Кръвно-мозъчната бариера е изключително важна за поддържане на хомеостазата на мозъка, но много въпроси относно нейното формиране все още не са напълно разбрани. Но вече е съвсем ясно, че BBB представлява най-изразената хистохематологична бариера по отношение на диференциация, сложност и плътност. Основната му структурна и функционална единица са ендотелните клетки на капилярите на мозъка.
Мозъчният метаболизъм, като никой друг орган, зависи от веществата, които влизат в кръвта. Многобройните кръвоносни съдове, които осигуряват функционирането на нервната система, се отличават с това, че процесът на проникване на вещества през стените им е избирателен. Ендотелните клетки на капилярите на мозъка са свързани помежду си чрез непрекъснати тесни контакти, така че веществата могат да преминават само през самите клетки, но не и между тях. Глиалните клетки, вторият компонент на кръвно-мозъчната бариера, граничат с външната повърхност на капилярите. В хороидните плексуси на вентрикулите на мозъка анатомичната основа на бариерата са епителните клетки, които също са тясно свързани помежду си. В момента кръвно-мозъчната бариера се разглежда не като анатомична и морфологична, а като функционално образование, способни селективно да преминават и в някои случаи да доставят различни молекули до нервните клетки, използвайки активни транспортни механизми. По този начин бариерата изпълнява регулаторни и защитни функции.
В мозъка има структури, в които кръвно-мозъчната бариера е отслабена. Това е на първо място хипоталамусът, както и редица образувания в дъното на 3-та и 4-та вентрикула - най-задното поле (area postrema), субфоронни и субкомисуални органи, както и епифизната жлеза... Целостта на BBB е нарушена при исхемични и възпалителни мозъчни лезии.
Счита се, че кръвно-мозъчната бариера е окончателно формирана, когато свойствата на тези клетки удовлетворяват две условия. Първо, скоростта на течнофазова ендоцитоза (пиноцитоза) при тях трябва да бъде изключително ниска. Второ, между клетките трябва да се образуват специфични плътни контакти, които се характеризират с много високо електрическо съпротивление. Достига стойности от 1000-3000 Ohm/cm 2 за капилярите на pia mater и от 2000 до 8000 0m/cm2 за интрапаренхимни мозъчни капиляри. За сравнение: средната стойност на трансендотелното електрическо съпротивление на капилярите на скелетните мускули е само 20 Ohm / cm2.
Пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за повечето вещества в до голяма степенсе определя от техните свойства, както и от способността на невроните сами да синтезират тези вещества. Веществата, които могат да преодолеят тази бариера, включват преди всичко кислород и въглероден диоксид, както и различни метални йони, глюкоза, незаменими аминокиселини и мастни киселини, необходими за нормалното функциониране на мозъка. Транспортирането на глюкоза и витамини се осъществява с помощта на транспортери. В същото време D- и L-глюкозата имат различна скорост на проникване през бариерата - при първата тя е повече от 100 пъти по-висока. Глюкозата играе основна роля както в енергийния метаболизъм на мозъка, така и в синтеза на редица аминокиселини и протеини.
Водещият фактор, определящ функционирането на кръвно-мозъчната бариера, е нивото на метаболизма на нервните клетки.
Невроните се снабдяват с необходимите вещества не само с помощта на подходящи за тях кръвоносни капиляри, но и благодарение на процесите на меките и арахноидалните мембрани, през които циркулира цереброспиналната течност. Цереброспиналната течност се намира в черепната кухина, в вентрикулите на мозъка и в пространствата между менингите. При хората обемът му е около 100-150 мл. Благодарение на гръбначно-мозъчна течностподдържа се осмотичният баланс на нервните клетки и се отстраняват метаболитните продукти, които са токсични за нервната тъкан.
Преминаването на вещества през кръвно-мозъчната бариера зависи не само от пропускливостта на съдовата стена за тях (молекулно тегло, заряд и липофилност на веществото), но и от наличието или отсъствието на активна транспортна система.
Ендотелните клетки на мозъчните капиляри са богати на стереоспецифичен инсулин-независим глюкозен транспортер (GLUT-1), който осигурява преноса на това вещество през кръвно-мозъчната бариера. Активността на този транспортер може да осигури доставката на глюкоза в количество 2-3 пъти по-високо от необходимото на мозъка в нормални условия.
Характеристика на транспортните системи на кръвно-мозъчната бариера (по: Pardridge, Oldendorf, 1977)
Децата с нарушено функциониране на този транспортер имат значително понижение на нивата на глюкоза в цереброспиналната течност и нарушения в развитието и функционирането на мозъка.
Монокарбоксилните киселини (L-лактат, ацетат, пируват) и кетонните тела се транспортират чрез отделни стереоспецифични системи. Въпреки че скоростта им на транспорт е по-ниска от тази на глюкозата, те са важен метаболитен субстрат при новородени и по време на гладуване.
Транспортът на холин до централната нервна система също се медиира от носител и може да се регулира от скоростта на синтеза на ацетилхолин в нервната система.
Витамините не се синтезират от мозъка и се доставят от кръвта чрез специални транспортни системи. Въпреки факта, че тези системи имат относително ниска транспортна активност, при нормални условия те могат да осигурят транспортирането на необходимото количество витамини за мозъка, но техният дефицит в храната може да доведе до неврологични разстройства... Някои плазмени протеини също могат да преминат кръвно-мозъчната бариера. Един от начините за тяхното проникване е рецепторно медиирана трансцитоза. Така през бариерата проникват инсулин, трансферин, вазопресин и инсулиноподобен растежен фактор. Ендотелните клетки на мозъчните капиляри имат специфични рецептори за тези протеини и са способни да извършват ендоцитоза на протеин-рецепторния комплекс. Важно е, че в резултат на последващи събития комплексът се разпада, интактен протеин може да бъде секретиран от противоположната страна на клетката и рецепторът може да бъде повторно вмъкнат в мембраната. За поликатионните протеини и лектини трансцитозата също е начин за проникване в BBB, но не е свързана с работата на специфични рецептори.
Много невротрансмитери, присъстващи в кръвта, не могат да проникнат в BBB. Така че допаминът няма тази способност, докато L-DOPA прониква в BBB, използвайки неутралната транспортна система на аминокиселини. Освен това капилярните клетки съдържат ензими, които метаболизират невротрансмитерите (холинестераза, GABA трансаминаза, аминопептидази и др.), медицински и токсични вещества, които предпазват мозъка не само от невротрансмитери, циркулиращи в кръвта, но и от токсини.
Кръво-мозъчната бариера присъства при всички гръбначни животни. Той протича между централната нервна и кръвоносни системи... След това ще разгледаме по-подробно такъв термин като "кръвно-мозъчна бариера": какво е това, какви задачи изпълнява.
Историческа справка
Първото доказателство за съществуването на кръвно-мозъчна бариера е получено от Пол Ерлих през 1885 г. Той установил, че боята, инжектирана в кръвния поток на плъховете, попада във всички тъкани и органи, с изключение на мозъка. Ерлих предполага, че веществото не се е разпространило в мозъчната тъкан по време на интравенозно приложение поради факта, че няма връзка с тях. Това заключение се оказа неправилно. През 1909 г. ученик на Ерлих, Голдман, установява, че трипановото синьо багрило не прониква в мозъка, когато се прилага интравенозно, а оцветява плексуса на съдовете на вентрикулите. През 1913 г. той демонстрира, че инжектираният контрастен агент в цереброспиналната течност на кон или куче се разпределя в тъканите на гръбначния и главния мозък, но не засяга периферните органи и системи. Въз основа на резултатите от експериментите Голдман изложи предположението, че между кръвта и мозъка има пречка, предотвратяваща проникването на невротоксични съединения.
Човешка физиология
Мозъкът има тегло приблизително равно на 2% от общото телесно тегло. Консумацията на кислород от централната нервна система е в рамките на 20% от общия обем, постъпващ в тялото. Мозъкът се различава от другите органи по най-малкото количество хранителни вещества. Осигурете своите енергийни нуждинервните клетки не са в състояние. Когато кръвоснабдяването на мозъка спре, след няколко секунди настъпва загуба на съзнание, а след 10 минути невроните умират. Човешката физиология е подредена по такъв начин, че енергийните нужди на мозъчните структури се осигуряват благодарение на активния транспорт на хранителни съединения и кислород през BBB. Кръвоносните съдове на централната нервна система имат някои структурни и функционални особености. Това ги отличава от кръвоносните мрежи на други системи и органи. Данни отличителни чертиосигуряват хранене, поддържане на хомеостазата и отделяне на отпадъчни продукти.
Кръвно-мозъчна бариера: физиология
Нормалната мозъчна дейност е възможна само при условия на биохимична и електролитна хомеостаза. Колебанията в кръвния калций, pH и други параметри не трябва да влияят на състоянието на нервната тъкан. Той също така трябва да бъде защитен от проникването на невротрансмитери, циркулиращи в кръвта и способни да променят активността на невроните. В мозъка не трябва да влизат чужди агенти: патогенни микроорганизми и ксенобиотици. Структурните особености на BBB допринасят за това, че той е и имунологична пречка, тъй като е непроницаем за голям брой антитела, микроорганизми и левкоцити. Нарушенията в кръвно-мозъчната бариера могат да провокират увреждане на централната нервна система. Много неврологични патологиикосвено или пряко свързани с увреждане на BBB.
