Krvno-mozgová bariéra je mimoriadne dôležitá pre udržanie homeostázy mozgu, mnohé otázky týkajúce sa jej vzniku však stále nie sú úplne pochopené. Je však už celkom zrejmé, že BBB predstavuje najvýraznejšiu histohematologickú bariéru z hľadiska diferenciácie, zložitosti a hustoty. Jeho hlavnou štrukturálnou a funkčnou jednotkou sú endotelové bunky mozgových kapilár.
Metabolizmus mozgu, ako žiadny iný orgán, závisí od látok, ktoré vstupujú do krvného obehu. Početné krvné cievy, ktoré zabezpečujú fungovanie nervového systému, sa vyznačujú tým, že proces prenikania látok cez ich steny je selektívny. Endotelové bunky kapilár mozgu sú prepojené súvislými tesnými kontaktmi, takže látky môžu prechádzať iba bunkami samotnými, ale nie medzi nimi. Gliové bunky, druhá zložka hematoencefalickej bariéry, susedia s vonkajším povrchom kapilár. V choroidných plexusoch komôr mozgu sú anatomickým základom bariéry epiteliálne bunky, ktoré sú tiež tesne prepojené. V súčasnosti sa hematoencefalická bariéra nepovažuje za anatomickú a morfologickú, ale za funkčné vzdelávanie, schopné selektívne prechádzať a v niektorých prípadoch dodávať rôzne molekuly do nervových buniek pomocou aktívnych transportných mechanizmov. Bariéra teda plní regulačné a ochranné funkcie.
V mozgu sú štruktúry, v ktorých je oslabená hematoencefalická bariéra. Ide predovšetkým o hypotalamus, ako aj o niekoľko útvarov v spodnej časti 3. a 4. komory - najzadnejšie pole (oblasť postrema), subforonické a subkomissurálne orgány, ako aj epifýza... Integrita BBB je narušená pri ischemických a zápalových léziách mozgu.
Krvno-mozgová bariéra sa považuje za konečne vytvorenú, keď vlastnosti týchto buniek spĺňajú dve podmienky. Po prvé, rýchlosť endocytózy v tekutej fáze (pinocytóza) v nich by mala byť extrémne nízka. Za druhé, medzi článkami sa musia vytvoriť špecifické tesné kontakty, ktoré sa vyznačujú veľmi vysokým elektrickým odporom. Pre kapiláry pia mater dosahuje hodnoty 1 000-3 000 Ohm / cm 2 a pre intraparenchymálne mozgové kapiláry od 2 000 do 8 000 0 m / cm2. Na porovnanie: priemerná hodnota transendotelového elektrického odporu kapilár kostrového svalstva je iba 20 Ohm / cm2.
Priepustnosť hematoencefalickej bariéry pre väčšinu látok v do značnej miery je daná ich vlastnosťami, ako aj schopnosťou neurónov syntetizovať tieto látky samy. Medzi látky, ktoré môžu prekonať túto bariéru, patria predovšetkým kyslík a oxid uhličitý, ako aj rôzne ióny kovov, glukóza, esenciálne aminokyseliny a mastné kyseliny nevyhnutné pre normálne fungovanie mozgu. Transport glukózy a vitamínov sa vykonáva pomocou transportérov. D- a L-glukóza majú zároveň rôznu rýchlosť penetrácie cez bariéru- v prvej je viac ako 100-krát vyššia. Glukóza hrá hlavnú úlohu v energetickom metabolizme mozgu a pri syntéze mnohých aminokyselín a bielkovín.
Vedúcim faktorom určujúcim fungovanie hematoencefalickej bariéry je úroveň metabolizmu nervových buniek.
Neuróny sú zásobované potrebnými látkami nielen pomocou pre nich vhodných krvných kapilár, ale aj vďaka procesom mäkkých a arachnoidálnych membrán, ktorými cirkuluje mozgovomiechový mok. Cerebrospinálna tekutina sa nachádza v lebečnej dutine, v mozgových komorách a v priestoroch medzi meningami. U ľudí je jeho objem asi 100-150 ml. Vďaka mozgovomiechový mok zachová sa osmotická rovnováha nervových buniek a odstránia sa metabolické produkty, ktoré sú toxické pre nervové tkanivo.
Prechod látok cez hematoencefalickú bariéru závisí nielen od priepustnosti cievnych stien pre ne (molekulová hmotnosť, náboj a lipofilita látky), ale aj od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívneho transportného systému.
Endotelové bunky mozgových kapilár sú bohaté na stereošpecifický inzulínovo nezávislý transportér glukózy (GLUT-1), ktorý zaisťuje prenos tejto látky cez hematoencefalickú bariéru. Aktivita tohto transportéra môže zaistiť dodanie glukózy v množstve 2 až 3-krát vyššom, ako je požadované v mozgu normálnych podmienkach.
Charakterizácia transportných systémov hematoencefalickej bariéry (po: Pardridge, Oldendorf, 1977)
U detí s poruchou funkcie tohto transportéra dochádza k výraznému zníženiu hladiny glukózy v mozgovomiechovom moku a k narušeniu vývoja a fungovania mozgu.
Monokarboxylové kyseliny (L-laktát, acetát, pyruvát) a ketolátky sú transportované oddelenými stereošpecifickými systémami. Aj keď je ich transportná rýchlosť nižšia ako pri glukóze, sú dôležitým metabolickým substrátom u novorodencov a počas pôstu.
Transport cholínu do centrálneho nervového systému je tiež sprostredkovaný nosičom a môže byť regulovaný rýchlosťou syntézy acetylcholínu v nervovom systéme.
Vitamíny nie sú syntetizované v mozgu a sú dodávané z krvi pomocou špeciálnych transportných systémov. Napriek tomu, že tieto systémy majú relatívne nízku transportnú aktivitu, za normálnych podmienok môžu poskytovať transport množstva vitamínov potrebných pre mozog, ich nedostatok v potravinách však môže viesť k neurologické poruchy... Niektoré plazmatické proteíny môžu tiež prechádzať hematoencefalickou bariérou. Jedným zo spôsobov ich penetrácie je transcytóza sprostredkovaná receptormi. Takto inzulín, transferín, vazopresín a inzulínu podobný rastový faktor prenikajú cez bariéru. Endotelové bunky mozgových kapilár majú špecifické receptory pre tieto proteíny a sú schopné vykonávať endocytózu komplexu proteín-receptor. Je dôležité, aby sa komplex v dôsledku následných udalostí rozpadol, neporušený proteín sa mohol sekretovať na opačnej strane bunky a receptor sa mohol znova vložiť do membrány. Pre polykatiónové proteíny a lektíny je transcytóza tiež spôsobom prenikania do BBB, ale nie je spojená s prácou špecifických receptorov.
Mnoho neurotransmiterov prítomných v krvi nie je schopných preniknúť do BBB. Dopamín teda nemá túto schopnosť, zatiaľ čo L-DOPA preniká do BBB pomocou systému transportu neutrálnych aminokyselín. Kapilárne bunky navyše obsahujú enzýmy, ktoré metabolizujú neurotransmitery (cholínesteráza, GABA transamináza, aminopeptidázy atď.), Liečivé a toxické látky, ktoré chránia mozog nielen pred neurotransmitermi cirkulujúcimi v krvi, ale aj pred toxínmi.
Krvno-mozgová bariéra je prítomná u všetkých stavovcov. Beží medzi centrálnym nervovým a obehové systémy... Ďalej budeme podrobnejšie zvažovať taký termín ako "hematoencefalická bariéra": čo to je, aké úlohy plní.
Historické pozadie
Prvý dôkaz o existencii hematoencefalickej bariéry získal Paul Ehrlich v roku 1885. Zistil, že farbivo vstreknuté do krvného obehu potkana sa dostalo do všetkých tkanív a orgánov, s výnimkou mozgu. Ehrlich navrhol, aby sa látka pri intravenóznom podaní nerozšírila do mozgového tkaniva kvôli tomu, že s nimi nemá žiadny vzťah. Tento záver sa ukázal ako nesprávny. V roku 1909 študent Ehrlicha Goldmana zistil, že farbivo trypánovej modrej pri vnútrožilovom podávaní nepreniká do mozgu, ale farbí plexus ciev komôr. V roku 1913 preukázal, že injekčná kontrastná látka do mozgovomiechovej tekutiny koňa alebo psa je distribuovaná cez tkanivá miechy a mozgu, ale neovplyvňuje periférne orgány a systémy. Na základe výsledkov experimentov Goldman predložil predpoklad, že medzi krvou a mozgom existuje prekážka, ktorá bráni prenikaniu neurotoxických zlúčenín.
Fyziológia človeka
Mozog má hmotnosť približne 2% z celkovej telesnej hmotnosti. Spotreba kyslíka v centrálnom nervovom systéme je do 20% z celkového objemu vstupujúceho do tela. Mozog sa líši od ostatných orgánov v najmenšej zásobe živín. Poskytnite im vlastné energetické potreby nervové bunky nie sú schopné. Keď sa prívod krvi do mozgu zastaví, po niekoľkých sekundách dôjde k strate vedomia a po 10 minútach neuróny odumrú. Fyziológia človeka je usporiadaná tak, aby energetické potreby mozgových štruktúr boli zabezpečené aktívnym transportom živín a kyslíka cez BBB. Krvné cievy centrálneho nervového systému majú niektoré štrukturálne a funkčné vlastnosti. To ich odlišuje od obehových sietí iných systémov a orgánov. Údaje charakteristické rysy poskytovať výživu, udržiavať homeostázu a vylučovanie odpadových látok.
Krvno-mozgová bariéra: fyziológia
Normálna mozgová aktivita je možná iba za podmienok biochemickej a elektrolytovej homeostázy. Kolísanie vápnika v krvi, pH a ďalších parametrov by nemalo mať vplyv na stav nervového tkaniva. Musí byť tiež chránený pred prienikom neurotransmiterov cirkulujúcich v krvi a schopných meniť aktivitu neurónov. Cudzie látky by nemali vstupovať do mozgu: patogénne mikroorganizmy a xenobiotiká. Štrukturálne vlastnosti BBB prispievajú k tomu, že je tiež imunologickou prekážkou, pretože je nepriepustný pre veľký počet protilátok, mikroorganizmov a leukocytov. Porušenie hematoencefalickej bariéry môže spôsobiť poškodenie centrálneho nervového systému. Veľa neurologické patológie nepriamo alebo priamo súvisiace s poškodením BBB.
