkušnje) pristop je bil imenovan presejanje farmakološka zdravila. Screening (iz angleščine. presejanje) - izbor, pregled, sortiranje. V primeru, ko se pri preučevanju spojin oceni celoten spekter njihove farmakološke aktivnosti, govorijo o celovit pregled, in v primeru iskanja snovi s kakršno koli specifično farmakološko aktivnostjo, na primer antikonvulzivnih, govorimo o ciljnem presejanju zdravilnih substanc. Nato v poskusih na živalih (v vivo) in/ali poskusi, izvedeni zunaj telesa, na primer na celični kulturi (v vitro), preiti na sistematično študijo spektra in značilnosti farmakološke aktivnosti na novo sintetiziranih ali empirično izbranih spojin. V tem primeru se študija biološke aktivnosti spojin izvaja tako pri zdravih živalih kot v modelnih poskusih. Na primer, študij spektra farmakološkega delovanja snovi z antiaritmično aktivnostjo se izvaja na modelih motenj. srčni utrip, in antihipertenzivne (znižanje krvnega tlaka - BP) spojine - v poskusih na spontano hipertenzivnih podganah (posebno vzrejena linija podgan s prirojeno hipertenzijo - visokim krvnim tlakom). Po odkritju visoke specifične aktivnosti v preučevanih spojinah, ki ni slabša vsaj od aktivnosti že znanih (referenčnih) zdravil, nadaljujejo s preučevanjem značilnosti njihovega mehanizma delovanja, tj. s preučevanjem posebnosti vpliva. teh spojin na določene biološke procese v telesu, preko katerih so njihove specifične farmakološki učinek... Na primer, lokalni anestetični (analgetični) učinek lokalnih anestetikov temelji na njihovi sposobnosti, da zmanjšajo prepustnost membran živčnih vlaken za ione Na+ in s tem blokirajo prevajanje eferentnih impulzov skozi njih ali učinek b-blokatorjev na srčne mišice je posledica njihove sposobnosti blokiranja b1-adrenergičnih receptorjev, ki se nahajajo na celični membrani miokardnih celic. V te študije poleg samih farmakologov sodelujejo tudi biokemiki, morfologi, elektrofiziologi itd. Po zaključku farmakoloških študij in po določitvi mehanizmov delovanja preučevanih spojin se prične nova faza - ocena toksičnosti potencialnih zdravil. Toksičnost(iz grščine. toksikon - strup) - delovanje zdravil, ki škodujejo telesu, kar se lahko izrazi v motnji fiziološke funkcije in / ali kršitev morfologije organov in tkiv do njihove smrti. Toksičnost na novo sintetiziranih spojin se preučuje v posebnih toksikoloških laboratorijih, kjer poleg dejanske toksičnosti ugotavljajo še mutagenost, teratogenost in onkogenost teh spojin. Mutagenost(iz lat. mutatio - menjaj, grško. geni - generiranje) - vrsta strupenosti, ki označuje sposobnost snovi, da povzroči spremembe v genetskem spektru celice, kar vodi do dedovanja njenih spremenjenih lastnosti. Teratogenost(iz grščine. terase - pošast, čudak, grški. geni - ustvarjanje) - vrsta strupenosti, ki označuje sposobnost snovi, da ima škodljiv učinek na plod. Onkogenost(iz grščine. onkoma - tumor, grč. geni - generiranje) - vrsta strupenosti, ki označuje sposobnost snovi, da povzroči raka. Procesni inženirji vzporedno s preučevanjem strupenosti snovi razvijajo dozirno obliko preučevane snovi, določajo metode za shranjevanje dozirne oblike in skupaj s sintetičnimi kemiki razvijajo tehnično dokumentacijo za industrijsko proizvodnjo snovi. Snov(aktivna snov, učinkovina) - sestavina zdravila, ki dejansko zagotavlja terapevtski, profilaktični ali diagnostični učinek. Dozirna oblika (stanje zdravila, ki je primerno za uporabo v klinični praksi, v katerem je dosežen želeni učinek) vključuje tudi pomožne snovi (sladkor, kreda, topila, stabilizatorji itd.), ki nimajo farmakoloških učinkov. dejavnost samostojno. V primerih, ko je po