Krvno-možganska pregrada je izredno pomembna za zagotavljanje homeostaze možganov, vendar številna vprašanja v zvezi z njenim nastankom še vedno niso popolnoma razumljena. Je pa že povsem jasno, da BBB predstavlja najbolj izrazito histohematološko oviro glede na diferenciacijo, kompleksnost in gostoto. Njegova glavna strukturna in funkcionalna enota so endotelijske celice možganskih kapilar.
Presnova možganov je, tako kot noben drug organ, odvisna od snovi, ki vstopijo v krvni obtok. Številne krvne žile, ki zagotavljajo delovanje živčnega sistema, odlikuje dejstvo, da je proces prodiranja snovi skozi njihove stene selektiven. Endotelijske celice možganskih kapilar so med seboj povezane s stalnimi tesnimi stiki, zato lahko snovi prehajajo samo skozi celice same, ne pa tudi med njimi. Glialne celice, druga sestavina krvno-možganske pregrade, mejijo na zunanjo površino kapilar. V žilnih pleksusih možganskih prekatov so anatomska osnova pregrade epitelne celice, ki so tudi tesno povezane. Trenutno krvno-možganska pregrada ne velja za anatomsko in morfološko, ampak kot funkcionalno izobraževanje, ki lahko selektivno prehaja in v nekaterih primerih dovaja različne molekule v živčne celice z uporabo aktivnih transportnih mehanizmov. Tako ovira opravlja regulativne in zaščitne funkcije.
V možganih obstajajo strukture, v katerih je krvno-možganska pregrada oslabljena. To je najprej hipotalamus, pa tudi številne tvorbe na dnu 3. in 4. prekata - najbolj zadnje polje (območje postrema), subforonski in subkomisuralni organi, pa tudi pinealna žleza... Celovitost BBB je oslabljena pri ishemičnih in vnetnih možganskih lezijah.
Krvno-možganska pregrada se končno oblikuje, ko lastnosti teh celic izpolnjujejo dva pogoja. Prvič, stopnja endocitoze v tekoči fazi (pinocitoza) pri njih bi morala biti izredno nizka. Drugič, med celicami morajo nastati posebni tesni stiki, za katere je značilen zelo visok električni upor. Doseže vrednosti 1000-3000 Ohm / cm 2 za kapilare pia mater in od 2000 do 8000 0m / cm2 za intraparenhimske možganske kapilare. Za primerjavo: povprečna vrednost transendotelnega električnega upora kapilar skeletnih mišic je le 20 Ohm / cm2.
Prepustnost krvno-možganske pregrade za večino snovi v v veliki meri določajo njihove lastnosti, pa tudi sposobnost nevronov, da sami sintetizirajo te snovi. Snovi, ki lahko premagajo to oviro, so najprej kisik in ogljikov dioksid ter različni kovinski ioni, glukoza, esencialne aminokisline in maščobne kisline, potrebne za normalno delovanje možganov. Transport glukoze in vitaminov poteka s pomočjo transporterjev. Hkrati imata D- in L-glukoza različne stopnje prodiranja skozi pregrado- v prvi je več kot 100-krat večja. Glukoza ima pomembno vlogo tako pri energetski presnovi možganov kot pri sintezi številnih aminokislin in beljakovin.
Vodilni dejavnik, ki določa delovanje krvno-možganske pregrade, je raven presnove živčnih celic.
Nevroni so oskrbljeni s potrebnimi snovmi ne le s pomočjo ustreznih krvnih kapilar, ampak tudi zahvaljujoč procesom mehkih in arahnoidnih membran, skozi katere kroži cerebrospinalna tekočina. Cerebrospinalno tekočino najdemo v lobanjski votlini, v prekatih možganov in v prostorih med možganskimi ovojnicami. Pri ljudeh je njegova prostornina približno 100-150 ml. Zahvale gredo cerebrospinalna tekočina vzdržuje se osmotsko ravnovesje živčnih celic in odstranijo se presnovni produkti, ki so strupeni za živčno tkivo.
Prehod snovi skozi krvno-možgansko pregrado ni odvisen le od prepustnosti žilne stene zanje (molekulska masa, naboj in lipofilnost snovi), temveč tudi od prisotnosti ali odsotnosti aktivnega transportnega sistema.
