Úvod
Napriek výdobytkom modernej anestézie pokračuje hľadanie menej nebezpečných liekov na anestéziu, vývoj rôznych možností viaczložkovej selektívnej anestézie, ktoré môžu výrazne znížiť ich toxicitu a nepriaznivé vedľajšie účinky.
Tvorba nových liečivých látok zahŕňa 6 etáp:
Tvorba liečivej látky pomocou počítačového modelovania.
Laboratórna syntéza.
Bioscreening a predklinické testovanie.
Klinické štúdie.
Priemyselná produkcia.
Počítačové modelovanie sa v poslednej dobe stáva čoraz sebavedomejším v praxi technológie na vytváranie nových syntetických liečivých látok. Vopred vykonaný počítačový skríning šetrí čas, materiály a námahu pri analógovom hľadaní drog. Ako predmet štúdie bolo zvolené lokálne anestetikum dikaín, ktoré má spomedzi svojich analógov vyššiu toxicitu, no zároveň nie je nahraditeľné v očnej a otorinolaryngologickej praxi. Na zníženie a udržanie alebo zvýšenie lokálneho anestetického účinku sa vyvíjajú kompozitné kompozície, ktoré navyše obsahujú antihistaminiká s obsahom blokátorov aminokyselín, adrenalínu.
Dikain patrí do triedy esterov NS kyselina -aminobenzoová (β-dimetylaminoetyléter NS hydrochlorid kyseliny -butylaminobenzoovej). Vzdialenosť C-N v 2-aminoetanolovej skupine určuje dvojbodový kontakt molekuly dikaínu s receptorom prostredníctvom dipól-dipólových a iónových interakcií.
Modifikácia molekuly dikaínu na vytvorenie nových anestetík je založená na princípe zavedenia chemických skupín a fragmentov do existujúceho anesteziofóru, ktoré zosilňujú interakciu látky s bioreceptorom, znižujú toxicitu a produkujú metabolity s pozitívnym farmakologickým účinkom.
Na základe toho sme navrhli nasledujúce možnosti pre nové molekulárne štruktúry:
Do benzénového kruhu bola zavedená „zušľachťovacia“ karboxylová skupina, dimetylaminoskupina bola nahradená farmakoaktívnejšou dietylaminoskupinou.
Alifatické n-butylový radikál je nahradený adrenalínovým zvyškom.
Aromatický základ NS kyselina α-aminobenzoová je nahradená kyselinou nikotínovou.
Benzénový kruh je nahradený piperidínovým kruhom, charakteristickým pre účinné anestetikum promedol.
V tejto práci bola vykonaná počítačová simulácia všetkých týchto štruktúr pomocou programu HyperChem. V nasledujúcich fázach počítačového dizajnu sa biologická aktivita nových anestetík skúmala pomocou programu PASS.
1. Prehľad literatúry
1.1 Lieky
Napriek obrovskému arzenálu dostupných liekov zostáva problém hľadania nových vysoko účinných liekov stále aktuálny. Je to spôsobené nedostatkom alebo nedostatočnou účinnosťou liekov na liečbu určitých chorôb; vedľajšie účinky niektorých drogy; obmedzenia doby použiteľnosti liekov; obrovská trvanlivosť liekov alebo ich liekových foriem.
Vznik každej novej originálnej liečivej látky je výsledkom rozvoja základných poznatkov a úspechov lekárskych, biologických, chemických a iných vied, intenzívneho experimentálneho výskumu, investovania veľkých materiálových nákladov. Úspechy modernej farmakoterapie sú výsledkom hlbokých teoretických štúdií primárnych mechanizmov homeostázy, molekulárnej podstaty patologických procesov, objavu a štúdia fyziologicky aktívnych zlúčenín (hormónov, mediátorov, prostaglandínov atď.). Vývoj nových chemoterapeutických látok bol uľahčený pokrokom v štúdiu primárnych mechanizmov infekčných procesov a biochémie mikroorganizmov.
Liečivo je jednozložkové alebo komplexné zloženie s profylaktickou a terapeutickou účinnosťou. Liečivá látka je individuálna chemická zlúčenina používaná ako liek.
Lieková forma - fyzický stav liek, vhodný na použitie.
Liek je dávkovaný liek v liekovej forme vhodnej na individuálne použitie a optimálnom prevedení s pripojenou anotáciou o jeho vlastnostiach a použití.
V súčasnosti každý potenciálny liek prechádza 3 štádiami štúdie: farmaceutický, farmakokinetický a farmakodynamický.
Vo farmaceutickom štádiu sa zistí prítomnosť priaznivého účinku liečivej látky, po ktorej sa podrobí predklinickej štúdii ďalších ukazovateľov. V prvom rade sa zisťuje akútna toxicita, t.j. smrteľná dávka pre 50 % pokusných zvierat. Potom sa odhalí subchronická toxicita za podmienok predĺženého (niekoľko mesiacov) podávania lieku terapeutické dávky... Zároveň sa pozorujú možné vedľajšie účinky a patologické zmeny vo všetkých telesných systémoch: teratogenita, vplyv na reprodukčnú výkonnosť a imunitný systém, embryotoxicita, mutagenita, karcinogenita, alergénnosť a iné škodlivé vedľajšie účinky. Po tejto fáze môže byť liek schválený na klinické skúšky.
V druhej fáze - farmakokinetickej - sa študuje osud liečiva v tele: cesty jeho podávania a absorpcie, distribúcia v biokvapalinách, penetrácia cez ochranné bariéry, prístup k cieľovému orgánu, cesty a rýchlosť biotransformácie cesty vylučovania z tela (močom, stolicou, potom a dýchaním).
V treťom - farmakodynamickom - štádiu sa študuje problematika rozpoznávania liečiva (alebo jeho metabolitov) cieľmi a ich následná interakcia. Ako ciele môžu slúžiť orgány, tkanivá, bunky, bunkové membrány, enzýmy, nukleové kyseliny, regulačné molekuly (hormóny, vitamíny, neurotransmitery atď.), ako aj bioreceptory. Zvažujú sa otázky štrukturálnej a stereošpecifickej komplementarity interagujúcich štruktúr, funkčnej a chemickej zhody liečivej látky alebo metabolitu s ich receptorom. Interakciu medzi liečivom a receptorom alebo akceptorom, vedúcu k aktivácii (stimulácii) alebo deaktivácii (inhibícii) biocieľa a sprevádzanú odpoveďou organizmu ako celku, zabezpečujú najmä slabé väzby - vodíkové, elektrostatické, van der Waals, hydrofóbne.
1.2 Tvorba a výskum nových liekov. Hlavný smer hľadania
Vytváranie nových liečivých látok je možné na základe úspechov v oblasti organickej a farmaceutickej chémie, využívania fyzikálno-chemických metód, technologických, biotechnologických a iných štúdií syntetických a prírodných zlúčenín.
Všeobecne akceptovaným základom pre vytvorenie teórie cieleného vyhľadávania určitých skupín liekov je vytvorenie väzieb medzi farmakologickým pôsobením a fyzikálnymi vlastnosťami.
V súčasnosti sa hľadanie nových liekov uskutočňuje v nasledujúcich hlavných oblastiach.
1. Empirická štúdia jedného alebo druhého typu farmakologickej aktivity rôznych látok získaných chemickými prostriedkami. Táto štúdia je založená na metóde „pokus-omyl“, pri ktorej farmakológovia berú existujúce látky a pomocou súboru farmakologických metód určujú ich príslušnosť k jednému alebo druhému farmakologická skupina... Potom sa spomedzi nich vyberú najúčinnejšie látky a stanoví sa stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity v porovnaní s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú štandardne.
2. Druhý smer spočíva vo výbere zlúčenín s jedným špecifickým typom farmakologickej aktivity. Tento smer dostal názov riadený výskum liekov.
Výhodou tohto systému je rýchlejšia selekcia farmakologicky účinných látok a nevýhodou chýbajúca detekcia iných, môžu byť veľmi cenné typy farmakologickej aktivity.
3. Ďalším smerom hľadania je úprava štruktúr existujúcich liekov. Tento spôsob hľadania nových liekov je v súčasnosti veľmi bežný. Syntetickí chemici nahrádzajú jeden radikál iným v existujúcej zlúčenine, zavádzajú iné chemické prvky do pôvodnej molekuly alebo robia iné úpravy. Tento spôsob umožňuje zvýšiť aktivitu lieku, urobiť jeho pôsobenie selektívnejším, ako aj znížiť nežiaduce aspekty účinku a jeho toxicitu.
Účelová syntéza liečivých látok znamená hľadanie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s očakávanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky, ktoré majú určitý smer pôsobenia na daný orgán alebo tkanivo.
Pre hlavnú kostru hľadanej látky možno vybrať aj tie triedy chemických zlúčenín, ktoré zahŕňajú prírodné látky podieľajúce sa na realizácii telesných funkcií. Účelová syntéza farmakologických látok sa v nových chemických triedach zlúčenín ťažšie uskutočňuje kvôli nedostatku potrebných počiatočných informácií o vzťahu farmakologickej aktivity so štruktúrou látky. V tomto prípade sa vyžadujú údaje o výhodách látky alebo prvku.
Ďalej sa do vybraného základného skeletu látky pridávajú rôzne radikály, ktoré uľahčia rozpúšťanie látky v lipidoch a vode. Je vhodné, aby syntetizovaná štruktúra bola rozpustná vo vode aj v tukoch, aby sa mohla vstrebať do krvi, prejsť z nej cez krvno-tkanivové bariéry do tkanív a buniek a následne vstúpiť do komunikácie s bunkovými membránami alebo cez ne preniknúť. do bunky a spojiť sa s molekulami jadra a cytosólu.
Účelná syntéza liečivých látok sa stáva úspešnou vtedy, keď sa podarí nájsť takú štruktúru, ktorá veľkosťou, tvarom, priestorovou polohou, elektrón-protónovými vlastnosťami a množstvom ďalších fyzikálno-chemických parametrov bude zodpovedať regulovanej živej štruktúre.