структура
Каква е структурата на кръвно-мозъчната бариера? Ендотелните клетки действат като основен елемент. Кръво-мозъчната бариера включва също астроцити и перицити. В мозъчните съдове има тесни контакти между ендотелните клетки. Пропуските между елементите на BBB са по-малки, отколкото в други тъкани на тялото. Ендотелните клетки, астроцитите и перицитите действат като структурна основа на кръвно-мозъчната бариера не само при хората, но и при повечето гръбначни животни.
Формиране
До края на ХХ век се смяташе, че кръвно-мозъчната бариера и нейните функции не са напълно развити при новородените и ембриона. Това доста широко разпространено мнение се дължи на няколко лоши преживявания. В хода на експериментите, свързани с протеини багрила или други маркери бяха инжектирани в ембриони и възрастни. Първите подобни експерименти са проведени през 1920 г. Маркери, инжектирани в ембриони, се разпространяват в мозъчната тъкан и течността на гръбначния мозък. Това не е наблюдавано при възрастни животни. В хода на експериментите бяха допуснати някои грешки. По-специално, в някои експерименти е използван твърде голям обем на багрилото, в други е повишено осмотичното налягане. Това доведе до частична повредав съдовата стена, в резултат на което маркерът се разпространява през мозъчната тъкан. В правилна настройкаопит от преминаване през кръвно-мозъчната бариера не е отбелязан. В кръвта на ембриона в голям обем присъстват молекули на такива съединения като трансферин, алфа1-фетопротеин, албумин. Тези вещества обаче не се откриват в междуклетъчното пространство на мозъчната тъкан, в ембрионалния ендотел, се открива транспортиращият P-гликопротеин. Това от своя страна показва наличието на кръвно-мозъчна бариера в пренаталния период.
Пропускливост
В процеса на развитие на организма се подобрява BBB. За поляризирани малки молекули като захароза и инулин, пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера при новороденото и ембриона е значително по-висока, отколкото при възрастните. Подобен ефект е открит за йони. Преминаването на инсулин и аминокиселини през кръвно-мозъчната бариера се ускорява значително. Това вероятно се дължи на голямата нужда от растящия мозък. Заедно с това ембрионът има бариера между тъканта и гръбначно-мозъчната течност - "коланови контакти" между елементите на епендимата.
Механизми на преминаване през BBB
Има два основни начина за преодоляване на бариерата:
Най-лесният начин за проникване през кръвно-мозъчната бариера са малки молекули (кислород, например) или елементи, които са лесно разтворими в компонентите на липидната мембрана, разположени в глиалните клетки (етанол, например). Поради използването на високоспециализирани механизми за преодоляване на кръвно-мозъчната бариера през нея проникват гъбички, бактерии, вируси. Например, патогените на херпес преминават през нервните клетки на слаб организъм и навлизат в централната нервна система.
Използване на BBB свойства във фармакологията
Модерен ефективни лекарстваса проектирани, като се вземе предвид пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Например, фармацевтичната индустрия произвежда синтетични аналгетици на основата на морфин. Но за разлика от него наркотиците не минават през БВВ. Благодарение на това лекарствата ефективно облекчават болката, без да правят пациента зависим от морфина. Съществува различни антибиотиципроникване през кръвно-мозъчната бариера. Много от тях се считат за незаменими при лечението на определени инфекциозни патологии. Трябва да се помни, че предозирането на лекарството може да провокира сериозни усложнения - парализа и смърт на нерва. В тази връзка експертите категорично не препоръчват самолечение с антибиотици.
Лекарства, преминаващи през BBB
Кръво-мозъчната бариера се характеризира със селективна пропускливост. Така че някои от биологично активните съединения - катехоламините, например - не преминават ГВВ. Въпреки това, има малки зони в близост до хипофизата, епифизата и някои области на хипоталамуса, където тези вещества могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера. При предписване на лечение лекарят взема предвид особеностите на BBB. Например в практическата гастроентерология пропускливостта на бариерата се взема предвид при оценка на интензивността на страничните ефекти на някои лекарства върху храносмилателните органи. В този случай те се опитват да дадат предпочитание на тези лекарства, които преминават през BBB по-лошо. Що се отнася до антибиотиците, лекарството Nifuratel трябва да се отбележи сред тези, които проникват добре през бариерата. Известен е още като "Макмирър". Прокинетиката от първо поколение добре преодолява BBB. Те, по-специално, включват такива средства като "Bimaral", "Metoclopramide". Активното вещество в тях е бромприд.
ГВВ и лекарствата от следващите поколения прокинетици преминават добре. Сред тях са лекарства като "Motilak", "Motilium". Активното вещество в тях е домперидон. Такива лекарства като Itomed и Ganaton проникват по-лошо през кръвно-мозъчната бариера. Активната съставка в тях е итоприд. Най-добрата степен на преминаване през BBB се наблюдава при лекарства като "Ампицилин" и "Цефазолин". Трябва също да се каже, че способността за проникване през кръвно-мозъчната бариера в мастноразтворимите съединения е по-висока от тази на водоразтворимите.
Учените обясняват нарастващия брой заболявания с нарушаване на функциите на кръвно-мозъчната бариера (ГВБ). Неговата патологична пропускливост се развива при почти всички видове патология на ЦНС. От друга страна, преодоляването на BBB става основен приоритет за осигуряване на проникване на определени лекарства в мозъка. Техники, които ви позволяват целенасочено да преодолеете защитната бариера между кръвния поток и мозъчните структури, могат да осигурят значителен тласък при лечението на много заболявания.
В един от прочутите си експерименти с багрила, сега добре известният учен Пол Ерлих открива в края на 19 век интересен феномен, който занимава умовете на учените и до днес: след въвеждането на органична боя в кръвта на експериментална мишка, наблюдаваща клетки на различни органи през микроскоп, включително и клетки, свързани с органите на централната нервна система, Ерлих отбеляза, че багрилото прониква във всички тъкани с изключение на мозъка. След като асистент-учен инжектира боята директно в мозъка, картината, наблюдавана под микроскопа, беше точно обратната: мозъчната субстанция беше оцветена с багрило в тъмно виолетово-син цвят, докато в клетките на други органи не беше открито оцветяване. . От своите наблюдения Ерлих заключи, че трябва да съществува определена бариера между мозъка и системния кръвен поток.
Половин век след откритието на Пол Ерлих, с появата на по-мощни микроскопи, позволяващи да се наблюдават обекти с 5000 пъти по-голямо увеличение от микроскопа, използван от Ерлих, беше възможно наистина да се идентифицира кръвно-мозъчната бариера. Той се намира в стените на многокилометрова мрежа от кръвоносни съдове, които захранват всяка от стотиците милиарди нервни клетки. човешки мозък... Както всички кръвоносни съдове, съдовете на мозъка са облицовани отвътре с ендотелни клетки. Въпреки това, ендотелните клетки, които са част от невроваскуларната единица на мозъка, се прилепват една към друга по-тясно, отколкото през останалите съдово легло... Междуклетъчните контакти между тях се наричат „тесни връзки“. Възможността за образуване на компактен нефенестриран монослой, експресията на високоспециализирани транспортни молекули и клетъчни адхезионни протеини позволяват на ендотелиоцитите да поддържат ниско ниво на трансцитоза. Също така, ендотелиумът е под влияние на регулация от перицити, астроцити, неврони и молекули на извънклетъчната матрица, което прави ясно, че BBB не е просто слой от ендотелиоцити, а активен орган, което включва различни видове клетки. Това взаимодействие на клетките, осигуряващо бариерна функция, възпрепятстващо свободното движение на течности, макромолекули, йони, обяснява защо нито багрилото на Пол Ерлих, нито някои лекарства могат да проникнат от кръвта в мозъчната тъкан.
Още преди наличието на BBB да стане очевидно, лекарите и учените са наясно с неговото значение. И се смяташе за лоша идея да се пречи на функционирането на тази бариера. С течение на времето тази идея се промени, тъй като BBB се оказа силно активна структура. Клетките от двете страни на бариерата са в постоянен контакт, взаимно се влияят една на друга. Различни вътреклетъчни молекулярни сигнални пътища определят капацитета за предаване на BBB по отношение на различни типове молекули (тук бих искал да припомня Wnt сигналния път, който координира много процеси, свързани с клетъчната диференциация, и също така участва в поддържането на целостта на BBB). Левкоцитите, например, които дълго време се смятаха за твърде големи клетки, за да проникнат в BBB, всъщност го преодоляват, извършвайки „имунологично наблюдение“. Самите микроскопични технологии и микроскопи не спират да се развиват сега, те непрекъснато се усложняват и отварят все повече възможности за визуализиране на фино подредени структури на жив организъм. Например, използването на двуфотонен микроскоп позволява да се наблюдава жива тъкан на мозъчната кора на дълбочина от около 300 микрона, което е извършено от Майкен Недергаард, доктор по медицина, от университета в Рочестър. Тя извърши следните манипулации: беше отстранена част от черепа на мишката, след това в кръвния поток се инжектира боя, което направи възможно наблюдението на BBB в действие в реално време. Изследователят успя да проследи как отделните клетки се движат от кръвния поток през стената на капилярите – през същия слой от ендотелни клетки, който се смяташе за непроницаем за тях само преди 20 години.