Endotelijske celice možganskih kapilar so bogate s stereospecifičnim transporterjem glukoze, neodvisnim od insulina (GLUT-1), ki zagotavlja prenos te snovi skozi krvno-možgansko pregrado. Dejavnost tega transporterja lahko zagotovi dostavo glukoze v količini 2-3 krat večji od tiste, ki jo zahtevajo možgani normalne razmere.
Karakterizacija transportnih sistemov krvno-možganske pregrade (po: Pardridge, Oldendorf, 1977)
Pri otrocih z okvarjenim delovanjem tega transporterja se znatno zmanjša raven glukoze v cerebrospinalni tekočini in pride do motenj v razvoju in delovanju možganov.
Monokarboksilne kisline (L-laktat, acetat, piruvat) in ketonska telesa se prenašajo po ločenih stereospecifičnih sistemih. Čeprav je njihova hitrost prevoza nižja kot pri glukozi, so pomemben presnovni substrat pri novorojenčkih in med postom.
Prenos holina v osrednji živčni sistem posreduje tudi nosilec in ga je mogoče uravnavati s hitrostjo sinteze acetilholina v živčnem sistemu.
Možgani ne sintetizirajo vitaminov in jih s krvjo dobavljajo s posebnimi transportnimi sistemi. Kljub temu, da imajo ti sistemi relativno nizko transportno aktivnost, lahko v normalnih pogojih zagotovijo transport vitaminov, potrebnih za možgane, vendar lahko njihovo pomanjkanje v hrani povzroči nevrološke motnje... Nekateri plazemski proteini lahko prečkajo tudi krvno-možgansko pregrado. Eden od načinov njihovega prodiranja je receptorsko posredovana transcitoza. Tako insulin, transferin, vazopresin in inzulinu podoben rastni faktor prodrejo skozi oviro. Endotelijske celice možganskih kapilar imajo posebne receptorje za te beljakovine in so sposobne izvesti endocitozo kompleksa beljakovinsko-receptorskih. Pomembno je, da zaradi kasnejših dogodkov kompleks razpade, se lahko nepoškodovani protein sprosti na nasprotni strani celice in receptor ponovno vstavi v membrano. Za polikacijske beljakovine in lektine je tudi transcitoza način prodiranja v BBB, vendar ni povezan z delovanjem specifičnih receptorjev.
Številni nevrotransmiterji v krvi ne morejo prodreti v BBB. Torej, dopamin nima te sposobnosti, medtem ko L-DOPA prodre v BBB z uporabo nevtralnega transportnega sistema aminokislin. Poleg tega kapilarne celice vsebujejo encime, ki presnavljajo nevrotransmiterje (holinesterazo, GABA transaminazo, aminopeptidaze itd.), Zdravilne in strupene snovi, ki ščitijo možgane ne le pred nevrotransmiterji, ki krožijo v krvi, ampak tudi pred toksini.
Krvno-možganska pregrada je prisotna pri vseh vretenčarjih. Poteka med centralnim živcem in obtočni sistemi... Nato podrobneje razmislimo o takem izrazu kot "krvno-možganska pregrada": kaj je to, kakšne naloge opravlja.
Zgodovinsko ozadje
Prve dokaze o obstoju krvno-možganske pregrade je dobil Paul Ehrlich leta 1885. Ugotovil je, da je barvilo, vneseno v krvni obtok podgane, prodrlo v vsa tkiva in organe, razen v možgane. Ehrlich je predlagal, da se snov med intravenskim dajanjem ni razširila v možgansko tkivo, ker z njimi ni imela nobene zveze. Ta sklep se je izkazal za napačnega. Leta 1909 je študent Ehrlicha pri Goldmanu ugotovil, da tripan modro barvilo pri intravenski injekciji ne prodre v možgane, ampak obarva pleksus žil prekatov. Leta 1913 je pokazal, da se vbrizgano kontrastno sredstvo v cerebrospinalno tekočino konja ali psa porazdeli po tkivih hrbtenjače in možganov, vendar ne vpliva na periferne organe in sisteme. Na podlagi rezultatov poskusov je Goldman postavil domnevo, da med krvjo in možgani obstaja ovira, ki preprečuje prodiranje nevrotoksičnih spojin.
