Serotonergné receptory. Selektívne agonisty serotonínového receptora

Syndróm dráždivého čreva(IBS) je funkčné ochorenie čriev charakterizované chronickou bolesťou brucha, nepohodlím, nadúvaním a abnormálnym správaním čriev bez akejkoľvek organickej príčiny. Pri syndróme dráždivého čreva zodpovedá skôr histologický obraz dystrofické zmeny skôr ako zápalové. Podľa rímskej klasifikácie funkčných porúch tráviaceho systému (2006) patrí IBS do triedy C1. IBS je jednou z najčastejších chorôb. Asi 15-20% svetovej dospelej populácie (asi 840 miliónov) trpí IBS, dve tretiny z nich sú ženy. Priemerný vek chorých je 30-40 rokov. Asi 2/3 pacientov s IBS nevyhľadá lekársku pomoc.

  • 1 Príčiny IBS
  • 2 Klasifikácia
  • 3 Klinický obraz
  • 4 Diagnostika
  • 5 Liečba
    • 5.1 Liečba bez liekov
      • 5.1.1
      • 5.1.2 Dietoterapia pre deti s IBS
      • 5.1.3 Lekcie chorôb
      • 5.1.4
      • 5.1.5 IBS psychoterapia
    • 5.2 Medikamentózna liečba
  • 6 História
  • 7 Poznámky
  • 8 Pozri tiež
  • 9 Referencie

Príčiny IBS

Organická príčina IBS nebola stanovená. Všeobecne sa uznáva, že hlavným faktorom je stres. Mnoho pacientov uvádza, že ich symptómy sa zhoršujú počas emočného stresu alebo po konzumácii určitých potravín. TO možné dôvody rozvoj IBS zahŕňa aj nadmerný rast baktérií, nekvalitnú výživu, používanie veľkého množstva produktov tvoriacich plyn, tučné jedlo, nadbytok kofeínu, zneužívanie alkoholu, nedostatok vlákniny, prejedanie sa. Tuk v akejkoľvek forme (živočíšny resp rastlinného pôvodu) je silný biologický stimulant motorická aktivitačrevá.

Príznaky IBS u žien sú výraznejšie počas menštruácie, čo súvisí so zvýšením hladiny pohlavných hormónov v krvi.

Klasifikácia

V závislosti od hlavného symptómu existujú tri možnosti priebehu IBS:

  • s prevládajúcou bolesťou brucha a plynatosťou;
  • s prevládajúcou hnačkou;
  • s prevládajúcou zápchou.

Klinický obraz

TO charakteristické symptómy IBS zahŕňa bolesť brucha alebo nepohodlie, ako aj zriedkavú alebo častú stolicu (menej ako 3-krát týždenne alebo viac ako 3-krát denne), zmeny konzistencie stolice ("ovečka" / tvrdá alebo riedka / vodnatá stolica), namáhanie počas vyprázdňovania pohyby, naliehavé nutkanie, pocit neúplné vyprázdneniečrevá, hlien v stolici a nadúvanie. U pacientov s IBS, gastroezofageálnou refluxnou chorobou, syndrómom chronická únava fibromyalgia, bolesť hlavy, bolesť chrbta. Niektoré štúdie ukazujú, že až 60 % ľudí s IBS má duševné poruchy, zvyčajne úzkosť alebo depresiu.

Extraintestinálne príznaky:

  1. Symptómy autonómne poruchy u 50 % pacientov: migréna, hrčka v hrdle, zimomriavky v rukách, nespokojnosť s inhaláciou.
  2. Príznaky psychopatologických porúch u 15-30% pacientov: depresia, fóbie, úzkosť, záchvaty paniky, hypochondria, hystéria.
  3. Častá kombinácia s prejavom nevredovej dyspepsie 25 %, syndróm dráždivého mechúra 30 %, sexuálna dysfunkcia.

Diagnostika

Diagnostika chronický syndróm dráždivé črevo zahŕňa Röntgenové vyšetreniečrevá, kontrastná klyzma, anorektálna manometria.

Odborníci Rímskej nadácie navrhli diagnostické kritériá pre IBS: opakujúce sa bolesti brucha alebo nepohodlie (objavili sa najmenej pred 6 mesiacmi) najmenej 3 dni v mesiaci za posledné 3 mesiace, spojené s 2 alebo viacerými z nasledujúcich príznakov:

  • Bolesť a nepohodlie oslabiť po pohybe čriev;
  • Nástup bolesti a nepohodlia sa zhodoval so zmenami vo frekvencii stolice;
  • Nástup bolesti a nepohodlia sa zhodoval so zmenou tvaru (vzhľadu) stolice.

Nepohodlie sa vzťahuje na akékoľvek nepohodlie iné ako bolesť.

Liečba

Liečba syndrómu dráždivého čreva sa zvyčajne delí na nemedikamentóznu a medikamentóznu.

Liečba bez liekov

Diéta a výživa pacienta so syndrómom dráždivého čreva

Diéta vám umožňuje vylúčiť stavy, ktoré napodobňujú IBS (laktózová intolerancia, fruktóza). Znížte plynatosť a nadúvanie a súvisiace nepohodlie. Ale dnes neexistuje žiadny dôkaz, že ľudia s IBS by mali úplne vylúčiť akékoľvek potraviny zo stravy.

Suplementácia rastlinnou vlákninou sa ukázala byť rovnako účinná ako placebo a nepreukázala sa ako účinná u pacientov s bolesťami brucha a zápchou. Britskí vedci odporúčajú príjem vlákniny 12 gramov denne, pretože viac môže sprevádzať vzhľad klinické príznaky IBS.

Dietoterapia pre deti s IBS

Diéta pre pacientov so syndrómom dráždivého čreva sa vyberá na základe prevládajúcich symptómov. Produkty, ktoré spôsobujú bolesť, dyspeptické prejavy a stimulujú tvorbu plynu, ako je kapusta, hrach, fazuľa, zemiaky, hrozno, mlieko, kvas, ako aj tučné jedlá a sýtené nápoje, nie sú zobrazené. Znižuje sa spotreba čerstvého ovocia a zeleniny. Deti do jedného roka, ktoré sú na umelé kŕmenie, odporúčajú sa zmesi obohatené o prebiotiká a probiotiká.

Na IBS s hnačkou, ovocné a bobuľové želé a želé, čučoriedkové odvary, silný čaj, krekry z biely chlieb, krupicová alebo ryžová kaša vo vode alebo pri tolerancii mlieka v mlieku, rezne z chudého mäsa alebo rýb, polievka vo vývare s nízkou koncentráciou.

Pri IBS so zápchou sa prejavuje: zvýšený príjem tekutín vrátane čírených štiav alebo s dužinou a kašou z ovocia a zeleniny, zo sušených sliviek. Z obilnín sa odporúča pohánka a ovsené vločky. Užitočné je jedlo s miernym laxatívnym účinkom: rastlinný olej, nekyslé fermentované mliečne nápoje, dobre varená zelenina a iné.

Lekcie chorôb

Takáto zložka nemedikamentózna liečba umožňuje pacientom pochopiť podstatu ich choroby, jej liečby a perspektívy do budúcnosti. Osobitná pozornosť lekári by mali venovať pozornosť skutočnosti, že IBS nemá tendenciu spôsobovať ďalšie komplikácie gastrointestinálny trakt... V 29-ročnej štúdii pacientov s IBS bol výskyt gastrointestinálnych komplikácií takmer rovnaký ako u úplne zdravých ľudí.

Interakcia medzi lekárom a pacientom

Čím lepšie je nadviazaný kontakt medzi lekárom a pacientom, čím je ich vzťah dôveryhodnejší, tým menej často prichádzajú pacienti s opakovanými návštevami a exacerbáciami klinického obrazu IBS.

IBS psychoterapia

Psychoterapia, hypnóza, metóda biofeedbacku môže znížiť mieru úzkosti, znížiť napätie pacienta a aktívnejšie ho zapojiť do liečebný proces... Zároveň sa pacient učí odlišne reagovať na stresový faktor a zvyšuje toleranciu bolesti.

Medikamentózna liečba

Medikamentózna liečba IBS sa zameriava na symptómy, ktoré nútia pacientov navštíviť lekára alebo im spôsobujú najväčšie nepohodlie. Preto je liečba IBS symptomatická a využíva mnoho skupín liečiv.