Преди да бъде проектиран двуфотонният микроскоп, изследователите са използвали класически методи: например те са наблюдавали мъртви тъканни клетки през микроскоп, който не дава много обяснения относно функционирането на BBB. Ценно е наблюдението на работата на BBB в динамика. В редица експерименти Nedergaard и нейните колеги стимулират определена група нервни клетки, с помощта на които е открит невероятният динамизъм на BBB: околните кръвоносни съдове се разширяват при стимулиране на нервните клетки, осигурявайки повишен кръвен поток, т.к. стимулираните неврони започнаха да разпространяват потенциала на действие; с намаляване на дразнещите импулси, съдовете веднага отново се стесняват. Също така при оценка на функциите на BBB е важно да се обърне внимание не само на ендотелните клетки, но и на споменатите вече астроцити и перицити, които обграждат съдовете и улесняват взаимодействието между кръв, ендотел и неврони. Не подценявайте микроглиите, циркулиращи около клетката, тъй като дефектите в техните функции могат да играят важна роля за възникването на невродегенеративни заболявания, т.к. в този случай имунната защита на BBB е отслабена. Когато ендотелните клетки умрат - по естествени причини или в резултат на увреждане - се образуват "пропуски" в кръвно-мозъчната бариера и ендотелните клетки не са в състояние незабавно да затворят тази област, тъй като образуването на тесни контакти отнема време. Това означава, че ендотелните клетки в тази област трябва временно да бъдат заменени с някакъв друг тип клетки. И микроглиалните клетки идват на помощ, възстановявайки бариерата до пълното възстановяване на ендотелните клетки. Това показа експеримент на екипа на д-р Недергаард, когато 10-20 минути след увреждане на капиляра на мозъка на мишката лазерни лъчимикроглиални клетки запълниха лезията. Поради тази причина една от хипотезите, с които учените се опитват да обяснят появата на невродегенеративни заболявания, е дисфункция на микроглиалните клетки. Например, ролята на разстройствата на ВВВ се потвърждава в развитието на пристъпите множествена склероза: имунни клетки в Голям броймигрират в мозъчната тъкан, задействайки синтеза на антитела, които атакуват миелина, в резултат на което миелиновата обвивка на аксоните се разрушава.
Патологичната пропускливост на ВВВ също играе роля в появата и протичането на епилепсията. Отдавна е известно, че епилептичните припадъци са свързани с преходно нарушение на целостта на BBB. Вярно е, че доскоро се смяташе, че това е следствие от епилептични припадъци, а не причина. Но с получаването на нови резултати от изследванията тази гледна точка постепенно се промени. Например, според лабораторията на Амстердамския университет, честотата на припадъците при плъхове се е увеличила според откритието на BBB. Колкото по-изразено е нарушението на бариерата, толкова по-вероятно е животните да развият темпоралната форма на епилепсия. Тези данни също корелират с резултатите, получени в клиниката в Кливланд (САЩ) при провеждане на тестове върху прасета, както и на примера с хора: и в двата случая конвулсивни припадъци са се появили след отварянето на BBB, но никога преди.
Също така учените изучават връзката между функционирането на BBB и болестта на Алцхаймер. Например, беше възможно да се идентифицират два BBB протеина, които вероятно ще играят роля в развитието това заболяване... Един от тези протеини – RAGE – медиира проникването на бета-амилоидни молекули от кръвта в мозъчната тъкан, а другият – LRP1 – ги транспортира навън. При нарушаване на баланса в активността на тези протеини се образуват характерни амилоидни плаки. Въпреки че прилагането на това знание за терапия все още е в бъдеще, има обещаващи резултати: при миши модел е възможно да се предотврати отлагането на бета-амилоид чрез блокиране на гена, отговорен за синтеза на RAGE протеини в ендотелните клетки. Възможно е лекарствата, които блокират протеина RAGE, които вече се разработват, да имат подобен ефект при хората.
В допълнение към проблема с възстановяването на целостта на BBB, друг проблем, свързан с функционирането му, е, както вече споменахме, пренасочването наркотиципрез бариерата между кръвния поток и мозъка. Метаболизмът, осъществяван чрез BBB, се подчинява определени правила... За да премине бариерата, веществото не трябва да надвишава 500 kDa в маса (този параметър съответства на повечето антидепресанти, антипсихотици и хипнотици), или използват естествени механизми за BBB прехода, както го прави например L-допа, който е предшественик на допамина и се транспортира през BBB от специален носител; или веществото трябва да е липофилно, тъй като афинитетът към съдържащите мазнини съединения позволява преминаване през базалната мембрана. 98% от лекарствата не отговарят дори на един от тези три критерия, което означава, че не могат да реализират своя фармакологичен ефектв мозъка. Технолозите неуспешно се опитват да приложат горните критерии по време на разработката. дозирани форми... Въпреки че мастноразтворимите форми лесно проникват в ГВВ, някои от тях незабавно се екскретират обратно в кръвния поток, други се забиват в дебелината на мембраната, без да достигат крайната си цел. В допълнение, липофилността не е селективно свойство на BBB мембраните и следователно такива лекарства могат да преминават практически безразборно през клетъчните мембрани на всички органи на тялото, което също, разбира се, е минус.
Начини за преодоляване на кръвно-мозъчната бариера
Истински пробив беше използването на хирургичен метод за преодоляване на BBB, разработен от неврохирург от Тексаския университет в Далас. Методът се състои във въвеждането на хиперосмоларен разтвор на манитол в артерията, водеща към мозъка. Поради осмоларитета (количеството разтворено вещество в хиперосмоларен разтвор на манитол надвишава това вътре в ендотелните клетки, следователно, според закона на осмозата, водата се движи към по-висока концентрация на разтворено вещество), ендотелните клетки губят вода, свиват се, тесни контакти между тях прекъсване и в BBB се образува временен дефект, който позволява на лекарствата, инжектирани в същата артерия, да преминат в мозъчната тъкан. Такова временно отваряне на BBB продължава от 40 минути до 2 часа, след което ендотелните клетки и контактите между тях се възстановяват. Тази техника се оказва благотворна за пациенти с диагностицирани мозъчни тумори, когато туморът реагира добре на химиотерапия, но само ако химиотерапевтичното лекарство достигне до мозъчната тъкан и се натрупва в областта на инфилтрация на злокачествени клетки в необходимата концентрация.
Това е само един от начините за преодоляване на BBB. Има поне интересни начини, те са обобщени в диаграмата по-долу. Надяваме се, че след като ги прочете, някой ще пожелае да се задълбочи в темата, за да разбере възможностите за манипулиране на кръвно-мозъчната бариера и как точно контролирането на нейното функциониране може да помогне в борбата с различни заболявания.
Източници:
Ангажиране на невронауката за напредък на транслационни изследвания в биологията на мозъчната бариера
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Отваряне на кръвно-мозъчната бариера – преглед на начините за отваряне на BBB
Ендотелни прогениторни клетки в развитието и възстановяването на мозъчния ендотел - върху образуването и моделирането на BBB
Обратно към номера
Алгоритъм за избор на антибактериални лекарства в интензивното отделение
Автори: V.I. Черний, A.N. Колесников, И.В. Кузнецова и др., Катедра по анестезиология, интензивно лечение и медицина при спешни състояния, Факултет за следдипломно обучение, Донецки национален медицински университет. М. Горки
Практическо приложение на основните принципи за предписване на антибактериални лекарства (ABP) в медицината критични условиябеше внедрен от нас в клиничните бази на Донецката регионална клинична териториална медицинска асоциация (DOCTMO).
При анализ на данни за спектъра на чувствителността на ABP към изолирани патогени в отделите интензивни грижи(ITU) DOCTMO разкри тяхната хетерогенност и ниска чувствителност към почти всички ABP групи. Тази ситуация се дължи на факта, че в интензивното отделение, освен първични пациенти, има пациенти, идващи от други отделения на хирургичното и терапевтичен профил DOCTMO. Поради „смесената“ ситуация е трудно да се предпише ефективна антибиотична терапия, докато не се получи информация за индивидуалната чувствителност. В тази връзка беше разработена програма за алгоритмизиране за предписване на емпирична деескалационна терапия.