Účelová syntéza látok sleduje nielen praktický cieľ získavania nových liečivých látok s potrebnými farmakologickými a biologickými vlastnosťami, ale je aj jednou z metód pochopenia všeobecných a partikulárnych zákonitostí životných procesov. Na zostavenie teoretických zovšeobecnení je potrebné ďalej študovať všetky fyzikálno-chemické charakteristiky molekuly a objasniť rozhodujúce zmeny v jej štruktúre, ktoré spôsobujú prechod z jedného typu aktivity na druhý.
Formulácia kombinovaných liekov je jedným z najúčinnejších spôsobov, ako nájsť nové lieky. Princípy, na základe ktorých sú odvodené viaczložkové lieky, môžu byť rôzne a menia sa spolu s metodikou farmakológie. Boli vypracované základné princípy a pravidlá pre prípravu kombinovaných fondov.
Najčastejšie kombinované lieky zahŕňajú liečivé látky, ktoré majú vplyv na etiológiu ochorenia a hlavné väzby v patogenéze ochorenia. V kombinovanom prípravku sú liečivé látky zvyčajne zahrnuté v malých alebo stredných dávkach, ak medzi nimi existujú javy vzájomného zosilnenia účinku (potenciácia alebo suma).
Kombinované fondy, zostavené s prihliadnutím na tieto racionálne princípy, sa líšia tým, že pri absencii alebo minime negatívnych javov spôsobujú výrazný terapeutický účinok. Ich posledná vlastnosť je spôsobená zavedením malých dávok jednotlivých zložiek. Významnou výhodou malých dávok je, že nenarúšajú prirodzené ochranné alebo kompenzačné mechanizmy organizmu.
Kombinované prípravky sú tiež zložené podľa princípu zaraďovania takých doplnkových zložiek, ktoré eliminujú negatívny účinok hlavnej látky.
Kombinované prípravky sú formulované so zahrnutím rôznych korekčných látok, ktoré eliminujú nežiaduce vlastnosti hlavných liečivých látok (zápach, chuť, podráždenie) alebo regulujú rýchlosť uvoľňovania liečiva z liekovej formy alebo rýchlosť jeho vstrebávania do krvi.
Racionálna formulácia kombinovaných prostriedkov umožňuje cielene zvyšovať farmakoterapeutický účinok a eliminovať alebo znižovať možné negatívne aspekty pôsobenia liekov na organizmus.
Pri kombinovaní liekov musia byť jednotlivé zložky navzájom kompatibilné z fyzikálno-chemického, farmakodynamického a farmakokinetického hľadiska.
Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár
Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.
Uverejnené na http://www.allbest.ru/
KURZOVÁ PRÁCA
na tému: "Vytvorenie drog"
Úvod
1. Trochu histórie
2. Zdroje získavania liečiv
3. Tvorba liekov
4. Klasifikácia liečivých látok
5. Charakteristika liečivých látok
Záver
Bibliografia
Úvod
Chémia zasahuje do ľudského života už oddávna a poskytuje mu všestrannú pomoc aj teraz. Organická chémia je obzvlášť dôležitá, ak vezmeme do úvahy organické zlúčeniny - nasýtené, nenasýtené cyklické, aromatické a heterocyklické. Takže na báze nenasýtených zlúčenín sa získavajú dôležité druhy plastov, chemické vlákna, syntetické kaučuky, zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou - etylalkohol, kyselina octová, glycerín, acetón a iné, z ktorých mnohé sa používajú v medicíne.
V súčasnosti chemici syntetizujú veľké množstvo liekov. Podľa medzinárodných štatistík musia chemici syntetizovať a dôkladne otestovať 5 až 10 tisíc chemických zlúčenín, aby vybrali jeden liek účinný proti konkrétnej chorobe.
Dokonca aj MV Lomonosov povedal, že „lekár nemôže byť dokonalý bez spokojných znalostí chémie“. O význame chémie pre medicínu napísal: „Zo samotnej chémie sa možno spoľahnúť na nápravu nedostatkov lekárskej vedy.“
Liečivé látky sú známe už od pradávna. Napríklad v starovekom Rusku sa samčia papraď, mak a iné rastliny používali ako lieky. A doteraz sa 25-30% používa ako lieky. rôzne odvary, tinktúry a výťažky z rastlinných a živočíšnych organizmov.
V poslednej dobe biológia, lekárska veda a prax čoraz viac využívajú výdobytky modernej chémie. Obrovské množstvo liečivých zlúčenín dodávajú chemici a pre posledné roky v oblasti chémie liekov sa dosiahli nové pokroky. Medicína sa obohacuje o stále väčšie množstvo nových liečiv, zavádzajú sa pokročilejšie metódy ich analýzy, ktoré umožňujú presne určiť kvalitu (pravosť) liečiv, obsah prijateľných a neprijateľných nečistôt v nich.
Každá krajina má legislatívu liečiv, vydaný v samostatnej knihe s názvom liekopis. Liekopis je súbor národných noriem a predpisov, ktoré upravujú kvalitu liekov. Normy a záväzné normy pre lieky, suroviny a prípravky uvedené v liekopise sa používajú pri výrobe liekových foriem a sú povinné pre farmaceuta, lekára, organizácie, inštitúcie, ktoré vyrábajú a používajú lieky. Podľa liekopisu sa lieky analyzujú, aby sa overila ich kvalita.
liek farmaceutický výrobok
1. Trochu histórie
Farmaceutický priemysel je relatívne mladé odvetvie. Ešte v polovici 19. storočia sa výroba liekov vo svete sústreďovala v nejednotných lekárňach, v ktorých lekárnici pripravovali lieky len podľa známych receptúr, ktoré sa dedili. Významnú úlohu v tom čase zohrala aj neprirodzená medicína.
Farmaceutická výroba sa vyvíjala nerovnomerne a závisela od množstva okolností. Takže práca Louisa Pasteura v 60. rokoch 19. storočia slúžila ako základ pre výrobu vakcín a sér. Rozvoj priemyselnej syntézy farbív v Nemecku v poslednej štvrtine 19. storočia viedol k výrobe liekov fenacetín a antipyrín.
V roku 1904 si nemecký lekár Paul Ehrlich všimol, že keď sa niektoré farbivá zaviedli do tkanív pokusných zvierat, tieto farbivá farbia bakteriálne bunky lepšie ako živočíšne bunky, v ktorých tieto baktérie žijú. Záver sa navrhoval sám: je možné nájsť takú látku, ktorá baktériu „premaľuje“ natoľko, že odumrie, no zároveň sa nedotkne ľudského tkaniva. A Ehrlich našiel farbivo, ktoré bolo zavedené do trypanozómov, ktoré spôsobujú spavú chorobu u ľudí. Avšak pre myši. na ktorom sa experiment uskutočnil, bolo farbivo neškodné. Ehrlich testoval farbivo na infikovaných myšiach; ich choroba bola jednoduchšia, ale aj tak bolo farbivo pre trypanozómy slabým jedom. Potom Ehrlich zaviedol do molekuly farbiva atómy arzénu – najsilnejšieho jedu. Dúfal, že farbivo „odnesie“ všetok arzén do buniek trypanozómov, zatiaľ čo myši ho veľa nedostanú. A tak sa aj stalo. V roku 1909 Ehrlich upravil svoj liek, syntetizoval látku, ktorá selektívne infikovala trypanozómy, ale s nízkou toxicitou pre teplokrvné živočíchy - 3,3 "-diamino-4,4" -dihydroxyarsenobenzén. V jeho molekule sú dva atómy arzénu. Takto začala chémia syntetických drog.
Až do 30. rokov 20. storočia zaujímali hlavné miesto vo farmaceutickej chémii liečivé rastliny (byliny). V polovici 30. rokov 20. storočia sa farmaceutický priemysel vydal na cestu cielenej organickej syntézy, ktorej napomohla antibakteriálna vlastnosť farbiva prontosil, objaveného nemeckým biológom G. Domagkom (19340), syntetizovaného v roku 1932. hľadanie takzvaných sulfátových antikokových liekov.
2. Zdroje získavania liečiv
Všetky liečivé látky možno rozdeliť do dvoch veľké skupiny: anorganické a organické. Obe sa získavajú z prírodných surovín a synteticky.
Surovinou na výrobu anorganických prípravkov sú horniny, rudy, plyny, voda z jazier a morí a odpady z chemického priemyslu.
Suroviny na syntézu organických liečiv sú zemný plyn ropa, uhlie, bridlica a drevo. Ropa a plyn sú cenný zdroj suroviny na syntézu uhľovodíkov, ktoré sú medziproduktmi pri výrobe organických látok a liečiv. V lekárskej praxi sa používa vazelína, tekutý parafín a parafín získaný z ropy.
3. Tvorba liekov
Bez ohľadu na to, koľko liekov je známych, bez ohľadu na to, aký bohatý je ich výber, v tejto oblasti je stále potrebné urobiť veľa. Ako vznikajú nové lieky v našej dobe?
Najprv musíte nájsť biologicky aktívnu zlúčeninu, ktorá má obzvlášť priaznivý účinok na telo. Existuje niekoľko zásad pre takéto vyhľadávanie.
Veľmi rozšírený je empirický prístup, ktorý nevyžaduje znalosť ani štruktúry látky, ani mechanizmu jej účinku na organizmus. Tu možno rozlíšiť dva smery. Prvým sú náhodné objavy. Náhodne bol objavený napríklad laxatívny účinok fenolftaleínu (purgen) a tiež halucinogénny účinok niektorých drogy... Ďalším smerom je takzvaná metóda „preosievania“, kedy vedome, s cieľom identifikovať nové biologicky aktívny liek testovať veľa chemických zlúčenín.
Existuje aj takzvaná riadená syntéza liečivých látok. V tomto prípade operujú s už známou liečivou látkou a pri jej miernej úprave overujú v pokusoch na zvieratách, ako táto substitúcia ovplyvňuje biologickú aktivitu zlúčeniny. Niekedy na dramatické zvýšenie alebo úplné odstránenie jej biologickej aktivity stačia minimálne zmeny v štruktúre látky. Príklad: v molekule morfínu, ktorý má silný analgetický účinok, nahradili iba jeden atóm vodíka metylovou skupinou a dostali ďalšie liečivo - kodeín. Analgetický účinok kodeínu je desaťkrát menší ako účinok morfínu, ale ukázalo sa, že je dobrý liek proti kašľu. Nahradili sme dva atómy vodíka metylom v rovnakom morfíne – dostali sme tebaín. Táto látka vôbec „nefunguje“ ako liek proti bolesti a nepomáha pri kašli, no spôsobuje kŕče.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hľadanie liekov darí na základe všeobecných teoretických predstáv o mechanizme biochemických procesov v zdraví a chorobe, o analógii týchto procesov s reakciami mimo organizmu a o faktoroch, ktoré takéto reakcie ovplyvňujú.
