Vprašanje
Tumor - To je tipična kršitev rasti tkiva, ki se kaže v nenadzorovanem razmnoževanju celic, za katere je značilen atipizem ali anaplazija.
Spodaj atipizmi razumeti niz značilnosti, ki ločujejo tumorsko tkivo od normalnega in sestavin biološke značilnosti rast tumorja.
Anaplazija - izraz, ki poudarja podobnost tumorske celice z embrionalno (okrepljena reprodukcija, intenzivna glikoliza itd.). Toda tumorske celice niso enake zarodnim: rastejo, vendar ne dozorijo (se ne razlikujejo), so sposobne invazivne rasti v okoliška tkiva z uničenjem slednjih itd.
Vzroki za nastanek tumorjev so različnih dejavnikov, ki lahko povzroči preoblikovanje normalne celice v tumor. Imenujejo se rakotvorne ali blastomogene. To so sredstva kemične, fizične in biološke narave, glavni pogoj, ki spodbuja izvajanje njihovega delovanja (dejavnik tveganja), pa je zmanjšanje učinkovitosti mehanizmov protitumorske obrambe telesa. To v veliki meri določa genetska nagnjenost. Lastnosti rakotvornih dejavnikov, ki zagotavljajo tumorsko transformacijo celic, so mutagenost (sposobnost neposrednega ali posrednega vpliva na celični genom, ki na koncu vodi do mutacij), sposobnost prodiranja skozi zunanje in notranje ovire ter odmerek delovanja, ki zagotavlja zanemarljivo poškodba celice, ki ji omogoča preživetje.
Poleg rakotvornih dejavnikov obstajajo številne snovi, ki so, ne da bi povzročile same mutacije, obvezni udeleženci v rakotvornosti - kokarcinogeni in sinkarcinogeni... Kokarcinogeni so nemutageni dejavniki (promotorji), ki povečujejo učinek rakotvornih snovi. Kokanceogeneza je povečanje mutagenega učinka rakotvorne snovi s spojinami, ki spodbujajo celično proliferacijo, inaktivirajo proteine produkta proti onkogenu ali povečajo prenos signalov, ki spodbujajo rast. Sinkarcinogeni so rakotvorni dejavniki, ki povzročajo povečano tvorbo tumorjev ob kombiniranem delovanju več znanih rakotvornih snovi.
KEMIJSKI KARCINOGENI
Po podatkih WHO je več kot 75% primerov maligni tumorjičloveka zaradi izpostavljenosti kemičnim dejavnikom zunanjega okolja. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato se imenujejo prokarcinogeni ali predkarcinogeni. V telesu se podvržejo fizikalnim in kemijskim transformacijam, zaradi česar postanejo resnični, končni rakotvorni. Končni rakotvorni elementi so alkilirajoče spojine, epoksidi, diolepoksidi, proste radikalne oblike številnih snovi.
Tumorje povzročajo predvsem faktorji zgorevanja tobaka (približno 40%); kemična sredstva, ki sestavljajo hrano (25-30%), in spojine, ki se uporabljajo v različnih področjih proizvodnje (približno 10%). Znano je, da ima več kot 1500 kemičnih spojin rakotvorni učinek... Od tega jih je vsaj 20 zagotovo vzrok tumorjev pri ljudeh. Najnevarnejši rakotvorni snovi spadajo v več razredov kemične snovi(slika 1).
Riž. 1 Glavni razredi kemičnih rakotvornih snovi.
Rakotvorne snovi iz organskih kemikalij
Policiklični aromatski ogljikovodiki.
Največjo rakotvorno aktivnost med njimi imajo 3,4-benzpiren, 20-metilholantren, dimetilbenzantracen. Na stotine ton teh in podobnih snovi se vsako leto odda v ozračje industrijskih mest.
Heterociklični aromatski ogljikovodiki.
Ta skupina vključuje dibenzakridin, dibenzkarbazol in druge spojine.
Aromatični amini in amidi.
Ti vključujejo 2-naftilamin, 2-aminofluoren, benzidin itd.
Nitrozo spojine. Najnevarnejši med njimi so dietilnitrosamin, dimetilnitrosamin, nitrosometilureja.
Aminoazo spojine.
Med njimi veljata 4-dimetilaminoazobenzen in ortoaminoazotoluen za zelo učinkovite rakotvorne snovi.
Aflatoksini so presnovni produkti (derivati kumarina) plesni, predvsem Aspergillus flavus (od tod tudi ime snovi, ki jih proizvajajo).
Druge organske snovi s kancerogenim delovanjem: epoksi, plastika, uretan, ogljikov tetraklorid, kloroetilamini in drugi.
Anorganski rakotvorni
Eksogeni: kromati, arzen in njegove spojine, kobalt, berilijev oksid, azbest in številni drugi.
Endogeni. Te spojine nastanejo v telesu kot posledica fizikalno -kemijskih sprememb proizvodov. normalna menjava snovi. Menijo, da so takšne potencialno rakotvorne snovi žolčne kisline, estrogeni, nekatere aminokisline (tirozin, triptofan), spojine lipoperoksida.
Vprašanje
FIZIČNI KARCINOGENI DEJAVNIKI
Glavna rakotvorna sredstva fizična narava so:
- Ionizirajoče sevanje
a). α-, β- in γ-sevanje, katerega vir je radioaktivni izotopi(P 32, I 131, Sr 90 itd.),
b). Rentgensko sevanje,
v). nevtronski tok,
- ultravijolično sevanje.
Posamezniki, ki so bili kronično, občasno ali enkrat izpostavljeni tem povzročiteljem, pogosto razvijejo različne maligne novotvorbe. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vsebujejo radioaktivne snovi, se novotvorbe razvijajo pogosteje kot v splošni populaciji (na primer tumorji jeter pri bolnikih, ki so jim večkrat injicirali radioaktivno radioaktivno snov Torotrast). Pogostost raka Ščitnica dramatično povečala pri izpostavljenih posameznikih radioaktivni jod med nesrečo v jedrski elektrarni Černobil.
Vprašanje
Vrste onkogenih virusov
Onkogene viruse glede na vrsto virusne nukleinske kisline delimo na DNA in RNA.
DNA virusi
Geni onkovirusov DNA se lahko neposredno vstavijo v genom ciljne celice. Del DNA onkovirusa (sam onkogen), integriran s celičnim genomom, lahko izvede tumorsko transformacijo celice. Prav tako ni izključeno, da lahko eden od genov onkovirusa igra vlogo promotorja celičnega protoonkogena.
Virusni onkogeni in nadzor celični cikel in proliferacijo imajo celični geni podobnosti in pomembne razlike. V zvezi s tem govorijo o protoonkogenih in onkogenih.
Proto-onkogen- gen normalnega človeškega genoma; sodeluje pri uravnavanju celične proliferacije. Produkti ekspresije protoonkogenov so v mnogih primerih pomembni za normalno celično diferenciacijo in medcelične interakcije. Kot rezultat somatske mutacije protoonkogen lahko postane onkogen. V tem primeru se lahko imenu protoonkogena doda predpona c- (iz celično - celično), virusni homologi so označeni s predpono v- (iz virusno - virusno).