Spazmolytiká vykazujú krátkodobú účinnosť a pri dlhodobých kurzoch prijatia nevykazujú dostatočnú účinnosť. Odporúča sa pre pacientov s plynatosťou a nutkaním na defekáciu. Analýza ukázala, že spazmolytiká boli účinnejšie ako placebo. Ich použitie sa považuje za optimálne na zníženie bolesti brucha pri IBS v krátkom čase. Z liekov tejto skupiny sa najčastejšie používajú dicyklomín a hyoscyamín.

Pacientom s neuropatickou bolesťou sa predpisujú antidepresíva. Tricyklické antidepresíva môžu spomaliť čas prechodu črevného obsahu, čo je priaznivý faktor pri hnačkovom IBS.

Metaanalýza účinnosti antidepresív ukázala zníženie klinických symptómov pri ich užívaní a ich väčšiu účinnosť v porovnaní s placebom. Amitriptylín je najúčinnejší u dospievajúcich s IBS. Dávky antidepresív používaných na liečbu IBS sú nižšie ako dávky používané na liečbu depresie. Antidepresíva sa predpisujú s mimoriadnou opatrnosťou pacientom, ktorí majú tendenciu k zápche. Publikované výsledky o účinnosti iných skupín antidepresív sú protichodné.

Lieky proti hnačke. Použitie loperamidu na liečbu hnačky pri IBS nebolo analyzované podľa štandardizovaných kritérií. Dostupné údaje však ukázali, že je účinnejší ako placebo. Kontraindikácie použitia loperamidu sú zápcha pri IBS, ako aj intermitentná zápcha a hnačka u pacientov s IBS.

Benzodiazepíny majú obmedzené použitie pri IBS kvôli množstvu vedľajších účinkov. Ich použitie môže byť účinné v krátkych kúrach na zníženie mentálnych reakcií u pacientov, ktoré vedú k exacerbácii IBS.

Blokátory serotonínového receptora typu 3 môžu znížiť bolesť brucha a nepohodlie.

Aktivátory serotonínového receptora typu 4 – používajú sa pri IBS so zápchou. Účinnosť lubiprostónu (liek v tejto skupine) potvrdili dve placebom kontrolované štúdie.

Aktivátory guanylátcyklázy u pacientov s IBS sú užitočné pri zápche. Predbežné štúdie ukazujú ich účinnosť pri zvyšovaní frekvencie stolice u pacientov s IBS so zápchou.

Antibiotiká môžu znížiť nadúvanie, pravdepodobne inhibíciou črevnej flóry. Neexistuje však žiadny dôkaz, že antibiotiká znižujú bolesť brucha alebo iné príznaky IBS. Neexistuje ani dôkaz, že zvýšený rast baktérií vedie k IBS.

Alternatívna liečba IBS zahŕňa fytoterapiu, probiotiká, akupunktúru a suplementáciu enzýmov. Úloha a účinnosť alternatívne metódy liečba IBS zostáva neistá.

Príbeh

História štúdia IBS siaha až do 19. storočia, kedy W. Gumming (1849) opísal typický klinický obraz pacienta s týmto syndrómom a potom William Osler (1892) označil tento stav ako mukózna kolitída. Následne bola terminológia tohto ochorenia reprezentovaná takými definíciami ako spastická kolitída, črevná neuróza atď. Termín „syndróm dráždivého čreva“ zaviedol De-Lor v roku 1967.

Svetová organizácia gastroenterológov vyhlásila rok 2009 za „rok syndrómu dráždivého čreva“, pripisujúc dôležitosť otázkam diagnostiky a liečby IBS.

Hoci napríklad methergolín pôsobí prevažne na 5-HT2 receptory. V súčasnosti existuje niekoľko selektívnych blokátorov 5-HT3 receptorov, ako aj 5-HT2A a 5-HT2C receptorov. Chemické vzorce všetkých týchto liekov sú veľmi odlišné a neexistujú žiadne štrukturálne vlastnosti zodpovedajúce ich afinite k jednému alebo druhému receptoru, nebola identifikovaná.

Typickým blokátorom 5-HT2A je ketanserín. Niekoľko 5-HT3 blokátorov sa testuje na liečbu gastrointestinálnych porúch. Ukázalo sa, že najmä ondansetrón, dolasetrón a granisetron sú vysoko účinné pri zvracaní vyvolanom protirakovinovými látkami (Grunberg a Hesketh, 1993).

Klinické účinky látok, ktoré ovplyvňujú prenos, sú často oneskorené. To platí najmä pre tie, ktoré sa používajú na afektívne poruchy - a. Táto vlastnosť upozornila na zmeny v hustote a citlivosti serotonínových receptorov, ktoré sa vyvíjajú na pozadí dlhodobého užívania zodpovedajúcich liekov. Experiment ukázal zníženie hustoty a citlivosti serotonínových receptorov spôsobené ich stimulantmi. Ide o kompenzačnú reakciu typickú pre mnohé systémy mediátorov. Zároveň je u potkanov a myší pokles hustoty a citlivosti 5-HT2C receptorov spôsobený dlhodobým podávaním blokátorov týchto receptorov (Sanders-Bush, 1990). Tento paradoxný účinok vyvolal veľký záujem, a to aj preto, že je charakteristický pre mnohé lieky používané na klinike, najmä klozapín, ketanserín a amitriptylín. Všetky tieto lieky a niektoré ďalšie blokátory 5-HT2A a 5-HT2C receptorov znižujú konštitutívnu (nesúvisiacu s väzbou na ligandy) aktiváciu receptorov v bunkovej línii exprimujúcej cDNA 5-HT2C receptora (Barker et al., 1994). To nezapadá do klasických predstáv o pôsobení blokátorov, podľa ktorých tieto lieky len rušia vplyv stimulantov, ale samy o sebe nemajú žiadne účinky. Niektoré blokátory 5-HT2A a 5-HT2C receptorov pôsobia v súlade s klasickou schémou. Zatiaľ nie je známe, či tieto rozdiely majú nejaký klinický význam.

ketanserín

Štrukturálny vzorec ketanserínu.

Objav ketanserínu (štrukturálny vzorec je uvedený nižšie) ohlasoval Nová éra vo farmakológii serotonergných liečiv. Tento liek je silný 5-HT2A blokátor; vo vzťahu k 5-HT2C receptorom je menej aktívny a takmer nepôsobí na 5-HT1-, 5-HT3- a 5-HT4-receptory. Je dôležité poznamenať, že ketanserín má tiež vysokú afinitu k α-adrenergným receptorom a receptorom H1 (Janssen, 1983).

U pacientov s arteriálnou hypertenziou ketanserín znižuje krvný tlak približne v rovnakom rozsahu ako ketanserín. Zrejme znižuje tón kapacitných aj odporových ciev. Tento účinok je zjavne spôsobený blokádou nie 5-HT2A receptorov, ale α1-adrenergných receptorov. Ketanserín inhibuje serotonínom indukovanú agregáciu krvných doštičiek, ale nemá výrazný účinok na účinok iných stimulantov agregácie. Ketanserin sa zatiaľ nevyrába v Spojených štátoch, ale vyrába sa v Taliansku, Holandsku, Švajčiarsku a niektorých ďalších krajinách. Neboli opísané žiadne závažné vedľajšie účinky. Perorálna biologická dostupnosť je asi 50%, T1 / 2 - 12-25 hodín.Hlavným spôsobom eliminácie je metabolizmus v pečeni.

Niektoré látky blízke ketanserínu, napríklad ritanserín, sú selektívnejšie, pretože majú nízku afinitu k α-adrenergným receptorom. Zároveň je ritanserín, podobne ako väčšina ostatných blokátorov 5-HT2A, dosť aktívny proti receptorom 5-HT2c. Fyziologické dôsledky blokády 5-HT2C receptorov ešte nie sú jasné. Experimentálny liek MDL-100,907 je prvým z novej série 5-HTM blokátorov s vysokou selektivitou voči týmto receptorom (v porovnaní s 5-HT2C receptormi). Prvé štúdie MDL-100.907 pri schizofrénii zatiaľ nepriniesli presvedčivé výsledky.