Často sa prírodná zlúčenina berie ako základ liečivej látky a malými zmenami v štruktúre molekuly získava nový liek... Presne tak, chemická úprava prírodný penicilín bolo získaných mnoho jeho polosyntetických analógov, napríklad oxacilín.
Po výbere biologicky aktívnej zlúčeniny, určení jej vzorca a štruktúry je potrebné preskúmať, či je táto látka jedovatá, či nemá vedľajšie účinky na telo. Skúmajú to biológovia a lekári. A potom sú opäť na rade chemici – tí musia ponúknuť najoptimálnejší spôsob, ako túto látku v priemysle získať. Niekedy je syntéza novej zlúčeniny spojená s takými ťažkosťami a je taká drahá, že sa používa ako liek tejto fáze nemožné.
4. Klasifikácia liečivých látok
Liečivé látky sú rozdelené do dvoch klasifikácií: farmakologické a chemické.
Prvá klasifikácia je vhodnejšia pre lekársku prax. Podľa tejto klasifikácie sú liečivé látky rozdelené do skupín v závislosti od ich účinku na systémy a orgány. Napríklad: prášky na spanie a sedatíva (sedatíva); kardiovaskulárne; analgetiká (lieky proti bolesti), antipyretické a protizápalové; antimikrobiálne (antibiotiká, sulfátové lieky atď.); lokálne anestetikum; antiseptikum; diuretikum; hormóny; vitamíny atď.
Chemická klasifikácia je založená na chemickej štruktúre a vlastnostiach látok a v každej chemickej skupine môžu byť látky s rôznou fyziologickou aktivitou. Podľa tejto klasifikácie sa liečivé látky delia na anorganické a organické. Anorganické látky sa posudzujú podľa skupín prvkov periodického systému D. I. Mendelejeva a hlavných tried anorganických látok (oxidy, kyseliny, zásady, soli). Organické zlúčeniny sa delia na deriváty alifatickej, alicyklickej, aromatickej a heterocyklickej série. Chemická klasifikácia je vhodnejšia pre chemikov pracujúcich v oblasti syntézy liečiv.
5. Charakterteória liečivých látok
Lokálne anestetiká
Veľký praktický význam majú syntetické anestetické (analgetické) látky získané zjednodušením štruktúry kokaínu. Patria sem anestezín, novokaín, dikaín. Kokaín je prirodzene sa vyskytujúci alkaloid získaný z listov rastliny koky pôvodom z Južnej Ameriky. Kokaín je anestetikum, ale je návykový, čo sťažuje jeho užívanie. V molekule kokaínu je anesteziomorfnou skupinou metylalkylaminopropylester kyseliny benzoovej. Neskôr sa zistilo, že najlepšia akcia majú estery kyseliny para-aminobenzoovej. Tieto zlúčeniny zahŕňajú anestezín a novokaín. Sú menej toxické ako kokaín a nespôsobujú vedľajšie účinky. Novokaín je 10-krát menej aktívny ako kokaín, ale asi 10-krát alebo menej toxický.
Po stáročia dominuje v arzenáli liekov proti bolesti morfín, hlavná účinná látka ópia. Obsah morfínu v ópiu je v priemere 10%.
Morfín sa ľahko rozpúšťa v žieravých zásadách, horšie - v amoniaku a uhličitých zásadách. Tu je najrozšírenejší vzorec pre morfín.
Používalo sa v časoch, ktorým patria prvé písomné pramene, ktoré sa k nám dostali.
Hlavnou nevýhodou morfínu je výskyt bolestivej závislosti a útlmu dýchania. Známe deriváty morfínu sú kodeín a heroín.
Tabletky na spanie
látky, navodenie spánku, patria do rôznych tried, ale najznámejšie sú deriváty kyseliny barbiturovej (predpokladá sa, že vedec, ktorý túto zlúčeninu získal, ju pomenoval po svojej kamarátke Barbare). Kyselina barbiturová vzniká interakciou močoviny s kyselinou malónovou. Jeho deriváty sa nazývajú barbituráty, napríklad fenobarbital (luminal), barbital (veronal) atď.
Všetky barbituráty utlmujú nervový systém... Amital má široké sedatívne účinky. U niektorých pacientov tento liek zmierňuje inhibíciu spojenú s bolestivými, hlboko skrytými spomienkami. Istý čas sa dokonca verilo, že sa dá použiť ako sérum pravdy.
Ľudské telo si na barbituráty pri ich častom užívaní ako sedatív a hypnotík zvykne, takže ľudia užívajúci barbituráty zisťujú, že potrebujú stále viac a viac dávok. Samoliečba týmito liekmi môže spôsobiť značné poškodenie zdravia.
Kombinácia barbiturátov s alkoholom môže mať tragické následky. Ich kombinovaný účinok na nervový systém je veľký silnejšie pôsobenie aj vyššie dávky individuálne.
Difenhydramín je široko používaný ako sedatívum a hypnotikum. Nie je to barbiturát, ale éter. Počiatočným produktom získavania difenhydramínu v lekárskom priemysle je benzaldehyd, ktorý sa Grignardovou reakciou premieňa na benzhydrol. Keď tento reaguje s oddelene získaným hydrochloridom dimetylaminoetylchloridu, získa sa difenhydramín:
Difenhydramín je aktívne antihistaminikum. Pôsobí lokálne anesteticky, no využíva sa najmä pri liečbe alergických ochorení.
Psychofarmaká
Všetky psychotropné látky podľa ich farmakologické pôsobenie možno rozdeliť do dvoch skupín:
1) Trankvilizéry - látky so sedatívnymi vlastnosťami. Na druhej strane sú trankvilizéry rozdelené do dvoch podskupín:
Veľké trankvilizéry (antipsychotiká). Patria sem deriváty fenotiazínu. Aminazín sa používa ako účinný prostriedok pri liečbe duševne chorých, potláča ich pocity strachu, úzkosti, roztržitosti.
Malé trankvilizéry (ataraktiká). Patria sem deriváty propándiolu (meprotan, andaxín), difenylmetánu (atarax, amizil) látky rôznej chemickej povahy (diazepam, elénium, fenazepam, seduxén atď.). Seduxen a Elenium sa používajú pri neurózach, na zmiernenie pocitov úzkosti. Aj keď je ich toxicita nízka, pozorujú sa vedľajšie účinky (ospalosť, závraty, závislosť na drogách). Nemali by sa používať bez lekárskeho predpisu.
2) Stimulanty - látky s antidepresívnym účinkom (fluorozicín, indopán, transamín atď.)
Analgetické, antipyretické a protizápalové lieky
Veľká skupina liekov - deriváty kyselina salicylová(orto-hydroxybenzoová). Môže sa považovať za kyselinu benzoovú obsahujúcu hydroxyl v orto polohe alebo za fenol obsahujúci karboxylovú skupinu v orto polohe.
Kyselina salicylová sa získava z fenolu, ktorý sa pôsobením roztoku hydroxidu sodného mení na fenolát sodný. Po odparení roztoku sa oxid uhličitý vedie pod tlakom a za zahrievania do suchého fenolátu. Najprv sa vytvorí fenylkarbonát sodný, v ktorom, keď teplota stúpne na 135-140? dochádza k intramolekulovému pohybu a vzniká salicylát sodný. Ten sa rozkladá kyselinou sírovou, zatiaľ čo technická kyselina salicylová sa vyzráža:
C Kyselina salicylová – silná dezinfekčný prostriedok... Jeho sodná soľ sa používa ako analgetikum, protizápalové, antipyretikum a pri liečbe reumatizmu.
Z derivátov kyseliny salicylovej je najznámejší jej ester – kyselina acetylsalicylová, čiže aspirín. Aspirín je molekula vytvorená umelo, v prírode sa nevyskytuje.
Po zavedení do tela sa kyselina acetylsalicylová nemení v žalúdku, ale v čreve sa pod vplyvom alkalického prostredia rozkladá a vytvára anióny dvoch kyselín - salicylovej a octovej. Anióny vstupujú do krvného obehu a sú ním transportované do rôznych tkanív. Aktívny princíp, ktorý určuje fyziologické pôsobenie aspirín je salicylát.
Kyselina acetylsalicylová má antireumatické, protizápalové, antipyretické a analgetické účinky. Odstraňuje z tela aj kyselinu močovú a ukladanie jej solí v tkanivách (dna) spôsobuje silné bolesti. Pri aspiríne sa môže vyskytnúť gastrointestinálne krvácanie a niekedy aj alergie.
Liečivé látky sa získali interakciou karboxylovej skupiny kyseliny salicylovej s rôznymi činidlami. Napríklad pôsobením amoniaku na metylester kyseliny salicylovej sa zvyšok metylalkoholu nahradí aminoskupinou a vytvorí sa amid kyseliny salicylovej, salicylamid. Používa sa ako antireumatikum, protizápalové, antipyretické činidlo. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej podlieha salicylamid v tele veľmi ťažko hydrolýze.
Salol - ester kyseliny salicylovej s fenolom (fenylsalicylát) má dezinfekčné látky, antiseptické vlastnosti a používa sa pri ochoreniach čriev.
Nahradením jedného z atómov vodíka aminoskupinou v benzénovom kruhu kyseliny salicylovej vzniká kyselina para-aminosalicylová (PAS), ktorá sa používa ako liek proti tuberkulóze.
Bežnými antipyretikami a analgetikami sú deriváty fenylmetylpyrazolónu - amidopyrín a analgín. Analgin má nízku toxicitu a dobré terapeutické vlastnosti.