Človeška fiziologija
Možgani imajo težo približno 2% celotne telesne mase. Poraba kisika v centralnem živčnem sistemu je znotraj 20% celotne količine, ki vstopi v telo. Možgani se od drugih organov razlikujejo po najmanjši zalogi hranil. Zagotovite svoje energetske potrebeživčne celice tega ne zmorejo. Ko se dotok krvi v možgane ustavi, po nekaj sekundah pride do izgube zavesti, po 10 minutah pa nevroni umrejo. Človeška fiziologija je urejena tako, da se energijske potrebe možganskih struktur zagotavljajo zaradi aktivnega transporta hranilnih spojin in kisika skozi BBB. Krvne žile centralnega živčnega sistema imajo nekatere strukturne in funkcionalne značilnosti. To jih razlikuje od obtočnih mrež drugih sistemov in organov. Podatki značilnosti zagotoviti prehrano, vzdrževati homeostazo in izločanje odpadnih proizvodov.
Krvno-možganska pregrada: fiziologija
Normalna možganska aktivnost je možna le v pogojih biokemične in elektrolitske homeostaze. Nihanja kalcija v krvi, pH in drugi parametri ne smejo vplivati na stanje živčnega tkiva. Prav tako ga je treba zaščititi pred vdorom nevrotransmiterjev, ki krožijo v krvi, in lahko spremeni aktivnost nevronov. V možgane ne smejo vstopiti tuji povzročitelji: patogeni mikroorganizmi in ksenobiotiki. Strukturne značilnosti BBB prispevajo k dejstvu, da je tudi imunološka ovira, saj je neprepustna za veliko število protiteles, mikroorganizmov in levkocitov. Kršitve krvno-možganske pregrade lahko povzročijo poškodbe centralnega živčnega sistema. Veliko nevrološke patologije posredno ali neposredno povezano s poškodbami BBB.
Struktura
Kakšna je struktura krvno-možganske pregrade? Endotelijske celice delujejo kot glavni element. Krvno-možganska pregrada vključuje tudi astrocite in pericite. V možganskih žilah so tesni stiki med endotelijskimi celicami. Vrzeli med elementi BBB so manjše kot v drugih telesnih tkivih. Endotelijske celice, astrociti in periciti delujejo kot strukturna osnova krvno-možganske pregrade ne le pri ljudeh, ampak tudi pri večini vretenčarjev.
Oblikovanje
Do konca dvajsetega stoletja je veljalo, da krvno-možganska pregrada in njene funkcije niso popolnoma razvite pri novorojenčkih in zarodku. To precej razširjeno mnenje je posledica več slabih izkušenj. Med poskusi so v zarodke in odrasle injicirali barvila, povezana z beljakovinami ali drugimi markerji. Prvi takšni poskusi so bili izvedeni leta 1920. Markerji, vbrizgani v zarodke, so se razširili po možganskem tkivu in tekočini hrbtenjače. Pri odraslih živalih tega niso opazili. Med poskusi je bilo narejenih nekaj napak. Zlasti v nekaterih poskusih so uporabili preveliko količino barvila, v drugih pa so povečali osmotski tlak. Zaradi tega je delna škoda v žilni steni, zaradi česar se je marker razširil po možganskem tkivu. Ob pravilna nastavitev izkušnje prehajanja skozi krvno-možgansko pregrado niso bile zabeležene. V krvi zarodka so v velikem obsegu prisotne molekule spojin, kot so transferin, alfa1-fetoprotein, albumin. Teh snovi pa ne najdemo v medceličnem prostoru možganskega tkiva, v embrionalnem endoteliju je bil identificiran transporter P-glikoproteina. To pa kaže na prisotnost krvno-možganske pregrade v prenatalnem obdobju.
Prepustnost
V procesu razvoja organizma se BBB izboljša. Za polarizirane majhne molekule, kot sta saharoza in inulin, je prepustnost krvno-možganske pregrade pri novorojenčku in zarodku bistveno višja kot pri odraslih. Podoben učinek je bil ugotovljen za ione. Prehod insulina in aminokislin čez krvno-možgansko pregrado se znatno pospeši. To je verjetno posledica velike potrebe po rastočih možganih. Hkrati ima zarodek pregrado med tkivom in cerebrospinalno tekočino - "pasne stike" med elementi ependime.