Štruktúra
Aká je štruktúra hematoencefalickej bariéry? Endotelové bunky pôsobia ako hlavný prvok. Krvno-mozgová bariéra zahŕňa aj astrocyty a pericyty. V mozgových cievach sú tesné kontakty medzi endotelovými bunkami. Medzery medzi prvkami BBB sú menšie ako v iných tkanivách tela. Endotelové bunky, astrocyty a pericyty pôsobia ako štruktúrny základ hematoencefalickej bariéry nielen u ľudí, ale aj u väčšiny stavovcov.
Tvorenie
Až do konca dvadsiateho storočia sa verilo, že hematoencefalická bariéra a jej funkcie nie sú u novorodencov a embrya úplne vyvinuté. Tento dosť rozšírený názor bol spôsobený niekoľkými zlými skúsenosťami. V priebehu experimentov boli do embryí a dospelých injikované farbivá spojené s proteínmi alebo inými markermi. Prvé takéto experimenty sa uskutočnili v roku 1920. Markery injikované do embryí sa rozšírili do mozgového tkaniva a miechovej tekutiny. Toto nebolo pozorované u dospelých zvierat. V priebehu experimentov došlo k niektorým chybám. Najmä v niektorých pokusoch bol použitý príliš veľký objem farbiva, v iných bol zvýšený osmotický tlak. Výsledkom bolo čiastočné poškodenie vo cievnej stene, v dôsledku čoho sa marker šíri mozgovým tkanivom. O správne nastavenie skúsenosti s prechodom cez hematoencefalickú bariéru neboli zaznamenané. V krvi embrya sú vo veľkom objeme prítomné molekuly takých zlúčenín, ako je transferín, alfa1-fetoproteín, albumín. Tieto látky sa však nenachádzajú v medzibunkovom priestore mozgového tkaniva, v embryonálnom endoteli, bol identifikovaný transportér P-glykoproteín. To zase naznačuje prítomnosť hematoencefalickej bariéry v prenatálnom období.
Priepustnosť
V procese vývoja organizmu sa BBB zlepšuje. U polarizovaných malých molekúl, ako sú sacharóza a inulín, je priepustnosť hematoencefalickej bariéry u novorodenca a embrya výrazne vyššia ako u dospelých. Podobný účinok bol zistený pre ióny. Prechod inzulínu a aminokyselín cez hematoencefalickú bariéru je výrazne zrýchlený. Je to pravdepodobne kvôli veľkej potrebe rastúceho mozgu. Embryo má okrem toho bariéru medzi tkanivom a mozgovomiechovou tekutinou - „kontakty pásu“ medzi prvkami ependymy.
Mechanizmy prechodu cez BBB
Existujú dva hlavné spôsoby, ako prekonať bariéru:
Najľahší spôsob, ako preniknúť do hematoencefalickej bariéry, sú malé molekuly (napríklad kyslík) alebo prvky, ktoré sú ľahko rozpustné v zložkách lipidovej membrány umiestnených v gliových bunkách (napríklad etanol). Vďaka použitiu vysoko špecializovaných mechanizmov na prekonanie hematoencefalickej bariéry cez ňu prenikajú huby, baktérie, vírusy. Herpetické patogény napríklad prechádzajú nervovými bunkami slabého organizmu a vstupujú do centrálneho nervového systému.
Použitie vlastností BBB vo farmakológii
Moderné účinné lieky sú navrhnuté tak, aby zohľadňovali priepustnosť hematoencefalickej bariéry. Farmaceutický priemysel napríklad vyrába syntetické analgetiká na báze morfínu. Ale na rozdiel od neho drogy cez BBB neprechádzajú. Vďaka tomu lieky účinne zmierňujú bolesť bez toho, aby boli pacienti závislí na morfíne. Existuje rôzne antibiotiká prenikajúci cez hematoencefalickú bariéru. Mnoho z nich sa považuje za nepostrádateľné pri liečbe určitých infekčných patológií. Malo by sa pamätať na to, že predávkovanie drogami môže spôsobiť vážne komplikácie - paralýzu a smrť nervov. V tejto súvislosti odborníci dôrazne neodporúčajú samoliečbu antibiotikami.
Lieky prechádzajúce cez BBB
Krvno-mozgová bariéra sa vyznačuje selektívnou permeabilitou. Niektoré z biologicky aktívnych zlúčenín - napríklad katecholamíny - teda neprechádzajú BBB. Existujú však malé oblasti v blízkosti hypofýzy, epifýzy a niektorých oblastí hypotalamu, kde tieto látky môžu preniknúť cez hematoencefalickú bariéru. Pri predpisovaní liečby lekár berie do úvahy zvláštnosti BBB. Napríklad v praktickej gastroenterológii sa pri hodnotení intenzity vedľajších účinkov niektorých liekov na tráviace orgány berie do úvahy priepustnosť bariéry. V tomto prípade sa pokúšajú uprednostniť tie lieky, ktoré cez BBB horšie prechádzajú. Pokiaľ ide o antibiotiká, treba poznamenať, že liek Nifuratel je medzi tými, ktoré dobre prenikajú cez bariéru. Je tiež známy ako "McMiror". Prokinetika prvej generácie dobre prekonala BBB. Patria sem predovšetkým také finančné prostriedky ako „Bimaral“, „Metoklopramid“. Účinnou látkou v nich je brómprid.
BBB a lieky ďalších generácií prokinetikov prechádzajú dobre. Medzi nimi sú také lieky ako "Motilak", "Motilium". Účinnou látkou v nich je domperidón. Také lieky ako Itomed a Ganaton horšie prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru. Účinnou látkou v nich je itoprid. Najlepší stupeň prechodu cez BBB sa pozoruje pri takých liekoch, ako sú „ampicilín“ a „cefazolín“. Malo by sa tiež povedať, že schopnosť preniknúť cez hematoencefalickú bariéru v zlúčeninách rozpustných v tukoch je vyššia ako vo vode rozpustných.
Vedci vysvetľujú narastajúci počet chorôb porušením funkcií hematoencefalickej bariéry (BBB). Jeho patologická permeabilita sa vyvíja takmer vo všetkých typoch patológie CNS. Na druhej strane sa prekonanie BBB stáva najvyššou prioritou, aby sa zabezpečil prienik určitých liekov do mozgu. Techniky, ktoré vám umožňujú účelovo prekonávať ochrannú bariéru medzi krvným obehom a mozgovými štruktúrami, môžu poskytnúť významný impulz pri liečbe mnohých chorôb.
V jednom zo svojich známych experimentov s farbivami objavil dnes už známy vedec Paul Ehrlich na konci 19. storočia zaujímavý jav, ktorý zamestnáva myseľ vedcov dodnes: po zavedení organického farbiva do krvi experimentálna myš, pozorujúca bunky rôznych orgánov pomocou mikroskopu, vrátane buniek súvisiacich s orgánmi centrálneho nervového systému, Ehrlich poznamenal, že farbivo preniklo do všetkých tkanív s výnimkou mozgu. Potom, čo asistent vedca injekčne aplikoval farbivo priamo do mozgu, bol obraz pozorovaný pod mikroskopom presne opačný: mozgová látka bola zafarbená farbivom v tmavo fialovo-modrej farbe, zatiaľ čo v bunkách iných orgánov nebolo nájdené žiadne farbivo . Ehrlich zo svojich pozorovaní dospel k záveru, že medzi mozgom a systémovým prietokom krvi musí existovať nejaký druh bariéry.
Pol storočia po objave Paula Ehrlicha, s príchodom výkonnejších mikroskopov, umožňujúcich pozorovanie predmetov pri 5 000-krát väčšom zväčšení ako mikroskop používaný Ehrlichom, bolo možné skutočne identifikovať hematoencefalickú bariéru. Leží v stenách viackilometrovej siete ciev, ktoré zásobujú každú zo stoviek miliárd nervových buniek. ľudský mozog... Rovnako ako všetky krvné cievy sú cievy mozgu zvnútra vystlané endotelovými bunkami. Endotelové bunky, ktoré sú súčasťou neurovaskulárnej jednotky mozgu, však k sebe priliehajú tesnejšie než vo zvyšku. cievne lôžko... Medzibunkové kontakty medzi nimi sa nazývajú „tesné spojenia“. Možnosť vytvorenia kompaktnej nefenestrovanej monovrstvy, expresia vysoko špecializovaných transportných molekúl a proteínov bunkovej adhézie umožňuje endoteliocytom udržať nízku úroveň transcytózy. Endotel je tiež pod vplyvom regulácie pericytmi, astrocytmi, neurónmi a molekulami extracelulárnej matrice, čo ukazuje, že BBB nie je len vrstvou endoteliocytov, ale aktívny orgán, ktorý zahŕňa rôzne typy buniek. Táto interakcia buniek, zabezpečujúca bariérovú funkciu, brániacu voľnému pohybu tekutín, makromolekúl, iónov, vysvetľuje, prečo ani farbivo Paula Ehrlicha, ani niektoré lieky nemôžu preniknúť z krvi do mozgového tkaniva.
Lekári a vedci si boli vedomí jeho významu ešte predtým, ako sa prítomnosť BBB prejavila. A zasahovať do fungovania tejto bariéry sa považovalo za zlý nápad. Časom sa táto myšlienka zmenila, pretože BBB sa ukázalo ako vysoko aktívna štruktúra. Bunky na oboch stranách bariéry sú v neustálom kontakte a navzájom sa ovplyvňujú. Rôzne intracelulárne molekulárne signálne dráhy určujú prenosovú kapacitu BBB vo vzťahu k rôznym typom molekúl (tu by som rád pripomenul signálnu dráhu Wnt, ktorá koordinuje mnoho procesov spojených s diferenciáciou buniek, ktorá sa podieľa aj na zachovaní integrity BBB). Leukocyty, ktoré boli dlho považované za príliš veľké bunky na to, aby prenikli do BBB, ho v skutočnosti prekonali a vykonali „imunologické sledovanie“. Mikroskopická technológia a samotné mikroskopy sa ani teraz nezastavujú vo vývoji, neustále sa stávajú komplexnejšími a otvárajú stále viac možností vizualizácie jemne usporiadaných štruktúr živého organizmu. Napríklad použitie dvojfotónového mikroskopu umožňuje pozorovať živé tkanivo mozgovej kôry v hĺbke asi 300 mikrónov, čo vykonala MD Maiken Nedergaard z University of Rochester. Vykonala nasledujúce manipulácie: odstránila sa časť lebky myši, potom sa do krvného obehu vstreklo farbivo, ktoré umožnilo pozorovať BBB v prevádzke v reálnom čase. Výskumníkovi sa podarilo sledovať, ako sa jednotlivé bunky pohybujú z krvného riečišťa cez stenu kapilár - cez rovnakú vrstvu endotelových buniek, ktorá bola pre nich ešte pred 20 rokmi považovaná za nepreniknuteľnú.