Необходимостта от диференциране на вътреболничните инфекции в тези, придобити в интензивното отделение и възникнали в други отделения на болницата, е свързана не с различната локализация на тези инфекции, а със спецификата на спектъра на патогените и тяхната антибиотична чувствителност. За разлика от соматичните отделения, включително специализираните хирургични отделения, интензивното отделение има значително по-висок дял на инфекциозните усложнения от горните и долните респираторен тракти първична бактериемия.
Като се вземат предвид стабилните патогени, идентифицирани в DOCTMO, които реализират нозокомиална инфекция в продължение на 6 години, топографията на колонизация от някои патогени на отделите DOCTMO и динамиката на този процес заедно с динамиката на промените в чувствителността на преобладаващите щамове са на интереси. Този подход е най-подходящ от гледна точка на възпрепятстване на селекцията на резистентни щамове в интензивното отделение.
Основната стъпка от тази програма беше условното разделяне на векторите на потока на пациенти в интензивно отделение, които се нуждаят от AB терапия в следните групи:
1. Първични пациенти - пациенти със симптоми на инфекция, придобита в обществото, преди това (поне 48 часа) не са били лекувани в болница (т.е. нямат болнични щамове на микроорганизми).
2. Пациенти, прехвърлени в интензивното отделение от други отделения на DOCTMO (хирургични и терапевтични).
3. Пациенти в изключително тежко състояние, които са на продължително лечение изкуствена вентилациябели дробове (IVL) (с висок риск от развитие на пневмония, свързана с вентилатор).
4. Пациенти, които са продължително време в интензивното отделение (с висок риск от нозокомиална инфекция).
Въз основа на анализа на спектъра на основните вектори на потока от пациенти в интензивното отделение, беше идентифицирана чувствителността на основните патогени и беше разработена политика на деескалационна антибиотична терапия (ABT) (докато данните за индивидуалната чувствителност не бъдат получени получени): при първични пациенти (според данните на поликлиниката) се разкрива тенденция към преобладаване на грам-положителна флора (до 59%). Най-тежката инфекция, която не е свързана с операция или, по-често, свързана с нея, е пневмония, придобита в обществото. Инфекция на дихателните пътища, придобита в обществото (CIRI) е инфекция, която се проявява у дома или през първите 48 часа след хоспитализацията.
Най-честите две форми на VIDP: обостряне на хроничен бронхит и пневмония, придобита в обществото (IHP).
Напоследък се наблюдава тенденция към повишаване на заболеваемостта от AHP, особено на фона на тежка грипна инфекция. Тежък IUP се счита за (критерии на Американското торакално общество) при наличие на поне 3 признака:
- дихателна честота повече от 30 вдишвания в минута;
- диастолно кръвно налягане< 60 мм рт.ст.;
- хипоксемия с парциално налягане на кислорода< 8 кПа (60 мм рт.ст.);
- необходимостта от механична вентилация на белите дробове;
- признаци на двустранно възпаление или увреждане на няколко лоба;
- необходимостта от лечение с вазопресорни лекарства за 4 часа или повече.
В основата на патогенезата на AIV е микроаспирацията на бактериите, които изграждат нормална микрофлорагорните дихателни пътища (URT). В този случай е важна масивността на дозата на микроорганизмите или тяхната повишена вирулентност на фона на намаляване на противоинфекциозната защита на долните дихателни пътища (NDP).
По-рядко наблюдаван път на поява на AIV е вдишването на аерозол, съдържащ патогена, което обикновено се наблюдава при инфекция със задължителни патогени.
Още по-малко важно по отношение на честотата на поява е хематогенното разпространение на микроорганизми от извънбелодробния огнище на инфекцията (трикуспиден ендокардит, септичен тромбофлебит на тазовите вени) и директното разпространение на инфекцията от съседни засегнати тъкани (абсцес на черния дроб, проникващи рани на гръдна кухина и др.).
Стабилни патогени на AIV са:
- Streptococcus pneumoniae - 30-50%;
- Haemophilus influenzae - 10-20%;
- Chlamydia pneumoniae;
- Mycoplasma pneumoniae - до 20%.
При така наречената аспирационна пневмония, която се среща в 6-10% от случаите на фона на умствена изостаналост, енцефалопатия, травма, мозъчно-съдови заболявания, причинителите са анаероби на оралната микрофлора (Peptostreptococcus spp., Bacteroideslon spp., ., и др.).
Антибиотична чувствителност
Често мултирезистентност, ограничен избор на антибиотици. Чувствителност към повечето антибиотици (с изключение на лактами).
Постинфлуенцата пневмония се причинява по-често от хемолитичен стрептокок от серогрупа А (Streptococcus pyogenes), S. aureus, H. influenzae или S. pneumoniae. Напоследък най-актуален е проблемът с придобития в обществото метицилин-резистентен стафилокок (MRSA) (Таблица 1).
Повечето изследователи вярват, че вирулентността на MRSA е свързана с гени, кодиращи левкоцидиновата субединицата Panton-Valentine. Честотата на S. aureus, произвеждаща PVL, достига 85% при щамове, придобити в обществото. Именно S. aureus причини повече от 73% от смъртните случаи от бактериални инфекции по време на грипната епидемия в САЩ през 2006-2007 г.
Основните проблеми при лечението на AIV са:
1. Емпиричен подход (патогените се идентифицират рядко, тестовете могат да отнемат много време).
2. Съпротивление:
а) естествени – някои бактерии са нечувствителни към определени класове лекарства (Micoplasma spp., например, не е чувствителна към аминопеницилини);
б) придобити (развива се в хода на антибиотична терапия):
- трансфер на плазмиди (най-бързият и често срещан процес);
- хромозомни мутации (относително рядък и бавен процес).
3. Избор на дозата и продължителността на терапията.
4. Податливостта на пациента към терапия (зависи от начина на приложение, честотата на приложение, поносимостта към лекарството).
Антибиотична резистентност
Пневмокок:
- са развили резистентност към пеницилини чрез модифициране на пеницилин-свързващия протеин на бактериалната стена;
- стават все по-устойчиви на макролиди, тетрациклини и хлорамфеникол;
- запазват висока чувствителност към нови флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis:
- са развили резистентност към β-лактамни антибиотици чрез синтеза на β-лактамази;
- някои щамове на Haemophilus също са устойчиви на хлорамфеникол и триметоприм;
- запазват висока чувствителност към нови флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).
В съответствие с протокола за оказване на грижи за пациенти с пневмония, одобрен със заповед на Министерството на здравеопазването на Украйна № 128 от 19.03.2007 г., при отсъствие клиничен ефектот началната доза за 48-78 часа, лечението на AIV продължава с респираторни флуорохинолони от III-IV поколения.
1. Амбулаторни пациенти:
- доксициклин (вибрамицин D), макролид (рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) или респираторен флуорохинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин); при хора в напреднала възраст или със SP: респираторни флуорохинолони (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).
2. Хоспитализирани пациенти:
- цефалоспорин II-III поколения + макролид;
- амоксицилин / клавуланат + макролид;
- респираторни флуорохинолони (левофлоксацин (лефлоцин), гати-флоксацин (бигафлон)).
3. Streptococcus pneumoniae PR:
- цефотаксим, цефтриаксон или респираторен флуорохинолон (левофлоксацин (лефлоцин), гатифлоксацин (бигафлон)).
По отношение на тази категория пациенти, според нашия клиничен опит и международни препоръки, най-ефективното предписание като начална терапия на комбинация от защитени аминопеницилини (тиментин, аугментин, амоксиклав, амписулбин, уназин) с подходящи за интравенозно приложение макролиди - кларитромицин (клацид), рокситромицин (Rulid), Сумамед и др. Или комбинация от защитени цефалоспорини (цефоперазон / сулбактам - сулперазон) с макролиди.
При първоначална тежест на пациенти с AIV се препоръчва предписване на респираторни флуорохинолони - моксифлоксацин (авелокс) или гатифлоксацин (бигафлон, тебрис, флоксиум). Възможен вариантизползването на нов карбапенем, ертапенем (invanz), може да се използва както на доболничния, така и на болничния етап.
При липса на ефект от терапията се препоръчва да се подозира наличието на PVL S. aureus и да се започне лечение по алгоритъма (фиг. 1).
Теоретично и практически е необходимо да се даде предпочитание на комбинацията от линезолид (Zyvox) и клиндамицин (Dalacin), тъй като те намаляват производството на екзотоксини и значително потискат производството на PVL още в началото на лечението. Тази комбинация обаче не може да бъде емпирично определена поради потенциална възможностналичието на резистентност към т. нар. макролид-линкозамид-стрептограмин В (MLSB) -индуцируем тип.
При пациенти с хирургичен профил (фиг. 2-7) все още преобладава смесената микрофлора от грам-отрицателни и грам-положителни аероби. Около 30% отстъпка общата сумаса заети от ентеробактерии, представени както като монокултура, така и в комбинация с ентерококи (до 29%), стафилококи (до 36%), стрептококи (до 20%), а понякога и Pseudomonas aeruginosa (не повече от 10-15%) ). В продължение на 10 години процентът в тази група микроорганизми се промени, Escherichia coli и Enterococcus държаха водеща позиция, но през последните 2 години делът на S. aureus фундаментално се увеличи. Pseudomonas aeruginosa започна да се изолира много по-рядко.