Atypické antipsychotiká

Klozapín, blokátor 5-HT2A a 5-HT2C receptorov, je predstaviteľom novej triedy antipsychotík. V porovnaní s klasickými antipsychotikami spôsobuje menej extrapyramídových porúch a je účinnejší proti negatívnym symptómom. Okrem toho má klozapín vysokú afinitu k určitým typom receptorov.

Jedným z moderných prístupov k vývoju nových antipsychotík je získanie liekov, ktoré kombinujú vlastnosti 5-HT2A blokátora, 5-HT2C blokátora a D2 blokátora (Leysen et al., 1993). Risperidón teda účinne blokuje 5-HTM aj D2 receptory. Existujú dôkazy, že v malých dávkach risperidón zmierňuje negatívne symptómy schizofrénie a súčasne zriedkavo spôsobuje extrapyramídové poruchy. Tieto poruchy sa však pomerne často vyskytujú pri použití dávok nad 6 mg / deň. Iné atypické antipsychotiká- kvetiapín a olanzapín - pôsobia na mnohé receptory, ale ich neuroleptický účinok je zrejme spôsobený blokádou dopamínových a serotonínových receptorov.

metisergid

Metistergid (butanolamid kyseliny 1-metyllysergovej) je chemicky blízky metylergometrínu.

metisergid je blokátor 5-HT2A a 5-HT2C receptorov (v niektorých experimentálne modely zdá sa, že pôsobí ako čiastočný agonista). Potláča vazokonstrikčný účinok serotonínu, ako aj účinok serotonínu na ostatné orgány hladkého svalstva. Centrálne účinky serotonínu môžu byť buď blokované alebo reprodukované metysergidom. Tento liek nie je selektívny, pretože pôsobí aj na 5-HT receptory; zároveň sú jeho klinické účinky zrejme primárne spôsobené blokádou 5-HT2 receptorov. Napriek tomu, že metysergid je derivát námeľových alkaloidov, jeho vazokonstrikčný účinok a stimulačný účinok na svalstvo maternice je slabý.

Metisergid sa používa na prevenciu záchvatov migrény a iných typov bolesti hlavy vaskulárneho pôvodu (vrátane hortonovskej bolesti hlavy). Pri už rozvinutom útoku to nie je účinné. Ochranný účinok metisergidu trvá 1-2 dni. Po ukončení liečby tento účinok pretrváva pomerne dlho, pravdepodobne v dôsledku akumulácie metabolitu metysergidu metylergometrínu, ktorý je účinnejší ako pôvodná látka. Metisergid sa používa na hnačku a zhoršenú absorpciu u pacientov s karcinoidným syndrómom, ako aj post-gastroresekčným dumpingovým syndrómom – sérotonín hrá dôležitú úlohu v patogenéze oboch stavov. Metysergid zároveň neovplyvňuje účinky iných biologicky aktívnych látok vylučovaných karcinoidmi (napríklad kinínov). V prípade zhoršenej absorpcie u pacientov s karcinoidným syndrómom je preto výhodné predpísať oktreotid, ktorý blokuje uvoľňovanie všetkých biologicky aktívnych látok karcinoidmi.

Vedľajšie účinky Metisergid je zvyčajne mierny a dočasný, hoci niekedy si vyžaduje prerušenie liečby. Najčastejšie ide o gastrointestinálne poruchy (pálenie záhy, hnačka, kŕčovité bolesti brucha, nevoľnosť a vracanie) a ischemické poruchy spojené s vazospazmom (necitlivosť, brnenie a bolesť končatín, bolesti v krížoch a bruchu; menej často viac vážne stavy napríklad exacerbácia ischemickej choroby srdca). Medzi hlavné vedľajšie účinky patrí nerovnováha, ospalosť, slabosť, závraty, nervozita, nespavosť, zmätenosť, nepokoj, halucinácie a dokonca aj hlboká psychóza. Závažnou komplikáciou pozorovanou pri dlhodobom používaní je zápalová fibróza (retroperitoneálna, pleuropulmonálna, koronárna a endokardiálna). Väčšinou po vysadení lieku fibróza vymizne, sú však známe prípady trvalého poškodenia srdcových chlopní. V tomto ohľade je na prevenciu záchvatov migrény lepšie používať iné lieky - (napríklad propranolol), amitriptylín a NSAID. Ak je potrebné dlhodobé podávanie metisergidu, potom sa preruší na 3 týždne alebo dlhšie každých 6 mesiacov.

Štrukturálny vzorec cyproheptadínu.

Tento liek je podobný fenotiazínovým H1 blokátorom v oboch prípadoch chemická štruktúra a vyslovenou akciou Neblokovanie. Okrem toho cyproheptadín inhibuje serotonergný prenos v orgánoch hladkého svalstva blokovaním 5-HT2A receptorov a má tiež slabý M-anticholinergný a antidepresívny účinok.

Vlastnosti a klinické použitie cyproheptadínu sú do značnej miery rovnaké ako vlastnosti iných H1 blokátorov. Je účinný pri alergických kožných reakciách (najmä sprevádzaných svrbením) a zjavne pri studenej žihľavke. Blokujúci účinok cyproheptadínu na 5-HT2A receptory pri takýchto stavoch nehrá žiadnu rolu – tieto receptory sa nezúčastňujú na vzniku alergických reakcií u ľudí. Niektorí odborníci odporúčajú používať cyproheptadín na odstránenie vedľajších účinkov na sexuálne funkcie inhibítory spätného vychytávania serotonínu (napr. sertralinaidr). Vzhľadom na 5-HT2A-blokujúci účinok sa cyproheptadín môže použiť na post-gastroresekčný dumpingový syndróm, zvýšená peristaltikačrevá v sále s karcinoidným syndrómom, na prevenciu záchvatov mitrénie. Avšak pre všetky tieto stavy nie je cyproheptadín liekom voľby.

Vedľajšie účinky cyproheptadínu sú takmer rovnaké ako u iných H1 blokátorov (napr. ospalosť). U detí sa pozoruje zrýchlenie rastu a prírastok hmotnosti – zrejme v dôsledku účinku cyproheptadínu na reguláciu sekrécie GH.

Perspektívy

Vývoj nových selektívnych sérotonínergných liečiv uľahčujú molekulárno-genetické metódy - klonovanie cDNA rôznych podtypov serotonínových receptorov a selektívnych serotonínových transportérov, vylučovanie myší s inaktivovanými génmi atď. Dnes je známe, že serotonínové receptory sa vyznačujú konštitutívnymi s väzbou ligandu) aktivácia ... Niektoré blokátory týchto receptorov jednoducho bránia stimulantom, aby sa na ne naviazali, iné sú naopak inverznými agonistami – okrem toho potláčajú aj konštitutívnu aktiváciu (čiže stabilizujú receptor v neaktivovanej konformácii). Údaje o možnosti takejto aktivácie in vivo sú zatiaľ málo, no napriek tomu sa vyvíjajú a študujú lieky, ktoré eliminujú nielen následky nadmernej sekrécie serotonínu, ale aj konštitutívnu aktiváciu serotonínových receptorov. Vznik experimentálnych modelov takých zložitých duševných porúch, ako je úzkosť, depresia, agresivita, posadnutosť atď., umožnil predpovedať terapeutické účinky súčasná blokáda niekoľkých podtypov serotonínových receptorov. Ďalšie zlepšenie takýchto modelov umožní objasniť úlohu serotonínových receptorov v mechanizmoch spánku, sexuálneho a stravovacieho správania, emócií, vnímania, citlivosť na bolesť, riadenie pohybu, trávenie a iné fyziologické procesy. To umožní cielenejšie ovplyvňovať serotonergný prenos, a teda účinnejšie liečiť mnohé duševné a somatické poruchy.

Serotonín (5-hydroxytryptamín, 5-HT) vzniká z aminokyseliny tryptofán a je biologicky dôležitá účinná látka ktoré v tele vykonávajú množstvo funkcií. Napríklad serotonín neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme, t.j. slúži ako látka, ktorou sa prenášajú nervové vzruchy medzi neurónmi (nervovými bunkami). napr. antidepresíva z triedy selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (fluoxetín, sertralín a ďalšie) zvyšujú čas strávený serotonínom v synapsia(miesto kontaktu dvoch buniek, v ktorých nervový impulz). Stačí povedať, že zakázané psychoaktívna látka LSD (dietylamid kyseliny d-lysergovej) aktivuje rovnaké receptory ako serotonín. Nedostatok expozície serotonínu vedie k depresie a rozvoj ťažké formy migréna(preto sa serotonín niekedy nazýva „hormón šťastia“) a nadbytok vedie k halucináciám (LSD) a možno schizofrénii.