Antimikrobiálne látky
V 30. rokoch 20. storočia sa rozšírili sulfanilamidové prípravky (názov pochádza z amidu kyseliny sulfanilovej). V prvom rade je to para-aminobenzénsulfamid alebo jednoducho sulfónamid (biely streptocid). Ide o pomerne jednoduchú zlúčeninu - derivát benzénu s dvoma substituentmi - sulfamidovou skupinou a aminoskupinou. Má vysokú antimikrobiálnu aktivitu. Bolo syntetizovaných asi 10 000 jeho rôznych štruktúrnych modifikácií, ale len asi 30 jeho derivátov sa našlo praktické využitie v medicíne.
Významnou nevýhodou bieleho streptocidu je jeho nízka rozpustnosť vo vode. Ale získala sa jeho sodná soľ - streptocid, rozpustný vo vode a používaný na injekciu.
Sulgin je sulfónamid, v ktorom je jeden atóm vodíka sulfamidovej skupiny nahradený guanidínovým zvyškom. Používa sa na liečbu čriev infekčné choroby(dyzentéria).
S príchodom antibiotík rýchly vývoj chémie sulfónamidov ustúpil, ale antibiotikám sa nepodarilo sulfónamidy úplne vytlačiť.
Mechanizmus účinku sulfónamidov je známy.
Pre životne dôležitú aktivitu mnohých mikroorganizmov je potrebná kyselina para-aminobenzoová.
Je súčasťou vitamínu – kyseliny listovej, ktorá je rastovým faktorom pre baktérie. Bez kyseliny listovej sa baktérie nemôžu množiť. Svojou štruktúrou a veľkosťou je sulfanilamid blízky kyseline para-aminobenzoovej, čo umožňuje jej molekule nahradiť ju v kyseline listovej. Keď zavedieme sulfanilamid do organizmu infikovaného baktériami, baktérie „bez pochopenia“ začnú syntetizovať kyselinu listovú, pričom namiesto kyseliny aminobenzoovej použijú streptocid. V dôsledku toho „falošný“ kyselina listová, ktorý nemôže fungovať ako rastový faktor a vývoj baktérií je pozastavený. Takže sulfónamidy "klamú" mikróby.
Antibiotiká
Antibiotikum je zvyčajne látka syntetizovaná jedným mikroorganizmom a schopná inhibovať vývoj iného mikroorganizmu. Slovo "antibiotikum" pozostáva z dvoch slov: z gréčtiny. anti - proti a grécky. bios - život, teda látka pôsobiaca proti životu mikróbov.
V roku 1929 nehoda umožnila anglickému bakteriológovi Alexandrovi Flemingovi prvýkrát pozorovať antimikrobiálnu aktivitu penicilínu. Stafylokokové kultúry, na ktorých sa pestovali živné médium boli náhodne infikované zelenou plesňou. Fleming si všimol, že stafylokokový bacil susediaci s plesňou sa rozpadá. Neskôr sa zistilo, že pleseň patrí k druhu Penicillium notatum.
V roku 1940 sa podarilo izolovať chemickú zlúčeninu, ktorú huba produkovala. Hovorili mu penicilín. Najviac študované penicilíny majú nasledujúcu štruktúru:
V roku 1941 bol penicilín testovaný na ľuďoch ako liek na liečbu chorôb spôsobených stafylokokmi, streptokokmi, pneumokokmi a inými mikroorganizmami.
V súčasnosti je popísaných asi 2000 antibiotík, ale len asi 3 % z nich nachádzajú praktické využitie, ostatné sa ukázali ako toxické. Antibiotiká majú veľmi vysokú biologickú aktivitu. Patria do rôznych tried zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Antibiotiká sa líšia chemickou štruktúrou a mechanizmom účinku proti škodlivým mikroorganizmom. Je napríklad známe, že penicilín bráni baktériám produkovať látky, z ktorých si budujú bunkovú stenu.
Porušenie alebo absencia bunkovej steny môže viesť k prasknutiu bakteriálnej bunky a vyliatiu jej obsahu do okolitého priestoru. Môže tiež umožniť protilátkam vstúpiť do baktérií a zabiť ich. Penicilín je účinný iba proti grampozitívnym baktériám. Streptomycín je účinný proti grampozitívnym aj gramnegatívnym baktériám. Bráni baktériám syntetizovať špeciálne bielkoviny, čím narúša ich životný cyklus... Namiesto RNA sa streptomycín zaklinuje do ribozómu a neustále mätie proces čítania informácií z mRNA. Významnou nevýhodou streptomycínu je extrémne rýchla závislosť baktérií na ňom, okrem toho liek spôsobuje vedľajšie účinky: alergie, závraty atď.
Bohužiaľ, baktérie sa antibiotikám postupne prispôsobujú, a preto sú mikrobiológovia neustále postavení pred úlohu vytvárať nové antibiotiká.
Alkaloidy
V roku 1943 švajčiarsky chemik A. Hoffmann skúmal rôzne základné látky izolované z rastlín - alkaloidy (t.j. podobné alkáliám). Jedného dňa si chemik omylom vzal do úst trochu roztoku dietylamidu kyseliny lysergovej (LSD), izolovaného z námeľu, huby, ktorá rastie na raži. O niekoľko minút neskôr sa u výskumníka prejavili príznaky schizofrénie – začali sa halucinácie, zahmlilo sa vedomie, reč sa stala nesúvislou. „Cítil som, že sa vznášam niekde mimo tela,“ opísal neskôr chemik svoj stav. "Tak som sa rozhodol, že som mŕtvy." Hoffmann si teda uvedomil, že objavil najsilnejšiu drogu, halucinogén. Ukázalo sa, že 0,005 mg LSD stačilo na vstup do ľudského mozgu na vyvolanie halucinácií. Mnohé alkaloidy patria medzi jedy a drogy. Od roku 1806 je morfium známe zo šťavy z makových hláv. Je to dobrý liek proti bolesti, ale pri dlhodobom užívaní morfínu si človek na ňom vyvinie závislosť, telo potrebuje stále viac dávok drogy. Rovnaký účinok má ester morfínu a octová kyselina- heroín.
Alkaloidy sú veľmi širokou triedou organických zlúčenín, ktoré poskytujú najviac odlišná akcia na ľudskom tele. Medzi nimi sú najsilnejšie jedy (strychnín, brucín, nikotín), a užitočné lieky(pilokarpín je liek na liečbu glaukómu, atropín je liek na rozšírenie zreníc, chinín je liek na liečbu malárie). Medzi alkaloidy patria aj široko používané stimulanty – kofeín, teobromín, teofylín. Kofeín sa nachádza v kávových zrnách (0,7 – 2,5 %) a v čaji (1,3 – 3,5 %). Určuje tonizujúci účinok čaju a kávy. Teobromín sa extrahuje zo šupiek kakaových semien, v malých množstvách sprevádza kofeín v čaji, teofylín sa nachádza v čajových listoch a kávových zrnách.
Je zaujímavé, že niektoré alkaloidy sú protijedom pre svojich kolegov. Napríklad v roku 1952 bol z indickej rastliny izolovaný alkaloid rezerpín, ktorý umožňuje liečiť nielen ľudí otrávených LSD či inými halucinogénmi, ale aj pacientov trpiacich schizofréniou.
Záver
Moderná ľudská spoločnosť žije a naďalej sa rozvíja, aktívne využíva výdobytky vedy a techniky a je prakticky nemysliteľné zastaviť sa na tejto ceste alebo sa vrátiť späť a vzdať sa používania vedomostí o svete, ktoré už ľudstvo vlastní.
V súčasnosti existuje na svete mnoho vedeckých centier, ktoré vykonávajú rôzne chemické a biologické výskumy. Vedúce krajiny v tejto oblasti sú USA, európske krajiny: Anglicko, Francúzsko, Nemecko, Švédsko, Dánsko, Rusko atď.V našej krajine existuje veľa vedeckých centier, ktoré sa nachádzajú v Moskve a Moskovskej oblasti (Puščino, Obninsk), St. Petersburg, Novosibirsk, Krasnojarsk, Vladivostok ... Mnoho výskumných ústavov Ruskej akadémie vied, Ruská akadémia Lekárske vedy, ministerstvá zdravotníctva a medicínsky priemysel pokračujú vo vedeckom výskume.
Mechanizmy premien chemických látok v organizmoch sa neustále skúmajú a na základe získaných poznatkov sa neustále hľadá liečivé látky. Veľké množstvo rôzne liečivé látky sa v súčasnosti získavajú buď biotechnologicky (interferón, inzulín, antibiotiká, liečivé vakcíny atď.), pomocou mikroorganizmov (z ktorých mnohé sú produktom genetického inžinierstva), alebo pomocou chemickej syntézy, ktorá sa stala takmer tradičnou, alebo pomocou fyzikálno-chemických metód izolácia z prírodných surovín (časti rastlín a živočíchov).
Pri výrobe širokej škály protéz sa používa veľké množstvo chemikálií. Protézy čeľustí, zubov, kolenné čiapky kĺby končatín z rôznych chemických materiálov, ktoré sa úspešne využívajú v rekonštrukčnej chirurgii na nahradenie kostí, rebier a pod. Jednou z biologických úloh chémie je hľadanie nových materiálov, ktoré dokážu nahradiť živé tkanivo potrebné pre protetiku. Chémia obdarila lekárov stovkami rôznych možností pre nové materiály.
Okrem mnohých liekov, Každodenný životľudia sa stretávajú s úspechmi fyzikálnej a chemickej biológie v rôznych oblastiach svojej profesionálnej činnosti a v každodennom živote. Objavujú sa nové potravinárske produkty alebo sa zdokonaľujú technológie na konzervovanie už známych produktov. Vyrábajú sa nové kozmetické prípravky, ktoré umožňujú človeku byť zdravý a krásny, chránia ho pred nepriaznivými vplyvmi prostredia. V technológii sa do mnohých produktov organickej syntézy používajú rôzne bioaditíva. V poľnohospodárstvo používajú sa látky, ktoré môžu zvýšiť úrodu (stimulanty rastu, herbicídy atď.) alebo odstrašiť škodcov (feromóny, hormóny hmyzu), liečiť choroby rastlín a zvierat a mnohé iné ...
Všetky tieto úspechy boli dosiahnuté pomocou poznatkov a metód modernej chémie. Zavedenie chemických produktov do medicíny otvára nekonečné možnosti na prekonanie množstva chorôb, predovšetkým vírusových a kardiovaskulárnych.
V modernej biológii a medicíne má chémia jednu z vedúcich úloh a význam chemickej vedy bude každým rokom len rásť.