В момента проблемът за лечение на пациенти с гнойни хирургична инфекцияостава един от най-актуалните във връзка с високо нивосмъртност и голям брой следоперативни гнойно-септични усложнения. Очевидно е, че лечението на пациенти с гнойна инфекция не може да се ограничава само до решаване на чисто хирургични проблеми, колкото и очевиден да е напредъкът в решаването им. Успехът на лечението на пациентите се осигурява от набор от мерки, при които важна ролярационална антибиотична терапия играе. От гледна точка на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства, най-приемливите за лечение на перитонит са антибактериалните лекарства, които бързо създават минимална потискаща концентрация в кръвта, жлъчката и абсцесните кухини, имат дълъг полуживот, възможност за интрамускулно и интравенозно приложение и минимално количество странични ефекти... При избора на антибиотик от голямо значение е и неговото влияние върху отделянето на ендотоксини.
Коломицин (колистин, група от полимиксини), в допълнение към бактериалната си активност, чрез свързване с липиди А, който е бактериален ендотоксин, неутрализира биологичния ефект на липополизахаридите (LPS): 1 mg коломицин свързва 5 mg ендотоксин.
Предпочитание трябва да се даде на лекарства, които не повишават значително нивото на ендотоксините в кръвта. В този случай, като начална емпирична деескалационна терапия, според данните за чувствителност е необходима комбинация от АБП.
Избраните ABP са аминогликозиди (нетромицин), карбапенеми (дорибакс, тиенам, меронем) и флуорохинолони (авелокс, бигафлон). Като комбинация при лечението на перитонит е необходимо добавянето на метронидазол.
Като се има предвид резистентността на микроорганизмите, която се развива през последните години поради бета-лактамазата с разширен спектър, най-обещаващо е да се използват както пеницилини (тиментин), така и цефалоспорини (сулперазон), защитени от действието на лактамазите. Актуално е и широкото използване на новия карбапенем – дорипенем (doribax), който има широк спектър на действие и минимален потенциал за развитие на резистентност. Използването на незащитени цефалоспорини вече доведе до критично намаляване на чувствителността към повечето от тях.
При пациенти от гръдни отдели (фиг. 8), където преобладава грам-отрицателната флора (68%) с преобладаване на псевдомонади (32)% и ентеробактерии (32%), в момента клиницистите разполагат с ограничен брой антибактериални средства... В низходящ ред на in vitro активността тези лекарства могат да бъдат представени по следния начин: коломицин> авелокс> бигафлон> дорипенем> имипенем> нетромицин. Трудно е да се предвиди чувствителността към тези лекарства за всеки отделен случай. Не е установена резистентност само към коломицин. За да се засили бактерицидният ефект (% умъртвяване) и да се предотврати развитието на резистентност в хода на терапията за инфекция, ABT изисква комбиниран подход.
Пациенти от различни отделения от хирургическия профил
Пациентите, приети от УНГ отделението през 2007-2008 г., се характеризират с умерено разпространение на грам-положителна флора, вероятно поради извънболнични щамове (фиг. 9). Наличието на грам-отрицателна флора показва болнични щамове... Като се имат предвид променените условия на бактериалния пейзаж, за тези пациенти се препоръчват следните ABP: макролиди (кларитромиклацид SR) => респираторни флуорохинолони (моксифлоксацин, гатифлоксацин)> защитени цефалоспорини (сулперазон). За резистентни щамове: дорипенем => ертапенем => гликопептиди (ванкомицин, тейкопланин) => линезолид.
Увеличаването на специфичното тегло на Pseudomonas aeruginosa при пациенти на УНГ отделението не е случайно и очевидно се дължи на факта, че в много клинични ситуации патологичен процесима мултиорганен характер.
За пациентите на клиниката по неврохирургия DOCTMO (фиг. 11, 12) хетерогенността на потоците, която се отбелязва в интензивното отделение на регионалния център за интензивно лечение, не е толкова характерна. През последните 5 години практически не са установени промени в микробиологичния ландшафт. Въз основа на определението за чувствителност, практически единствената група лекарства, подходящи за използване в неврохирургията, са карбапенемите, по-специално меропенем, дорипенем.
При менингит с бактериален произход проникването на антибиотици през кръвно-мозъчната бариера (ГВБ) е изключително трудно, въпреки че леко се увеличава при възпаление на менингеалните мембрани.
Честотата на бактериалния менингит е средно около 3 случая на 100 хиляди от населението. В повече от 80% от случаите бактериалният менингит се причинява от N. meningitidis, S. pneumoniae и H. influenzae. В Русия N.meningitidis е причина за около 60% от случаите на бактериален менингит, S.pneumoniae - 30% и H.influenzae - 10%. Трябва да се отбележи, че в развитите страни, след въвеждането на широкомащабна ваксинация срещу H. influenzae тип В, честотата на бактериалния менингит с тази етиология е намаляла с повече от 90%. В допълнение, бактериалният менингит може да бъде причинен от други микроорганизми (листерии, стрептококи от група В, ентеробактерии, S. aureus и др.) (Таблица 2).
Причинителите на бактериалния менингит могат да бъдат спирохети: при лаймска болест при 10-15% от пациентите през първите 2 седмици. след инфекция има менингеален синдром... Като цяло етиологията до голяма степен се определя от възрастта и преморбидния фон на пациентите.
Бактериалният менингит може да възникне в болница след неврохирургични или оториноларингологични операции; в този случай важна роля в етиологията играят грам-отрицателна (до 40%) и грам-положителна флора (до 30%). Нозокомиалната флора като правило се характеризира с висока резистентност, а смъртността при тази етиология достига 23-28%.
Избор на антимикробни лекарства за менингит
Успехът на лечението на остър бактериален менингит зависи от редица фактори, преди всичко от навременността и правилността на назначаването на антимикробни лекарства (AMP). При избора на антибиотици трябва да се помни, че не всички те проникват добре в ГВВ (таблици 3, 4).
Антимикробната терапия трябва да започне веднага след поставяне на предварителна диагноза. Важно е преди прилагането на антибиотици да се извършат лумбална пункция и вземане на проби (CSF, кръв) за микробиологично изследване.
Ако бързи методидиагностиката не позволява предварително идентифициране на патогена или поради някаква причина има забавяне на изпълнението лумбална пункция, тогава емпирично се предписва антибиотична терапия (Таблица 5). Изборът на AMP в тази ситуация е продиктуван от необходимостта от покриване на целия спектър от най-вероятните патогени.
При менингит, бета-лактамните лекарства от групата на пеницилин, цефалоспорини III поколение, карбапенеми проникват в цереброспиналната течност в значителни количества; флуорохинолони, ванкомицин b гликопептид големи дози, химиотерапевтични лекарства: хлорамфеникол, метронидазол, диоксидин (Таблица 7).
В неврохирургията антибиотичната терапия на вътречерепните вътреболнични усложнения се основава на цял комплекс от обективни клинични и лабораторни, включително микробиологични показатели, които определят взаимодействието на антибиотика, макроорганизма на пациента и бактериалния патоген. Важно е спешното начало на антибиотична терапия по емпирични схеми, като се вземе предвид най-вероятният нозокомиален патоген с известно ниво на антибиотична резистентност или използването на широкоспектърни лекарства за парентерално приложение и ендолумбално - 0,5-1,0% разтвор на диоксидин. Според резултатите от експресната микроскопия на нативната CSF, оцветена по Грам, е възможна навременна корекция на емпиричната антибиотична терапия, като се вземат предвид определянето на тинкториални и морфологични свойства (грам-положителни, грам-отрицателни бактерии, коки, пръчици).
Етиологичната причина за мозъчен абсцес може да бъде бактерии, гъбички, протозои и хелминти. Най-честите бактериални патогени са зелените стрептококи (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius), които се срещат в 70% от случаите. В 30-60% от случаите те са придружени от други бактерии. S.aureus се засява при 10-15% от пациентите, често в монокултура, особено при TBI, инфекциозен ендокардит... Анаероби се изолират в 40-100% от случаите, а в 20-40% са бактероиди или превотели. Enterobacteriaceae се срещат в 23-33% от случаите, особено често при отогенна инфекция или при пациенти с имунологични нарушения.
При използване на имуносупресивна терапия, широкоспектърни антибиотици, кортикостероиди, рискът от развитие на мозъчен абсцес с гъбична етиология се увеличава. Както при менингита, етиологията на мозъчния абсцес зависи от преморбидния фон (Таблица 8).
Изборът на антимикробни лекарства за мозъчен абсцес
Това заболяване изисква, наред с хирургичното лечение, използването на AMP. До изясняване на етиологията на процеса емпирично се предписват антибактериални средства (Таблица 9). След идентифициране на патогена може да се наложи смяна на антибиотиците. При лечението на мозъчен абсцес, както при остър менингит, се използват максималните дози лекарства (Таблица 10).