Predtým, ako bol dvojfotonový mikroskop navrhnutý, vedci použili klasické metódy: napríklad pozorovali odumreté bunky tkaniva pomocou mikroskopu, ktorý neposkytol veľa vysvetlení týkajúcich sa fungovania BBB. Cenné je pozorovanie práce BBB v dynamike. V niekoľkých experimentoch Nedergaard a jej kolegovia stimulovali určitú skupinu nervových buniek, pomocou ktorých bola objavená neuveriteľná dynamika BBB: okolité cievy sa pri stimulácii nervových buniek rozšírili a poskytli zvýšený prietok krvi, ako stimulované neuróny začali šíriť akčný potenciál; s poklesom dráždivých impulzov sa cievy okamžite opäť zúžili. Tiež pri hodnotení funkcií BBB je dôležité venovať pozornosť nielen endotelovým bunkám, ale aj už spomínaným astrocytom a pericytom, ktoré obklopujú cievy a uľahčujú interakciu medzi krvou, endotelom a neurónmi. Mikroglie cirkulujúce okolo bunky by sa nemali podceňovať, pretože poruchy ich funkcií môžu hrať dôležitú úlohu pri výskyte neurodegeneratívnych chorôb. v tomto prípade je imunitná obrana BBB oslabená. Keď endotelové bunky odumrú - z prirodzených dôvodov alebo v dôsledku poškodenia - v hematoencefalickej bariére sa vytvoria „medzery“ a endotelové bunky nie sú schopné túto oblasť okamžite uzavrieť, pretože vytvorenie tesných kontaktov vyžaduje čas. To znamená, že endotelové bunky v tejto oblasti musia byť dočasne nahradené nejakým iným typom buniek. A sú to mikrogliálne bunky, ktoré prichádzajú na záchranu a obnovujú bariéru, kým sa endotelové bunky úplne neobnovia. Ukázal to na experimente tímu doktora Nedergaarda, keď 10-20 minút po poškodení kapiláry myšieho mozgu laserové lúče mikrogliálne bunky vyplnili léziu. Z tohto dôvodu je jednou z hypotéz, pomocou ktorých sa vedci pokúšajú vysvetliť výskyt neurodegeneratívnych chorôb, dysfunkcia mikrogliálnych buniek. Napríklad úloha porúch BBB je potvrdená pri vývoji útokov roztrúsená skleróza: imunitné bunky v Vysoké číslo migrujú do mozgového tkaniva, čím sa spustí syntéza protilátok, ktoré útočia na myelín, v dôsledku čoho sa zničí myelínový plášť axónov.
Patologická permeabilita BBB tiež zohráva úlohu pri vzniku a priebehu epilepsie. Dlho je známe, že epileptické záchvaty sú spojené s prechodným narušením integrity BBB. Je pravda, že až donedávna sa verilo, že je to dôsledok epileptických záchvatov, a nie príčina. Ale s prijatím nových výsledkov výskumu sa tento uhol pohľadu postupne zmenil. Napríklad podľa laboratória Amsterdamskej univerzity sa frekvencia záchvatov u potkanov zvýšila podľa objavu BBB. Čím výraznejšie bolo porušenie bariéry, tým väčšia je pravdepodobnosť, že sa u zvierat vyvinie dočasná forma epilepsie. Tieto údaje tiež korelujú s výsledkami získanými na klinike v Clevelande (USA) pri vykonávaní testov na ošípaných, ako aj na príklade ľudí: v oboch prípadoch sa konvulzívne záchvaty vyskytli po otvorení BBB, ale nikdy predtým.
Vedci tiež skúmajú vzťah medzi fungovaním BBB a Alzheimerovou chorobou. Napríklad bolo možné identifikovať dva BBB proteíny, ktoré pravdepodobne budú hrať úlohu vo vývoji túto chorobu... Jeden z týchto proteínov, RAGE, sprostredkováva prienik molekúl beta-amyloidu z krvi do mozgového tkaniva, zatiaľ čo druhý, LRP1, ich transportuje von. Ak je rovnováha v aktivite týchto proteínov narušená, vytvoria sa charakteristické amyloidové plaky. Napriek tomu, že aplikácia týchto poznatkov na terapiu je stále v budúcnosti, existujú sľubné výsledky: na myšacom modeli je možné zabrániť ukladaniu beta-amyloidu blokovaním génu zodpovedného za syntézu proteínov RAGE v endotelových bunkách. Je možné, že lieky, ktoré blokujú už vyvíjaný proteín RAGE, budú mať u ľudí podobný účinok.
Okrem problému obnovenia integrity BBB je ďalším problémom spojeným s jeho fungovaním, ako už bolo uvedené, presmerovanie drogy cez bariéru medzi krvným obehom a mozgom. Metabolizmus vykonávaný prostredníctvom BBB poslúcha určité pravidlá... Na prekročenie bariéry nesmie látka prekročiť hmotnosť 500 kDa (tento parameter zodpovedá väčšine antidepresív, antipsychotík a hypnotiká), alebo použiť prirodzené mechanizmy na prechod BBB, ako napríklad L-dopa, ktorý je prekurzorom dopamínu a je transportovaný cez BBB špeciálnym nosičom; alebo musí byť látka lipofilná, pretože afinita k zlúčeninám obsahujúcim tuk umožňuje prechod bazálnou membránou. 98% drog nespĺňa ani jedno z týchto troch kritérií, čo znamená, že si ich nedokážu uvedomiť farmakologický účinok v mozgu. Technológovia sa neúspešne pokúšajú implementovať vyššie uvedené kritériá počas vývoja. liekové formy... Napriek tomu, že formy rozpustné v tukoch ľahko prenikajú do BBB, niektoré z nich sa okamžite vylúčia späť do krvného obehu, iné uviaznu v hrúbke membrány a nedosiahnu svoj konečný cieľ. Navyše lipofilita nie je selektívnou vlastnosťou membrán BBB, a preto takéto lieky môžu prakticky bez rozdielu prechádzať bunkovými membránami akýchkoľvek orgánov tela, čo je tiež, samozrejme, mínus.
Spôsoby, ako prekonať hematoencefalickú bariéru
Skutočným prielomom bolo použitie chirurgickej metódy na prekonanie BBB, ktorú vyvinul neurochirurg z Texaskej univerzity v Dallase. Metóda spočíva v zavedení hyperosmolárneho roztoku manitolu do tepny vedúcej do mozgu. Vďaka osmolarite (množstvo rozpustenej látky v hyperosmolárnom roztoku manitolu presahuje množstvo vo vnútri endotelových buniek, preto sa podľa zákona o osmóze voda pohybuje smerom k vyššej koncentrácii rozpustenej látky) endotelové bunky strácajú vodu, sťahujú sa a tesné kontakty. medzi nimi sa zlomí a v BBB sa vytvorí dočasný defekt, ktorý umožní drogám vstreknutým do tej istej tepny prejsť do mozgového tkaniva. Takéto dočasné otvorenie BBB trvá od 40 minút do 2 hodín, potom sa obnovia endotelové bunky a kontakty medzi nimi. Táto technika sa ukazuje byť prospešná pre pacientov s diagnostikovanými nádormi mozgu, keď nádor dobre reaguje na chemoterapiu, ale iba vtedy, ak sa chemoterapeutický liek dostane do mozgového tkaniva a akumuluje sa v oblasti infiltrácie malígnych buniek v požadovanej koncentrácii.
Toto je len jeden zo spôsobov, ako prekonať BBB. Existujú minimálne zaujímavé spôsoby, sú zhrnuté v diagrame nižšie. Našťastie sa po ich prečítaní bude chcieť niekto hlbšie ponoriť do témy, aby porozumel možnostiam manipulácie s hematoencefalickou bariérou a ako môže práve ovládanie jej fungovania pomôcť v boji proti rôznym chorobám.
Zdroje:
Zapojenie neurovedy do pokroku translačného výskumu v biológii mozgovej bariéry
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2/2016
Otváranie krvno -mozgovej bariéry - prehľad spôsobov, ako otvoriť BBB
Endotelové progenitorové bunky pri vývoji a obnove mozgového endotelu - pri tvorbe a modelovaní BBB
Späť na číslo
Algoritmus pre výber antibakteriálnych liekov na jednotke intenzívnej starostlivosti
Autori: V.I. Cherniy, A.N. Kolesnikov, I.V. Kuznetsova a kol., Katedra anesteziológie, intenzívnej medicíny a medicíny urgentných stavov, Fakulta postgraduálneho vzdelávania, Donecká národná lekárska univerzita. M. Gorky
Praktická aplikácia základných princípov predpisovania antibakteriálnych liečiv (ABP) v medicíne kritické podmienky sme implementovali na klinických základoch Doneckej regionálnej klinickej územnej lekárskej asociácie (DOCTMO).
Pri analýze údajov o spektre citlivosti ABP na izolované patogény na oddeleniach intenzívna starostlivosť(ITU) DOCTMO odhalil ich heterogenitu a nízku citlivosť na takmer všetky skupiny ABP. Táto situácia je daná skutočnosťou, že na JIS sú okrem primárnych pacientov aj pacienti prichádzajúci z iných oddelení chirurgického a terapeutický profil DOCTMO. Vzhľadom na to, že sa to „zmiešané“ deje, je ťažké predpísať účinnú antibiotickú terapiu, kým sa nezískajú informácie o individuálnej citlivosti. V tejto súvislosti bol vyvinutý algoritmický program na predpisovanie empirickej deeskalačnej terapie.