Zoznamliterácií
1:00 Radetský. Organická chémia a medicína. // Chémia v škole (1995)
2.K.A. Makarov. Chémia a medicína. M.: Osveta, 1981
3. A.E. Braunstein. Na rozhraní chémie a biológie. M.: Veda, 1987
4. Biológia a medicína. // So. Tvorba. M.: Veda, 1985
5.M.D. Maškovského. Lieky: referenčná kniha. M.: Medicína, 1995
6. P.L. Šenov. Farmaceutická chémia. - Vydavateľstvo "Medicína". Moskva, 1971.
Uverejnené na Allbest.ru
Podobné dokumenty
Výskum zdrojov získavania liekov. Klasifikácia liekov podľa Maškovského. Charakteristika systémov tvorby, výroby, farmaceutickej a priemyselnej výroby, distribúcie liečiv a iného farmaceutického tovaru.
prezentácia pridaná dňa 04.02.2019
Mikroflóra hotových liekových foriem. Mikrobiálna kontaminácia liekov. Spôsoby prevencie mikrobiálneho znehodnotenia hotových liečivých látok. Normy mikróbov v nesterilných dávkových formách. Sterilné a aseptické prípravky.
prezentácia pridaná dňa 10.06.2017
Hlavné úlohy farmakológie: tvorba liekov; štúdium mechanizmov účinku liekov; štúdium farmakodynamiky a farmakokinetiky liečiv v experimente a klinickej praxi... Farmakológia synaptotropných liekov.
prezentácia pridaná dňa 04.08.2013
Antifungálne lieky, ich úloha v modernej farmakoterapii a klasifikácia. Analýza regionálneho trhu s antifungálnymi liekmi. Charakteristika fungicídnych, fungistatických a antibakteriálnych liečiv.
ročníková práca, pridaná 14.12.2014
Štátna regulácia v oblasti obehu liekov. Falšovanie liekov ako dôležitý problém súčasnosti farmaceutický trh... Analýza stavu kontroly kvality liekov v súčasnom štádiu.
semestrálna práca pridaná dňa 04.07.2016
Vytvorenie prvej moderny psychofarmaká... Stručný popis trankvilizérov, antipsychotík a antidepresív, urážlivé terapeutický účinok komplikácie a ich liečba. Nežiaduce účinky liekov a spôsoby ošetrovateľskej starostlivosti.
abstrakt, pridaný 18.10.2010
Štúdium vlastností, klasifikácie a predpisovania liekov, ktoré sa používajú pri liečbe aterosklerózy. Štúdium sortimentu antisklerotických liekov a dynamiky chodenia do lekárne pre lieky v tejto skupine.
semestrálna práca pridaná 14.01.2018
Priestory a podmienky skladovania farmaceutických výrobkov. Funkcie kontroly kvality liekov, pravidlá správnej skladovacej praxe. Zabezpečenie kvality liekov a liečiv v lekárenské organizácie, ich selektívna kontrola.
abstrakt, pridaný 16.09.2010
Príčiny a príznaky alergií. Klasifikácia antialergických liekov. Marketingový výskum sortiment antialergických liečiv v lekárni, výpočet šírky, kompletnosti a hĺbky sortimentu.
práca, pridané 22.02.2017
Štúdium moderných liekov na antikoncepciu. Spôsoby ich použitia. Dôsledky interakcie so spoločným užívaním antikoncepčných prostriedkov s inými liekmi. Mechanizmus účinku nehormonálnych a hormonálnych liekov.
Cesta od získania jednotlivej chemickej zlúčeniny k zavedeniu lieku do lekárska prax trvá dlho a zahŕňa nasledujúce kroky:
1) jemné organické, bioorganické alebo mikrobiologické
syntéza, identifikácia a izolácia zlúčenín. Skríning (výber ALS) in vitro;
2) vytvorenie modelu dávkovej formy;
3) overenie biologickej aktivity u zvierat (in vivo);
4) nájdenie optimálnej metódy syntézy, kontrola biologickej aktivity;
5) vývoj dávkovej formy;
6) štúdium akútnej a chronickej toxicity, mutagenity, teratotoxicity, pyrogenity;
7) štúdium farmakokinetiky a farmakodynamiky (vrátane syntézy prípravku značeného izotopmi 3H a 14C);
8) vývoj laboratórnych výrobných predpisov;
9) klinické skúšky;
10) vypracovanie pilotných priemyselných predpisov, výrobných predpisov, VFS, schvaľovanie VFS;
11) povolenie farmaceutického výboru, príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie na používanie lieku. Registrácia dokumentácie pre výrobu.
Celkové náklady na vývoj nového lieku dosahujú 400 miliónov amerických dolárov.
Na zníženie nákladov na vývoj liekov sa využívajú úspechy molekulárnej biológie - cielená syntéza... Príkladom takejto syntézy je tvorba antagonistov metabolitov nukleových kyselín - 5-fluóruracil, 6-merkaptopurín, fludarabín. Ďalším príkladom je protirakovinový liek melfalan (racemát – sarkolyzín).
Na samom začiatku vývoja protirakovinových liekov sa používal embihín - N- metyl- N- bis(b-chlóretyl)amín.
Liečbu týmto liekom jasne opísal A.I. Solženicyn v románe Cancer Ward. Liek je vysoko toxický, percento vyliečených pacientov bolo malé (A.I.Solženicyn mal šťastie). Akademik Akadémie lekárskych vied L.F. Larionov navrhol zavedenie azotypritickej skupiny do metabolitu, fenylalanínu. Takto sa syntetizoval sarkolyzín, ktorý dáva dobré výsledky pri liečbe rakoviny semenníkov. V súčasnosti sa nepoužíva racemát, ale opticky individuálna príprava- melfalan. Brilantným príkladom cielenej syntézy je inhibítor premeny neaktívneho agiotenzínu I na aktívny agiotenzín II – liečivo kaptopril. Agiotenzín I je dekapeptid a agiotenzín II je oktapeptid. Karboxypeptidáza A postupne štiepi leucín a histidín z karboxy konca peptidu, ale nemôže fungovať, ak je predchádzajúcou aminokyselinou prolín.
Znalosť jemného mechanizmu práce enzýmu umožnila syntetizovať jeho inhibítor. Angiotenzín II má výraznú biologickú aktivitu - spôsobuje zúženie arteriol, presorický účinok je 40-krát väčší ako účinok norepinefrínu. Kaptopril inhibuje karboxypeptidázu a používa sa na liečbu hypertenzie. Rovnaký princíp bol použitý pri syntéze lieku enalapril. Uvažované liečivá - metotrexát, azometóniumbromid, atenolol a fenylefrín - boli získané ako výsledok cielenej syntézy.
Ďalším smerom hľadania biologicky aktívnych látok je hromadného skríningu- overenie biologickej aktivity novosyntetizovaných zlúčenín. Enzýmy a receptory majú vo svojej priestorovej štruktúre vrecká, ktoré obsahujú metabolity alebo mediátory. Na interakcii metabolitu s enzýmom sa zúčastňujú polárne aj hydrofóbne skupiny. Preto pri výbere nových zlúčenín na štúdium biologickej aktivity je potrebné mať v molekule kombináciu polárnych a hydrofóbnych skupín. Ako hydrofóbna časť - Alk, Alk (F) n, ako aj cyklické zlúčeniny. Ale heterocykly okrem hydrofóbnej časti už majú náboj. Použité polárne skupiny sú: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N (Alk) 2, NHAc, SO 2 NHR, COOH, C = O, COOR, CONR 1 R 2, NO 2, SH, polárne hydrofóbne - Cl, Br, J, F. Tieto skupiny zavedené do hydrofóbnej molekuly , často dodávajú zlúčenine biologickú aktivitu a označujú sa ako farmakoforové skupiny.
Zavedenie farmakofórnych skupín by nemalo byť náhodné. Je žiaduce, aby hydrofóbne oblasti a polárne skupiny boli umiestnené v určitej vzdialenosti. Môžu teda simulovať buď metabolit alebo prírodnú drogu. Tento princíp podobnosti bol začlenený do syntézy lokálnych anestetík - anestezínu a novokaínu. Kokaín je prírodný produkt so silným anestetickým účinkom. Užívanie omamnej látky však nie je ani zďaleka bezpečné. V tomto prípade viedlo modelovanie štruktúry prírodného produktu k pozitívne výsledky... Spojovacie štruktúry sú znázornené na schéme:
Hľadanie takýchto drog trvalo asi dvadsať rokov.
Späť v 80. rokoch. XX storočia selekcia BAS sa uskutočnila na zvieratách, zatiaľ čo syntetický chemik potreboval vyrobiť desiatky gramov zlúčeniny na počiatočné testy. Štatistiky ukazujú, že jednu novú ALS možno nájsť „slepou“ syntézou medzi 100 000 novosyntetizovanými látkami. Aby sa znížili náklady, skríning sa začal vykonávať na izolovaných orgánoch a potom na bunkách. Navyše sa množstvo vyrobenej látky znížilo na stovky miligramov. A prirodzene sa zvýšilo množstvo skúmaných látok. V súčasnosti sa v bunkách študuje protinádorová a antivírusová aktivita nových zlúčenín. Živé a usmrtené bunky majú pri farbení rôzne farby. Čím viac mŕtvych buniek ľudského kmeňa sa nájde zhubný nádor pod vplyvom testovanej látky, tým je aktívnejšia. Národný inštitút US Health, testovanie prebieha na 55 kmeňoch ľudských nádorov prispôsobených na rast in vitro. Pri štúdiu antivírusovej aktivity sa do roztoku liečiva pridávajú bunky infikované vírusom. Živé bunky sa spočítajú.
V štúdiu aktivity novosyntetizovaných zlúčenín nastala skutočná revolúcia vďaka pokroku v biotechnológii. Dostupnosť biomakromolekúl (enzýmov, receptorových proteínov, RNA a pod.) umiestnených na pevnom nosiči umožňuje meraním bioluminiscencie určiť ich inhibíciu alebo stimuláciu novou látkou. Bayer v súčasnosti testuje 20 000 nových zlúčenín ročne in vitro. Zároveň sa výrazne zvyšuje úloha syntetických chemikov, ktorí musia zabezpečiť masovú výrobu nových zlúčenín a stavebných prvkov. Vznikla takzvaná kombinatorická chémia (princípom kombinatorickej chémie sa venujeme v samostatnej časti). Základom pre výber takejto syntézy je počítačová analýza databáz, vrátane prítomnosti farmakoforických skupín v určitých polohách molekúl. Na vytvorenie „knižnice“ nových zlúčenín pomocou metód kombinatorickej chémie je potrebné poznať zákonitosti chemické reakcie... Toto je jeden z cieľov tohto kurzu.