Рационалната схема на антибиотична терапия при бактериални усложнения на интракраниална локализация в неврохирургията включва използването на комбинирани начини на приложение на лекарството:
1) парентерално - интравенозно, интрамускулно - като се вземе предвид диференцираното проникване на лекарства през BBB и създаването на терапевтични концентрации при монотерапия или комбинирана антибиотична терапия за постигане на синергично взаимодействие;
2) интратекално - инжектиране в цереброспиналната течност (ендолумбална, интравентрикуларна, въвеждане в дренажа, субокципитална), като се вземе предвид рационалния избор на лекарства (аминогликозиди, диоксидин, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин) за постигане на синергично взаимодействие парентерално приложени антибиотици (Таблица 11);
3) регионално въведение:
а) продължителна интраартериална (интракаротидна) инфузия при дрениране на повърхностната темпорална артерия до нивото на бифуркация на общата каротидна артерияи прилагане на лекарства с помощта на инфузионна помпа;
б) интрааортния метод за приложение на пеницилин, разработен и използван в Централна военна болница. Н. Бурденко в Москва, което включва катетеризация на феморалната артерия през аортата до отвора на общата каротидна артерия под рентгенов контрол и въвеждане на антибиотици с инфузомат. Регионалният път все още не е намерил широко приложение поради технически трудности, използването му изисква допълнително ендолумбално приложение на адекватни антибиотици.
Избор на антибиотици за парентерално приложение:
1. Бета-лактамни антибиотици.
1.1. Пеницилини. Според V.V. Лебедев и В.В. Krylova (1998), използват бензилпеницилин натриева сол в големи дози - до 42 милиона единици на ден (7 милиона единици на всеки 4 часа).
Използваното по-рано широкоспектърно лекарство от първа линия за лечение на менингит - ампицилин - се предписва само със селективна чувствителност, тъй като повечето съвременни патогени са резистентни към този антибиотик. Доза ампицилин за възрастни - до 10 g или повече, разделена на 4-6 приема; за деца - до 150-200 mg / kg, разделени на 4-6 приема.
При лечението на нозокомиален менингит, причинен от нов „проблемен“ мултирезистентен патоген Acinetobacter baumannii, според M.E. Хименес-Мехиас, показа значителна ефективност комбинирано лекарство- ампицилин/сулбактам (уназин), който се прилага при пациенти над 12-годишна възраст в доза от 2 g на всеки 6 часа (максимална дневна доза 12 g) в комбинация с интратекално приложение на аминогликозиди: нетилмицин - 15-20 mg/ ден или амикацин - 15 mg / ден.
1.2. Цефалоспорини от трето поколение - цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим. Емпиричните схеми на антибиотична терапия с цефалоспорини от трето поколение, предложени през 80-те години на миналия век, революционизираха лечението на менингит, включително постоперативен и посттравматичен менингит.
Според J.J. Scheld (1989), при грам-отрицателен менингит, излекуването с употребата на цефалоспорини III поколение достига 78-94% в сравнение със смъртността от 40-90% при използване на стандартните схеми "хлорамфеникол + гентамицин". Р.Г. Finch (1990) показва висока ефикасност на цефалоспорини от 3-то поколение при лечение на менингит, вентрикулит, постоперативни стафилококови абсцеси на гръбначния и главния мозък.
Цефалоспорините от трето поколение създават терапевтични концентрации в цереброспиналната течност за повечето патогени на менингит, с изключение на Pseudomonas aeruginosa, ацинетобактер, ентерококи и листерии. Цефалоспорините от трето поколение са част от лекарствата за избор на емпиричен режим на комбинирана антибиотична терапия за болничен менингит: "CP III + аминогликозид" или "CP III + рифампицин ± ванкомицин". Сред цефалоспорините от трето поколение цефтриаксон има значителни предимства пред цефотаксим и цефтазидим поради своите фармакокинетични характеристики - полуживот от 8 часа при възрастни и 16 часа при новородени, "двоен" път на екскреция (бъбреци и черен дроб), значителен но обратимо свързване с протеини серум, което гарантира запазването високи концентрациицефтриаксон в органите и тъканите за повече от 24 часа и възможността за прилагане на лекарството само 2 пъти на ден при менингит.
1.3. Карбапенеми - меропенем, дорипенем. Представители на нов клас бета-лактамни антибиотици - карбапенеми - имат най-широк спектър антимикробна активностсред съвременните антибактериални средства, покриващи 98% от бактериалните патогени човешкото тяло, включително всички видове клинично значими анаероби. Изключение прави малка група аероби: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, метицилин-резистентни щамове на Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis.
Карбапенемовите антибиотици се характеризират със задоволителни фармакодинамични и фармакокинетични характеристики - пропускливост през хистохематологични бариери, включително BBB, значително ниво на бионаличност в тъканите; добра поносимост при високи дози; имат изразена стабилност към съществуващите бета-лактамази и незначително ниво на развитие на антибиотична резистентност.
За карбапенемите е определен изразен постантибиотичен ефект срещу аеробна грам-отрицателна микрофлора, включително Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, както и анаеробите Bacteroides fragilis. По отношение на метицилин-резистентните щамове на Staphylococcus aureus, карбапенемите си взаимодействат синергично в комбинация с ванкомицин, пеницилини, цефалоспорини; за Pseudomonas aeruginosa, в комбинация с гентамицин или други аминогликозиди.
Иновативният карбапенем, който се появи на украинския пазар през 2009 г., вече показа отлични резултати при лечението на тежки форми инфекциозни процесиразлична локализация. Основните му предимства са най-широкият спектър на действие и бактерицидно действие срещу повечето грам-положителни и грам-отрицателни, аеробни и анаеробни патогени, стабилност към хидролиза от различни β-лактамази (включително бета-лактамази с разширен спектър), повишена активност срещу неферментиращи бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), Благоприятни фармакокинетични параметри и профил на безопасност. Освен това дорипенемът има нисък потенциал за развитие на резистентност, което позволява на лекарството да остане ефективно. дълго време... Поради високата си стабилност, може да се използва като продължителни инфузии (4 часа) срещу щамове с междинна резистентност.
Меропенем е второто антибактериално лекарство от групата на карбапенемите, одобрено за употреба в клиничната практика от 1994 г., регистрирано в Украйна през 1998 г. В множество контролирани клинични проучвания меропенемът е показал висока ефективност при лечението на тежки форми на инфекциозни процеси, включително вътречерепни инфекции . Според П.В. Марютин, употребата на меропенем е оправдана в неврохирургията под формата както на емпиричен изходен антибиотик, така и на таргетно лекарство в случаи на тежка политравма, включително TBI. Използва се при вторичен менингоенцефалит и консервативно лечениеинтрацеребрални абсцеси при възрастни пациенти. Назначаването на меропенем е препоръчително под формата на етиотропно лекарство за таргетна терапия за гнойни процеси с вътречерепна локализация, като се вземе предвид приоритетната грам-отрицателна болнична мултирезистентна микрофлора - Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, в случай на инфекция. усложнения на интра- и екстракраниална локализация, особено септични инфекции на интракраниална и екстракраниална локализация.
Доклад на персонала на Института по педиатрия на Руската академия на медицинските науки (G.V. Yatsyk, 1998) за ефективно използванелекарство в неонатологията при пациенти с гнойно-септични процеси, включително менингит, направи възможно изоставянето на комбинираната антибиотична терапия в полза на монотерапията с меропенем и значително разширена клинична употребаантибиотик при новородени, тъй като инструкциите за употреба на меропенем за интравенозно приложение препоръчват предписването на лекарството от 3-месечна възраст. Важно предимство на меропенем е неговата по-голяма безопасност в сравнение с имипенем, когато се използва в детска възраст (неонатология). Основните характеристики на имипенем са:
1. Известен токсичен ефект върху централната нервна система (ЦНС) на имипенем, свързан с неговата епилептогенна активност, която потенцира конвулсивен синдром... В тази връзка имипенемът не е показан за лечение на менингит и има ограничена употреба при пациенти с TBI.
2. Известен нефротоксичен ефект на циластатин, инхибитор на инактивирането на имипенем в бъбреците.
3. Превъзходна активност срещу грам-положителни бактерии и намалена (5-10 пъти) срещу грам-отрицателни микроорганизми.
- меропенем - 1,0-2,0 g 3 пъти дневно (до 6 g / ден);
- деца над 28 дни: меропенем - 60-120 mg / kg на ден, разделени на 3 приема;
- деца на възраст 3 месеца. до 12 години: меропенем - 40 mg / kg 3 пъти на ден;
- новородени: меропенем - 15-20 mg / kg на ден.
2. Антимикробно химиотерапевтично лекарство - диоксидин, производно на ди-N-хидроксихиноксалин, има широк антимикробен спектър на бактерицидно действие, към него са силно чувствителни както аероби, така и факултативни анаероби: стафилококи, стрептококи, enterobacteria, Pseudomonas. Лекарството показва изразена активност спрямо повечето анаеробни бактерии: бактероиди, пептококи. Когато се прилага парентерално, диоксидинът прониква в BBB и създава терапевтични концентрации за менингит, причинен от бактериални патогени, включително такива от болничен произход с високо ниво на антибиотична резистентност.