Serotonín robí iné funkcie v organizme:

  • zvyšuje agregácia krvných doštičiek(krv sa zráža rýchlejšie)
  • podieľa sa na zápalová odpoveď(zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, podporuje migráciu leukocytov do ohniska zápalu, podporuje uvoľňovanie iných mediátorov alergie a zápalu),
  • zvyšuje sekrécia a peristaltika v gastrointestinálnom trakte,
  • je rastový stimulant pre niektoré baktérie črevnej flóry (pri dysbióze sa tvorí menej serotonínu),
  • je spôsobiť nevoľnosť, vracanie a hnačku pri chemoterapia zhubných nádorov(v dôsledku masívneho uvoľňovania serotonínu z odumierajúcich buniek sliznice žalúdka a čriev),
  • podieľa sa na regulácia kontraktility maternice a vajíčkovodov a pri koordinácii pôrodu.

Je ich viacero typy a podtypy serotonínových receptorov, ktoré sa označujú ako 5-HT1-, 5-HT2-receptory atď. (z chemického názvu serotonínu - 5-hydroxytryptamín, 5-HT).

Okrem spomenutých antidepresív sa v medicíne používajú:

  1. selektívne stimulanty serotonínových 5-HT1 receptorov v cievach mozgu, čo vedie k ich kontrakcii a znížiť bolesť hlavy... Prípravy: sumatriptán, rizatriptán, eletriptán, zolmitriptán.
  2. selektívne blokátory serotonínového 5-HT3 receptora v mozgu, ktoré sú zvyknuté potlačenie nevoľnosti a zvracania pri liečbe zhubných nádorov a po operáciách. Prípravy: granisetron, ondansetron, tropisetron.

V kardiológii ako hypotenzný (antihypertenzívny) Používajú sa 2 lieky súvisiace s blokátormi serotonínových receptorov: ketanserín (sulfrexal) a urapidil (ebrantil). Ketanserín chýba pri hľadaní lekární v Moskve a Bielorusku, ale urapidil (ebrantil) sa dá kúpiť, aj keď cena "hryzie".

Urapidil (ebrantil)

Účinok urapidilu zahŕňa centrálnu a periférnu zložku. Periférneúčinok je spôsobený blokovaním alfa1-adrenergných receptorov krvných ciev s ich expanziou a poklesom krvného tlaku (krvného tlaku) a centrálny pôsobenie - stimulácia serotonínových 5-HT1A receptorov vazomotorického centra (v predĺženej mieche). Blokovanie serotonínových receptorov znižuje sympatickú inerváciu a zvyšuje tonus parasympatiku.

Urapidil expanduje malý cievy(arterioly) a znižuje krvný tlak bez toho, aby to viedlo k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie. Antihypertenzný účinok nastáva postupne, maximálny pokles diastolického (nižšieho) krvného tlaku nastáva 3-5 hodín po užití urapidilu. Dlhodobé užívanie neovplyvňuje hladinu cukru a lipidov v krvi.

Vedľajšie účinky sú častejšie:

  • závraty (4-5%),
  • nevoľnosť (2-3%),
  • bolesť hlavy (2,5 %),
  • únava (1%),
  • poruchy spánku
  • depresia,
  • suché ústa.

Je akceptovaný 2 krát denne.

ketanserín (sulfrexal)

Na tento moment v lekárňach chýba. Blokuje serotonínové 5-HT2 receptory a v menšej miere α1-adrenergné receptory. Stredne znižuje krvný tlak a srdcovú frekvenciu. Je akceptovaný 1-2 krát denne... Neovplyvňuje hladinu lipidov v krvi, ale s klinický výskum výrazne zvýšená hladina cukru v krvi 2 hodiny po cukrovej záťaži (glukózový tolerančný test) a telesná hmotnosť po 1 mesiaci liečby.

Užívanie ketanserínu spolu s diuretikami, ktoré spôsobujú stratu draslíka v moči, je plné predlžovanie Q-T interval na EKG a zvýšené riziko neočakávaná smrť.

Iné vedľajšie účinky sú mierne vysadenie lieku bolo potrebné len v 4 % (podľa multicentrickej štúdie KIPPAG-4). Častejšie narušené ospalosťou, letargiou, suchom v ústach, závratmi, predĺžením QT intervalu (v prípade užívania s diuretikami, čo spôsobuje stratu draslíka v moči, zvyšuje sa frekvencia ventrikulárnych arytmií a náhla smrť). S draslík šetriacimi diuretikami možno predpísať ketanserín.

Zdroj: http://www.happydoctor.ru/info/1258 Blog lekára ambulancie

  • 6. Nadýchaný biely prehoz ...

    Nadýchaná biela deka štedro zahalila polia a lesy. Čoraz častejšie bolo možné vidieť obyvateľov s lopatami v rukách, ako si cez záveje robia cestičky k domom. A deti, radostne pišťajúce z

    11.09.2013

  • Kúsok sleďa

    Táto staršia dáma bola z kategórie nadšencov. S potešením rozprávala, akého má úžasného manžela a aké výnimočné deti má. Vo svojich 80 rokoch prakticky ničím netrpela: nie

Veľká depresia je bežná duševná porucha, ktorá je jednou z najčastejších bežné dôvody postihnutí. Toto ochorenie sa vyskytuje vo všetkých vekových skupinách a postihuje ľudí oboch pohlaví v ktorejkoľvek oblasti sveta. Skúsenosti z posledných desaťročí ukázali, že vyhliadky na štúdium depresie sú spojené s jej neurobiológiou.

O.A. Levada, Záporožia lekárska akadémia postgraduálne vzdelávanie

Molekulárna hypotéza sa široko používa na vysvetlenie patogenetických mechanizmov depresie. Podľa posledného menovaného ovplyvňujú genetickú zraniteľnosť nepriaznivé faktory prostredia, ako je stres, čo spôsobuje maladaptívne zmeny v reťazci neurotransmiterov, medzi ktorými hrajú hlavnú úlohu monoamíny. Väčšina dostupných pokrokov v liečbe choroby tiež implementovala účinky na dešifrované mediátorové mechanizmy patogenézy.

Jedným z najdôležitejších systémov cerebrálnej neuromediácie, ktorý sa podieľa na patogenéze depresie, je serotonínový systém. Tento neurotransmiterový systém má dlhú evolučnú históriu a je zapojený do množstva behaviorálnych aktov a emocionálne prejavy... Je predmetom značného počtu štúdií, ktorých prehľad je uvedený v tejto publikácii.

Pre lepšie pochopenie integrácie serotonínového systému do mozgových procesov regulácie nálady treba v prvom rade zvážiť dostupné údaje o vplyve rôznych oblastí mozgu na afektívne prejavy. S hypoaktiváciou ľavého frontálneho kortexu sú teda spojené exekutívne funkcie, vrátane modulácie emočného správania, ktoré môže súvisieť s tvorbou kognitívnych symptómov depresie (depresívne videnie budúcnosti).

Na prejavoch depresie sa podieľa aj emocionálny pamäťový systém vrátane amygdaly a hipokampu. Depresívni pacienti prejavujú prevládajúcu pozornosť na negatívne udalosti z minulosti. Dysfunkcia striatálnych kruhov, ktoré vykonávajú psychomotorické funkcie, môže vysvetliť motorické symptómy depresie. Poruchy príjmu potravy a porušenie mnohých ďalších somatických funkcií naznačujú zapojenie hypotalamu a osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky do procesu.

Menované mozgové útvary sú anatomicky a funkčne prepojené pomocou neurónových kruhov.