Onkogen- eden od genov, pod normalnimi pogoji (tj. kot protoonkogen), ki kodira protein, ki zagotavlja proliferacijo in diferenciacijo celične populacije (proteinske kinaze, jedrske beljakovine, rastni faktorji). Pri tumorskih DNA virusih onkogeni kodirajo normalne virusne beljakovine; onkogeni pa lahko v primeru njihovih mutacij ali aktivacije s strani retrovirusov povzročijo maligno rast. Ugotovljenih je bilo veliko onkogenov (npr. Ras [tumorji mehurja]); p53, mutirani gen na kromosomu 17 (običajno sodeluje pri popravljanju genskih napak, ki jih povzroča UV). Mutacije P53 so odgovorne za razvoj raka dojke, materničnega vratu, jajčnikov in pljuč; maligne učinke onkogenov lahko povečajo retrovirusi, tako imenovani skakalni geni, mutacije. Onkogene najdemo v nekaterih tumorskih virusih DNK. Potrebni so za replikacijo virusa (transformacijski gen). Onkogeni vključujejo tudi gene virusa ali retrovirusa, ki povzročajo maligno transformacijo gostiteljske celice, vendar niso potrebni za razmnoževanje virusa.
Onkozaviralci
Transformirane (tumorske) celice se nenadzorovano in neskončno delijo. Onkosupresivi ali anti-onkogeni (na primer p53) zavirajo njihovo širjenje. Kodiran s tem genomom beljakovine p53- eden najpomembnejših regulatorjev celičnega cikla. Ta beljakovina se specifično veže na DNA in zavira rast celic v fazi G1.
Protein p53 pri delovanju na celico registrira različne signale ( virusna infekcija, hipoksija) in stanje njegovega genoma (aktivacija onkogenov, poškodba DNA). V primeru neugodnih informacij o stanju celice p53 blokira celični cikel, dokler se nenormalnosti ne odpravijo. V poškodovanih celicah se poveča vsebnost p53. To daje celici možnost, da popravi DNK z blokiranjem celičnega cikla. V primeru velike škode p53 sproži celični samomor - apoptozo. Tumorje (skoraj 50%) spremljajo mutacije v genu p53. Hkrati, kljub možne kršitve genom (vključno s spremembami števila kromosomov), celice ne vstopijo v apoptozo, ampak vstopijo v neprekinjen celični cikel. Repertoar mutacij genov p53 je širok. Privedejo do nenadzorovanega razmnoževanja celic pri raku debelega črevesa, jeter, pljuč, požiralnika, dojk, glialnih možganskih tumorjih in tumorjih limfoidnega sistema. S Lee-Fromenyjevim sindromom prirojena napaka p53 je odgovoren za visoko pojavnost karcinomov.
Ima tudi pomembno regulativno vlogo beljakovine p27 veže se na ciklin in beljakovine ciklin odvisne protein kinaze in blokira vstop celice v S-fazo cikla. Znižanje ravni p27 je prognostično neugoden znak. Opredelitev p27 se uporablja pri diagnozi raka dojke.
Faze kemijske rakotvornosti. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato se imenujejo prokarcinogeni ali predkarcinogeni. V telesu se podvržejo fizikalnim in kemičnim transformacijam, zaradi česar postanejo resnični, končni rakotvorni.
Končni rakotvorni izdelki naj bi bili:
♦ alkilirajoče spojine;
♦ epoksi;
♦ diolepoksidi;
♦ prosti radikali v obliki številnih snovi.
Očitno povzročajo takšne spremembe v genomu normalne celice, ki vodijo v njeno preoblikovanje v tumorsko celico.
Obstajata dve medsebojno povezani stopnji kemične rakotvornosti:
1) začetek;
2) napredovanje.
Faza začetka. Vklopljeno tej stopnji končni rakotvorni izdelek sodeluje z lokusi DNA, ki vsebujejo gene, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic (taki lokusi se imenujejo tudi protoonkogeni).
Obstajata 2 možnosti interakcije:
1) genomski mehanizem je sestavljen iz točkovne mutacije protoonkogena;
2) za epigenomski mehanizem je značilna derepresija neaktivnega protoonkogena. Pod vplivom kemičnih rakotvornih snovi se protoonkogen pretvori v onkogen, ki naknadno zagotavlja proces tumorske transformacije celice. In čeprav takšna celica še nima tumorskega fenotipa (imenuje se latentna tumorska celica), je postopek iniciacije že nepovraten.
Začeta celica postane nesmrtna (nesmrtna, iz angleškega immortality - večnost, nesmrtnost). Izgubi tako imenovano mejo Hayflick: strogo omejeno število delitev (običajno približno 50 v celični kulturi sesalcev).
Faza promocije. Proces promocije povzročajo različna rakotvorna sredstva in celični rastni faktorji. V fazi promocije:
1) izvede se izražanje onkogena;
2) obstaja neomejeno širjenje celice, ki je genotipsko in fenotipsko postala tumor;
3) nastane neoplazma.
Biološke rakotvorne snovi. Sem spadajo onkogeni (tumor-izvorni) virusi. Vloga virusov v rakotvornosti pritegne pozornost na eni strani kot neodvisen problem, na drugi strani pa dejstvo, da je veliko število celičnih protoonkogenov podobnih retrovirusnim onkogenom.
Faze fizikalne rakotvornosti
DNA je tudi tarča rakotvornih snovi fizične narave. Ali njihov neposredno ukrepanje na DNA ali prek posrednikov - nekakšnih posrednikov rakotvornosti. Slednji vključujejo proste radikale kisika, lipide in druge organske in anorganske snovi.
Prva stopnja fizične rakotvornosti je začetek rasti tumorja. Sestavljen je iz neposrednega ali posrednega učinka sredstev fizične narave na DNK. To lahko poškoduje njegovo strukturo ( genske mutacije, kromosomske aberacije) ali epigenomske spremembe. Tako prvi kot drugi lahko privedeta do aktivacije protoonkogenov in posledične tumorske transformacije celice.
Druga stopnja je promocija. Na tej stopnji karcinogeneze se izrazi onkogen in normalna celica se spremeni v rakavo. Kot rezultat zaporednih ciklov proliferacija, nastane tumor.