Лекарството има мутагенни, тератогенни и ембриотоксични свойства и е одобрено за интравенозно приложение при възрастни. През 1989 г. Министерството на здравеопазването на СССР разреши клиничното изпитване на диоксидин при новородени по здравословни причини с неефективността на предишната антибиотична терапия за гнойно-септични заболявания, включително менингит, в комбинация с коректор на цитогенетичния ефект - бемитил.
NS Богомолова обосновава комбинираното използване на бета-лактами и диоксидин, което потенцира бактерицидния ефект на антибиотиците.
Препоръчителни дози диоксидин за интравенозно приложение (емпирична терапия): за възрастни - 0,5% разтвор от 0,6-0,9 g в 2-3 приема; новородени по здравословни причини с менингит, сепсис - дневна доза не повече от 10 mg/kg интравенозно капково в 2 приема + бемитил в дневна доза 20 mg/kg в 2 приема.
3. Флуорохинолони - ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин.
През последните години новите синтетични антимикробни лекарства с коренно различен механизъм на антимикробен ефект от съществуващите антибиотици - инхибиране на ДНК гиразата на микробна клетка и нарушаване на биосинтеза на бактериална ДНК, оптимални фармакокинетични и фармакодинамични характеристики - се оказаха доста надеждни и ефективни. Системната употреба на флуорохинолони осигурява висока антибактериална активност при тежки форми на вторичен бактериален менингит, причинен от мултирезистентни патогени с нозокомиален произход, включително стрептококови инфекции (при използване на "нови" флуорохинолони - левофлоксацин, гатифлоксацин).
Флуорохинолоните се използват за лечение на вторичен менингит със селективна чувствителност към тях. Те се прилагат интравенозно в режим на таргетна или емпирична терапия с неефективност на предишно антибактериално лечение.
Основните характеристики на флуорохинолоните:
1. Механизъм на действие – инхибиране на ДНК гиразата на микробната клетка, което води до нарушаване на биосинтеза на бактериална ДНК.
2. Широк антимикробен спектър, включително грам-отрицателни, грам-положителни анаеробни и атипични микроорганизми.
3. Оптимални фармакодинамични и фармакокинетични свойства: проникват добре в тъканите, органите, биологични течности, през хистохематологичните бариери, включително BBB; имат висока степен на бионаличност.
4. Относително ниска токсичност и добра поносимост от пациентите.
5. Системно действие при генерализирани форми на инфекции и изразен постантибиотичен ефект.
6. Широки показания за употреба: бактериални инфекции с различна локализация, включително на централната нервна система.
7. Ограничена употреба в педиатрията (поради артротоксичност, установена експериментално за някои видове животни в определени възрастови периоди).
3.1. Ципрофлоксацин има широк антимикробен спектър, проявява максимална активност срещу псевдомонади, особено P. aeruginosa; предписан за менингит в режим на монотерапия (400 mg 3 пъти или 800 mg 2 пъти дневно интравенозно капково) или комбинирана антибиотична терапия: парентералното приложение на ципрофлоксацин се допълва с интратекално приложение на 20 mg амикацин на ден.
3.2. Офлоксацин има по-оптимални фармакокинетични характеристики в сравнение с ципрофлоксацин и бионаличност на ниво 95-100%; показва по-изразена активност срещу стафилококи и стрептококи. Предписва се в доза от 400 mg 2 пъти на ден.
3.3. Пефлоксацин, в сравнение с ципрофлоксацин, проявява по-голяма антистафилококова активност и по-малко срещу ентеробактерии, ацинетобактерии и Pseudomonas aeruginosa. Има продължителен ефект, има бионаличност 100%, бързо прониква в кожата и мускулната тъкан, натрупва се в полинуклеарни клетки и макрофаги и активира фагоцитозата. Предписвайте в доза от 400 mg 2-3 пъти на ден или 800 mg 2 пъти на ден.
3.4. Левофлоксацин (лефлоксацин + флоксацин) в сравнение с ципрофлоксацин и офлоксацин има 2-4 пъти по-голяма активност спрямо грам-положителната и грам-отрицателната флора, 100 пъти по-рядко от ципрофлоксацин води до резистентни мутации на пневмокока. Според проучването TRUST, за периода от 2000 до 2005 г., чувствителността на микроорганизмите към левофлоксацин практически не се е променила (от 0 до 0,5%). Поради повишената си антипневмококова активност, левофлоксацин е първият флуорохинолон, одобрен от FDA (Американската администрация по храните и лекарствата) за лечение на пневмония, причинена от устойчиви на пеницилин пневмококи. Левофлоксацин е силно активен срещу продуциращи и непродуциращи β-лактамазни щамове на микроорганизми. Поради дългия полуживот и изразения постантибиотичен ефект е възможно лекарството да се предписва веднъж дневно. В допълнение, левофлоксацин понастоящем е признат за най-безопасния флуорохинолон (до 2001 г. 150 милиона души в света са били лекувани с левофлоксацин, в никакъв случай не са били животозастрашаващи нежелани реакциине е идентифициран). В Съединените щати употребата на кратки курсове на лечение с високи дози с левофлоксацин (750 mg 1 път / ден в продължение на 5 дни) е официално одобрена при хора над 18 години с нормална бъбречна функция при пневмония, придобита в обществото, бактериален синузит , усложнени инфекции пикочните пътищаи остър пиелонефрит. При инфекция с Pseudomonas aeruginosa е установена висока активност на левофлоксацин в доза от 750 mg. Предписвайте в доза от 500 mg 1-2 пъти на ден или 750 mg 1 път на ден.
3.5. Gatifloxacin - "дихателен" + "антианаеробен" флуорохинолон IV поколение. Има по-широк спектър на действие от флуорохинолоните от по-ранни поколения. Има повишена антианаеробна активност, което позволява ефективно да се използва при тежки болнични инфекции. Има дълъг полуживот и изразен постантибиотичен ефект. Той прониква добре в почти всички органи и тъкани, образувайки концентрации, достатъчни за бактерициден ефект, и следователно е ефективен при лечението на инфекции от почти всяка локализация.
3.6. Моксифлоксацин е флуорохинолон от IV поколение с висока активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни аеробни микроби, атипични микроорганизми и анаероби, има най-балансирания антимикробен спектър сред всички антибактериални лекарства срещу инфекции на дихателните пътища, придобити в обществото, в режим на поетапна монотерапия. да се използва успешно за лечение пневмония, придобита в обществото, усложнена интраабдоминална инфекция с различна локализация, усложнена инфекция на кожата и меките тъкани (включително инфектирано диабетно стъпало), възпалителни заболявания на тазовите органи. Моксифлоксацин има добър профил на безопасност и поносимост.
Поради уникалния механизъм на бактерицидно действие (ефект върху генетичния апарат на микробната клетка), флуорохинолоните не предизвикват масово освобождаване на бактериални ендотоксини, което е изключително важно при лечението на генерализирани инфекции, при които масивното освобождаване на ендотоксини може да доведе до ендотоксичен шок.
Използване в педиатрията (неонатология). Светът е обобщил 2000 наблюдения за употребата на флуорохинолони ("терапия на отчаянието") с неефективността на предишната антибиотична терапия и селективната чувствителност към тях, като се вземе предвид:
а) широк антимикробен спектър, включително "проблемни" мултирезистентни патогени;
б) задоволителни фармакокинетични характеристики - високо ниво на концентрация и добра дифузия в тъканите; достигане на терапевтична концентрация в цереброспиналната течност, която е 60% от концентрацията в серума;
в) добра поносимост и ниска честота на нежеланите реакции.
4. Метронидазол е високоефективно анаеробно химиотерапевтично лекарство, има оптимални фармакокинетични и фармакодинамични свойства, прониква добре в тъканите, органите, чрез ГВВ, достигайки терапевтични концентрации в цереброспиналната течност за повечето анаеробни патогени (Bacteroides spp., diffici Clost). Clostridium sppp Peptococcus spp.).
5. Гликопептиди (ванкомицин, тейкопланин). Във връзка с рязкото нарастване на стафилококови и стрептококови инфекции, причинени от мултирезистентни към бета-лактами, макролиди, аминогликозиди, тетрациклини патогени (метицилин-резистентни щамове на Staphylococcus aureus, коагулазо-отрицателни щамове S. viridans и мултирезистентни щамове на Enterococcus щамове faaviridans; E. faecium), имаше спешна нужда от използване на гликопептиди, силно активни срещу грам-положителни "проблемни" микроорганизми.
Механизмът на действие на гликопептидите се различава от другите антибиотици и е блокиране на синтеза на пептидогликан на клетъчната стена на грам-положителните бактерии.