Potreba diferencovať nozokomiálne infekcie na infekcie získané na JIS a na tie, ktoré vznikli na iných oddeleniach nemocnice, nie je spojená s rozdielnou lokalizáciou týchto infekcií, ale so špecifickosťou spektra patogénov a ich citlivosťou na antibiotiká. Na rozdiel od somatických oddelení vrátane špecializovaných chirurgických oddelení má JIS výrazne vyšší podiel infekčných komplikácií z hornej a dolnej časti. dýchacie cesty a primárnej bakterémie.
Ak vezmeme do úvahy stabilné patogény identifikované v DOCTMO, ktoré realizujú nozokomiálnu infekciu 6 rokov, topografia kolonizácie určitými patogénmi oddelení DOCTMO a dynamika tohto procesu spolu s dynamikou zmien v citlivosti prevládajúcich kmeňov sú zo záujmu. Tento prístup je najrelevantnejší z hľadiska bránenia selekcii rezistentných kmeňov na JIS.
Hlavným krokom tohto programu bolo podmienené rozdelenie tokových vektorov pacientov na JIS, ktorí potrebovali terapiu AB, do nasledujúcich skupín:
1. Primárni pacienti - pacienti so symptómami infekcie získanej v komunite, predtým (najmenej 48 hodín), neboli liečení v nemocnici (to znamená, že nemajú nemocničné kmene mikroorganizmov).
2. Pacienti premiestnení na JIS z iných oddelení DOCTMO (chirurgických aj terapeutických).
3. Pacienti v extrémne vážnom stave, ktorí sú na predĺžení umelá ventilácia pľúca (IVL) (s vysokým rizikom vzniku pneumónie spojenej s ventilátorom).
4. Pacienti, ktorí sú dlhodobo na JIS (s vysokým rizikom nozokomiálnej infekcie).
Na základe analýzy spektra hlavných vektorov toku pacientov na JIS bola identifikovaná citlivosť hlavných patogénov a bola vyvinutá politika deeskalačnej antibiotickej terapie (ABT) (predtým, ako boli získané údaje o individuálnej citlivosti) : u primárnych pacientov (podľa údajov poliklinickej služby) bola odhalená tendencia k prevahe grampozitívnej flóry (až 59%). Najzávažnejšou infekciou, ktorá nie je spojená s chirurgickým zákrokom alebo, častejšie s ním spojenou, je komunitná pneumónia. Komunitne získaná infekcia dýchacích ciest (CIRI) je infekcia, ktorá sa vyskytuje doma alebo prvých 48 hodín po hospitalizácii.
Najbežnejšie dve formy VIDP: exacerbácia chronickej bronchitídy a komunitne získanej pneumónie (IHP).
V poslednej dobe existuje tendencia k zvýšeniu výskytu AIV, najmä na pozadí závažnej chrípkovej infekcie. Za závažný IUP sa považuje (kritérium Americkej hrudnej spoločnosti) za prítomnosti najmenej troch znakov:
- dychová frekvencia viac ako 30 dychov za minútu;
- diastolický krvný tlak< 60 мм рт.ст.;
- hypoxémia s parciálnym tlakom kyslíka< 8 кПа (60 мм рт.ст.);
- potreba mechanickej ventilácie pľúc;
- príznaky bilaterálneho zápalu alebo poškodenia niekoľkých lalokov;
- potreba liečby vazopresorickými liekmi 4 hodiny a viac.
Základom patogenézy AIV je mikroaspirácia baktérií, ktoré tvoria normálna mikroflóra horných dýchacích ciest (URT). V tomto prípade je dôležitá masívnosť dávky mikroorganizmov alebo ich zvýšená virulencia na pozadí poklesu protiinfekčnej ochrany dolných dýchacích ciest (NDP).
Menej bežne pozorovanou cestou výskytu AIV je vdýchnutie aerosólu obsahujúceho patogén, ktorý sa zvyčajne pozoruje pri infekcii obligátnymi patogénmi.
Ešte menej dôležité z hľadiska frekvencie výskytu je hematogénne šírenie mikroorganizmov z mimopľúcneho zamerania infekcie (endokarditída trikuspidálnej chlopne, septická tromboflebitída panvových žíl) a priame šírenie infekcie z priľahlých postihnutých tkanív (absces pečene, penetrujúce rany hrudná dutina atď.).
Stabilné patogény AIV sú:
- Streptococcus pneumoniae - 30-50%;
- Haemophilus influenzae - 10-20%;
- Chlamydia pneumoniae;
- Mycoplasma pneumoniae - až 20%.
Pri takzvanej aspiračnej pneumónii, ktorá sa vyskytuje v 6 až 10% prípadov na pozadí mentálnej retardácie, encefalopatie, traumy, cerebrovaskulárnych chorôb, sú pôvodcami anaeróby ústnej mikroflóry (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella) spp., atď.).
Citlivosť na antibiotiká
Často viaclieková rezistencia, obmedzený výber antibiotík. Citlivosť na väčšinu antibiotík (okrem laktámov).
Postinfluenza pneumonia je častejšie spôsobená hemolytickým streptokokom séroskupiny A (Streptococcus pyogenes), S. aureus, H. influenzae alebo S. pneumoniae. V súčasnej dobe je najnaliehavejší problém komunitne získaného stafylokoka rezistentného na meticilín (MRSA) (tabuľka 1).
Väčšina vedcov dospela k názoru, že virulencia MRSA je spojená s génmi kódujúcimi podjednotku leukocidínu Panton-Valentine. Incidencia PVL produkujúca S. aureus dosahuje 85% v komunitných kmeňoch. Bol to S. aureus, ktorý spôsobil viac ako 73% úmrtí na bakteriálne infekcie počas epidémie chrípky v USA v rokoch 2006-2007.
Hlavnými problémami liečby AIV sú:
1. Empirický prístup (patogény sa identifikujú len zriedka, testy môžu trvať dlho).
2. Odpor:
a) prírodné - niektoré baktérie sú necitlivé na určité triedy liekov (napríklad Micoplasma spp. nie je citlivá na aminopenicilíny);
b) získané (vyvíja sa v priebehu antibiotickej terapie):
- prenos plazmidov (najrýchlejší a najbežnejší proces);
- chromozomálne mutácie (pomerne zriedkavý a pomalý proces).
3. Výber dávky a trvania terapie.
4. Citlivosť pacienta na liečbu (závisí od cesty podania, frekvencie podávania, znášanlivosti lieku).
Rezistencia na antibiotiká
Streptococcus pneumoniae:
- vyvinuli rezistenciu na penicilíny úpravou proteínu viažuceho penicilín bakteriálnej steny;
- stávajú sa stále odolnejšími voči makrolidom, tetracyklínom a chloramfenikolu;
- zachovať vysokú citlivosť na nové fluórchinolóny (levofloxacín (leflocín), gatifloxacín (bigaflon)).
Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis:
-si vyvinuli rezistenciu na β-laktámové antibiotiká syntézou β-laktamáz;
- niektoré kmene Haemophilus sú tiež odolné voči chloramfenikolu a trimetoprimu;
- zachovať vysokú citlivosť na nové fluórchinolóny (levofloxacín (leflocín), gati-phloxacín (bigaflon)).
V súlade s protokolom o poskytovaní starostlivosti pacientom so zápalom pľúc schváleným nariadením Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny č. 128 zo dňa 03.19.2007, v neprítomnosti klinický účinok od počiatočnej dávky po dobu 48-78 hodín, liečba AIV pokračuje respiračnými fluorochinolónmi generácií III-IV.
1. Ambulantní pacienti:
- doxycyklín (vibramycín D), makrolid (roxitromycín, klaritromycín, azitromycín) alebo respiračný fluorochinolón (levofloxacín, moxifloxacín, gatifloxacín); u starších osôb alebo s SP: respiračný fluorochinolón (levofloxacín, moxifloxacín, gatifloxacín).
2. Hospitalizovaní pacienti:
- generácie cefalosporínu II-III + makrolid;
- amoxicilín / klavulanát + makrolid;
- respiračný fluorochinolón (levofloxacín (leflocín), gati-floxacín (bigaflon)).
3. Streptococcus pneumoniae PR:
- cefotaxím, ceftriaxón alebo respiračný fluorochinolón (levofloxacín (leflocín), gatifloxacín (bigaflon)).
Pokiaľ ide o túto kategóriu pacientov, podľa našich klinických skúseností a medzinárodných odporúčaní je najúčinnejšou iniciálnou terapiou predpisovanie kombinácie chránených aminopenicilínov (tymentin, augmentin, amoxiclav, ampisulbin, unazine) s makrolidmi vhodnými na vnútrožilové podanie - klaritromycín (klacid), roxitromycín (Rulid), Sumamed atď. Alebo kombinácia chránených cefalosporínov (cefoperazón / sulbaktám - sulperazón) s makrolidmi.
S počiatočnou závažnosťou pacientov s AIV sa odporúča predpísať respiračné fluorochinolóny - moxifloxacín (avelox) alebo gatifloxacín (bigaflon, tebris, floxium). Možná možnosť použitie nového karbapenému, ertapenému (invanz), je možné použiť ako v prednemocničnom, tak aj v nemocničnom štádiu.
Pri absencii účinku terapie sa odporúča podozrenie na prítomnosť S. aureus PVL a zahájenie liečby podľa algoritmu (obr. 1).
Teoreticky a prakticky je potrebné uprednostniť kombináciu linezolidu (Zyvox) a klindamycínu (dalacín), pretože už na začiatku liečby znižujú produkciu exotoxínov a významne potláčajú produkciu PVL. Túto kombináciu však nemožno empiricky priradiť kvôli potenciálna príležitosť prítomnosť rezistencie na takzvaný typ indukovaný makrolidom-linkosamidom-streptogramínom B (MLSB).
U pacientov s chirurgickým profilom (obr. 2-7) stále prevažuje zmiešaná mikroflóra gramnegatívnych a grampozitívnych aeróbov. Asi 30% zľava celkom sú obsadené enterobaktériami, prezentovanými ako monokultúrne, tak v kombinácii s enterokokmi (až 29%), stafylokokmi (až 36%), streptokokmi (až 20%) a niekedy aj Pseudomonas aeruginosa (nie viac ako 10-15%) ). Po dobu 10 rokov sa percento v rámci tejto skupiny mikroorganizmov zmenilo, prvenstvo držali Escherichia coli a Enterococcus, avšak za posledné 2 roky sa podiel S. aureus zásadne zvýšil. Pseudomonas aeruginosa sa začal izolovať oveľa menej často.