Prva stopnja rasti tumorja se imenuje (1)
Faze karcinogeneze (3)
Fizični rakotvorni snovi vključujejo (4)
Ustvarjalec virusno-genetske teorije o nastanku tumorjev je (1)
Pri ljudeh imajo virusni izvor (2)
Bil je prvi, ki je v poskusu dokazal vlogo virusov pri etiologiji tumorjev (1)
Za endogene rakotvorne snovi je značilno (3)
Endogeni kemični rakotvorni snovi vključujejo (3)
Možnost nastanka endogenih rakotvornih snovi je prvič dokazal (1)
Nitrosamini (2)
Nitrosamini vključujejo (2)
Aminoazo spojine (4)
a) imajo lokalni učinek
b) so organotropni +
c) povzroči raka Mehur, jetra +
d) so del anilinskih barvil +
e) so del nekaterih barvil za živila +
a) dietil nitrosamin +
b) metilnitrosourea +
c) 3,4-benzpiren
d) metilholantren
e) anilinska barvila
a) so organotropni +
b) se lahko sintetizira v želodcu iz nitratov in aminov v prisotnosti klorovodikove kisline+
c) imajo lokalni učinek
d) so del anilinskih barvil
b) Yamagiva
c) Ishikawa
d) L.M. Shabad +
e) L. A. Zilber
a) policiklični aromatski ogljikovodiki
b) presnovki triptofana in tirozina +
c) derivati holesterola +
d) nitrozamin
e) enostavne kemične spojine
f) prosti radikali in dušikov oksid +
a) nastanejo v telesu +
b) imajo šibek rakotvorni učinek +
c) imajo dolgo obdobje zakasnitve +
d) imajo močan rakotvorni učinek
e) imajo kratko obdobje zakasnitve
b) Yamagiva
c) Ishikawa
d) L. M. Shabad
e) L. A. Zilber
37. Poiščite ujemanje:
a) virusi Bitnerjevega mleka, piščančja levkemija, miši 1
b) virusi skupine Papov 2
c) Epstein-Barr virus 2
d) Virusi sarkoma Rous1
e) virus HTLV-1 1
f) papiloma virus 2
g) virus hepatitisa B 2
a) Burkittov limfom +
b) mieloična levkemija
c) retinoblastom
d) T-celična levkemija +
e) pigmentirana kseroderma
a) L. M. Shabad
b) L.A. Zilber +
c) Yamagiva
d) Ishikawa
a) alfa-, beta sevanje +
b) gama sevanje +
c) ultravijolični žarki +
d) rentgenski žarki +
e) infrardeči žarki
a) začetek +
b) napredovanje +
c) promocija +
d) regresija
e) metastaze
a) s promocijo
b) kokarcinogeneza
c) napredovanje
d) začetek +
e) prokarcinogeneza
a) s promocijo +
b) kokarcinogeneza
c) napredovanje
d) začetek
e) prokarcinogeneza
44. Poiščite ujemanje:
1. Začetek
2. Promocija
3. Napredovanje
a) preoblikovanje normalne celice v tumorsko celico1
b) razmnoževanje transformiranih tumorskih celic2
c) povečanje malignih lastnosti tumorja3
Teorije rakotvornosti
Študija mehanizmov transformacije tumorskih celic ima dolgo zgodovino. Do sedaj je bilo predlaganih veliko konceptov, ki poskušajo razložiti rakotvornost in mehanizme preoblikovanja normalne celice v rakavo. Večina teh teorij je zgolj zgodovinskega pomena ali je vključenih kot komponenta v univerzalno teorijo rakotvornosti, teorijo onkogenov, ki jo trenutno sprejema večina patologov. Onkogena teorija rakotvornosti je omogočila približevanje razumevanju, zakaj je drugače etiološki dejavniki povzroči eno samo bolezen. To je bila prva enotna teorija o pojavu tumorjev, ki je vključevala napredek na področju kemične, sevalne in virusne karcinogeneze.
Glavne določbe teorije onkogenov so bile oblikovane v začetku sedemdesetih let. R. Huebner in G. Todaro (R. Huebner in G. Todaro), ki sta predlagala, da v genetskem aparatu vsake normalne celice obstajajo geni, v primeru nepravočasne aktivacije ali disfunkcije, ki se lahko normalna celica spremeni v rakavo .
V desetih V zadnjih letih se je pridobila onkogena teorija rakotvornosti in raka sodoben videz in se lahko zmanjša na več temeljnih postulatov:
- onkogeni - geni, ki se aktivirajo v tumorjih, povzročajo povečano proliferacijo in razmnoževanje ter zavirajo celično smrt; onkogeni kažejo transformacijske lastnosti v poskusih transfekcije;
- nemutirani onkogeni delujejo na ključnih stopnjah pri izvajanju procesov proliferacije, diferenciacije in programirane celične smrti, pri čemer so pod nadzorom telesnih signalnih sistemov;
- genetske poškodbe (mutacije) v onkogenih vodijo k sproščanju celice iz zunanjih regulativnih vplivov, kar je osnova za njeno nenadzorovano delitev;
- mutacija v enem onkogenu je skoraj vedno kompenzirana, zato proces maligne transformacije zahteva kombinirane motnje pri več onkogenih.
Kancerogeneza ima še eno plat problema, ki zadeva mehanizme zaviranja maligne transformacije in je povezana s funkcijo tako imenovanih anti-onkogenov (supresorskih genov), ki običajno inaktivirajoč vplivajo na proliferacijo in spodbujajo indukcijo apoptoze. Antigonkogeni lahko v poskusih transfekcije spremenijo maligni fenotip. Skoraj vsak tumor vsebuje mutacije v anti-onkogenih, tako v obliki delecij kot mikromutacij, inaktiviranje poškodb supresorskih genov pa je veliko pogostejše kot aktiviranje mutacij v onkogenih.
Kancerogeneza ima molekularne genetske spremembe, ki sestavljajo naslednje tri glavne komponente: aktiviranje mutacij v onkogenih, inaktiviranje mutacij v anti-onkogenih in genetska nestabilnost.
V splošni načrt karcinogenezo na sodobni ravni obravnavajo kot posledico kršitve normalne celične homeostaze, ki se izraža v izgubi nadzora nad razmnoževanjem in v krepitvi mehanizmov celične obrambe pred delovanjem signalov apoptoze, to je programirane celice smrt. Zaradi aktivacije onkogenov in deaktiviranja funkcije supresorskih genov rakava celica pridobi nenavadne lastnosti, ki se kaže v nesmrtnosti (nesmrtnosti) in sposobnosti premagovanja tako imenovanega replikativnega staranja. Mutacijske nenormalnosti v rakavih celicah zadevajo skupine genov, odgovornih za nadzor proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signalov, popravljanja DNA in stabilnosti genoma.
Katere so stopnje rakotvornosti?
Kancerogeneza, torej razvoj raka poteka v več fazah.
Kancerogeneza prve stopnje - stopnja transformacije (iniciacije) - proces preoblikovanja normalne celice v tumorsko (rakavo). Transformacija je rezultat interakcije normalne celice s transformatorjem (rakotvornim). Med prvo stopnjo rakotvornosti pride do nepopravljivih motenj genotipa normalne celice, zaradi česar preide v stanje, nagnjeno k transformaciji (latentna celica). Med začetno fazo je rakotvorna snov aktivni presnovek medsebojno deluje z nukleinskimi kislinami (DNA in RNA) in beljakovinami. Poškodbe celic so lahko genetske ali epigenetske narave. Za genetske spremembe se štejejo kakršne koli spremembe v zaporedjih DNA ali številu kromosomov. Ti vključujejo poškodbe ali preureditev primarne strukture DNA (na primer genske mutacije ali kromosomske aberacije) ali spremembe v številu kopij genov ali celovitosti kromosomov.