toksikoloških študijah dokazana varnost preučevane snovi za telo, se posplošijo rezultati farmakoloških in toksikoloških študij, sestavi se začasna monografija farmakopeje in materiali se predložijo Zvezni državni instituciji " Znanstveni center za strokovna dela zdravil" (Zvezni državni zavod "NCESMP") pri Ministrstvu za zdravje in družbeni razvoj RF za pridobitev dovoljenja za izvajanje kliničnih preskušanj I. faze. Monografija farmakopeje - državni standard zdravil, ki vsebuje seznam kazalnikov in metod nadzora njihove kakovosti. FSI "NCESMP" je strokovno telo Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije, ki se ukvarja z vprašanji, povezanimi s praktično uporabo domačih in tujih zdravilnih, profilaktičnih, diagnostičnih in fizioterapevtskih sredstev ter pomožnih snovi. Glavno vprašanje, o katerem odloča FGU "NCESMP", je priprava priporočil Ministrstvu za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije za dovoljenje za medicinsko uporabo novih zdravil. Po prejemu dokumentov na FGU "SCEEMP" vsa gradiva predklinične študije zdravil podrobno obravnava poseben strokovni svet, ki vključuje vodilne strokovnjake države (farmakologi, toksikologi, klinični farmakologi, kliniki) in v primeru Po pozitivni oceni predloženih materialov se sprejme odločitev o izvedbi kliničnih testov I. faze. V primeru pridobitve dovoljenja FGU "NCESMP" se testirano zdravilo prenese kliničnim farmakologom za izvajanje kliničnih preskušanj I. faze, ki se izvajajo na omejenem kontingentu bolnikov. V nekaterih državah se klinična preskušanja I. faze izvajajo na zdravih osebah – prostovoljcih (20 – 80 oseb). V tem primeru je posebna pozornost namenjena preučevanju varnosti in prenašanja enkratnih in večkratnih odmerkov testiranega zdravila ter značilnosti njegove farmakokinetike. Klinična faza II. kliničnega preskušanja novega zdravila se izvaja na bolnikih (200 - 600 oseb), ki trpijo za boleznijo, za zdravljenje katere naj bi se študijsko zdravilo uporabljalo. Glavni cilj kliničnih preskušanj faze II je dokazati klinična učinkovitost preučevano zdravilo. V primeru, da je II faza kliničnih preskušanj pokazala učinkovitost zdravila, preidejo na III fazo študije, ki se izvaja na večjem številu (več kot 2.000) bolnikov. Glavna naloga III faze kliničnih preskušanj je določiti učinkovitost in varnost preučevanega zdravila pod pogoji, ki so čim bolj podobni tistim, v katerih se bo uporabljalo v primeru pridobitve dovoljenja za široko medicinsko uporabo zdravila. V primeru uspešnega zaključka te faze kliničnih preskušanj se povzame vsa razpoložljiva dokumentacija, naredi se ustrezen zaključek in materiali se prenesejo na Ministrstvo za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije, da pridobi končno dovoljenje za široko klinično uporabo zdravilo. Zadnja faza (IV. faza) kliničnih preskušanj se izvede po pridobitvi dovoljenja Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Ruske federacije za klinična uporaba nova zdravila; Klinična preskušanja faze IV se imenujejo postmarketinške raziskave. postmarketing poskusi). Namen kliničnih preskušanj faze IV je:
- izboljšanje režima odmerjanja zdravil;
- primerjalna analiza učinkovitosti zdravljenja s preučevanimi zdravili in referenčnimi zdravili, ki se uporabljajo za farmakoterapijo te patologije;
- ugotavljanje razlik med preučevanim zdravilom in drugimi zdravili tega razreda;
- prepoznavanje značilnosti interakcije preučevanega zdravila s hrano in / ali drugimi zdravili;
- prepoznavanje značilnosti uporabe preučevanega zdravila pri bolnikih različnih starostnih skupin;
- ugotavljanje dolgoročnih rezultatov zdravljenja itd.