Početná experimentálna literatúra uvádza hodnotu ciest, ktoré kombinujú frontálnu, paralimbickú (ventrálnu predná kôra, gyrus cingulate, insula, anterior temporal pól), striatálne a mozgové oblasti pri realizácii afektívnych a motivačných procesov. Na druhej strane sa pomocou metód funkčného neuroimagingu zistilo porušenie aktivity vyššie uvedených oblastí mozgu u pacientov s depresiou. Vývoj neuroanatomického modelu depresie uľahčili údaje o výskyte depresívnych porúch v organických léziách rôznych mozgových štruktúr. Príkladom sú ischemické lézie ľavého predného laloka pri depresii po mozgovej príhode, ako aj lézie frontálno-striatálneho traktu u pacientov s vaskulárnou depresiou a Parkinsonovou chorobou.

Serotonínový systém mozgu je neoddeliteľnou súčasťou opísaných nervových sietí regulácie nálady. Serotonergné neuróny sú zoskupené v 9 jadrách mozgového kmeňa. Väčšina z nich sa zhoduje s mediálne umiestneným jadrom stehu. Serotonín (5-hydroxytryptamín) sa v týchto jadrách syntetizuje z tryptofánu.

Na regulácii afektívnych procesov sa podieľajú vzostupné terminály serotonergných jadier, ktoré končia veľkým počtom mozgových štruktúr: subkortikálne útvary (jadro caudatus, mušľa, predné a stredné jadro talamu), diencefalón, čuchový mozog a a. počet útvarov spojených s retikulárnou formáciou, mozgová kôra, amygdala a hypotalamus. Zároveň je v kôre limbického systému oveľa viac serotonínu ako v neokortikálnych oblastiach.

Dôležitosť narušenia spojenia syntézy serotonínu pre nástup depresie bola preukázaná v prácach, ktoré skúmali účinky obmedzenia príjmu tryptofánu s jedlom. Hypotryptofánová diéta viedla k nástupu depresívnych symptómov u zdravých jedincov a u pacientov s depresiou v remisii. Podľa pozitrónovej emisnej tomografie u vyšetrovaných pacientov došlo k poklesu aktivity pre- a orbitofrontálneho kortexu, ako aj talamu. Existujú silné dôkazy o genetickom determinizme syntézy serotonínu v mozgu. Je známe, že ľudský genóm obsahuje gén 5-HTT, ktorého aktivita reguluje hladinu serotonínu produkovaného mozgom.

Serotonín spĺňa svoje fyziologickú úlohu pôsobením na 5-HT receptory.

V súčasnosti je známych viac ako 15 typov serotonínových receptorov, no nie všetky boli identifikované v ľudskom mozgu.

V centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov sa nachádzajú serotonínové 5-HTi receptory a ich päť podtypov - A, B, D, E, F - čo sú proteíny obsahujúce 365-422 aminokyselinových zvyškov. Pomocou inhibičných G-proteínov sú tieto receptory spojené s adenylátcyklázou, ktorej aktivita je pri aktivácii potlačená.

5-HT 1A receptory sú lokalizované prevažne v hipokampe, mandlích, priehľadnej priehradke – štruktúrach podieľajúcich sa na tvorbe nálady. Tieto CNS receptory sa nachádzajú na pre- a postsynaptickej membráne. Presynaptické 5-HT1A receptory podľa princípu spätnej väzby regulujú intenzitu uvoľňovania serotonínu z presynaptických nervových zakončení. Stimuláciou postsynaptických 5-HT1A receptorov sa realizuje množstvo dôležitých fyziologických funkcií serotonínu: regulácia nálady, obsedantno-kompulzívne reakcie, sexuálne správanie, kontrola chuti do jedla, termoregulácia a kardiovaskulárna regulácia. Práve tento typ receptora sa podieľa na realizácii antidepresívneho účinku selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu, antidepresívneho a protiúzkostného účinku buspirónu.

Podtyp ľudských 5-HT1D receptorov (funkčný analóg potkaních 5-HT1B receptorov) je lokalizovaný vo frontálnom kortexe, striate a bazálnych gangliách. Presynaptické 5-HT 1D -receptory zohrávajú úlohu autoreceptorov, prostredníctvom ktorých sa uskutočňuje negatívna spätná väzba medzi hladinou extra- a intraneuronálneho serotonínu. Možno plnia aj úlohu heteroreceptorov, cez ktoré sa riadi uvoľňovanie iných neurotransmiterov, ako je dopamín, acetylcholín, glutamát. Stimulácia postsynaptických receptorov tohto podtypu v experimentálnych modeloch spôsobila predĺženú hyperaktivitu, antidepresívny účinok, zníženú citlivosť na bolesť a chuť do jedla a hypotermiu.

Nedávno sa ukázalo, že funkcia 5-HT1B/D receptora závisí od peptidu P11, ktorý patrí do skupiny proteínov S100. Zistilo sa, že koncentrácia peptidu P11 v mozgu pacientov s depresiou je nízka. Dlhodobá liečba antidepresívami zvyšuje hladinu tohto peptidu v mozgovom tkanive. Funkcia iných podtypov 5-HTi receptorov ešte nebola stanovená.

5-HT2 receptory boli nájdené v ľudskom centrálnom nervovom systéme. Ich rodina pozostáva z troch podtypov: 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C. Vo väčšej miere sú takéto receptory prítomné v pyramídových neurónoch frontálneho kortexu, škrupiny a v menšej miere v hipokampe a jadre caudatus. Sú súčasťou posilňovacieho systému mozgu, ktorého nízka aktivita vedie k nástupu anhedónie – jedného z kľúčových príznakov depresie. 5-HT 2A receptory sprostredkovávajú anxiogénny účinok, podieľajú sa na tvorbe sexuálneho správania a podieľajú sa na regulácii spánku. Pokles ich počtu bol zaznamenaný v postmortálnych štúdiách u osôb trpiacich depresiou a spáchajúcich samovraždu. Aktivácia 5-HT2A receptorov spôsobuje zvýšenie koncentrácie dopamínu v striate. Moderné atypické antipsychotiká sú vysoko aktívne proti tomuto podtypu, čo je spojené s antidepresívnym účinkom týchto liekov. Antagonisty 5-HT 2A -receptorov predlžujú dĺžku spánku s pomalými vlnami, zlepšujú jeho kvalitu a agonisty skracujú fázu spánku s rýchlymi vlnami.

5-НТ 2С -receptory centrálneho nervového systému v najväčší počet sa nachádzajú v hipokampe, mozgovej kôre, striate, substantia nigra. Agonisty týchto receptorov spôsobujú anxiogénne a panické účinky, narúšajú spánok. Blokáda 5-HT2C receptorov je jedným z mechanizmov liečby depresie.

S tým súvisí aj účinnosť antidepresív, ktoré antagonizujú tieto receptory (mianserín, imipramín, maprotilín, amitriptylín, desipramín, agomelatín). Antagonisty 5-HT2C-receptorov zlepšujú spánok a majú anxiolytické vlastnosti. Ten čiastočne vysvetľuje účinok selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu proti úzkosti.

5-HT3 receptory sa nachádzajú v osamelom trakte, želatínovej substancii, jadrách trigeminálneho a vagusového nervu a hipokampe. Ich centrálni antagonisti majú anxiolytický účinok, zvyšujú kognitívne schopnosti, menia citlivosť nociceptívnych neurónov a pôsobia antiemeticky.

5-HT 4 -receptory sú maximálne zastúpené v oblastiach nasýtených dopaminergnými neurónmi (bazálne jadrá, accumbens). Sú lokalizované na GABAergných a cholinergných interneurónoch a GABAergných projekciách do substantia nigra. Agonisti týchto receptorov môžu zvýšiť aktivitu dopaminergných systémov, antagonisty - blokujú tento účinok. Existujú dôkazy o anxiolytickom účinku antagonistov 5-HT4 receptora.

5-HT6-receptory sa nachádzajú v striate, amygdale, hipokampe, kôre, čuchovom bulbe. Rôzne antidepresíva (klomipramín, amitriptylín, nortriptylín, doxepín) k nim majú vysokú afinitu a sú ich antagonistami.

5-HT7-receptory sú prítomné v hypotalame, talame, mozgovom kmeni. Môžu sa podieľať na organizácii cirkadiánnych rytmov pôsobením na suprachiazmatické jadrá. V budúcnosti sa 5-HT6 a 5-HT7 receptory môžu stať cieľmi pre modelovanie depresie.