V súčasnej dobe je problém liečby pacientov s hnisavými chirurgická infekcia zostáva jedným z najdôležitejších v súvislosti s vysoký stupeňúmrtnosť a veľký počet pooperačných purulentno-septických komplikácií. Liečba pacientov s hnisavou infekciou sa očividne nemôže obmedzovať na riešenie čisto chirurgických problémov, bez ohľadu na to, aký zrejmý je pokrok v ich riešení. Úspešnosť liečby pacientov je zabezpečená súborom opatrení, v ktorých dôležitá úloha hrá racionálna antibiotická terapia. Z hľadiska farmakokinetických a farmakodynamických vlastností sú na liečbu zápalu pobrušnice najprijateľnejšie antibakteriálne lieky, ktoré rýchlo vytvoria minimálnu supresívnu koncentráciu v krvi, žlčových a abscesových dutinách, majú dlhý polčas rozpadu, možnosť intramuskulárneho a intravenózne podanie a minimálne množstvo vedľajšie účinky... Pri výbere antibiotika má veľký význam aj jeho vplyv na uvoľňovanie endotoxínov.
Colomycin (kolistín, skupina polymyxínov), okrem svojej bakteriálnej aktivity, väzbou na lipidy A, čo je bakteriálny endotoxín, neutralizuje biologický účinok lipopolysacharidov (LPS): 1 mg kolomycínu viaže 5 mg endotoxínu.
Prednosť by mali mať lieky, ktoré významne nezvyšujú hladinu endotoxínov v krvi. V tomto prípade ako počiatočná empirická deeskalačná terapia podľa údajov o citlivosti existuje potreba kombinácie ABP.
Ako ABP sú zvolené aminoglykozidy (netromycín), karbapenémy (doribax, tienam, meronem) a fluórchinolóny (avelox, bihaflon). Ako kombinácia pri liečbe zápalu pobrušnice je nevyhnutné pridanie metronidazolu.
Ak vezmeme do úvahy rezistenciu mikroorganizmov, ktorá sa v posledných rokoch vyvinula v dôsledku beta-laktamázy s rozšíreným spektrom, je najsľubnejšie používať penicilíny (tymentín) aj cefalosporíny (sulperazón) chránené pred pôsobením laktamáz. Relevantné je tiež rozšírené používanie nového karbapenému - doripenému (doribax), ktorý má široké spektrum účinku a minimálny potenciál pre rozvoj rezistencie. Použitie nechránených cefalosporínov už viedlo ku kritickému zníženiu citlivosti na väčšinu z nich.
U pacientov z hrudných oddelení (obr. 8), kde prevažuje gramnegatívna flóra (68%) s prevahou pseudomonád (32)%a enterobaktérií (32%), majú klinickí lekári v súčasnosti obmedzený počet antibakteriálne činidlá... V zostupnom poradí in vitro aktivity môžu byť tieto lieky prezentované nasledovne: kolomycín> avelox> bigaflon> doripeném> imipeném> netromycín. Je ťažké predvídať citlivosť na tieto lieky prípad od prípadu. Rezistencia na samotný kolomycín nebola identifikovaná. Aby sa zvýšil baktericídny účinok (% usmrtenia) a zabránilo sa vzniku rezistencie v priebehu terapie infekcií, ABT vyžaduje kombinovaný prístup.
Pacienti z rôznych oddelení chirurgického profilu
Pacienti prijatí z oddelenia ORL v rokoch 2007-2008 sa vyznačovali miernou prevalenciou grampozitívnej flóry, pravdepodobne v dôsledku kmeňov mimo nemocnice (obr. 9). Prítomnosť gramnegatívnej flóry naznačuje nemocničné kmene... Vzhľadom na zmenené podmienky bakteriálnej krajiny sa pre týchto pacientov odporúčajú nasledujúce ŽVP: makrolidy (klaritromyclacid SR) => respiračné fluorochinolóny (moxifloxacín, gatifloxacín)> chránené cefalosporíny (sulperazón). V prípade rezistentných kmeňov: doripeném => ertapeném => glykopeptidy (vankomycín, teikoplanín) => linezolid.
Zvýšenie špecifickej hmotnosti Pseudomonas aeruginosa u pacientov na oddelení ORL nie je náhodné a zrejme je spôsobené tým, že v mnohých klinických situáciách patologický proces má multiorgánový charakter.
Pre pacientov kliniky neurochirurgie DOCTMO (obr. 11, 12) nie je heterogenita tokov, ktorá je zaznamenaná na JIS regionálneho centra intenzívnej starostlivosti, taká charakteristická. Za posledných 5 rokov neboli v mikrobiologickej krajine odhalené prakticky žiadne zmeny. Na základe definície citlivosti sú prakticky jedinou skupinou liečiv vhodných na použitie v neurochirurgii karbapenémy, najmä meropeném, doripeném.
Pri meningitíde bakteriálneho pôvodu je prienik antibiotík cez hematoencefalickú bariéru (BBB) mimoriadne ťažký, aj keď je do určitej miery zvýšený pri zápale mozgových blán.
Incidencia bakteriálnej meningitídy je v priemere asi 3 prípady na 100 tisíc obyvateľov. Vo viac ako 80% prípadov je bakteriálna meningitída spôsobená N. meningitidis, S. pneumoniae a H. influenzae. V Rusku je N. meningitidis príčinou asi 60% prípadov bakteriálnej meningitídy, S.pneumoniae - 30% a H.influenzae - 10%. Je potrebné poznamenať, že vo vyspelých krajinách sa po zavedení plošného očkovania proti H. influenzae typu B výskyt bakteriálnej meningitídy tejto etiológie znížil o viac ako 90%. Bakteriálna meningitída môže byť navyše spôsobená inými mikroorganizmami (listéria, streptokoky skupiny B, enterobaktérie, S. aureus atď.) (Tabuľka 2).
Kauzálnymi činiteľmi bakteriálnej meningitídy môžu byť spirochety: s boreliózou u 10-15% pacientov v prvých 2 týždňoch. po infekcii existuje meningeálny syndróm... Etiológia je vo všeobecnosti do značnej miery určená vekom a premorbidným pozadím pacientov.
Bakteriálna meningitída sa môže vyskytnúť v nemocnici po neurochirurgických alebo otorinolaryngologických operáciách; v tomto prípade hrajú v etiológii dôležitú úlohu gramnegatívna (až 40%) a grampozitívna flóra (až 30%). Nozokomiálna flóra sa spravidla vyznačuje vysokou odolnosťou a úmrtnosť pre túto etiológiu dosahuje 23-28%.
Výber antimikrobiálnych liekov na meningitídu
Úspech liečby akútnej bakteriálnej meningitídy závisí od mnohých faktorov, predovšetkým od včasnosti a správnosti podávania antimikrobiálnych liekov (AMP). Pri výbere antibiotík treba pamätať na to, že nie všetky dobre prenikajú do BBB (tabuľky 3, 4).
Antimikrobiálna terapia by sa mala začať ihneď po predbežnej diagnóze. Je dôležité, aby pred podaním antibiotík bola vykonaná lumbálna punkcia a odber vzoriek (CSF, krv) na mikrobiologické vyšetrenie.
Ak rýchle metódy diagnostika neumožňuje predbežnú identifikáciu patogénu alebo z nejakého dôvodu dochádza k oneskoreniu implementácie lumbálna punkcia, potom je empiricky predpísaná antibiotická terapia (tabuľka 5). Voľba AMP v tejto situácii je daná potrebou pokryť celé spektrum najpravdepodobnejších patogénov.
S meningitídou, beta-laktámové lieky skupiny penicilínov, cefalosporíny generácie III, karbapenémy prenikajú do mozgovomiechového moku vo významných množstvách; fluórchinolóny, vankomycín b glykopeptid veľké dávky, lieky na chemoterapiu: chloramfenikol, metronidazol, dioxidín (tabuľka 7).
V neurochirurgii je antibiotická terapia nozokomiálnych intrakraniálnych komplikácií založená na celom komplexe objektívnych klinických a laboratórnych vyšetrení vrátane mikrobiologických indikátorov, ktoré určujú interakciu antibiotika, makroorganizmu pacienta a bakteriálneho patogénu. Dôležitý je naliehavý začiatok antibiotickej terapie podľa empirických schém s prihliadnutím na najpravdepodobnejší nozokomiálny patogén so známou úrovňou odolnosti voči antibiotikám alebo použitie širokospektrálnych liečiv na parenterálne podanie a endolumbálne-0,5-1,0% roztok oxidoxidu. Podľa výsledkov expresnej mikroskopie natívneho CSF zafarbeného podľa Grama je možná včasná korekcia empirickej antibiotickej terapie s prihliadnutím na stanovenie tinktúrnych a morfologických vlastností (grampozitívne, gramnegatívne baktérie, koky, tyčinky).
Etiologickou príčinou mozgového abscesu môžu byť baktérie, huby, prvoky a hlísty. Najčastejšími bakteriálnymi patogénmi sú zelené streptokoky (S.anginosus, S.constellatus a S.intermedius), ktoré sa vyskytujú v 70% prípadov. V 30-60% prípadov sú sprevádzané inými baktériami. S. aureus je zasiate u 10-15% pacientov, často v monokultúre, najmä pri TBI, infekčná endokarditída... Anaeróby sú vylučované v 40-100% prípadov a v 20-40% sú bakteroidy alebo prevotella. Enterobacteriaceae sa vyskytujú v 23-33% prípadov, obzvlášť často s otogénnou infekciou alebo u pacientov s imunologickými poruchami.
Pri použití imunosupresívnej terapie, širokospektrálnych antibiotík, kortikosteroidov sa zvyšuje riziko vzniku mozgového abscesu hubovej etiológie. Rovnako ako pri meningitíde, etiológia mozgového abscesu závisí od premorbidného pozadia (tabuľka 8).
Výber antimikrobiálnych liekov na mozgový absces
Táto choroba vyžaduje spolu s chirurgickou liečbou použitie AMP. Kým nie je objasnená etiológia procesu, antibakteriálne látky sú predpísané empiricky (tabuľka 9). Po identifikácii patogénu môže byť potrebné zmeniť antibiotiká. Pri liečbe mozgového abscesu, ako aj pri akútnej meningitíde sa používajú maximálne dávky liekov (tabuľka 10).