Mehanizmi prehoda skozi BBB
Obstajata dva glavna načina za premagovanje ovire:
Najlažji način prodiranja v krvno-možgansko pregrado so majhne molekule (na primer kisik) ali elementi, ki so lahko topni v komponentah lipidne membrane, ki se nahajajo v glialnih celicah (na primer etanol). Zaradi uporabe visoko specializiranih mehanizmov za premagovanje krvno-možganske pregrade skozinjo prodrejo glive, bakterije, virusi. Na primer, patogeni herpesa prehajajo skozi živčne celice šibkega organizma in vstopijo v centralni živčni sistem.
Uporaba lastnosti BBB v farmakologiji
Sodobno učinkovitih zdravil so zasnovani ob upoštevanju prepustnosti krvno-možganske pregrade. Na primer, farmacevtska industrija proizvaja sintetične analgetike na osnovi morfija. Toda za razliko od njega droge ne prehajajo skozi BBB. Zahvaljujoč temu zdravila učinkovito lajšajo bolečino, ne da bi pri tem naredili bolnika odvisnega od morfija. Obstaja različni antibiotiki prodiranje skozi krvno-možgansko pregrado. Mnogi od njih veljajo za nepogrešljive pri zdravljenju nekaterih nalezljivih patologij. Ne smemo pozabiti, da lahko preveliko odmerjanje zdravila povzroči resne zaplete - paralizo in smrt živcev. V zvezi s tem strokovnjaki odločno odsvetujejo samozdravljenje z antibiotiki.
Zdravila, ki prehajajo skozi BBB
Za krvno-možgansko pregrado je značilna selektivna prepustnost. Tako nekatere biološko aktivne spojine - na primer kateholamini - ne prehajajo BBB. Vendar pa obstajajo majhna območja v bližini hipofize, epifize in nekaterih območij hipotalamusa, kjer lahko te snovi prodrejo v krvno-možgansko pregrado. Pri predpisovanju zdravljenja zdravnik upošteva posebnosti BBB. V praktični gastroenterologiji se na primer pri ocenjevanju intenzivnosti stranskih učinkov nekaterih zdravil na prebavne organe upošteva prepustnost pregrade. V tem primeru poskušajo dati prednost tistim zdravilom, ki slabše prehajajo skozi BBB. Kar zadeva antibiotike, je treba zdravilo Nifuratel omeniti med tistimi, ki dobro prehajajo pregrado. Znan je tudi kot "MacMiror". Prokinetika prve generacije dobro premaga BBB. Ti vključujejo zlasti sredstva, kot so "Bimaral", "Metoklopramid". Zdravilna učinkovina v njih je bromoprid.
BBB in zdravila naslednjih generacij prokinetike dobro prehajajo. Med njimi so zdravila, kot so "Motilak", "Motilium". Zdravilna učinkovina v njih je domperidon. Taka zdravila, kot sta Itomed in Ganaton, slabše prodrejo v krvno-možgansko pregrado. Zdravilna učinkovina v njih je itoprid. Najboljša stopnja prehoda skozi BBB opazimo pri zdravilih, kot sta "Ampicillin" in "Cefazolin". Povedati je treba tudi, da je sposobnost prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado v spojinah, topnih v maščobah, višja od sposobnosti topnih v vodi.
Znanstveniki vse več bolezni pojasnjujejo s kršitvijo funkcij krvno-možganske pregrade (BBB). Njegova patološka prepustnost se razvije pri skoraj vseh vrstah patologij CŽS. Po drugi strani pa premagovanje BBB postane glavna prioriteta za zagotovitev prodora določenih zdravil v možgane. Tehnike, ki vam omogočajo, da namerno premagate zaščitno pregrado med krvjo in možganskimi strukturami, lahko predstavljajo pomemben zagon pri zdravljenju številnih bolezni.
V enem od svojih znanih poskusov z barvili je zdaj znani znanstvenik Paul Ehrlich konec 19. stoletja odkril zanimiv pojav, ki zavzema znanstvenike do danes: po vnosu organskega barvila v kri poskusna miška, ki je z mikroskopom opazovala celice različnih organov, vključno s celicami, povezanimi z organi osrednjega živčevja, je Ehrlich ugotovil, da je barvilo prodrlo v vsa tkiva, razen v možgane. Potem ko je asistent znanstvenik vbrizgal barvilo neposredno v možgane, je bila slika, opažena pod mikroskopom, ravno nasprotna: možganska snov je bila obarvana z barvilom v temno vijolično-modri barvi, medtem ko v celicah drugih organov ni bilo nobenega barvila . Iz svojih opažanj je Ehrlich sklenil, da mora obstajati določena ovira med možgani in sistemskim obtokom.