Kancerogeneza druge stopnje - stopnja aktivacije ali promocije, katere bistvo je razmnoževanje transformirane celice, tvorba klona rakave celice in tumorji. Ta faza rakotvornosti je v nasprotju z začetno fazo reverzibilna; vsaj, v zgodnji fazi neoplastičnega procesa. Med promocijo iniciirana celica pridobi fenotipske lastnosti transformirane celice kot rezultat spremenjene genske ekspresije (epigenetski mehanizem). Pojav rakave celice v telesu ne vodi neizogibno do razvoja tumorske bolezni in smrti telesa. Za indukcijo tumorja je potrebna dolgotrajna in relativno neprekinjena izpostavljenost promotorju.
Promotorji imajo različne učinke na celice. Vplivajo na stanje celičnih membran, ki imajo posebne receptorje za promotorje, zlasti aktivirajo membransko proteinsko kinazo, vplivajo na celično diferenciacijo in blokirajo medcelično komunikacijo.
Rastoči tumor ni utrjena, stacionarna tvorba z nespremenjenimi lastnostmi. V procesu rasti se njegove lastnosti nenehno spreminjajo: nekateri znaki se izgubijo, nekateri se pojavijo. Ta razvoj tumorskih lastnosti so poimenovali "napredovanje tumorja". Napredovanje je tretja stopnja rasti tumorja. Končno je četrta stopnja rezultat tumorskega procesa.
Kancerogeneza ni le vzrok vztrajne spremembe genotip celice, ima pa tudi številne učinke na tkivno, organsko in organsko raven, kar v nekaterih primerih ustvarja pogoje, ki prispevajo k preživetju preoblikovane celice ter kasnejši rasti in napredovanju novotvorb. Po mnenju nekaterih znanstvenikov so ti pogoji posledica globoke kršitve funkcije nevroendokrinega in imunskega sistema. Nekateri od teh premikov se lahko razlikujejo glede na značilnosti rakotvornih snovi, kar je lahko zlasti posledica razlik v farmakološke lastnosti... Najpogostejše reakcije na rakotvornost, ki so bistvene za nastanek in razvoj tumorja, so spremembe ravni in razmerja biogenih aminov v osrednjem živčevju, zlasti v hipotalamusu, ki med drugim vplivajo na hormonsko posredovano povečanje celic proliferacija, pa tudi motnje izmenjave ogljikovih hidratov in maščob, ki spreminjajo delovanje različnih povezav imunski sistem.
Ne glede na to poseben razlog tumorska transformacija celice, histološka struktura in lokalizacija neoplazme, v procesu karcinogeneze, več splošni koraki:
1) Na prvi stopnji pride do interakcije rakotvornih snovi kemične, fizične ali biološke narave s protoonkogeni in anti-onkogeni (onko supresorji) normalnega celičnega genoma.
Protoonkogeni- specifični geni normalnih celic, ki pozitivno nadzorujejo proliferacijo in membranski transport.
Pod vplivom mutacij se protoonkogeni podvržejo tako imenovani aktivaciji, kar prispeva k njihovi transformaciji v onkogene, katerih izražanje povzroči nastanek in napredovanje tumorjev. Protoonkogen se lahko spremeni v onkogen, če v njem zamenjamo celo enega od 5000 nukleotidov. Trenutno je znanih približno sto protoonkogenov. Disfunkcija protoonkogenov povzroči njihovo pretvorbo v onkogene in spodbuja tumorsko transformacijo celice.
2) Na drugi stopnji rakotvornosti (zaradi učinka rakotvorne snovi na genom) se aktivnost anti-onkogenov zavira in pride do transformacije protoonkogenov v onkogene. Naknadna ekspresija onkogena je nujen in zadosten pogoj za transformacijo tumorja.
Anti-onkogeni- geni, ki zavirajo delitev celic. Znanih jih je približno dva ducata; delujejo kot zaviralci prevajanja signalov za uravnavanje rasti v celici in s tem preprečujejo možnost neregulirane proliferacije. Zato velja, da anti-onkogeni negativno uravnavajo proliferacijo.
Inaktivacija anti-onkogenov, ki jo povzročijo njihove mutacije (točkovne mutacije in delecije), vodi do nenadzorovane rasti celic. Za izklop anti-onkogena sta potrebni dve mutaciji v obeh njegovih alelih (ker so anti-onkogeni recesivni), le ena (prevladujoča) mutacija pa zadostuje za pretvorbo protoonkogena v aktivni onkogen.
Prisotnost prve mutacije v enem od alelov anti-onkogenov predisponira nastanek tumorja, in če je tak mutantni alel podedovan, potem druga mutacija zadostuje za transformacijo tumorja.
3) Na tretji stopnji rakotvornosti se v povezavi z izražanjem onkogenov sintetizirajo onkoproteini in uresničijo svoje učinke (neposredno ali s sodelovanjem celičnih rastnih faktorjev in receptorjev zanje). Od tega trenutka dobi genotipsko spremenjena celica tumorski fenotip.
4) Za četrto stopnjo karcinogeneze je značilna proliferacija in povečanje števila tumorskih celic, kar vodi v nastanek neoplazme (vozlišče tumorja).
Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. V zvezi s tem se imenujejo prokarcinogeni ali predkarcinogeni. V telesu se podvržejo fizikalnim in kemijskim transformacijam, zaradi česar postanejo resnični, končni rakotvorni.
Obstajata dve medsebojno povezani stopnji kemične rakotvornosti: iniciacija in promocija.
V začetni fazi končni rakotvorni izdelek sodeluje z geni, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic (protoonkogeni). V tem primeru pride do mutacije protoonkogena (genomski mehanizem spreminjanja genetskega programa) ali njegove regulativne derepresije (epigenomski mehanizem). Protoonkogen se pretvori v onkogen. To zagotavlja tumorsko transformacijo celice. In čeprav takšna celica še nima tumorskega fenotipa (imenuje se "latentna" tumorska celica), je postopek iniciacije že nepovraten. Začeta celica postane nesmrtna (nesmrtna). Izgubi tako imenovano mejo Hayflick: strogo omejeno število delitev (običajno približno 50 v celični kulturi sesalcev).
DNA je tudi tarča rakotvornih snovi fizične narave. Ali je dovoljeno njihovo neposredno delovanje na DNK ali pa posredniki - nekakšni posredniki rakotvornosti.Slednji vključujejo proste radikale kisika, lipide in druge organske in anorganske snovi.
Prva stopnja fizične rakotvornosti je začetek rasti tumorja. Sestavljen je iz neposrednega ali posrednega učinka sredstev fizične narave na DNK. To povzroči bodisi poškodbo njegove strukture (genske mutacije, kromosomske aberacije) bodisi epigenomske spremembe. Tako prvi kot drugi lahko privedeta do aktivacije protoonkogenov in posledične tumorske transformacije celice.