Racionálna schéma antibiotickej terapie pre bakteriálne komplikácie intrakraniálnej lokalizácie v neurochirurgii zahŕňa použitie kombinovaných spôsobov podávania liečiv:
1) parenterálne - intravenózne, intramuskulárne - berúc do úvahy diferencovanú penetráciu liečiv cez BBB a vytváranie terapeutických koncentrácií v monoterapii alebo kombinovanej antibiotickej terapii na dosiahnutie synergickej interakcie;
2) intratekálne - injekcia do mozgovomiechového moku (endolumbálna, intraventrikulárna, zavedenie do drenáže, suboccipitálna), berúc do úvahy racionálny výber liekov (aminoglykozidy, dioxidín, vankomycín, polymyxín E (kolomycín)) s cieľom dosiahnuť synergickú interakciu s parenterálne podávané antibiotiká (tabuľka 11);
3) regionálny úvod:
a) dlhodobá intraarteriálna (intrakarotidová) infúzia pri odvodnení povrchovej temporálnej artérie na úroveň bifurkácie bežnej krčnej tepny a zavedenie liekov pomocou infúznej pumpy;
b) intraaortický spôsob podávania penicilínu vyvinutý a používaný v Ústrednej vojenskej nemocnici. N. Burdenko v Moskve, ktorý zahŕňa katetrizáciu stehennej tepny cez aortu až k otvoru spoločnej krčnej tepny pod röntgenovou kontrolou a zavedenie antibiotík s infusomatom. Regionálna trasa zatiaľ nenašla rozsiahle využitie z dôvodu technických ťažkostí; jej použitie si vyžaduje dodatočné endolumbálne podanie adekvátnych antibiotík.
Výber antibiotík na parenterálne podanie:
1. Beta-laktámové antibiotiká.
1.1. Penicilíny. Podľa V.V. Lebedev a V.V. Krylova (1998), používajte sodnú soľ benzylpenicilínu vo veľkých dávkach - až 42 miliónov jednotiek denne (7 miliónov jednotiek každé 4 hodiny).
Predtým používaný širokospektrálny liek prvej voľby na liečbu meningitídy - ampicilín - je predpisovaný iba so selektívnou citlivosťou, pretože väčšina moderných patogénov je na toto antibiotikum rezistentná. Dávka ampicilínu pre dospelých - do 10 g alebo viac, rozdelená na 4-6 dávok; pre deti-do 150-200 mg / kg, rozdelené na 4-6 dávok.
Pri liečbe nozokomiálnej meningitídy spôsobenej novým „problémovým“ multirezistentným patogénom Acinetobacter baumannii, podľa M.E. Jimenez-Mejias, ukázal značnú účinnosť kombinovaný liek- ampicilín / sulbaktám (neazín), ktorý sa používa u pacientov starších ako 12 rokov v dávke 2 g každých 6 hodín (maximálna denná dávka 12 g) v kombinácii s intratekálnym podaním aminoglykozidov: netilmicín - 15 - 20 mg / deň alebo amikacín - 15 mg / deň.
1.2. Cefalosporíny tretej generácie - cefotaxím, ceftriaxón, ceftazidím. Empirické schémy antibiotickej terapie cefalosporínmi tretej generácie navrhnuté v osemdesiatych rokoch minulého storočia priniesli revolúciu v liečbe meningitídy, vrátane pooperačnej a posttraumatickej meningitídy.
Podľa J.J. Scheld (1989), pri gramnegatívnej meningitíde, vyliečenie s použitím cefalosporínov generácie III dosiahlo 78-94% v porovnaní s úmrtnosťou 40-90% pri použití štandardných režimov „chloramfenikol + gentamicín“. R.G. Finch (1990) ukázal vysokú účinnosť cefalosporínov generácie III pri liečbe meningitídy, ventrikulitídy, pooperačných stafylokokových abscesov miechy a mozgu.
Cefalosporíny tretej generácie vytvárajú terapeutické koncentrácie v mozgovomiechovom moku pre väčšinu patogénov meningitídy, s výnimkou Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, enterococci a listeria. Cefalosporíny tretej generácie sú súčasťou liekov zvolených pre empirickú schému kombinovanej antibiotickej terapie pri meningitíde v nemocnici: „CP III + aminoglykozid“ alebo „CP III + rifampicín ± vankomycín“. Medzi cefalosporínmi tretej generácie má ceftriaxón významné výhody oproti cefotaximu a ceftazidímu vďaka svojim farmakokinetickým vlastnostiam - polčas 8 hodín u dospelých a 16 hodín u novorodencov, „dvojitý“ spôsob vylučovania (obličky a pečeň), významná, ale reverzibilná väzba na bielkovinové sérum, ktorá zaisťuje zachovanie vysoké koncentrácie ceftriaxón v orgánoch a tkanivách viac ako 24 hodín a možnosť podávania lieku len 2 -krát denne pri meningitíde.
1.3. Karbapenémy - meropeném, doripeném. Najširšie spektrum majú zástupcovia novej triedy beta -laktámových antibiotík - karbapenémov antimikrobiálna aktivita patrí medzi moderné antibakteriálne činidlá a pokrýva 98% bakteriálnych patogénov Ľudské telo vrátane všetkých typov klinicky významných anaeróbov. Výnimkou je malá skupina aeróbov: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, meticilín-rezistentné kmene Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis.
Karbapenémové antibiotiká sa vyznačujú uspokojivými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnosťami - permeabilitou cez histohematologické bariéry, vrátane BBB, významnou úrovňou biologickej dostupnosti v tkanivách; dobrá znášanlivosť vo vysokých dávkach; majú výraznú stabilitu voči existujúcim beta-laktamázam a nevýznamnú úroveň rozvoja rezistencie na antibiotiká.
V prípade karbapenémov bol stanovený výrazný postantibiotický účinok proti aeróbnej gramnegatívnej mikroflóre, vrátane Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, ako aj anaeróbov Bacteroides fragilis. Pokiaľ ide o kmene Staphylococcus aureus rezistentné na meticilín, karbapenémy synergicky interagujú v kombinácii s vankomycínom, penicilínmi, cefalosporínmi; pre Pseudomonas aeruginosa v kombinácii s gentamicínom alebo inými aminoglykozidmi.
Inovatívny karbapeném, ktorý sa objavil na ukrajinskom trhu v roku 2009, už preukázal vynikajúce výsledky v liečbe ťažkých foriem infekčné procesy rôzna lokalizácia. Jeho hlavnými výhodami sú najširšie spektrum aktivity a baktericídny účinok proti väčšine grampozitívnych a gramnegatívnych, aeróbnych a anaeróbnych patogénov, stabilita voči hydrolýze rôznymi β-laktamázami (vrátane beta-laktamáz s rozšíreným spektrom), zvýšená aktivita proti nefermentácii baktérie (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), Priaznivé farmakokinetické parametre a bezpečnostný profil. Okrem toho má doripeném nízky potenciál pre rozvoj rezistencie, čo umožňuje lieku zostať účinný. dlho... Vďaka svojej vysokej stabilite ho možno použiť ako dlhodobú infúziu (4 hodiny) proti kmeňom so strednou rezistenciou.
Meropeném je druhé antibakteriálne liečivo zo skupiny karbapenémov, schválené na použitie v klinickej praxi od roku 1994, registrované na Ukrajine v roku 1998. V mnohých kontrolovaných klinických štúdiách meropeném preukázal vysokú účinnosť pri liečbe závažných foriem infekčných procesov vrátane intrakraniálnych infekcií. . Podľa P.V. Maryutin, použitie meropenému je odôvodnené v neurochirurgii vo forme empirického východiskového antibiotika a cieleného lieku v prípadoch závažnej polytraumy vrátane TBI. Používa sa na sekundárnu meningoencefalitídu a konzervatívna liečba intracerebrálne abscesy u dospelých pacientov. Meropeném sa odporúča vymenovať vo forme etiotropického liečiva cielenej terapie purulentných procesov intrakraniálnej lokalizácie s prihliadnutím na prioritnú gramnegatívnu nemocničnú multirezistentnú mikroflóru-Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, v prípade polyetiologických infekčných komplikácií intra- a extrakraniálnej lokalizácie, najmä septických infekčných komplikácií intra- a extrakraniálnej lokalizácie.
Správa zamestnancov Ústavu pediatrie Ruskej akadémie lekárskych vied (G.V. Yatsyk, 1998) o efektívne využitie liek v neonatológii u pacientov s purulentno-septickými procesmi vrátane meningitídy umožnil upustiť od kombinovanej antibiotickej terapie v prospech monoterapie meropenémom a výrazne sa rozšíril klinické použitie antibiotikum u novorodencov, pretože návod na použitie meropenému na intravenózne podanie odporúča predpisovať liek od 3 mesiacov veku. Dôležitou výhodou meropenému je jeho väčšia bezpečnosť v porovnaní s imipenémom, ak sa používa v detstve (neonatológia). Hlavné vlastnosti imipenému sú:
1. Určitý toxický účinok imipenému na centrálny nervový systém (CNS) spojený s jeho epileptogénnou aktivitou, ktorý zosilňuje konvulzívny syndróm... V tomto ohľade imipeném nie je indikovaný na liečbu meningitídy a má obmedzené použitie u pacientov s TBI.
2. Určitý nefrotoxický účinok cilastatínu, inhibítora inaktivácie imipenému v obličkách.
3. Vynikajúca aktivita proti grampozitívnym baktériám a znížená (5-10 krát) proti gramnegatívnym mikroorganizmom.
- meropeném - 1,0 - 2,0 g 3 krát denne (do 6 g / deň);
- deti staršie ako 28 dní: meropeném - 60 - 120 mg / kg denne, rozdelený do 3 dávok;
- deti vo veku 3 mesiace. do 12 rokov: meropeném - 40 mg / kg 3 -krát denne;
- novorodenci: meropeném - 15-20 mg / kg denne.
2. Antimikrobiálny chemoterapeutický liek-dioxidín, derivát di-N-hydroxychinoxalínu, má široké antimikrobiálne spektrum baktericídneho účinku, na ktorý sú vysoko citlivé aeróby aj fakultatívne anaeróby: stafylokoky, streptokoky, enterobaktérie, Pseudomonas aeruginosa. Liek vykazuje výraznú aktivitu vo vzťahu k väčšine anaeróbne baktérie: bakteroidy, peptococci. Pri parenterálnom podávaní dioxidín preniká do BBB a vytvára terapeutické koncentrácie pre meningitídu spôsobenú bakteriálnymi patogénmi vrátane tých nemocničného pôvodu s vysokou úrovňou odolnosti voči antibiotikám.