Pol stoletja po odkritju Paula Ehrlicha, s pojavom močnejših mikroskopov, ki so omogočali opazovanje predmetov pri 5000-krat večji povečavi kot mikroskop, ki ga je uporabljal Ehrlich, je bilo mogoče resnično prepoznati krvno-možgansko pregrado. Leži v stenah večkilometrske mreže krvnih žil, ki oskrbujejo vsako od sto milijard živčnih celic. človeški možgani... Tako kot vse krvne žile so možganske žile od znotraj obložene z endotelijskimi celicami. Endotelijske celice, ki so del nevrovaskularne enote možganov, pa se med seboj tesneje držijo kot v ostalih. vaskularna postelja... Medcelični stiki med njimi se imenujejo "tesni stiki". Možnost tvorbe kompaktnega nefenestriranega enosloja, izražanje visoko specializiranih transportnih molekul in beljakovin celične adhezije omogočajo endoteliocitom, da ohranijo nizko raven transcitoze. Tudi endotel je pod vplivom regulacije pericitov, astrocitov, nevronov in molekul zunajceličnega matriksa, kar jasno pove, da BBB ni le plast endoteliocitov, ampak aktivni organ, ki vključuje različne vrste celic. Ta interakcija celic, ki zagotavlja pregradno funkcijo in preprečuje prosti pretok tekočin, makromolekul, ionov, pojasnjuje, zakaj niti barvilo Paul Ehrlich niti nekatera zdravila ne morejo prodreti iz krvi v možgansko tkivo.
Še preden se je pojavila prisotnost BBB, so se zdravniki in znanstveniki zavedali njenega pomena. In menilo se je, da je poseg v delovanje te pregrade slaba ideja. Sčasoma se je ta ideja spremenila, saj se je BBB izkazala za zelo aktivno strukturo. Celice na obeh straneh pregrade so v stalnem stiku in medsebojno vplivajo. Različne znotrajcelične molekularne signalne poti določajo prenosno zmogljivost BBB glede na različne vrste molekul (tukaj bi se rad spomnil signalne poti Wnt, ki usklajuje številne procese, povezane z diferenciacijo celic, ki sodeluje tudi pri ohranjanju celovitosti BBB). Levkociti, na primer, ki so dolgo časa veljali za prevelike celice, da bi prodrli v BBB, so ga dejansko premagali in izvajali "imunološki nadzor". Mikroskopska tehnologija in sami mikroskopi se zdaj ne ustavijo v razvoju, nenehno postajajo vse bolj zapleteni in odpirajo vse več možnosti za vizualizacijo fino urejenih struktur živega organizma. Na primer, uporaba dvofotonskega mikroskopa omogoča opazovanje živega tkiva možganske skorje na globini približno 300 mikronov, kar je izvedla dr.Maiken Nedergaard z Univerze v Rochesterju. Opravila je naslednje manipulacije: odstranili so del mišične lobanje, nato pa v krvni obtok vbrizgali barvilo, kar je omogočilo opazovanje BBB v akciji v realnem času. Raziskovalcu je uspelo slediti, kako so se posamezne celice premikale iz krvnega obtoka skozi steno kapilar - skozi isto plast endotelijskih celic, ki je bila za njih pred samo 20 leti še neprepustna.