Druga stopnja je promocija. Na tej stopnji se izrazi onkogen in normalna celica se spremeni v rakavo. Kot rezultat zaporednih ciklov proliferacije nastane tumor.
Preoblikovanje
Kljub velikemu številu rakotvornih snovi in raznolikosti klinične oblike rasti tumorja je očitno, da se na ravni celic pojavi splošna redna sprememba - preoblikovanje normalnega genetskega programa v program za nastanek tumorskega atipizma.
Tumorska transformacija temelji na vztrajnih spremembah DNK.
V tem primeru postane program rasti tumorja del splošnega programa, ki ga izvaja celica, kodiranega v njenem genomu.
En sam rezultat delovanja karcinogenov različne narave (kemičnih, bioloških, fizikalnih) na celice in posledično njihove tumorske transformacije, ki zagotavlja kršitev interakcije onkogenov in anti-onkogenov v celičnem genomu. Stimulacija izražanja onkogenov s karcinogeni in / ali depresija anti-onkogenov in zagotavlja tumorsko transformacijo celic.
Onkogeni in protoonkogeni
Virusni onkogeni in celični geni, ki nadzorujejo celični cikel in proliferacijo, imajo podobnosti in pomembne razlike. V zvezi s tem govorijo o protoonkogenih in onkogenih.
Proto-onkogen je gen normalnega genoma, ki sodeluje pri celični proliferaciji. Produkti ekspresije protoonkogenov so v mnogih primerih pomembni za normalno celično diferenciacijo in medcelične interakcije. Zaradi somatskih mutacij lahko protoonkogen postane onkogen. V tem primeru se lahko imenu protoonkogena doda predpona c (iz celično - celično), virusni homologi so označeni s predpono v (iz virusno - virusno).
Onkogen je eden od genov, ki v normalnih pogojih (t.j. kot protoonkogen) kodira protein, ki zagotavlja proliferacijo in diferenciacijo celične populacije (proteinske kinaze, GTPaze, jedrske beljakovine, rastni faktorji). Tako gen c-erbB kodira receptor epidermalnega rastnega faktorja, gen erbA pa kodira receptor steroidnih hormonov. Pri tumorskih DNA virusih onkogeni kodirajo normalne virusne beljakovine; onkogeni pa lahko v primeru njihovih mutacij ali aktivacije s strani retrovirusov povzročijo maligno rast.
Ugotovljenih je bilo veliko onkogenov (npr. Ras jge (tumorji mehurja); p53, mutirani gen za kromosom 17 (običajno sodeluje pri popravljanju genskih napak, ki jih povzroča UV). Mutacije P53 so odgovorne za razvoj dojk, materničnega vratu, jajčnikov, pljučni rak; RET je pomemben za morfogenetske procese v embriogenezi, izražen je v malignih celicah C (ki proizvajajo kalcitonin) ščitnice, celicah feokromocitoma.
Maligne učinke onkogenov lahko povečajo retrovirusi, tako imenovani "skakalni" geni, mutacije.
Onkogene najdemo v nekaterih tumorskih virusih DNK. Potrebni so za razmnoževanje virusa (transformacijski gen).
Onkogeni vključujejo tudi gene virusa ali retrovirusa, ki povzročajo maligno transformacijo gostiteljske celice, vendar niso potrebni za razmnoževanje virusa.
Onkozaviralci
Transformirane (tumorske) celice se nenadzorovano in neskončno delijo. Onkosupresivi ali anti-onkogeni (na primer protein p53) zavirajo njihovo proliferacijo.
Protein p53 je eden najpomembnejših regulatorjev celičnega cikla. Ta beljakovina se specifično veže na DNA in zavira rast celic v fazi G1. Beleži različne signale, ko je celica prizadeta (virusna okužba, hipoksija) in stanje njenega genoma (aktivacija onkogenov, poškodba DNA). V primeru neugodnih informacij o stanju celice p53 blokira celični cikel, dokler se motnje ne odpravijo. V poškodovanih celicah se poveča vsebnost p53. To daje celici možnost, da popravi DNK z blokiranjem celičnega cikla. V primeru velike škode p53 sproži celični samomor - apoptozo. Tumorje (skoraj 50%) spremljajo mutacije v genu p53. Hkrati celice kljub možnim kršitvam genoma (vključno s spremembami števila kromosomov) ne vstopijo v apoptozo, ampak vstopijo v neprekinjen celični cikel. Repertoar mutacij genov p53 je širok. Privedejo do nenadzorovanega razmnoževanja celic pri raku debelega črevesa, jeter, pljuč, požiralnika, dojk, glialnih možganskih tumorjih in tumorjih limfoidnega sistema.
Pri Li-Fromenyjevem sindromu je prirojena okvara p53 vzrok za visoko incidenco karcinomov.
Beljakovina p26 se veže na proteine ciklin in Cdk (iz angleškega ciklin odvisna proteinska kinaza-ciklin odvisna proteinska kinaza) in blokira vstop celice v S-fazo cikla. Opredelitev p27 se uporablja pri diagnozi raka dojke. Zmanjšanje njegove ravni je prognostično neugoden znak.
Faze karcinogeneze
Ne glede na poseben vzrok tumorske transformacije celice, histološko strukturo in lokalizacijo neoplazme v procesu onkogeneze se običajno razlikuje več splošnih stopenj:
1. Na prvi stopnji pride do interakcije rakotvornih snovi kemične, fizikalne in biološke narave s protoonkogeni in anti-onkogeni (onko supresorji) normalnega celičnega genoma.
2. Na drugi stopnji se zaradi te interakcije zmanjša aktivnost onko supresorjev in pride do transformacije protoonkogenov v onkogene. Ekspresija onkogena je nujen in zadosten pogoj za preoblikovanje normalne celice v tumorsko.
3. Na tretji stopnji se zaradi zatiranja aktivnosti onko supresorjev in izražanja onkogenov sintetizirajo onkoproteini in uresničijo svoje učinke (neposredno ali s sodelovanjem encimov za rast celic in receptorjev zanje). Od tega trenutka dobi genotipsko spremenjena celica tumorski fenotip.
4. Na četrti stopnji se tumorska celica začne nenadzorovano razmnoževati, kar vodi v nastanek neoplazme (tumorsko vozlišče).