Ďalším smerom pri hľadaní biologicky aktívnych látok je modifikácia už známych liečivých zlúčenín. Účelom zmeny štruktúry lieku je zníženie vedľajších účinkov lieku, ako aj zvýšenie jeho aktivity - zvýšenie terapeutického indexu I t. Určitú úlohu zohráva štúdium kvantitatívneho vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou. Jedným príkladom je použitie Henchovej metódy založenej na stanovení alebo výpočte pomocou aditívnej schémy lipofilnosti zlúčeniny. Distribučný koeficient (P) látky v systéme oktanol - voda sa používa ako miera lipofilnosti. Vo všeobecnosti možno Henchovu rovnicu znázorniť nasledujúcim výrazom
lg 1 / c = a 0 + a 1 lgP - a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kde c je akákoľvek experimentálna hodnota charakterizujúca biologickú aktivitu; a i - konštanty získané spracovaním experimentálnych údajov; P je distribučný koeficient oktanol - voda (P = C oktanol / C voda, C je koncentrácia látky v každej z fáz), parametre s, E s odrážajú elektrónové a stérické parametre molekuly.
Analýza rovnice ukazuje, že lg1/c = flgP, t.j. krivka prechádza maximom zodpovedajúcim látke s najvyššou aktivitou. Rovnica zhruba opisuje dve fázy účinku lieku:
1) transport na miesto akcie;
2) interakcia s biomakromolekulou.
Príkladom je rovnica spájajúca P s protinádorovou aktivitou nitrózoalkylmočovín:
log 1 / c = - 0,061 (logP) 2 + 0,038 logP + 1,31
Sedatívna aktivita barbiturátov skúmaná na myšiach je spojená s lipofilitou podľa nasledujúcej rovnice:
log 1 / c = 0,928 + 1,763 logP - 0,327 (logP) 2
Aktivita skúmaná u králikov poskytuje mierne odlišný pomer:
log 1 / c = 0,602 + 2,221 logP - 0,326 (logP) 2
Hoci sú koeficienty v týchto rovniciach rozdielne, všeobecný trend pokračuje. Henchova rovnica zohrala úlohu pri vývoji moderných počítačových programov na výber látok na štúdium ich biologickej aktivity. Výsledkom skríningu boli uvažované lieky cimetidín a fentolamín. Štúdium ich mechanizmu účinku viedlo k objavu a-adrenergných receptorov a H2-receptorov.
Pri plánovaní syntézy množstva nových látok je vhodné stanoviť si určitú molekulárnobiologickú hypotézu, t.j. pristupovať k cielenej syntéze. Po zistení aktivity zlúčeniny in vitro je nevyhnutné skontrolovať účinok zlúčeniny in vivo. V nasledujúcich fázach sa na budúcu drogu kladú požiadavky:
1) vysoká účinnosť terapeutický účinok;
2) maximálna hodnota It, minimálny vedľajší účinok;
3) po vykreslení terapeutické pôsobenie liek musí byť inaktivovaný a vylúčený z tela;
4) liek by nemal spôsobiť nepríjemné pocity(chuť, vôňa, vzhľad);
5) liek musí byť stabilný, minimálna trvanlivosť lieku musí byť najmenej dva roky.
Bežnou požiadavkou na syntetickú drogu, až na malé výnimky, je vysoká čistota látky. Spravidla by obsah hlavnej látky v látke mal byť aspoň 98 - 99%. Prítomnosť nečistôt je regulovaná článkom liekopisu. Pri zmene spôsobu syntézy je potrebné skontrolovať bioekvivalenciu lieku s predtým používaným liekom.
1.2.2. Vývoj plánu syntézy
Každý liek možno syntetizovať niekoľkými alternatívnymi metódami s použitím rôznych typov východiskových produktov (surovín). Vznik nových typov medziproduktov, reakcií a technologických procesov môže dramaticky zmeniť spôsob získavania aj známych liečiv. Preto je potrebné rozvíjať prax zostavovania plánu syntézy biologicky aktívnych látok na základe znalostí teórie prechodu chemických procesov organickej syntézy, jej špecifických podmienok a vlastností technologického dizajnu.
Pri vývoji plánu syntézy existujú dva hlavné prístupy - syntetický a retrosyntetický. Prvý predpokladá obvyklý prístup: na základe známych druhov surovín načrtnite postupnosť reakcií. Druhou metódou vývoja alternatívnych spôsobov získavania biologicky aktívnych látok je retrosyntetický prístup k plánovaniu syntézy. V prvom rade je na jeho zvládnutie potrebné priniesť si terminológiu:
1. Tento znak Þ transformácia- mentálna operácia rozkúskovania molekuly pri retrosyntetickej analýze, opačná k znaku reakcie.
2. Po rozdelení molekuly na časti, nabité fragmenty X + Y¯ - syntóny.
3. Častice X + a Y¯ si musia vybrať skutočnú chemickú zlúčeninu, ktorá bude mať buď rovnaký náboj, alebo d +, d¯ - syntetické ekvivalenty... Syntetický ekvivalent je skutočná chemická zlúčenina, ktorá umožňuje vloženie syntónu do molekuly počas jej konštrukcie.
4. BAS - cieľová zlúčenina.
Ďalej je pri transformácii potrebné usporiadať náboje syntónov tak, aby záporný náboj bol na atóme s vyššou elektronegatívnosťou a kladný náboj na menej elektronegatívnom. Ako príklad uvažujme retrosyntetickú analýzu molekuly paracetamolu.
Pri premene molekuly sa rozbijeme C-N väzba... Záporný náboj zostáva na NH skupine a kladný zostáva na acetylovej skupine. V súlade s tým budú syntetické ekvivalenty NS a-aminofenol a acetanhydrid alebo acetylchlorid. Syntetický prístup k vypracovaniu plánu syntézy je znázornený v diagrame. Technická NS-aminofenol nie je vhodný na výrobu paracetamolu, pretože obsahuje až 5 % oxidačných produktov a iných nečistôt a čistenie je ekonomicky nevýhodné. Na syntézu liečiva je potrebné použiť čerstvo pripravený produkt. Dá sa získať obnovením NS-nitrózofenol alebo NS-nitrofenol. Zatiaľ čo priemysel využíva obnovu NS-nitrofenol (dôvody sú uvedené v časti "Reakcie nitrozácie").
Na druhej strane NS-nitrofenol sa môže syntetizovať nitráciou fenolu alebo hydrolýzou NS-nitrochlórbenzén. V prípade fenolovej nitrácie vznikajú technologické ťažkosti v dôsledku prudkého priebehu nitračnej reakcie, sprevádzanej určitou živiciou reakčnej hmoty. Okrem toho je spotreba energie na separáciu vysoká. O- a NS-izoméry . Najracionálnejšie je teda prijímať NS-nitrofenol hydrolýzou nitrochlórbenzénu, čo je priemyselne vyrábaný produkt. Aj na tomto najjednoduchšom príklade je vidieť, že pre retrosyntetickú analýzu je potrebné mať sebavedomé znalosti o organických reakciách, ich mechanizme, predstavách o zdrojoch surovín a ich dostupnosti. Možnosti rozvoja technológie výroby sú dané podmienkami reakcií, prístrojovým vybavením procesov, otázkami maximálneho využitia surovín, ako aj otázkami ekonomiky a ekológie.
Po vypracovaní alternatívnych plánov prípravy lieku sa vyvinie optimálny spôsob priemyselnej syntézy (OMPS). Vývoj OMPS si vyžaduje zohľadnenie nasledujúcich faktorov:
1) minimálny počet etáp. Každá etapa predstavuje náklady na čas a suroviny, zvýšenie množstva odpadu. Syntéza by mala byť čo najkratšia. Je žiaduce použiť reakcie, ktoré sa uskutočňujú v jednom stupni, alebo aspoň nevyžadujú izoláciu medziproduktov;
2) výstup v každej fáze. V ideálnom prípade by mal byť výstup kvantitatívny (v skutočnosti veľmi zriedka), ale aspoň maximálny možný. Je žiaduce, aby izolácia produktu bola jednoduchá a prístupná;
3) chemoselektivita reakcie. Z praktického hľadiska je mimoriadne dôležité uskutočniť reakciu v jednom z niekoľkých reakčných centier východiskovej zlúčeniny (regioselektivita) alebo získať jeden z možných stereoizomérov (stereoselektivita). Zohľadnenie tejto požiadavky pomáha vyhnúť sa namáhavej práci pri oddeľovaní izomérov a znižuje množstvo výrobného odpadu;
4) reakčné podmienky. Transformácia by mala prebiehať v ľahko dostupných podmienkach a nemala by byť sprevádzaná použitím alebo uvoľňovaním vysoko horľavých, výbušných alebo toxických látok;
5) proces by za žiadnych okolností nemal viesť k environmentálnej katastrofe;
6) vedľajšie produkty procesu by sa mali dať ľahko odstrániť a v ideálnom prípade by sa mali použiť alebo ľahko zlikvidovať.
V reálnych podmienkach výroby spočíva problém v tom, že zohľadnenie všetkých týchto faktorov vedie k protichodným výsledkom a MPS sa stáva nejednoznačným. Technológ musí uprednostňovať tie metódy, ktoré poskytujú maximálny ekonomický efekt, ale bez poškodzovania životného prostredia.
1.3. surovinová základňa
chemický a farmaceutický priemysel
Hlavné produkty, ktoré sa získavajú pomocou jemnej, základnej, petrochemickej syntézy, chémie dreva, vedľajšieho koksu a mikrobiologickej výroby.