Preden je bil zasnovan dvofotonski mikroskop, so raziskovalci uporabili klasične metode: na primer so skozi mikroskop opazovali odmrle celice tkiva, ki niso dale veliko pojasnil glede delovanja BBB. Opazovanje dela BBB v dinamiki je dragoceno. V številnih poskusih sta Nedergaard in njeni sodelavci spodbudili določeno skupino živčnih celic, s pomočjo katere je bila odkrita neverjetna dinamika BBB: ob stimulaciji živčnih celic so se razširile okoliške krvne žile, kar je povečalo pretok krvi, stimulirani nevroni so začeli širiti akcijski potencial; z zmanjšanjem dražilnih impulzov so se žile takoj zožile. Prav tako je pri ocenjevanju funkcij BBB pomembno biti pozoren ne le na endotelijske celice, ampak tudi na že omenjene astrocite in pericite, ki obdajajo žile in olajšajo interakcijo med krvjo, endotelom in nevroni. Mikroglije, ki kroži po celici, ne smemo podcenjevati, saj lahko napake v njihovih funkcijah igrajo pomembno vlogo pri pojavu nevrodegenerativnih bolezni. v tem primeru je imunska obramba BBB oslabljena. Ko endotelijske celice umrejo - zaradi naravnih razlogov ali zaradi poškodb - v krvno -možganski pregradi nastanejo "vrzeli", endotelijske celice pa tega območja ne morejo takoj zapreti, saj za nastanek tesnih stikov traja nekaj časa. To pomeni, da je treba endotelijske celice na tem področju začasno nadomestiti z drugo vrsto celic. Na pomoč priskočijo mikroglijalne celice, ki obnovijo pregrado, dokler se endotelijske celice v celoti ne obnovijo. To je pokazala eksperiment ekipe dr. Nedergaarda, ko je 10-20 minut po poškodbi kapilare mišjih možganov laserski žarki lezije so napolnile mikroglijalne celice. Zaradi tega je ena od hipotez, s katerimi znanstveniki poskušajo razložiti pojav nevrodegenerativnih bolezni, disfunkcija mikroglialnih celic. Na primer, vloga motenj BBB je potrjena pri razvoju napadov multipla skleroza: imunske celice veliko število selijo v možgansko tkivo in sprožijo sintezo protiteles, ki napadajo mielin, zaradi česar se mielinska ovojnica aksonov uniči.
Patološka prepustnost BBB ima tudi vlogo pri nastanku in poteku epilepsije. Že dolgo je znano, da so epileptični napadi povezani s prehodno kršitvijo celovitosti BBB. Res je, do nedavnega je veljalo, da je to posledica epileptičnih napadov in ne vzrok. Toda s prejemom novih raziskovalnih rezultatov se je to stališče postopoma spremenilo. Na primer, glede na laboratorij Univerze v Amsterdamu se je pogostnost napadov pri podganah povečala glede na odkritje BBB. Bolj kot je bila kršitev pregrade izrazitejša, večja je verjetnost, da so živali razvile časovno obliko epilepsije. Ti podatki so povezani tudi z rezultati, pridobljenimi na kliniki v Clevelandu (ZDA) pri izvajanju testov na prašičih, pa tudi na primeru ljudi: v obeh primerih so se po odprtju BBB pojavili konvulzivni napadi, vendar nikoli prej.
Znanstveniki preučujejo tudi odnos med delovanjem BBB in Alzheimerjevo boleznijo. Na primer, bilo je mogoče identificirati dva proteina BBB, ki bosta verjetno imela vlogo pri razvoju ta bolezen... Eden od teh proteinov, RAGE, posreduje pri prodiranju molekul beta-amiloida iz krvi v možgansko tkivo, drugi, LRP1, pa jih transportira ven. Če je moteno ravnovesje v aktivnosti teh beljakovin, nastanejo značilni amiloidni plaki. Čeprav je uporaba tega znanja za terapijo še v prihodnosti, so obetavni rezultati: v mišjem modelu je mogoče preprečiti odlaganje beta-amiloida z blokiranjem gena, odgovornega za sintezo proteinov RAGE v endotelijskih celicah. Možno je, da bodo zdravila, ki blokirajo protein RAGE, ki se že razvijajo, imela podoben učinek pri ljudeh.
Poleg problema obnove celovitosti BBB je kot že omenjeno preusmeritev še en problem, povezan z njegovim delovanjem droge skozi pregrado med krvjo in možgani. Presnova, ki se izvaja prek BBB, se uboga določena pravila... Za prestop ovire snov ne sme presegati mase 500 kDa (ta parameter ustreza večini antidepresivov, antipsihotikov in hipnotiki) ali uporabite naravne mehanizme za prehod BBB, kot na primer L-dopa, ki je predhodnik dopamina in se skozi BBB prenaša s posebnim nosilcem; ali pa mora biti snov lipofilna, ker afiniteta do spojin, ki vsebujejo maščobe, omogoča prehod skozi bazalno membrano. 98% zdravil ne izpolnjuje niti enega od teh treh kriterijev, kar pomeni, da svojega ne morejo uresničiti farmakološki učinek v možganih. Tehnologi med razvojem neuspešno poskušajo uresničiti zgornja merila. dozirne oblike... Čeprav v maščobi topne oblike zlahka prodrejo v BBB, se nekatere takoj izločijo nazaj v krvni obtok, druge se zataknejo v debelini membrane in ne dosežejo svojega končnega cilja. Poleg tega lipofilnost ni selektivna lastnost membran BBB, zato lahko takšna zdravila praktično brez razlikovanja prehajajo skozi celične membrane vseh telesnih organov, kar je seveda tudi minus.