Atipizem preoblikovanih celic
Skupna značilnost preoblikovanih celic je atipizem tumorja. Tumorski atipizem se kaže veliko število znaki, ki označujejo rast, strukturo, presnovo in delovanje celic. Za atipizem rasti celic so značilni:
♦ atipična proliferacija - znatno povečanje števila delitvenih celic. V normalnih celicah ni več kot 5%, v tumorjih pa je število delitvenih celic 40-60% (pri nekaterih tumorjih do 100). Povečanje števila delitvenih celic vodi do hitrega povečanja mase trdnega tumorja ali celotnega števila celic (na primer levkemičnih) pri hemoblastozi. Manifestacije atipizma rasti celic vključujejo:
1. Atipizem delitve celic.
2. Atipizem zorenja celic.
3. Invazivna rast.
4. Metastaze.
5. Ponavljanje.
♦ atipizem diferenciacije, ki je sestavljen iz delnega ali popolnega zatiranja procesa zorenja (diferenciacije) tumorskih celic;
♦ invazivna rast, za katero je značilen prodor tumorskih celic v okoliška normalna tkiva. Združuje se z njihovim uničenjem. Vzroki invazivne rasti so:
1. Zmanjšana adhezija med celicami.
2. Oslabitev lastnosti kontaktne inhibicije celic. Zmanjšanje (3-6-krat v primerjavi z normalnim tkivom) sil adhezije (adhezije) med tumorskimi celicami in ločitev celic od tumorskega vozlišča v zvezi s tem. To je posledica:
pomanjkanje adhezijskih molekul v medceličnem prostoru in na površini tumorskih celic (na primer kadherini, katenini, laminin, fibronektin, vitronektin);
povečana hidroliza organskih molekul medcelične snovi z encimi, ki jih sproščajo tumorske in druge celice.
1. Celice proizvajajo dejavnike, ki spodbujajo njihovo gibanje.
2. Prisotnost kemotoksinov v okoliških tkivih.
3. Povečano elektrostatično odbijanje celic. Za to je značilno povečanje negativnega naboja zunanje površine tumorskih celic zaradi fiksacije negativno nabitih radikalov na njej in zmanjšanje vsebnosti kationov (Ca2 +, Na +itd.). To prispeva k njihovemu elektrostatičnemu odbijanju drug od drugega in odbijanju od tumorskega vozlišča.
4. Sposobnost celic za premikanje ameboidov. To olajša sprememba fizikalno -kemijskih lastnosti citoleme (na primer zmanjšanje površinske napetosti) in citosola (olajšan prehod iz stanja gela v sol in obratno).
5. Sinteza veliko število receptorje za ligande adhezivnih molekul, vključno - za medcelični fibronektin, laminin bazalnih membran in zunajcelični matriks, kolagen, vitronektin. To olajša pritrditev neoplazmskih celic na necelične strukture in gibanje po njihovi površini.
♦ presnovni atipizem (biokemični), ki obsega znatno spremembo vseh vrst presnove:
atipizem pri izmenjavi nukleinskih kislin (v tumorju se poveča sinteza DNA in RNA) kot posledica izražanja onkogenov in drugih genov tumorske celice. To olajšajo:
zmanjšanje vsebnosti histonov in drugih jedrskih beljakovin v njih, ki igrajo vlogo zaviralcev sinteze DNA;
povečanje kinetične aktivnosti polimeraz DNA in RNA ter drugih encimov presnove nukleinskih kislin.
atipizem presnove beljakovin, ki se kaže:
o povečanju vključitve aminokislin v reakcije proteosinteze (pojav "tumor pasti dušika");
o intenziviranju sinteze različnih razredov beljakovin (strukturnih, encimov, onkoproteinov in drugih), hkrati pa zmanjšati ali ustaviti sintezo številnih drugih beljakovin (na primer histonov);
o spremembi antigenskega profila tumorjev. To je posledica sprememb beljakovinskih makromolekul. Presnovne motnje pri novotvorbah na eni strani zagotavljajo uresničevanje večine drugih manifestacij njihovega atipizma, ki so podlaga za progresivno rast tumorja, na drugi strani pa spodbuja aktiviranje mehanizmov protiblastomske obrambe telesa, pojav antigeni v tumorskih celicah, ki niso značilni za normalne avtologne celice.
atipizem presnove ogljikovih hidratov. Za presnovo ogljikovih hidratov v tumorjih so značilne številne značilnosti:
aktiviranje reakcij transporta in uporabe glukoze s celicami blastoma (pojav "tumorske pasti ogljikovih hidratov"). Hkrati se odkrijejo 3 pomembne zakonitosti presnove glukoze v tumorskih celicah: o večkrat večja vključitev glukoze v reakcijo glikolize; odprava pojava inhibicije glikolitične oksidacije glukoze v aerobnih pogojih (negativen Pasterov učinek). To je posledica zmanjšanja aktivnosti citoplazemske glicero-fosfat dehidrogenaze s hkratno pomembno aktivacijo laktat dehidrogenaze. V zvezi s tem se mlečna kislina intenzivno kopiči v tumorskih celicah; O odsotnosti pojava aktivacije porabe glukoze med tkivnim dihanjem med oksigenacijo tumorskih celic, ki je značilna za normalne celice, o zmanjšanju relativnega deleža tkivnega dihanja med resintezo ATP. Če običajno tkivno dihanje zagotavlja ta proces za 80-85%, potem pri tumorjih-le za 10-15%; o intenziviranju procesa neposredne oksidacije ogljikovih hidratov v pentozno-fosfatnem ciklu.
Vzroki:
1) povečanje vsebnosti in / ali aktivnosti encimov za glikolizo v citosolu;
2) povečanje učinkovitosti mehanizmov transporta glukoze v njih.
Učinki:
1) zagotavljanje energije za bistveno intenzivnejše plastične procese;
2) znatno povečanje odpornosti neoplastičnih celic na hipoksijo in hipoglikemijo ter s tem povečanje njihovega preživetja;
3) aktiviranje reakcij cikla pentoznega fosfata spodbuja sintezo pentoz, potrebnih za sintezo nukleinskih kislin.
♦ se kaže atipizem presnove lipidov:
znatno povečanje uporabe IVH in holesterola (tumor kot "past lipidov");
aktiviranje sinteze lipidnih struktur celic;
intenziviranje procesov oksidacije lipidov.
Vzroki:
1) povečanje aktivnosti in / ali vsebnosti encimov za presnovo lipidov v tumorskih celicah;
2) zatiranje in / ali izčrpavanje antioksidativnih obrambnih faktorjev v tumorjih.
Sprememba presnove lipidov pri novotvorbah je namenjena energetski in plastični oskrbi okrepljenih anaboličnih procesov, reakcijam sinteze struktur intenzivno delitvenih celic blastoma. Takšna odstopanja pri tumorjih so pogosto v kombinaciji z zaviranjem razvoja aterosklerotičnih sprememb v stenah krvnih žil pri bolnikih z rakom.
♦ atipizem izmenjave ionov in vode. Pri novotvorbah opazimo prekomerno (v primerjavi z normalnimi avtolognimi tkivi) kopičenje številnih ionov in vode ter spremembo razmerja posameznih ionov tako v citosolu celic blastoma kot v medcelični tekočini. Na primer, [K +] in [Cu2 +] se povečata v tkivu številnih tumorjev. Skupaj s tem se zmanjšuje raven kalcija, pri nekaterih blastomih - magnezija, cinka in drugih.