Pre plánovanie syntézy konkrétneho lieku a technologického návrhu procesov je potrebné v prvom rade nahliadnuť do literatúry a zistiť stav priemyselného rozvoja u nás a v zahraničí. Druhým krokom je vyhodnotenie existujúcich alebo novovyvinutých alternatívnych spôsobov získavania lieku z hľadiska použitia rôznych druhov surovín pri jednotlivých spôsoboch, ich nákladovosti a dostupnosti. Napríklad: pri syntéze lieku je potrebné použiť NS-nitrochlórbenzén. Vyrába sa v chemickom závode Bereznikovskij, Rubezhanskom chemickom závode (Ukrajina) a spoločnosti Merk (Nemecko). Náklady na 1 tonu produktu sú rovnaké, ale náklady na dopravu sú veľmi odlišné. Okrem toho je potrebné posúdiť spoľahlivosť dodávateľa. Samozrejme, jeho výroba vo vašom vlastnom závode bude najspoľahlivejšia, ale náklady na veľkosériovú výrobu sú samozrejme nižšie ako náklady na malý.
Hlavné odvetvia, ktoré dodávajú suroviny na priemyselnú výrobu syntetických liečiv v chemicko-farmaceutickom priemysle (CPP):
1) chemické spracovanie uhlia, ropy, plynu, dreva;
2) oddelenie produktov od surovín rastlinného a živočíšneho pôvodu;
3) mikrobiologická syntéza.
Pozrime sa bližšie na každý zo zdrojov.
Tvorba liekov je dlhodobý proces, ktorý zahŕňa niekoľko hlavných etáp – od prognózovania až po implementáciu v lekárni.
Vytvorenie nového lieku je séria postupných etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité predpisy a normy schválené o vládne agentúry, Liekopisný výbor, Farmakologický výbor, Odbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavádzanie nových liekov.
Vývoj nového lieku zahŕňa nasledujúce fázy:
- 1) Myšlienka vytvorenia nového LP. Zvyčajne vzniká ako výsledok spoločnej práce vedcov dvoch špecializácií: farmakológov a syntetických chemikov. Už v tomto štádiu sa uskutočňuje predbežný výber syntetizovaných zlúčenín, ktoré podľa odborníkov môžu byť potenciálne biologicky aktívne látky.
- 2) Syntéza vopred vybraných štruktúr. V tejto fáze sa vykonáva aj selekcia, v dôsledku ktorej látky atď. nie sú predmetom ďalšieho výskumu.
- 3) Farmakologický skríning a predklinické testovanie. Hlavná fáza, počas ktorej sa eliminujú neperspektívne látky syntetizované v predchádzajúcej fáze.
- 4) Klinická kontrola. Vykonáva sa len pre perspektívne biologicky aktívne látky, ktoré prešli všetkými štádiami farmakologického skríningu.
- 5) Vývoj technológie na výrobu nového lieku a racionálnejšieho DF.
- 6) Príprava regulačných dokumentov vrátane metód kontroly kvality ako pre samotný liek, tak aj pre jeho liek.
- 7) Zavedenie drog do priemyselnej výroby a rozvoj všetkých fáz výroby v závode.
Získavanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha v troch hlavných smeroch.
- - Empirický spôsob: skríning, náhodné nálezy;
- - Riadená syntéza: reprodukcia štruktúry endogénnych látok, chemická modifikácia známych molekúl;
- - Účelová syntéza (racionálny návrh chemickej zlúčeniny), založená na pochopení vzťahu „chemická štruktúra, farmakologické pôsobenie“.
Empirická cesta (z gréckeho empeiria - skúsenosť) vytvárania liečivých látok je založená na metóde "pokus-omyl", pri ktorej farmakológovia berú množstvo chemických zlúčenín a stanovujú prítomnosť alebo neprítomnosť určitej farmakologickej aktivity. Prítomnosť antimikrobiálnej aktivity sa teda určuje na mikroorganizmoch; antispazmodická aktivita - na izolované orgány hladkého svalstva (ex vivo); hypoglykemickú aktivitu schopnosťou znižovať hladinu cukru v krvi u pokusných zvierat (in vivo). Potom sa spomedzi študovaných chemických zlúčenín vyberú tie najaktívnejšie a stupeň ich farmakologickej aktivity a toxicity sa porovná s existujúcimi liekmi, ktoré sa používajú ako štandard. Tento spôsob výberu účinných látok sa nazýva skríning liekov (z anglického screen - preosiať, triediť). V dôsledku náhodných nálezov sa do lekárskej praxe dostalo množstvo liekov. Tak to bolo odhalené antimikrobiálne pôsobenie azofarbivo so sulfanilamidovým bočným reťazcom (červený streptocid), čo má za následok vznik celej skupiny chemoterapeutických činidiel sulfónamidov.
Ďalším spôsobom, ako vytvoriť liečivé látky, je získať zlúčeniny s určitým typom farmakologickej aktivity. Nazýva sa to riadená syntéza liečivých látok.
Prvým stupňom tejto syntézy je reprodukcia látok vytvorených v živých organizmoch. Takto sa syntetizoval adrenalín, norepinefrín, množstvo hormónov, prostaglandínov a vitamínov.
Chemická modifikácia známych molekúl umožňuje vytvárať liečivé látky s výraznejším farmakologický účinok a menej vedľajších účinkov. Zmena chemickej štruktúry inhibítorov karboanhydrázy teda viedla k vytvoreniu tiazidových diuretík, ktoré majú silnejší diuretický účinok.
Zavedenie ďalších radikálov a fluóru do molekuly kyseliny nalidixovej umožnilo získať novú skupinu fluorochinolónových antimikrobiálnych látok s rozšíreným spektrom antimikrobiálneho účinku.
Účelná syntéza liečivých látok predpokladá vytvorenie látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Syntéza nových štruktúr s očakávanou aktivitou sa najčastejšie realizuje v triede chemických zlúčenín, kde už boli nájdené látky s určitým smerom pôsobenia. Príkladom je vytvorenie blokátorov histamínových H2 receptorov. Bolo známe, že histamín je silným stimulantom sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a že antihistaminiká (používané pri alergických reakciách) tento účinok nezvrátia. Na tomto základe sa dospelo k záveru, že existujú podtypy histamínových receptorov, ktoré vykonávajú rôzne funkcie, a tieto podtypy receptorov sú blokované látkami rôznych chemických štruktúr. Predpokladalo sa, že modifikácia molekuly histamínu môže viesť k vytvoreniu selektívnych antagonistov histamínových receptorov v žalúdku. V dôsledku racionálneho návrhu molekuly histamínu v polovici 70. rokov 20. storočia sa objavil protivredový cimetidín - prvý blokátor H2 histamínových receptorov. Izolácia liečivých látok z tkanív a orgánov zvierat, rastlín a minerálov
Týmto spôsobom sa izolujú liečivé látky alebo komplexy látok: hormóny; galenických, novogalenických liečiv, organopreparátov a minerály... Izolácia liečivých látok, ktoré sú produktmi metabolizmu húb a mikroorganizmov, biotechnologickými metódami (bunkové a genetické inžinierstvo). Biotechnológia sa zaoberá izoláciou liečivých látok, ktoré sú produktmi metabolizmu húb a mikroorganizmov.
Biotechnológia využíva biologické systémy a biologické procesy v priemyselnom meradle. Typicky sa používajú mikroorganizmy, bunkové kultúry, rastlinné a živočíšne tkanivové kultúry.
Polosyntetické antibiotiká sa získavajú biotechnologickými metódami. Výroba ľudského inzulínu v priemyselnom meradle pomocou genetického inžinierstva je veľmi zaujímavá. Boli vyvinuté biotechnologické metódy na produkciu somatostatínu, folikuly stimulujúceho hormónu, tyroxínu, steroidné hormóny... Po získaní novej účinnej látky a určení jej hlavnej farmakologické vlastnosti absolvuje množstvo predklinických štúdií.
Rôzne lieky majú rôzne dátumy spotreby. Čas použiteľnosti je doba, počas ktorej musí liek plne spĺňať všetky požiadavky príslušnej štátnej normy kvality. Stabilita (odolnosť) liečivej látky (LP) a jej kvalita spolu úzko súvisia. Kritériom stability je zachovanie kvality lieku. Zníženie kvantitatívneho obsahu farmakologicky účinnej látky v lieku potvrdzuje jeho nestabilitu. Tento proces je charakterizovaný rýchlostnou konštantou rozkladu liečiva. Zníženie kvantitatívneho obsahu by nemalo byť sprevádzané tvorbou toxických produktov alebo zmenou fyzikálno-chemických vlastností liečiv. V hotových liekových formách by spravidla nemalo dôjsť do 3-4 rokov k 10% poklesu množstva liečiv a u liečiv pripravených v lekárni do 3 mesiacov.
Čas použiteľnosti liečiv sa rozumie časový úsek, počas ktorého si musia plne zachovať svoju terapeutickú účinnosť, neškodnosť a z hľadiska úrovne kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík vyhovovať požiadavkám Štátneho liekopisu alebo FS, v súlade s ust. ktoré boli uvoľnené a uskladnené za podmienok ustanovených týmito článkami.
Po dátume exspirácie nie je možné liek použiť bez opätovnej kontroly kvality a zodpovedajúcej zmeny stanoveného dátumu exspirácie.
Procesy vyskytujúce sa počas skladovania liekov môžu viesť k ich zmene chemické zloženie alebo fyzikálnych vlastností (tvorba sedimentu, zmena farby alebo fyzikálny stav). Tieto procesy vedú k postupnej strate farmakologickej aktivity alebo k tvorbe nečistôt, ktoré menia smer farmakologického účinku.
Trvanlivosť liekov závisí od fyzikálnych, chemických a biologických procesov, ktoré v nich prebiehajú. Tieto procesy sú vo veľkej miere ovplyvnené teplotou, vlhkosťou, svetlom, pH prostredia, zložením vzduchu a ďalšími faktormi.
TO fyzikálnych procesov vyskytujúce sa počas skladovania liečiv zahŕňajú: absorpciu a stratu vody; zmena fázového stavu, napríklad topenie, vyparovanie alebo sublimácia, delaminácia, zhrubnutie častíc dispergovanej fázy atď. esenciálne oleje) obsah liečiva v liekovej forme sa môže meniť.