Načini za premagovanje krvno-možganske pregrade
Pravi preboj je bila uporaba kirurške metode za premagovanje BBB, ki jo je razvil nevrokirurg z Univerze v Teksasu v Dallasu. Metoda je sestavljena iz uvedbe hiperosmolarne raztopine manitola v arterijo, ki vodi v možgane. Zaradi osmolarnosti (količina topljene snovi v hiperosmolarni raztopini manitola presega tisto v endotelijskih celicah, zato se po zakonu osmoze voda premika proti višji koncentraciji topljene snovi), endotelijske celice izgubijo vodo, se skrčijo, tesni stiki med njima se zlomi in v BBB nastane začasna napaka, ki omogoča, da zdravila, vbrizgana v isto arterijo, preidejo v možgansko tkivo. Tako začasno odpiranje BBB traja od 40 minut do 2 uri, nato pa se endotelijske celice in stiki med njimi obnovijo. Ta tehnika se izkaže za koristno za bolnike z diagnosticiranimi možganskimi tumorji, ko se tumor dobro odzove na kemoterapijo, vendar le, če kemoterapevtsko zdravilo doseže možgansko tkivo in se nabira na območju infiltracije malignih celic v zahtevani koncentraciji.
To je le eden od načinov za premagovanje BBB. Vsaj obstajajo zanimivi načini, povzeti so v spodnjem diagramu. Upajmo, da se bo nekdo po branju želel poglobiti v temo, da bi razumel možnosti manipulacije krvno-možganske pregrade in kako lahko natančen nadzor nad njenim delovanjem pomaga v boju proti različnim boleznim.
Viri:
Vključevanje nevroznanosti za napredne translacijske raziskave v biologiji možganske pregrade
J. Interlandi Wege durch die Blut-Hirn-Schranke, Spektrum der Wissenschaft, spezielle Auflage, 2./2016
Odpiranje krvno -možganske pregrade - pregled načinov odpiranja BBB
Endotelne matične celice pri razvoju in obnovi možganskega endotela - o nastanku in modeliranju BBB
Nazaj na številko
Algoritem za izbiro antibakterijskih zdravil na oddelku za intenzivno nego
Avtorji: V.I. Cherniy, A.N. Kolesnikov, I.V. Kuznetsova et al., Oddelek za anesteziologijo, intenzivno terapijo in medicino v izrednih razmerah, Fakulteta za podiplomsko izobraževanje, Donetsk National Medical University. M. Gorky
Praktična uporaba osnovnih načel predpisovanja antibakterijskih zdravil (ABP) v medicini kritične razmere smo izvajali v kliničnih bazah Donetskega regionalnega kliničnega teritorialnega zdravniškega združenja (DOCTMO).
Pri analizi podatkov o spektru občutljivosti ABP na izolirane patogene v oddelkih intenzivna nega(ITU) DOCTMO je razkril njihovo heterogenost in nizko občutljivost za skoraj vse skupine ABP. To stanje je posledica dejstva, da na oddelku za intenzivno nego poleg primarnih bolnikov prihajajo tudi bolniki z drugih oddelkov kirurškega in terapevtski profil DOCTMO. Zaradi »mešanega« dogajanja je težko predpisati učinkovito antibiotično terapijo, dokler se ne pridobijo podatki o posamezni občutljivosti. V zvezi s tem je bil razvit program algoritmizacije za predpisovanje empirične terapije deeskalacije.
Potreba po razlikovanju bolnišničnih okužb na tiste, pridobljene v oddelku intenzivne nege, in tiste, ki so nastale na drugih oddelkih bolnišnice, ni povezana z različno lokalizacijo teh okužb, temveč s specifičnostjo spektra patogenov in njihovo občutljivostjo na antibiotike. Za razliko od somatskih oddelkov, vključno s specializiranimi kirurškimi oddelki, ima oddelek za intenzivno nego bistveno večji delež infekcijskih zapletov z zgornjega in spodnjega dela dihalnega trakta in primarna bakteriemija.