Vzroki:
1) napake v strukturi celičnih membran;
2) spremembe aktivnosti in vsebnosti ionskih transportnih encimov (na primer zmanjšanje aktivnosti Na +, K + -ATPaze itd.);
3) povečan osmotski tlak v tumorskih celicah;
4) uničenje celic.
Odstopanja v naravi izmenjave ionov in vode v novotvorbah prispevajo k izvajanju drugih vrst atipizma: rasti, delovanja in strukture. To pa poveča prilagodljivost tumorja.
♦ atipizem presnove vitaminov. Posebnosti izmenjave vitaminov v tumorskem tkivu so bile premalo raziskane.
Manifestacije:
1) celice blastoma intenzivno ujamejo veliko vitaminov. Menijo, da se vitamini v tumorjih uporabljajo kot predhodniki različnih koencimov (kot v normalnih celicah), pa tudi kot substrati za presnovo in plastične procese, ki zagotavljajo intenzivno rast in delitev celic blastoma;
2) različni tumorji so "past" v maščobi topen vitamin E. Ima antioksidativno delovanje zaradi svoje sposobnosti nevtralizacije prostih radikalov in pomaga stabilizirati celične membrane. Očitno je to eden od mehanizmov za povečanje odpornosti tumorskih celic na citotoksične učinke.
Splošni znaki presnovnega atipizma. Poleg zgornjih značilnosti posameznih smeri presnove so za neoplazme kot celoto značilne tudi nekatere splošne manifestacije presnovnega atipizma. Med najpomembnejšimi med njimi so naslednje:
♦ Aktivno vključevanje aminokislin, lipidov, ogljikovih hidratov, ionov in drugih snovi v metabolizem tumorjev (tumor kot "presnovna past"). To zagotavlja znatno povečanje (zaradi intenzivnega razmnoževanja celic blastoma) plastičnih procesov s potrebnimi snovmi in energijo.
♦ Razširjenost anaboličnih reakcij nad katabolnimi v neoplazmi.
♦ Izguba specializacije celic neoplazme v primerjavi z normalno diferencirano. To je posledica prenehanja (ali motnje) sinteze številnih encimov, pomembnih za normalno presnovo, v tumorskih celicah (na primer glicerofosfat dehidrogenaze, kar vodi v prevlado glikolitične resinteze ATP).
♦ Zmanjšanje učinkovitosti lokalne regulacije metabolizma na podlagi mehanizma povratnih informacij.
♦ "Pobeg" presnove novotvorb iz sistemskih - nevrogenih in hormonskih - regulativnih vplivov. Slednje je zlasti posledica pomembne spremembe receptorski in postreceptorski aparat za uravnavanje presnove v celicah blastoma.
♦ Prehod tumorskih celic v bolj arhaične variante regulacijskih mehanizmov: avtokrine (znotrajcelična kontrola presnovnih reakcij s pomočjo snovi, ki jih tvori celica sama) in parakrine (nadzor s pomočjo citokinskih snovi, ki jih proizvajajo sosednje celice).
Na splošno te in druge manifestacije presnovnega atipizma v tumorju ustvarjajo pogoje za znatno povečanje njegove "konkurenčnosti" in preživetja v telesu.
Atipizem funkcij. Običajno se funkcije celic neoplazme zmanjšajo in / ali kvalitativno spremenijo, manj pogosto se povečajo.
Pogosto opazimo znake hiperfunkcije tako posameznih rakavih celic kot tumorja kot celote. Običajno govorimo o proizvodnji kakršnih koli snovi, ki ne ustrezajo potrebam telesa. Torej, številne hormonsko aktivne neoplazme žlez notranja sekrecija hormoni se sintetizirajo v presežku. Ti tumorji vključujejo feokromocitome, kortikosterome in aldosterome (tumorje nadledvične skorje), insulinom (tumor iz β-celic trebušne slinavke), raka ščitnice, obščitničnih žlez in drugih endokrinih žlez.
Nekateri tumorji kažejo znake, ki niso značilni za normalna avtologna tkiva. Tako slabo diferencirane celice želodčnega karcinoma včasih začnejo proizvajati kolagen, pljučni rak- hormoni adenohipofize ali biogeni amini. To je posledica izražanja genov v tumorskih celicah, ki programirajo sintezo beljakovin, specifičnih za celice drugih vrst, razen tumorskih celic.
Tako atipizem delovanja tumorjev povzroči motnje aktivnosti tkiv in organov, na katere vplivajo, pa tudi motnjo vitalne aktivnosti organizma, ki nosi tumor. Glede na to je onkologija razvila idejo o tumorski bolezni.
Metastaze
Metastaze so ena izmed usodnih manifestacij atipizma rasti tumorja - prenos celic blastoma na razdalji od glavnega (materinskega) vozlišča in razvoj tumorja istega histološka zgradba v drugem tkivu ali organu.
Razlikujejo se naslednje poti metastaz:
♦ Limfogeni (s pretokom limfe vzdolž limfne žile). To je najpogostejša pot metastaz do tumorjev, zlasti karcinomov. Tudi pri majhni velikosti neoplazme je mogoče prenesti njene celice skozi limfne žile in jih pritrditi v regionalne in oddaljene bezgavke.
♦ Hematogeno (s pretokom krvi po krvnih žilah). Na ta način se celice sarkoma pogosteje metastazirajo.
♦ Tkivo ali implantacija. Na ta način se metastaze izvedejo, ko tumorska celica pride v stik s površino normalnega tkiva ali organa (na primer, ko rak želodca pride v stik s površino peritoneuma ali pljučni rak s plevro); pri implantaciji celic blastoma v telesne tekočine, na primer v trebušno votlino, plevralno votlino, v cerebrospinalno tekočino itd., na površino organov, trebušne in prsna votlina, hrbtenjača in možgani.
♦ Mešana pot - metastaze po več poteh hkrati ali zaporedno.
Faze metastaz
Stopnje limfnih in hematogenih metastaz so naslednje:
♦ Ločitev maligne celice od tumorja in njena invazija v steno limfne ali krvne žile (intravaginacija).
♦ Embolija - cirkulacija v limfnih in krvnih žilah tumorske celice z nadaljnjo implantacijo notranja površina endotelij žilne stene. Ta stopnja metastaz se izvaja zaradi delovanja več dejavnikov:
Zmanjšanje učinkovitosti protitelesnih mehanizmov protitumorske obrambe telesa.
Presejanje antigenov tumorskih celic s fibrinskim filmom, ki nastane na njihovi površini.
♦ Vdor tumorskih celic v žilno steno in nato v okoliško tkivo (ekstravazacija).
Nato se tumorske celice razmnožujejo in tvorijo drugo tumorsko vozlišče - metastaze.
Za metastaze je značilna organska selektivnost metastaz. Tako celice pljučnega raka pogosto metastazirajo v kosti, jetra in možgane; rak želodca - v jajčnikih, tkivu medeničnega dna; rak dojke - v kosteh, pljučih, jetrih. Tak tropizem metastaz določajo naslednji dejavniki:
♦ specifičnost presnove v organu;
♦ značilnosti oskrbe z limfo in krvjo;
♦ nizka učinkovitost mehanizmov odpornosti proti antiblastomu;
♦ pozitivna kemotaksija.