Liek má mutagénne, teratogénne a embryotoxické vlastnosti a je schválený na intravenózne podanie dospelým. V roku 1989 ministerstvo zdravotníctva ZSSR povolilo klinické testovanie dioxidínu u novorodencov zo zdravotných dôvodov s neúčinnosťou predchádzajúcej antibiotickej terapie na hnisavé -septické ochorenia vrátane meningitídy v kombinácii s korektorom cytogenetického účinku - bemytilom.
NS. Bogomolova odôvodnila kombinované použitie beta-laktámov a dioxidínu, ktoré zosilňujú baktericídny účinok antibiotík.
Odporúčané dávky dioxidínu na intravenózne podanie (empirická terapia): pre dospelých-0,5% roztok 0,6-0,9 g v 2-3 dávkach; novorodenci zo zdravotných dôvodov s meningitídou, sepsou - denná dávka nie viac ako 10 mg / kg vnútrožilové kvapkanie v 2 rozdelených dávkach + bemitil v denná dávka 20 mg / kg v 2 rozdelených dávkach.
3. Fluorochinolóny - ciprofloxacín, ofloxacín, pefloxacín, gatifloxacín, levofloxacín.
V posledných rokoch sa ukázali byť celkom spoľahlivé a účinné nové syntetické antimikrobiálne lieky so zásadne odlišným mechanizmom antimikrobiálneho účinku od existujúcich antibiotík - inhibícia DNA gyrázy mikrobiálnej bunky a narušenie biosyntézy bakteriálnej DNA, optimálne farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Systémové používanie fluórchinolónov poskytuje vysokú antibakteriálnu aktivitu pri ťažkých formách sekundárnej bakteriálnej meningitídy spôsobenej multirezistentnými patogénmi nozokomiálneho pôvodu vrátane streptokokových infekcií (pri použití „nových“ fluórchinolónov - levofloxacín, gatifloxacín).
Fluorochinolóny sa používajú na liečbu sekundárnej meningitídy so selektívnou citlivosťou na ne. Podávajú sa intravenózne v režime cielenej alebo empirickej terapie s neúčinnosťou predchádzajúcej antibiotickej liečby.
Hlavné charakteristiky fluórchinolónov:
1. Mechanizmus účinku - inhibícia DNA gyrázy mikrobiálnych buniek, čo vedie k narušeniu biosyntézy bakteriálnej DNA.
2. Široké antimikrobiálne spektrum vrátane gramnegatívnych, grampozitívnych anaeróbnych a atypických mikroorganizmov.
3. Optimálne farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti: dobre prenikajú do tkanív, orgánov, biologické tekutiny prostredníctvom histohematologických bariér vrátane BBB; majú vysoký stupeň biologickej dostupnosti.
4. Relatívne nízka toxicita a dobrá znášanlivosť voči pacientovi.
5. Systémové pôsobenie pri generalizovaných formách infekcií a výrazný postantibiotický účinok.
6. Široké indikácie na použitie: bakteriálne infekcie rôznej lokalizácie vrátane centrálneho nervového systému.
7. Obmedzené použitie v pediatrii (kvôli artrotoxicite experimentálne stanovenej pre niektoré druhy zvierat v určitých vekových obdobiach).
3.1. Ciprofloxacín má široké antimikrobiálne spektrum, vykazuje maximálnu aktivitu proti pseudomonádam, najmä proti P. aeruginosa; predpísané pre meningitídu v režime monoterapie (400 mg 3 -krát alebo 800 mg 2 -krát denne intravenózne kvapkanie) alebo kombinovanej antibiotickej terapii: parenterálne podanie ciprofloxacínu je doplnené o intratekálne podanie 20 mg amikacínu denne.
3.2. Ofloxacín má v porovnaní s ciprofloxacínom optimálnejšie farmakokinetické vlastnosti a biologickú dostupnosť na úrovni 95-100%; vykazuje výraznejšiu aktivitu proti stafylokokom a streptokokom. Predpisujte v dávke 400 mg 2 -krát denne.
3.3. Pefloxacín v porovnaní s ciprofloxacínom vykazuje väčšiu antistafylokokovú aktivitu a menej proti enterobaktériám, akinetickým znakom a Pseudomonas aeruginosa. Má predĺžený účinok, biologickú dostupnosť 100%, rýchlo preniká do pokožky a svalového tkaniva, hromadí sa v polynukleárnych bunkách a makrofágoch a aktivuje fagocytózu. Priraďte dávku 400 mg 2-3 krát denne alebo 800 mg 2 krát denne.
3.4. Levofloxacín (lefloxacín + floxacín) má v porovnaní s ciprofloxacínom a ofloxacínom 2-4 krát vyššiu aktivitu v porovnaní s grampozitívnou a gramnegatívnou flórou, 100-krát menej často ako ciprofloxacín vedie k rezistentným mutáciám pneumokoka. Podľa štúdie TRUST sa v období rokov 2000 až 2005 citlivosť mikroorganizmov na levofloxacín prakticky nezmenila (z 0 na 0,5%). Vzhľadom na svoju zvýšenú antipneumokokovú aktivitu bol levofloxacín prvým fluórchinolónom, ktorý bol schválený americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu zápalu pľúc spôsobeného penicilín-rezistentnými pneumokokmi. Levofloxacín je vysoko účinný proti produkujúcim aj neprodukujúcim kmeňom β-laktamázy mikroorganizmov. Vzhľadom na dlhý polčas a výrazný postantibiotický účinok je možné liek predpisovať raz denne. Okrem toho je levofloxacín v súčasnosti uznávaný ako najbezpečnejší fluórchinolón (do roku 2001 bolo levofloxacínom liečených 150 miliónov ľudí na svete, v žiadnom prípade to nie je život ohrozujúce Nežiaduce reakcie nebol identifikovaný). V USA je používanie krátkych liečebných cyklov s vysokými dávkami levofloxacínu (750 mg 1krát denne počas 5 dní) oficiálne schválené u osôb starších ako 18 rokov s normálnou funkciou obličiek pri komunitnej pneumónii, bakteriálnej sinusitíde , komplikované infekcie močové cesty a akútna pyelonefritída. Pri infekcii Pseudomonas aeruginosa bola zistená vysoká aktivita levofloxacínu v dávke 750 mg. Priraďte dávku 500 mg 1-2 krát denne alebo 750 mg 1 krát denne.
3.5. Gatifloxacín je „respiračný“ + „anti-anaeróbny“ fluórchinolón IV generácie. Má širšie spektrum účinku ako fluorochinolóny predchádzajúcich generácií. Má zvýšenú anti-anaeróbnu aktivitu, čo mu umožňuje efektívne použitie pri ťažkých infekciách v nemocnici. Má dlhý polčas rozpadu a výrazný postantibiotický účinok. Dobre preniká do takmer všetkých orgánov a tkanív, pričom vytvára koncentrácie dostatočné na baktericídny účinok, a preto je účinný pri liečbe infekcií takmer akejkoľvek lokalizácie.
3.6. Moxifloxacín je fluorochinolón IV. Generácie, ktorý má vysokú aktivitu proti grampozitívnym a gramnegatívnym aeróbnym mikróbom, atypickým mikroorganizmom a anaeróbom a má najvyváženejšie antimikrobiálne spektrum spomedzi všetkých antibakteriálnych liečiv proti infekciám dýchacích ciest získaným v komunite, a to postupne. monoterapiu je možné úspešne použiť na liečbu komunitne získaná pneumónia, komplikovaná intraabdominálna infekcia rôznej lokalizácie, komplikovaná infekcia kože a mäkkých tkanív (vrátane infikovanej diabetickej nohy), zápalové ochorenia panvových orgánov. Moxifloxacín má dobrý bezpečnostný profil a znášanlivosť.
Vzhľadom na jedinečný mechanizmus baktericídneho účinku (účinok na genetický aparát mikrobiálnej bunky) fluórchinolóny nespôsobujú masívne uvoľňovanie bakteriálnych endotoxínov, čo je mimoriadne dôležité pri liečbe generalizovaných infekcií, pri ktorých môže masívne uvoľňovanie endotoxínov viesť k endotoxický šok.
Použitie v pediatrii (neo-natology). Svet zhrnul 2 000 pozorovaní používania fluorochinolónov („terapia zúfalstva“) s neúčinnosťou predchádzajúcej antibiotickej terapie a selektívnou citlivosťou na ne, pričom sa zohľadnilo:
a) široké antimikrobiálne spektrum vrátane "problémových" viacliekových rezistentných patogénov;
b) uspokojivé farmakokinetické vlastnosti - vysoká koncentrácia a dobrá difúzia v tkanivách; dosiahnutie terapeutickej koncentrácie v mozgovomiechovom moku, čo je 60% koncentrácie v sére;
c) dobrá tolerancia a nízka frekvencia nežiaducich reakcií.
4. Metronidazol je vysoko účinný anaeróbny chemoterapeutický liek, má optimálne farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, dobre preniká do tkanív, orgánov prostredníctvom BBB a dosahuje terapeutické koncentrácie v mozgovomiechovom moku pre väčšinu anaeróbnych patogénov (Bacteroides spp., B. Clostridium difficile, Clostridium sppp. Peptococcus spp.).
5. Glykopeptidy (vankomycín, teikoplanín). V súvislosti s dramatickým nárastom stafylokokových a streptokokových infekcií spôsobených multirezistentnými na beta-laktámy, makrolidy, aminoglykozidy, patogény tetracyklínov (kmene Staphylococcus aureus rezistentné na meticilín a kmene S. viridans negatívne na kmene S. viridans; kmene Enterococcus faecalis a multirezistentné kmene E. faecium), existovala naliehavá potreba použitia glykopeptidov vysoko aktívnych proti grampozitívnym „problémovým“ mikroorganizmom.
Mechanizmus účinku glykopeptidov sa líši od ostatných antibiotík a je blokovaním syntézy peptidoglykánov bunkovej steny grampozitívnych baktérií.