По последни данни гликопептидите в големи дози проникват в BBB и достигат терапевтични концентрации при менингит, поради което са показани за таргетна терапия на вътречерепни усложнения, причинени от „проблемни” грам-положителни патогени, и са включени в емпиричния режим на комбиниран антибиотик терапия за нозокомиален менингит "цефтицинидим +".
Рационалният избор на лекарства за инжектиране в цереброспиналната течност е интратекален (интравентрикуларен, ендолумбален, субокципитален, въвеждане в дренажа).
Интратекално се инжектират само някои антимикробни лекарства, които имат локален ефект - аминогликозиди, ванкомицин, полимиксин Е (коломицин), пеницилин натриева сол, диоксидин. Въвеждането на антибиотици, заобикалящи BBB, е високоефективно допълнение към парентералното приложение на лекарства и възможността за постигане на синергично взаимодействие на оптимални комбинации от антибиотици, прилагани по комбинирани пътища.
6. Аминогликозидите (при парентерално приложение създават субтерапевтични концентрации за менингит). Препаратите от аминогликозидната група синергично взаимодействат с парентерално приложени бета-лактами. При интратекално приложение на аминогликозиди е възможен феноменът на "дезактивиране" при кисело рН на цереброспиналната течност 6,5-7,0.
1) гентамицин - 5-10 mg / ден за възрастни;
2) амикацин - 20-30 mg / ден;
3) нетилмицин - 15-20 mg веднъж дневно;
4) стрептомицин калциев хлорид комплекс - в случай на лабораторно потвърждение на чувствителността на изолираната микрофлора, ендолумбално се прилага 0,075-0,15 g на възрастни; деца под 3 години - 0,01-0,015 g; от 3 до 7 години - 0,015-0,025 g, от 7 до 14 години - 0,03-0,05 g.
Диоксидин (емпирично) се прилага ендолумбално до 10 ml 0,5% разтвор или 2-3 ml 1% разтвор.
Ванкомицин се прилага интратекално: деца - 5-10 mg / ден, възрастни - 10-20 mg всеки ден или 5-10 mg на всеки 48-72 часа.
Полимиксин В сулфат се инжектира в гръбначния канал само с етикет "лекарство за инжектиране", разреден в изотоничен разтвор на натриев хлорид: възрастни - 5 mg (50 000 U / ден в обем 1-2 ml); новородени и деца под 12 години - от 1 mg до 2-3 mg на ден.
Натриева сол на бензилпеницилин се прилага ендолумбално при 50 000-200 000 IU в 5 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид.
По този начин ефективността на лечението на нозокомиалния менингит зависи от рационалния избор на емпирично и етиотропно лекарство (след определяне на вида на патогена и неговата антибиотична чувствителност според бактериологични изследвания), като се вземат предвид оптималните фармакокинетични характеристики - проникване през BBB и постигане на терапевтична концентрация, рационално използване на комбинирани начини на приложение на антибактериални лекарства (парентерално, интратекален байпас на BBB, интраартериално), както и адекватна доза, максимално допустима на фона на кортикостероидна терапия, необходимата честота на прилагане за поддържане на постоянно ниво на антибиотика и продължителността на курса на лечение.
Библиография
Препратките са в издание
Хистохематогенна бариера -това е съвкупност от морфологични структури, физиологични и физикохимични механизми, които функционират като едно цяло и регулират потока на вещества между кръвта и органите.
Хистохематологичните бариери участват в поддържането на хомеостазата на тялото и отделните органи. Поради наличието на хистохематогенни бариери всеки орган живее в своя специална среда, която може да се различава значително от състава на отделните съставки. Особено мощни бариери съществуват между мозъка, кръвта и тъканите на половите жлези, кръвта и влагата на очните камери, кръвта на майката и плода.
Хистохематологичните бариери на различни органи имат както различия, така и редица общи структурни характеристики. Директният контакт с кръвта във всички органи има бариерен слой, образуван от ендотела на кръвоносните капиляри. В допълнение, структурите на GHB са базалната мембрана (среден слой) и адвентивните клетки на органи и тъкани (външен слой). Хистохематогенните бариери, променящи тяхната пропускливост за различни вещества, могат да ограничат или улеснят доставянето им до органа. За редица токсични вещества те са непроницаеми, в което се проявява тяхната защитна функция.
Най-важните механизми, осигуряващи функционирането на хистохематогенните бариери, се разглеждат допълнително на примера на кръвно-мозъчната бариера, чието присъствие и свойства лекарят често трябва да вземе предвид при употребата на лекарства и различни ефекти върху тялото.
Кръвно-мозъчна бариера
Кръвно-мозъчна бариерае съвкупност от морфологични структури, физиологични и физикохимични механизми, които функционират като едно цяло и регулират потока на вещества между кръвта и мозъчната тъкан.
Морфологичната основа на кръвно-мозъчната бариера е ендотелиумът и базалната мембрана на мозъчните капиляри, интерстициалните елементи и гликокаликса, невроглиалните астроцити, покриващи цялата повърхност на капилярите с краката си. Транспортните системи на ендотелиума на стените на капилярите участват в движението на вещества през кръвно-мозъчната бариера, включително везикуларен транспорт на вещества (пино- и екзоцитоза), транспортиране през канали със или без участието на протеини носители и ензимни системи които модифицират или унищожават входящите вещества. Вече беше споменато, че специализираните системи за воден транспорт функционират в нервната тъкан, използвайки аквапориновите протеини AQP1 и AQP4. Последните образуват водни канали, които регулират образуването на цереброспинална течност и обмена на вода между кръвта и мозъчната тъкан.
Мозъчните капиляри се различават от капилярите на други органи по това, че ендотелните клетки образуват непрекъсната стена. В местата на контакт външните слоеве на ендотелните клетки се сливат, образувайки така наречените "тесни контакти".
Кръвно-мозъчната бариера играе защитна и регулаторна роля за мозъка.Той предпазва мозъка от действието на редица вещества, образувани в други тъкани, чужди и токсични вещества, участва в транспортирането на вещества от кръвта към мозъка и е важен участник в механизмите на хомеостазата на междуклетъчната течност на мозъка и цереброспиналната течност.
Кръво-мозъчната бариера е селективно пропусклива за различни вещества. Някои биологично активни вещества, като катехоламините, почти не преминават през тази бариера. Единствените изключения са малки участъци от бариерата на границата с хипофизата, епифизната жлеза и някои области, където пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за много вещества е висока. В тези зони са открити канали, проникващи в ендотела и междуендотелни фисури, през които вещества от кръвта проникват в извънклетъчната течност на мозъчната тъкан или в самите тях. Високата пропускливост на кръвно-мозъчната бариера в тези зони позволява на биологично активните вещества (цитокини) да достигнат до онези неврони на хипоталамуса и жлезистите клетки, върху които е затворена регулаторната верига на невроендокринните системи на тялото.
Характерна особеност на функционирането на кръвно-мозъчната бариера е способността да променя нейната пропускливост за редица вещества при различни условия. По този начин кръвно-мозъчната бариера е в състояние чрез регулиране на пропускливостта да промени връзката между кръвта и мозъка. Регулирането се осъществява чрез промяна на броя на отворените капиляри, скоростта на кръвния поток, промените в пропускливостта клетъчни мембрани, състоянието на междуклетъчното вещество, активността на клетъчните ензимни системи, пино- и екзоцитозата. Пропускливостта на BBB може да бъде значително нарушена в условия на исхемия на мозъчната тъкан, инфекция, развитие възпалителни процесив нервната система, нейното травматично увреждане.
Смята се, че кръвно-мозъчната бариера, създавайки значителна пречка за проникването на много вещества от кръвта в мозъка, в същото време преминава добре същите вещества, образувани в мозъка в обратната посока - от мозъка в мозъка. кръв.
Пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за различните вещества е много различна. Мастноразтворимите вещества, като правило, проникват в BBB по-лесно от водоразтворимите.... Кислород, въглероден диоксид, никотин, етилов алкохол, хероин, мастноразтворими антибиотици ( хлорамфениколи т.н.)
Неразтворимата в липиди глюкоза и някои незаменими аминокиселини не могат да преминат в мозъка чрез проста дифузия. Въглехидратите се разпознават и транспортират от специални транспортери GLUT1 и GLUT3. Тази транспортна система е толкова специфична, че прави разлика между стереоизомери на D- и L-глюкоза: D-глюкоза се транспортира, но L-глюкоза не. Транспортирането на глюкоза до мозъчната тъкан е нечувствително към инсулин, но се потиска от цитохалазин В.
Носителите участват в транспорта на неутрални аминокиселини (напр. фенилаланин). За преноса на редица вещества се използват активни транспортни механизми. Например, поради активен транспорт срещу градиенти на концентрация, йони Na +, K + се пренасят аминокиселината глицин, която изпълнява функцията на инхибиторен медиатор.
По този начин преносът на вещества с помощта на различни механизми става не само през плазмените мембрани, но и през структурите на биологичните бариери. Изучаването на тези механизми е необходимо, за да се разбере същността на регулаторните процеси в организма.