Ponovitev novotvorbe je njen ponavljajoč se razvoj iste histološke strukture na istem mestu po odstranitvi ali uničenju. Razlog za ta proces so tumorske celice, ki ostanejo v tkivu, ko je neoplazma nepopolno odstranjena, ali v povezavi s predhodnim vnosom posameznih celic blastoma v okoliško normalno tkivo.
V genom normalne celice je mogoče vnesti tudi rastno cono neoplazme, ki vsebuje onkogene odseka DNA iz kirurško odstranjevanje ali kemo- in radioterapija celice blastoma. Ponovni razvoj za tumorje je pogosto značilna pospešena rast. To je po eni strani posledica poškodb lokalnih tkiv med kirurškim ali drugim posegom, po drugi pa zmanjšanje učinkovitosti dejavnikov imunobiološkega nadzornega sistema.
Napredovanje tumorja
Spremembe v genomu, ki vodijo do preoblikovanja normalne celice v tumorsko, so le prva stopnja na poti nadaljnje modifikacije genoma. V genetskem programu, ki je postal tumor, se nenehno pojavljajo spremembe, ki temeljijo na naslednjih mutacijah. To se kaže:
♦ fenotipsko spreminjanje biokemičnih, morfoloških, elektro-fizioloških in funkcionalnih znakov tumorja;
♦ spremembe različne lastnosti celice blastoma, ki se pojavljajo neodvisno drug od drugega, saj so mutacije vsakega posameznega gena avtonomne;
♦ čas sprememb lastnosti različnih celic blastoma, ki se zelo razlikujejo. Zato se njihovi znaki pojavljajo in spreminjajo brez redne kronologije;
♦ s tem, da med napredovanjem tumorja nastanejo kloni celic z zelo različno kombinacijo znakov (pojav klonske selekcije blastoma). V zvezi s tem se lahko različni subkloni celic ene neoplazme med seboj precej razlikujejo;
♦ dedne spremembe v genomu tumorskih celic, tj. prenesli v hčerinske celice.
Tako je napredovanje tumorja genetsko fiksirano, podedovano s tumorsko celico in nepopravljivo spremeni eno ali več lastnosti celice.
Proces napredovanja tumorja prispeva k visoki prilagodljivosti novotvorb in ustvarja pogoje za povečanje stopnje njihove atipizma in posledično njihove malignosti.
Interakcija tumorja in telesa poteka ob sodelovanju vseh fiziološki sistemi- živčni, endokrini, imuno-biološki nadzor, krvni obtok in drugo.
Rezultat interakcije med tumorjem in telesom se lahko pokaže:
♦ smrt celic blastoma. To je najpogostejši pojav. V telesu se te celice praviloma takoj odkrijejo in uničijo s sodelovanjem dejavnikov imunobiološkega nadzornega sistema;
♦ latentno "mirujoče" stanje tumorskih celic, ki se delijo in tvorijo relativno majhen klon, ki nima strome. Njihov trofizem zagotavlja difuzija snovi iz medcelične tekočine in praviloma ne vdrejo v okoliško normalno tkivo. Zato je ta oblika rasti tumorja označena kot neinvazivna ("rak in situ" - rak in situ). To stanje je mogoče opazovati več let. Lahko se konča bodisi s smrtjo celic blastoma (ob aktiviranju imunobiološkega nadzornega sistema) bodisi z okrepitvijo njegove rasti - pridobitvijo sposobnosti vdora v okoliška tkiva, metastazami;
♦ progresivno nastajanje neoplazme s povečanjem stopnje njenega atipizma.
V tem primeru obstajajo:
Lokalni učinki neoplazme:
1) invazivna rast, stiskanje in uničevanje okoliških normalnih tkiv, motenje mikrohemo- in limfomikrocirkulacije, kar vodi v razvoj odpovedi tkiva ali organa;
2) tvorba in sproščanje presnovkov v medcelično tekočino, biološko aktivne snovi(hormoni, rastni faktorji, encimi, imunosupresivi itd.), ki lahko povzročijo disfunkcijo organov;
3) zatiranje aktivnosti lokalnih dejavnikov imuno-biološkega nadzornega sistema (fagocitne celice, limfociti, lizocim, interferroni itd., Kar prispeva k napredovanju rasti tumorja in razvoju vnetja).
Sistemski vpliv neoplazme se kaže z razvojem številnih splošnih nespecifični sindromi(paraneoplastika):
1) kaheksija;
2) imunopatološka stanja.
Za kaheksijo pri bolnikih z rakom je značilna splošna šibkost in znatno hujšanje. Njeni razlogi:
♦ absorpcija presnovnih substratov v tumorskih celicah, kar bistveno moti presnovo v telesu;
♦ zastrupitev telesa s produkti razpadanja tumorja in okoliških tkiv;
♦ prekomerna tvorba faktorjev tumorske nekroze s strani makrofagov in monocitov, kar poveča katabolizem lipidov v telesu, zato se imenuje tudi kahektin;
♦ zmanjšan apetit zaradi zastrupitve tumorja in duševne depresije bolnikov;
♦ sindrom bolečine(z razpadom tumorja, stiskanjem okoliških tkiv ali kalitvijo v njih);
♦ krvavitev iz razpadajočega tkiva neoplazme ali arrozirane žilne stene med infiltracijo s tumorjem;
♦ motnje prehranjevanja, prebave in absorpcije snovi v želodcu in / ali črevesju med razvojem tumorjev ali njihovih metastaz v njih.
Imunopatološka stanja. Bolniki z rakom zaradi svojevrstnega sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti pogosto razvijejo različne okužbe.
Vzroki:
♦ Antigenska preobremenitev imunskega sistema z različnimi beljakovinami, ki nastanejo pri razgradnji tumorjev.
♦ Imunosupresivni učinek presežka glukokortikoidov, ugotovljenih med rastjo tumorja (kar je povezano z razvojem stresnega stanja).
♦ Povečana aktivnost T-supresorjev z rastjo nekaterih tumorjev (npr. Hepatomov).
♦ Pomanjkanje substratov, potrebnih za proliferacijo in diferenciacijo imunocitov.
Pri bolnikih z rakom najdemo tudi druga imunopatološka stanja: alergijske reakcije, bolezni imunske avtoagresije, patološka toleranca.
Drugi paraneoplastični sindromi:
♦ Psihoneurološki sindromi (psihoze, demenca, nevropatije, nevro-trofične motnje).
♦ Endokrinopatije, ki so posledica motene proizvodnje, prirastka in učinkov hormonov, ki jih izločajo tako hormonsko aktivni tumorji kot endokrine žleze, na katere blastom ne vpliva.
♦ Trombohemoragični sindromi.
♦ Anemija.