Ďalšou úrovňou porúch v serotonínovom systéme pri depresii je spätné vychytávanie 5-HT zo synaptickej štrbiny do presynaptického neurónu, ktoré je uskutočňované proteínom transportéra serotonínu. Hustota tohto proteínu v mozgu depresívnych pacientov sa znížila, čo bolo odhalené pomocou funkčných neurozobrazovacích metód a u tých, ktorí zomreli v dôsledku samovraždy - podľa postmortálnych histochemických štúdií.

Jednotlivé charakteristiky obratu serotonínu v centrálnom nervovom systéme, okrem iných dedičných faktorov, závisia od účinkov génu pre transport serotonínu (5-HTT). Tento gén sa nachádza na 17. chromozóme. Opisuje niekoľko polymorfných oblastí, vrátane inzerčno-delečného polymorfizmu (5-HTTLPR), ktorý sa nachádza v promótorovej oblasti a predstavuje dva alelické varianty - l (dlhý) a s (krátky - s deléciou). Tento polymorfizmus je funkčný.

Množstvo autorov zistilo súvislosť medzi polymorfizmom 5-HTTLPR a rozvojom depresívnych stavov v reakcii na rôzne stresory. Jedinci s aspoň jednou krátkou alelou v genotype vykazovali výraznejšie depresívne symptómy, s väčšou pravdepodobnosťou im bola diagnostikovaná depresívna epizóda podľa klasifikácie DSM-IV a hlásili väčší počet samovražedných myšlienok a pokusov počas depresívnych epizód v porovnaní s homozygotmi pre dlhú alelu. Úlohu génu pre serotonínový transportér pri sprostredkovaní vzťahu medzi stresovými životnými udalosťami a následným rozvojom depresívnych symptómov a fyzického stresu neskôr potvrdili aj iní autori. Okrem toho sa zistilo, že zdravých ľudí- nositelia krátkej alely - inherentnejšia je zvýšená emocionálna reaktivita a úzkosť, teda osobnostné črty, ktoré sa považujú za predispozičné vo vzťahu k afektívnym poruchám.

Vyššie opísané skutočnosti poukazujú na veľký význam serotonínového systému pre fungovanie oblastí mozgu, ktoré priamo súvisia s reguláciou afektívnych procesov: frontálne oblasti modulujúce emocionálne správanie; limbická oblasť súvisiaca s emocionálnym a kognitívnym poškodením pri depresii; fronto-striatálne štruktúry, ktoré určujú nástup anhedónie; psychomotorické poruchy... Samostatne by sa mala zdôrazniť úloha serotonínového systému vo fungovaní oblasti hypotalamu - najdôležitejšie spojenie v neuroendokrinnej, autonómnej, cirkadiánnej regulácii.

Serotonínová dysfunkcia priamo ovplyvňuje reguláciu limbicko-hypotalamo-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou. Depresia je spojená so zvýšenou dennou produkciou adrenokortikotropného hormónu. Jeho nadprodukciu možno vysvetliť zvýšením produkcie faktora uvoľňujúceho kortikotropín, ktorého syntéza je za normálnych okolností limitovaná mechanizmom spätnej väzby hladinou kortizolu v krvnej plazme.

Narušenie inhibičných účinkov kortizolu na produkciu faktora uvoľňujúceho kortikotropín pri depresii je spojené s poruchou funkcie glukokortikoidných a 5-HT1A receptorov. Hyperaktivita osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky u pacientov s depresiou vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kortizolu. Hyperkortizolémia zase vedie k zníženiu aktivity postsynaptických 5-HT1A receptorov, jedného z hlavných prejavov serotonínovej dysfunkcie. Tak sa začarovaný kruh uzatvára.

Kortizol tiež potencuje zvýšenie produkcie adrenalínu. To je spojené so zvýšením aktivity sympatického spojenia segmentového oddelenia autonómneho nervového systému. Tieto mechanizmy sú zodpovedné za mnohé vegetatívne symptómy depresie.

Sérotonergný systém sa podieľa na regulácii cyklu spánku a bdenia. Nie je prekvapením, že jedným z najčastejších príznakov depresie je porucha spánku. Predpokladá sa, že hlavný generátor cirkadiánnych rytmov, lokalizovaný v suprachiazmálnom jadre predného hypotalamu, dostáva informácie o úrovni aktivity tela z jadier stehu spolu so stimulmi z interlastických jadier laterálneho tkaniva. genikulárne telo... Blokáda 5-HT 2C receptorov v oblasti hypotalamu, ktoré sa pri depresii stávajú hypersenzitívne, podľa Krauchiho et al. (1997) a Leproult a kol. (2005), môže resynchronizovať cirkadiánny rytmus a vyvolať antidepresívne účinky.

Účinky na neurotransmisiu serotonínu sa realizujú v mechanizmoch účinku mnohých moderných antidepresív a iných psychotropných liekov. Pre niektoré lieky sú tieto mechanizmy hlavným farmakodynamickým účinkom, pre iné majú dodatočný význam.

Inhibícia spätného vychytávania serotonínu je základom farmakodynamiky veľkého počtu antidepresív: selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu (SNRI), tricyklických antidepresív (TCA).

SSRI (citalopram, sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín) pôsobia na hlavnom mieste serotonínového transportného proteínu. Escitalopram blokuje hlavné aj alosterické miesta tohto proteínu. Blokáda serotonínového transportného proteínu spôsobuje počiatočné zvýšenie koncentrácie 5-HT v somatodendritickej zóne (ale nie v zóne axonálneho zakončenia). To následne spôsobuje zníženie aktivity 5-HT 1A autoreceptorov. Keďže ich úlohou je potláčať impulzy prichádzajúce do serotonergných neurónov, ako aj potláčať syntézu a uvoľňovanie serotonínu, blokáda receptorov spôsobuje uvoľnenie neurónov od supresívnych vplyvov a zvyšuje uvoľňovanie serotonínu z axonálneho zakončenia do synaptickej štrbiny. Zvýšenie koncentrácie serotonínu v synaptickej štrbine mu umožňuje pôsobiť na postsynaptické receptory, čo je antidepresívny účinok tejto skupiny liekov. Čas potrebný na zníženie aktivity somatodendritických autoreceptorov 5-HT1A a výsledné uvoľnenie serotonínu z axonálneho zakončenia vysvetľuje 2-3 týždňové oneskorenie nástupu účinku SSRI. Medzi hlavné výhody tejto skupiny liekov patrí ich selektívny účinok na serotonínový systém a absencia alebo minimálny účinok na ostatné mediátorové systémy mozgu, čo minimalizuje vedľajšie účinky. Selektivita liekov v skupine SSRI nie je rovnaká. Keď sa selektivita znižuje, SSRI môžu byť usporiadané nasledovne: escitalopram, citalopram, sertralín, fluoxetín, paroxetín.

SNRI (venlafaxín, milnacipran, duloxetín) potláčajú spätné vychytávanie serotonínu spolu s inhibíciou spätného vychytávania norepinefrínu. Význam noradrenalínových porúch pri depresii bude diskutovaný v ďalších publikáciách. Blokáda opätovného pitia serotonínu je jedným z hlavných mechanizmov účinku väčšiny TCA (klomipramín, amitriptylín, doxepín, imipramín, protriptylín).

Žiaľ, interakcia týchto liekov s inými receptorovými systémami (najmä s cholinergnými a histamínovými) vedie k objaveniu sa veľkého počtu vedľajších účinkov a odmietnutiu používania TCA ako antidepresív prvej línie.

Niekoľko liečiv je aktívnych proti 5-HT1A receptorom. Pindolol blokuje presynaptické 5-HT 1A receptory, a preto by mal zabrániť nežiaducemu spätnoväzbovému efektu, ktorý sa prejavuje zvýšením koncentrácie somatodendritického serotonínu. Ukázal možnosť urýchlenia nástupu antidepresívneho účinku. Buspirón, gepirón, azaperón, parciálne antagonisty presynaptických 5-HT 1A receptorov a aktivátory postsynaptických majú antidepresívne účinky.