Chemické procesy prebiehajú vo forme hydrolýzy, oxidačno-redukcie, racemizácie a tvorby zlúčenín s vysokou molekulovou hmotnosťou. Biologické procesy spôsobujú zmeny v liekoch pod vplyvom vitálnej aktivity mikroorganizmov, čo vedie k zníženiu stability lieku a infekcii človeka.
Lieky sú najčastejšie kontaminované saprofytmi, ktoré sú rozšírené v životnom prostredí. Saprofyty sú schopné rozkladať organické látky: bielkoviny, lipidy, sacharidy. Kvasinky a vláknité huby ničia alkaloidy, antipyrín, glykozidy, glukózu a rôzne vitamíny.
Trvanlivosť liekov sa môže výrazne znížiť v dôsledku nízkej kvality balenia. Napríklad pri skladovaní injekčných roztokov v liekovkách alebo ampulkách z nekvalitného skla prechádza kremičitan sodný a draselný zo skla do roztoku. To vedie k zvýšeniu pH média a tvorbe takzvaných „iskrí“ (častice rozbitého skla). So zvýšením pH sa soli alkaloidov a syntetické dusíkaté zásady rozkladajú so znížením alebo stratou terapeutického účinku a tvorbou toxických produktov. Alkalické roztoky katalyzujú oxidáciu kyseliny askorbovej, chlórpromazínu, ergotalu, vikasolu, vitamínov, antibiotík, glykozidov. Okrem toho zásaditosť skla prispieva aj k rozvoju mikroflóry.
Trvanlivosť liekov sa dá zvýšiť stabilizáciou.
Používajú sa dva spôsoby stabilizácie liečiva – fyzikálna a chemická.
Fyzikálne stabilizačné metódy sú spravidla založené na ochrane liečivých látok pred nepriaznivými vplyvmi vonkajšieho prostredia. V posledných rokoch množstvo fyzikálne techniky zvýšenie odolnosti liečiv pri ich príprave a skladovaní. Používa sa napríklad lyofilizácia termolabilných látok. takze vodný roztok benzylpenicilín si zachováva svoju aktivitu 1 - 2 dni, kým dehydrovaný liek je aktívny 2 - 3 roky. Ampulácia roztokov sa môže uskutočňovať v prúde inertných plynov. Je možné aplikovať ochranné nátery na pevné heterogénne systémy (tablety, dražé, granule), ako aj mikroenkapsuláciu.
Metódy fyzickej stabilizácie však nie sú vždy účinné. Preto sa častejšie využívajú metódy chemickej stabilizácie, založené na zavádzaní špeciálnych pomocných látok do liečiv – stabilizátorov. Stabilizátory zabezpečujú stálosť fyzikálno-chemických, mikrobiologických vlastností, biologickej aktivity liečiv po určitú dobu skladovania. Chemická stabilizácia je obzvlášť dôležitá pre liečivá, ktoré prechádzajú rôznymi typmi sterilizácie, najmä tepelnou sterilizáciou. Stabilizácia liečiv je teda komplexný problém, vrátane štúdia odolnosti liečiv vo forme skutočných roztokov alebo disperzných systémov voči chemickým premenám a mikrobiálnej kontaminácii.
Náklady na vytvorenie nových liekov: od 5 do 15 rokov q od 1 milióna USD do 1 miliardy USD q 2
Hlavné etapy tvorby liečiv: nnn Tvorba biologicky aktívnej látky (extrakt z rastlinných alebo živočíšnych tkanív, biotechnologická alebo chemická syntéza, využitie prírodných minerálov) Farmakologický výskum (farmakodynamické, farmakokinetické a toxikologické štúdie) Skúmanie dokumentov o predklinických prípravkoch študuje v Federálna služba o dohľade v oblasti zdravotníctva a sociálneho rozvoja (Spolková štátna inštitúcia „Vedecké centrum pre expertízu liečiv“) Klinické skúšanie (1.-4. fáza) Skúmanie dokumentov o klinickom skúšaní vo Federálnej službe pre dohľad v zdravotníctve a sociálnej oblasti Rozvoj (Federálna štátna inštitúcia „Vedecké centrum pre expertízu fondov na lekárske použitie“) Nariadenie Ministerstva zdravotníctva a Ruskej federácie a Štátny register Lieky Úvod do lekárskej praxe (organizácia výroby a použitie v nemocnice) 4
Identifikácia biologicky aktívnych látok (liečiv) A. Izolácia liečiv z prírodných liečivých surovín. B. Chemická syntéza liečiv C. Biotechnologické metódy (bunkové a genetické inžinierstvo) 5
A. Izolácia prípravkov z prírodných liečivých surovín n n n rastliny živočíšne tkanivá z minerálnych prameňov 6
B. Chemická syntéza liečiv: n Empirická cesta qqn Náhodné nálezy Skríning Riadená syntéza qqqq Enantioméry (chirálny prechod) Antisense peptidy Antiidiopatické protilátky Antisensenukleotidy Tvorba proliečiv Tvorba biologík Lieky-klony (aj ja) C. Biotechnologické metódy (bunkové a genetické inžinierstvo) 7
Metódy cieleného vyhľadávania biologicky aktívnych látok: qq Skríning Vysokoúčinný skríning § Na základe štúdia závislosti biologického pôsobenia na chemickej štruktúre (vytvorenie farmakofóru) § Na základe závislosti biologického pôsobenia od fyzikálno-chemických vlastností zlúčenín. § Regresné metódy na štúdium vzťahu medzi chemická štruktúra a biologická aktivita § Analýza rozpoznávania vzorov na predpovedanie biologickej aktivity chemických zlúčenín (od molekuly po deskriptor) (kombinatorická chémia). osem
q Virtuálny skríning § Porovnanie štruktúr s databázou biologicky aktívnych látok (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm, atď.). § Kvantovo-chemické modelovanie interakcie liečivo-receptor (konštrukcia 3D modelu a dokovanie). § Fragmentovo orientovaný návrh ligandu. § Kombinatorický návrh ligandov. deväť
Skríningové metódy na biologicky aktívne látky: n n n Na zvieratách Na izolovaných orgánoch a tkanivách Na izolovaných bunkách Na bunkových fragmentoch (membrány, receptory) Na molekulách bielkovín (enzýmy) 10
Výskum vo farmakologickom laboratóriu (GLP-štandard) n n n Na intaktných zvieratách Na zvieratách s experimentálnou patológiou Štúdium mechanizmu účinku Štúdium toxikologických vlastností Kvantitatívne aspekty farmakológia (ED 50, LD 50, IC 50 atď.) 11
12
Výskum v laboratóriu hotových liekových foriem n n Vývoj liekových foriem liečiva. Vývoj inovatívnych liekových foriem ( dlhé herectvo cielené podávanie, so špeciálnymi farmakokinetickými vlastnosťami atď.). Štúdium biologickej dostupnosti liekovej formy lieku Vypracovanie monografie lieku a monografie štandardu lieku. 13
Výskum v laboratóriu farmakokinetiky liekových foriem n n n Vývoj metód na kvantitatívne stanovenie liečiva v biologických tkanivách. Stanovenie hlavných farmakokinetických parametrov lieku v experimentálnych štúdiách a na klinike. Stanovenie korelácie medzi farmakokinetickými a farmakologickými parametrami lieku. štrnásť
Bioetické skúmanie štúdií lieku n n Vykonávanie právnej a etickej kontroly predklinických štúdií vychádza z medzinárodných štandardov. Podmienky zadržania a výživy. Ľudskosť liečby. Podmienky zabíjania zvierat (anestézia). Koordinácia výskumného protokolu s bioetickou komisiou. 15
Výskum v laboratóriu toxikológie liečiv. n n n n n Stanovenie akútnej toxicity (LD 50, u dvoch druhov zvierat a rôznych spôsobov podania). Štúdium schopnosti kumulácie (farmakokinetická alebo toxikologická metóda). Štúdia subakútnej alebo chronickej toxicity (v troch dávkach podľa spôsobov podania, resp klinické použitie). Stanovenie účinku na mužské a ženské pohlavné žľazy (gonadotropný účinok). Identifikácia transplacentárnych účinkov (embryotoxicita, teratogenita, fetotoxicita a postnatálne účinky). Výskum mutagénnych vlastností. Stanovenie alergénnosti a lokálneho dráždivého účinku lieku. Odhalenie imunotropnosti lieku. Štúdium karcinogénnych vlastností. 16
Požiadavky na vykonávanie klinických skúšok nových liekov n n n n Kontrolná skupina pacientov. Randomizácia pacientov do študijných skupín. Použitie „dvojito zaslepenej“ štúdie a placeba. Jasné kritériá na zaradenie a vylúčenie pacientov zo štúdie (na výber homogénnej populácie pacientov s podobnou závažnosťou patológie). Jasné kritériá pre dosiahnutý efekt. Kvantifikáciaúčinky. Porovnanie s referenčným liekom. Dodržiavanie etických princípov (informovaný súhlas). 17
Práva pacientov zúčastňujúcich sa na klinických skúškach. n n n Ø Ø Dobrovoľná účasť na štúdii (písomný súhlas) Informovanosť pacienta o štúdii Povinné zdravotné poistenie pacienta. Právo odmietnuť účasť na výskume. Nepovolené klinické výskumy nové lieky pre maloletých. Zakázané klinické skúšky nových liekov na: maloletých bez rodičov tehotných ženách vojenských zajatcov. osemnásť
Fázy klinických skúšok liekov. n n n n 1. fáza. Vykonané na zdravých dobrovoľníkoch ( optimálne dávky farmakokinetika). 2. fáza. Vykonáva sa na malej skupine pacientov (do 100 – 200 pacientov). Placebom kontrolované randomizované štúdie. 3. fáza. Randomizované štúdie na veľkej skupine pacientov (až niekoľko tisíc) v porovnaní so známymi liekmi. 4. fáza. Klinické štúdie po uvedení lieku na trh. Randomizácia, kontrola. Farmakoepidemiologické a farmakoekonomické štúdie. 19
Ovládanie pre dlhodobé následky užívanie liekov. n n n Zbierajte informácie o vedľajších účinkoch a toxicite. Farmakoepidemiologické štúdie (štúdium farmakoterapeutických a toxických vlastností). Žiadosť od výrobcu alebo iných organizácií na odstránenie lieku z registrácie. dvadsať