Podľa najnovších údajov glykopeptidy vo veľkých dávkach prenikajú do BBB a dosahujú terapeutické koncentrácie pri meningitíde, preto sú indikované na cielenú liečbu intrakraniálnych komplikácií spôsobených „problémovými“ grampozitívnymi patogénmi a sú zaradené do empirického režimu kombinovanej antibiotickej terapie pre nozokomiálnu meningitídu „cefticazidime +“.
Racionálny výber liekov na injekciu do mozgovomiechového moku je intratekálny (intraventrikulárny, endolumbárny, suboccipitálny, zavedenie do drenáže).
Intratekálne sa injekčne podávajú iba niektoré antimikrobiálne lieky, ktoré majú lokálny účinok - aminoglykozidy, vankomycín, polymyxín E (kolomycín), sodná soľ penicilínu, dioxidín. Zavedenie antibiotík obchádzajúcich BBB je vysoko účinným doplnkom k parenterálnemu podávaniu liečiv a možnosťou dosiahnuť synergickú interakciu optimálnych kombinácií antibiotík podávaných kombinovanými cestami.
6. Aminoglykozidy (ak sa podávajú parenterálne, vytvárajú subterapeutické koncentrácie pre meningitídu). Prípravky aminoglykozidovej skupiny synergicky interagujú s parenterálne podávanými beta-laktámami. Pri intratekálnom podávaní amino-glykozidov je fenomén „deaktivácie“ možný pri kyslom pH mozgovomiechového moku 6,5-7,0.
1) gentamicín - 5-10 mg / deň pre dospelých;
2) amikacín - 20-30 mg / deň;
3) netilmicín - 15-20 mg jedenkrát denne;
4) komplex chloridu vápenatého streptomycínu - v prípade laboratórneho potvrdenia citlivosti izolovanej mikroflóry sa dospelým endolumbálne podá 0,075-0,15 g; deti do 3 rokov - 0,01-0,015 g; od 3 do 7 rokov - 0,015-0,025 g, od 7 do 14 rokov - 0,03-0,05 g.
Dioxidín (empiricky) sa podáva endolumbálne do 10 ml 0,5% roztoku alebo 2-3 ml 1% roztoku.
Vankomycín sa podáva intratekálne: deti-5-10 mg / deň, dospelí-10-20 mg každý deň alebo 5-10 mg každých 48-72 hodín.
Polymyxín B sulfát sa vstrekuje do miechového kanála iba s označením „liek na injekciu“, zriedený v izotonickom roztoku chloridu sodného: dospelí - 5 mg (50 000 U / deň v objeme 1-2 ml); novorodenci a deti mladšie ako 12 rokov - od 1 mg do 2-3 mg denne.
Sodná soľ benzylpenicilínu sa podáva endolumbálne v množstve 50 000 až 200 000 IU v 5 ml izotonického roztoku chloridu sodného.
Účinnosť liečby nozokomiálnej meningitídy teda závisí od racionálneho výberu empirického a etiotropického lieku (po určení typu patogénu a jeho citlivosti na antibiotiká podľa bakteriologického výskumu), pričom sa zohľadnia optimálne farmakokinetické vlastnosti - penetrácia cez BBB a dosiahnutie terapeutickej koncentrácie, racionálne používanie kombinovaných spôsobov podávania antibakteriálnych liečiv (parenterálne, intratekálne obchádzajúce BBB, intraarteriálne), ako aj adekvátnu dávku, maximálnu povolenú na pozadí terapie kortikosteroidmi, požadovanú frekvenciu podávanie na udržanie konštantnej hladiny antibiotík a trvanie priebehu liečby.
Bibliografia
Referencie sú vo vydaní
Histohematogénna bariéra - je to súbor morfologických štruktúr, fyziologických a fyzikálno -chemických mechanizmov, ktoré fungujú ako celok a regulujú tok látok medzi krvou a orgánmi.
Histohematogénne bariéry sa podieľajú na udržiavaní homeostázy tela a jednotlivých orgánov. Vďaka prítomnosti histohematogénnych bariér žije každý orgán vo svojom špeciálnom prostredí, ktoré sa môže výrazne líšiť od zloženia jednotlivých zložiek. Obzvlášť silné bariéry sú medzi mozgom, krvou a tkanivom pohlavných žliaz, krvou a vlhkosťou očných komôrok a krvou matky a plodu.
Histohematologické bariéry rôznych orgánov majú oba rozdiely a množstvo spoločných štruktúrnych znakov. Priamy kontakt s krvou vo všetkých orgánoch má bariérovú vrstvu tvorenú endotelom krvných kapilár. Štruktúrami GHB sú navyše bazálna membrána (stredná vrstva) a bunky adventitia orgánov a tkanív (vonkajšia vrstva). Histohematogénne bariéry, ktoré menia svoju priepustnosť pre rôzne látky, môžu obmedziť alebo uľahčiť ich dodanie do orgánu. Pre množstvo toxických látok sú nepreniknuteľné, v čom sa prejavuje ich ochranná funkcia.
Najdôležitejšie mechanizmy zaisťujúce fungovanie histohematogénnych bariér sú ďalej zvážené na príklade hematoencefalickej bariéry, ktorej prítomnosť a vlastnosti musí lekár často brať do úvahy pri užívaní liekov a rôznych účinkoch na organizmus.
Krvno-mozgová bariéra
Krvno-mozgová bariéra je súbor morfologických štruktúr, fyziologických a fyzikálno -chemických mechanizmov, ktoré fungujú ako celok a regulujú tok látok medzi krvou a mozgovým tkanivom.
Morfologickým základom hematoencefalickej bariéry je endotel a bazálna membrána mozgových kapilár, intersticiálne prvky a glykokalyx, neurogliálne astrocyty, pokrývajúce nohami celý povrch kapilár. Transportné systémy endotelu kapilárnych stien sa podieľajú na pohybe látok cez hematoencefalickú bariéru vrátane vezikulárneho transportu látok (pino- a exocytóza), transportu kanálmi s účasťou alebo bez účasti nosičových bielkovín a enzýmových systémov ktoré upravujú alebo ničia prichádzajúce látky. Už bolo spomenuté, že špecializované systémy transportu vody fungujú v nervovom tkanive pomocou aquaporínových proteínov AQP1 a AQP4. Posledne menované tvoria vodné kanály, ktoré regulujú tvorbu mozgovomiechovej tekutiny a výmenu vody medzi krvou a mozgovým tkanivom.
Mozgové kapiláry sa líšia od kapilár iných orgánov v tom, že endotelové bunky tvoria súvislú stenu. V miestach kontaktu sa vonkajšie vrstvy endotelových buniek spájajú a vytvárajú takzvané „tesné kontakty“.
Krvno-mozgová bariéra hrá pre mozog ochrannú a regulačnú úlohu. Chráni mozog pred pôsobením radu látok tvorených v iných tkanivách, cudzích a toxických látok, podieľa sa na transporte látok z krvi do mozgu a je dôležitým účastníkom mechanizmov homeostázy medzibunkovej tekutiny mozog a mozgovomiechový mok.
Krvno-mozgová bariéra je selektívne priepustná pre rôzne látky. Niektoré biologicky aktívne látky, ako sú katecholamíny, cez túto bariéru len ťažko prechádzajú. Výnimkou sú iba malé oblasti bariéry na hranici s hypofýzou, epifýzou a niektoré oblasti, kde je priepustnosť hematoencefalickej bariéry pre mnohé látky vysoká. V týchto oblastiach boli nájdené kanály prenikajúce do endotelu a medziendotelové trhliny, pozdĺž ktorých látky z krvi prenikajú do extracelulárnej tekutiny mozgového tkaniva alebo do seba. Vysoká priepustnosť hematoencefalickej bariéry v týchto oblastiach umožňuje biologicky aktívnym látkam (cytokínom) dosiahnuť tie neuróny hypotalamu a žľazových buniek, na ktorých je uzavretý regulačný obvod neuroendokrinných systémov tela.
Charakteristickým znakom fungovania hematoencefalickej bariéry je schopnosť zmeniť jej priepustnosť pre množstvo látok za rôznych podmienok. Hematoencefalická bariéra je teda schopná prostredníctvom regulácie priepustnosti zmeniť vzťah medzi krvou a mozgom. Regulácia sa vykonáva zmenou počtu otvorených kapilár, prietoku krvi, zmenou priepustnosti bunkové membrány, stav medzibunkovej látky, aktivita bunkových enzýmových systémov, pino- a exocytóza. Priepustnosť BBB môže byť významne narušená v podmienkach ischémie mozgového tkaniva, infekcie, vývoja zápalové procesy v nervovom systéme, jeho traumatické poranenie.
Verí sa, že hematoencefalická bariéra, ktorá tvorí významnú prekážku prieniku mnohých látok z krvi do mozgu, súčasne dobre prechádza rovnakými látkami vytvorenými v mozgu v opačnom smere - z mozgu do krv.
Priepustnosť hematoencefalickej bariéry pre rôzne látky je veľmi odlišná. Látky rozpustné v tukoch spravidla prenikajú do BBB ľahšie ako látky rozpustné vo vode.... Kyslík, oxid uhličitý, nikotín, etylalkohol, heroín, antibiotiká rozpustné v tukoch ( chloramfenikol a pod.)
Lipidom nerozpustná glukóza a niektoré esenciálne aminokyseliny nemôžu prejsť do mozgu jednoduchou difúziou. Sacharidy sú rozpoznávané a prepravované špeciálnymi transportérmi GLUT1 a GLUT3. Tento transportný systém je taký špecifický, že rozlišuje medzi stereoizomérmi D- a L-glukózy: D-glukóza sa transportuje, ale L-glukóza nie. Transport glukózy do mozgového tkaniva je necitlivý na inzulín, ale je potlačený cytochalazínom B.
Nosiče sa podieľajú na transporte neutrálnych aminokyselín (napr. Fenylalanínu). Na prenos radu látok sa používajú aktívne transportné mechanizmy. Napríklad vďaka aktívnemu transportu proti koncentračným gradientom sa prenášajú ióny Na +, K +, aminokyselina glycín, ktorá plní funkciu inhibičného mediátora.
K prenosu látok pomocou rôznych mechanizmov teda nedochádza len cez plazmatické membrány, ale aj cez štruktúry biologických bariér. Štúdium týchto mechanizmov je nevyhnutné na pochopenie podstaty regulačných procesov v tele.