Antidepresíva rôznych chemických skupín majú blokujúci účinok na 5-HT 2C receptory: tetracyklické (mianserín), noradrenergné a špecifické serotonergné (mirtazapín), modulátory serotonínu (nefazodón, trazodón), agonisty M 1 a M 2 receptorov melatonínu 5 a - NT 2C -receptory (agomelatín). Antidepresívna aktivita moderných atypických antipsychotík je tiež spojená s blokádou 5-HT 2C a 5-HT 2A receptorov. Okrem antidepresívneho účinku tieto antagonisty 5-HT2-receptorov synchronizujú postihnutých v depresii biologické rytmy... Okrem inhibície 5-HT 2C receptorov mirtazapín blokovaním a2 receptorov stimuluje syntézu serotonínu.

Potenciálne zaujímavé možnosti v liečbe depresie môžu byť spojené s účinkom na 5-HT1B/D-, 5-HT6- a 5-HT7-receptory. Výsledné experimentálne údaje na farmakologická účinnosťúčinky na tieto ciele si vyžadujú klinické overenie.

Ak zhrnieme prezentované údaje, plne si uvedomujeme, že išlo len o pokus o integráciu moderných informácií o neurobiológii serotonínového systému mozgu a farmakoterapii depresie založenej na korekcii porúch metabolizmu serotonínu. Výsledky mnohých štúdií zostali mimo rámca tohto prehľadu. Przmou, cez ktorú prebiehal výber údajov na zaradenie do práce, bola možnosť praktického lomu získaných poznatkov. Veď „nie je nič praktickejšie ako dobrá teória“. Izolácia izolovanej serotonínovej dysfunkcie pri depresii je tiež veľmi svojvoľná. Je zrejmé, že aktivita tohto neurotransmiterového systému by sa mala brať do úvahy v štruktúre komplexu vzájomných vzťahov medzi poruchami norepinefrínu, dopamínu, GABA, peptidergných a iných mediátorových systémov. Prezentované informácie, ktoré sú súčasťou súčasnej molekulárnej hypotézy depresie, je potrebné doplniť údajmi o ďalších biologických poruchách, ktoré sa vyskytujú pri tomto ochorení. Budú zohľadnené v našich ďalších publikáciách. Veľmi dúfame, že navrhované informácie o neurobiologických mechanizmoch depresívnych porúch bude užitočné pre lekárov.

Literatúra

  1. Kessler R.S. a spol. Celoživotná a 12-mesačná prevalencia psychiatrických porúch DSM-III-R v Spojených štátoch: výsledky z National Comorbidity Survey // Arch Gen Psychiatry. - 1994. - Zv. 51. - S. 8-19.
  2. Murray C.J.L., Lopez A.D. Globálna záťaž chorobami: komplexné hodnotenie úmrtnosti a chorobnosti na choroby, úrazy a rizikové faktory v roku 1990 a projekty do roku 2020, roč. I. - Harvard: Svetová zdravotnícka organizácia, 1996.
  3. Informované používanie antidepresív: technický prehľad dôkazov pripravených Pracovná skupina CINP / Ed. T. Bagai, H. Grunce, N. Sartorius: prel. z angličtiny - S-Pb., 2006 .-- 174 s.
  4. Stein D.J. Serotonergná neurocirkulácia pri poruchách nálady a úzkosti // Martin Dunitz Ltd. - 2003 .-- 82 s.
  5. Mineka S., Watson D., Clark L.A. Komorbidita úzkosti a unipolárnych porúch nálady // Annu Rev Psychol. - 1998. - Zv. 49. - S. 377-412.
  6. MacLeod A.K., Byrne A. Úzkosť, depresia, a anticipácia budúcich pozitívnych a negatívnych skúseností // J Abnorm Psychol. - 1993. - Zv. 102. - S. 238-247.
  7. Damasio A.R. Hypotéza somatických markerov a možná funkcia prefrontálneho kortexu // Philos Trans R Sos. - 1996. - Zv. 54S. - S. 1413-1420.
  8. MacLean P.D. Psychosomatické ochorenie a viscerálny mozog: nedávny vývoj súvisiaci s Papezovou teóriou emócií // Psychosom Med. - 1949. - Sv. 11. - S. 338-353.
  9. Rolls E.T. Teória emócií a jej aplikácia na pochopenie nervového základu emócií // Kognícia emócie. - 1990. - Sv. 4. - S.161-190.
  10. Videbach P. PET merania metabolizmu glukózy v mozgu a prietoku krvi pri veľkej depresii: kritický prehľad // Acta Psychiatr Scand. - 2000. - Zv. 101. - S. 11-20.
  11. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. Prehodnotenie depresie po mozgovej príhode, lokalizácie intra- a inter-hemisférickej lézie pomocou metaanalýzy // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2003. - Zv. 15. - S. 422-430.
  12. Shimoda K., Robinson R.G. Vzťah medzi depresiou po mozgovej príhode a lokalizáciou lézie pri dlhodobom sledovaní // Biol Psychiatry. - 1999. - Zv. 45. - S. 187-192.
  13. Camus V., Kraehenbuhl H., Preisig M. a kol. Geriatrická depresia a cievne ochorenia: aké sú súvislosti? // J Affect Disord. - 2004. - Zv. 81, č. 1. - S. 1-16.
  14. Firbank MJ, Lloyd AJ, Ferrier N., O "Brien JT Objemová štúdia hyperintenzít signálu MRI pri depresii v neskoršom veku // Am J Geriatr Psychiatry. - 2004. - Vol. 12, N 6. - S. 606-612 ...
  15. Seki T., Awata S., Koizumi Y. a kol. Asociácia medzi depresívnymi symptómami a cerebrovaskulárnymi léziami na MRI u starších jedincov žijúcich v komunite // Nippon Ronen Igakkai Zasshi. - 2006. - Zv. 43, č. 1. - S. 102-107.
  16. Dahlstrom A., Fuxe K. Dôkazy o existencii monoamínových neurónov v centrálnom nervovom systéme // Acta Physiol Scand. - 1965. - Sv. 64. - S. 1-85.
  17. Barkhatova V.P. Neurotransmitery a extrapyramídová patológia. - M .: Medicína, 1988.
  18. Gromová E.A. Serotonín a jeho úloha v tele. - M .: Medicína, 1966.
  19. Lutsenko N.G., Suvorov N.N. Regulácia biosyntézy serotonínu v centrálnom nervovom systéme // Uspekhi sovrem. biol. - 1982 .-- T. 94 .-- S. 243-251.
  20. Bremmer J.D., Innis R.B., Salomon R.M. a spol. Meranie pozitrónovej emisnej tomografie cerebrálnych metabolických korelátov recidívy depresie vyvolanej depléciou tryptofánu // Arch Gen Psychiatry. - 1997. - Zv. 54. - S. 364-374.
  21. Konyšová A.Zh. Metabolizmus serotonínu pri roztrúsenej skleróze a retrobulbárnej neuritíde (klinická a biochemická štúdia): Diss. ... Cand. med. vedy. M., 1995.
  22. P. V. Sergejev Receptory. - Volgograd, 1999.
  23. Cox C., Cohen J. Signalizácia 5-HT2B receptora v pozadí žalúdka potkana: závislosť od prítoku vápnika, uvoľňovania vápnika a proteínkinázy C // Behav. Brain Res. - 1996. - Zv. 73. - S. 289.
  24. Fox S.H., Brotchie J.M. Antiparkinsonský účinok antagonizmu receptora 5-HT2C v substantia nigra pars reticulata // Mov. Porucha. - 1997. - Zv. 12, Dod. 1. - S. 116.
  25. Hanssen E., Nilsson A., Ericsson P. Heterogenita medzi astrocytmi hodnotená biochemickými parametrami // Adv. Biosci. - 1986. - Sv. 61. - S. 235-241.
  26. Holstege J.S., Knypers H.G. Projekcie mozgového kmeňa na motorické neuróny chrbtice: aktualizovaný komentár // Neuro. Sci. - 1987. - Sv. 23. - S. 809-821.
  27. Blier P., Ward N.M. Je úlohou 5HT-1A-agonistov pri liečbe depresie // Biol. Psychiat. - 2003. - Zv. 53. - S. 193-203.
  28. Connor J.D. a spol. Použitie GR 55562, selektívneho antagonistu 5-HT1D, na skúmanie podtypov receptora 5-HT1D sprostredkujúcich cerebrálnu vazokonstrikciu // Cephalgia. - 1995. - Zv. 15, Dod. 14. - S. 99.
  29. Choi C, Maroteaux J. Imunohistochemická lokalizácia serotonínového 5-HT2B receptora v čreve myši, kardiovaskulárnom systéme a mozgu // FEBS Lett. - 1996. - Zv. 391. - S. 45.
  30. Martin G.R. a spol. Agonisty a antagonisty 5-HT2C receptora na zvieracích modeloch úzkosti // Eur. Neuropharmacol. - 1995. - Zv. 5. - S. 209.
  31. Misyuk N.S. a spol. Materiály na výmenu serotonínu v inhibičných podmienkach mozgu. - Minsk, 1965.
  32. Willner P. Platnosť, spoľahlivosť a užitočnosť modelu chronického mierneho stresu depresie: 10-ročný prehľad a hodnotenie // Psychofarmakológia. - 1997. - Zv. 134. - S. 319-329.
  33. Papp M., Cruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Účinok agomelatínu v modeli chronického mierneho stresu u potkanov // Neuropsychofarmakológia. - 2003. - Zv. 28. - S. 694-703.
  34. Golubev V.L., Levin Ya.I., Vein A.M. Parkinsonova choroba a parkinsonov syndróm. - M.: MEDpress, 1999.
Kompletný zoznam referencií vrátane 51 položiek je v redakcii.

Receptory rôznych typov - S 1, S 2, S 3 (pozri. Receptory ). Blokáda serotonínových receptorov v tkanivách eliminuje kŕčovitý akcie endogénne alebo exogénne serotonínu na hladké svalstvo ciev, priedušiek, čriev, jeho vplyv na agregáciu krvných doštičiek, vaskulárnu permeabilitu atď. Iprazochróm má tiež antagonistický účinok na serotonínom vyvolané reakcie.

Podľa indikácií na použitie A. s. prevažne s antimigrenóznym účinkom (metisegrid, sumatriptan, lisurid, pizotifén, cyproheptadín), s antimigrenóznym a antihemoragickým účinkom (iprazochróm), s antihemoragickým účinkom (ketanserín), s antiemetickým účinkom (granisetrón, tropisetansetrón). Spektrum fyziologických účinkov radu A. p. rozšírené v dôsledku ich prirodzeného vplyvu na iné procesy mediátora. Lisurid má teda dopaminergný účinok, pizotifén má anticholinergný a antihistamínový účinok, ketanserín má vlastnosti a-blokátora, cyproheptadín má výrazný antihistamínový účinok (pozri. Blokátory histamínových receptorov ).

A. s. s antimigrenóznym účinkom sa používa najmä na liečbu a prevenciu záchvatov vazoparalytickej formy migrény. Pri použití väčšiny týchto liekov sú možné vedľajšie účinky vo forme dyspeptických porúch, ospalosti, slabosti, únavy, bolesti hlavy, arteriálnej hypotenzie. Lieky s antiemetickou aktivitou (selektívne antagonisty receptorov S3) sa používajú na prevenciu a liečbu nevoľnosti a vracania, najmä na pozadí cytostatickej a radiačnej terapie; pri ich použití je možná bolesť hlavy, zvýšenie hladiny transamináz v krvnom sére. Všeobecné kontraindikácie pre všetky A. s. sú tehotenstvo a obdobie dojčenia.

Forma uvoľnenia a využitie hlavnej A. stránky. sú uvedené nižšie.

Granisetron(kytril) - tablety po 1 mg; 1% roztok na intravenózne podanie v ampulkách po 3 ml... Na prevenciu zvracania sú dospelí predpísaní vo vnútri 1 mg 2-krát denne (maximálna denná dávka 9 mg); na zastavenie vracania si intravenózne podajte 3 ml 1% roztok, zriedený pri 20-50°C ml izotonický roztok chloridu sodného.

Iprazochrome(divascan) - 0,25 tabliet mg... Používa sa na prevenciu migrény s vegetatívnymi poruchami, ako aj na liečbu hemoragickej diatézy v dôsledku pôsobenia faktorov poškodzujúcich cievy a krvné doštičky, na liečbu porúch zrážanlivosti plazmy hemofilného typu a fibrinolytického krvácania. Liek sa používa aj na liečbu ľadovej retinopatie.

Priraďte dospelým 1-3 tablety 3-krát denne.

ketanserín(suffroxal) - tablety po 20 a 40 mg; 0,5 % roztok v ampulkách po 2 a 10 ml... má blokujúci účinok na S 2 a a -adrenergné receptory. Liečivo spôsobuje rozšírenie krvných ciev a má antihypertenzívny účinok. Pacientom s hypertenziou a kŕčmi periférnych ciev sa predpisuje perorálne 20-40 mg 2 krát denne. Na úľavu od hypertenzných vaječníkov sa podávajú 2-6 ml 0,5% roztok intravenózne alebo intramuskulárne.

Lizurid(lisenil) - tablety 0,025 a 0,2 mg(lisenil forte). Používa sa na prevenciu migrény a iných vazomotorických cefalalgií od 0,0125 mg za deň, pri dobrej tolerancii sa dávka zvyšuje na 0,025 mg 2-3 krát denne; s Argentaffinoma, začnite od 0,0125 mg 2-krát denne, čím sa dávka zvýši na 0,05 mg 3 krát denne; s dumpingovým syndrómom 0,025 mg 3x denne v prípade potreby upravte na 0,05 mg 4 krát denne. V súvislosti s dopaminergným pôsobením a schopnosťou tlmiť sekréciu rastového hormónu a prolaktínu sa používa na e, akromegáliu a na zastavenie laktácie. V druhom prípade použite lysenyl forte v 0,2 mg 3-krát denne, s prolaktinómami - až 4 mg o deň. Pri akromegálii začnite dávkou 0,1 mg denne, zvyšovaním denne podľa špeciálnej schémy s dosiahnutím dennej dávky 2-2 po 24 dňoch,

4 mg(do 0.6 mg 4-krát denne). Pri parkinsonizme je terapeutická dávka 2,6-2,8 mg denne (v 4 rozdelených dávkach). Na liečbu depresie sa používa v dennej dávke 0,6-3 mg... Vedľajšie účinky možno pozorovať vo forme ortostatickej hypotenzie, duševných porúch. Kontraindikácie sú gastrointestinálne krvácanie, vredová choroba v anamnéze, s.

Metisegrid(deseril) - tablety po 2 mg... Na prevenciu záchvatov migrény vymenujte 2 mg 2-4 krát denne. Vedľajšie účinky: eufória, zápaly v rôznych orgánoch.

ondansetron(zofran) - tablety po 4 a 8 mg; 1% a 0,5% roztok v ampulkách po 2 a 4 ml... Používa sa na prevenciu zvracania počas emetogénnej chemoterapie a rádioterapie. Dospelí nad 2 h asa pred podaním terapeutického sedenia 8 mg liek intravenózne, potom sa podáva perorálne v dávke 8 mg každých 12 hodín; deťom sa injekčne podáva raz intravenózne v dávke 5 mg/m 2 bezprostredne pred chemoterapiou, potom sa podáva perorálne počas 4 mg 2 krát denne. Priebeh liečby trvá 5 dní.

Pizotifén(sandomigran) - tablety 0,5 mg... Okrem toho má antihistamínové vlastnosti a slabý anticholinergný účinok; môže stimulovať chuť do jedla a spôsobiť zvýšenie telesnej hmotnosti, zvyšuje účinok trankvilizérov,

sedatíva, antidepresíva, alkohol. Na prevenciu záchvatov migrény 0,5 mg 3x denne. Kontraindikované pri glaukóme s uzavretým uhlom, ťažkostiach s močením, ako aj u osôb vykonávajúcich prácu vyžadujúcu koncentráciu pozornosti a rýchle psychofyzické reakcie.

sumatriptan(imigran, menatrypton) - tablety po 100 mg; 1,2 % roztok na subkutánne podanie v ampulkách po 1 ml... Na zastavenie záchvatu migrény a migrény sa Horton podáva subkutánne 6 mg príprava (0,5 ml 1,2 % roztok) alebo sa užíva perorálne v dávke 100 mg; opätovné použitie lieku je možné najskôr po 2 h... Maximálna denná parenterálna dávka 12 mg, vnútri - 300 mg... Možná krátkodobá arteriálna


© 2021 toreents.ru Huba. Sčervenanie a červené škvrny. Akné a pupienky. Strie. Jazvy.