Ob upoštevanju stabilnih patogenov, ugotovljenih v DOCTMO, ki že 6 let uresničujejo bolnišnično okužbo, so topografija kolonizacije nekaterih patogenov oddelkov DOCTMO in dinamika tega procesa skupaj z dinamiko sprememb občutljivosti prevladujočih sevov zanimiv. Ta pristop je najbolj pomemben z vidika oviranja izbire odpornih sevov v oddelku za intenzivno nego.
Glavni korak tega programa je bila pogojna razdelitev vektorjev pretoka bolnikov na oddelku za intenzivno nego, ki so potrebovali terapijo z AB, v naslednje skupine:
1. Primarni bolniki - bolniki s simptomi okužbe, pridobljene v skupnosti, prej (vsaj 48 ur) niso bili zdravljeni v bolnišnici (torej nimajo bolnišničnih sevov mikroorganizmov).
2. Bolniki, prepeljani na intenzivno nego z drugih oddelkov DOCTMO (tako kirurških kot terapevtskih).
3. Bolniki v izredno hudem stanju, ki so na daljšem času umetno prezračevanje pljuča (IVL) (z visokim tveganjem za nastanek pljučnice, povezane z ventilatorjem).
4. Bolniki, ki so dalj časa na oddelku za intenzivno nego (z velikim tveganjem za bolnišnično okužbo).
Na podlagi analize spektra glavnih vektorjev pretoka bolnikov v oddelku za intenzivno nego so ugotovili občutljivost glavnih patogenov in oblikovali politiko deeskalacijske antibiotične terapije (ABT) (do podatkov o individualni občutljivosti) : pri primarnih bolnikih (po podatkih poliklinične službe) je bila ugotovljena težnja k prevladi gram-pozitivne flore (do 59%). Najhujša okužba, ki ni povezana z operacijo ali, pogosteje z njo, je pljučnica, pridobljena v skupnosti. Okužba dihalnih poti, pridobljena v skupnosti (CIRI), je okužba, ki se pojavi doma ali v prvih 48 urah po hospitalizaciji.
Najpogostejši dve obliki VIDP: poslabšanje kroničnega bronhitisa in zunajbolnišnična pljučnica (IHP).
V zadnjem času se pojavlja težnja po povečanju pojavnosti AHP, zlasti v ozadju hude okužbe z gripo. Za hudo IUP velja (merilo Ameriškega torakalnega društva) ob prisotnosti vsaj treh znakov:
- hitrost dihanja več kot 30 vdihov na minuto;
- diastolični krvni tlak< 60 мм рт.ст.;
- hipoksemija z delnim tlakom kisika< 8 кПа (60 мм рт.ст.);
- potreba po mehanskem prezračevanju pljuč;
- znaki dvostranskega vnetja ali poškodbe več rež;
- potrebo po zdravljenju z vazopresorji 4 ure ali več.
Osnova patogeneze AIV je mikroaspiracija bakterij, ki jih sestavljajo normalna mikroflora zgornjih dihalnih poti (URT). V tem primeru je pomembna masovnost odmerka mikroorganizmov ali njihova povečana virulenca v ozadju zmanjšanja protiinfekcijske zaščite spodnjih dihal (NDP).
Manj pogosto opažena pot pojavljanja AIV je vdihavanje aerosola, ki vsebuje patogen, kar običajno opazimo pri okužbi z obveznimi patogeni.
Še manj pomembno glede na pogostost pojavljanja je hematogeno širjenje mikroorganizmov iz ekstrapulmonalnega žarišča okužbe (endokarditis trikuspidalne zaklopke, septični tromboflebitis medeničnih žil) in neposredno širjenje okužbe iz sosednjih prizadetih tkiv (jetrni absces, prodorne rane prsni koš itd.).
Stabilni patogeni AIV so:
- Streptococcus pneumoniae - 30-50%;
- Haemophilus influenzae - 10-20%;
- Chlamydia pneumoniae;
- Mycoplasma pneumoniae - do 20%.
S tako imenovano aspiracijsko pljučnico, ki se pojavi v 6-10% primerov v ozadju duševne zaostalosti, encefalopatije, travme, cerebrovaskularnih bolezni, so povzročitelji anaerobi ustne mikroflore (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp. itd.).
Občutljivost na antibiotike
Pogosto odpornost na več zdravil, omejena izbira antibiotikov. Občutljivost na večino antibiotikov (razen laktamov).
Postinfluenčno pljučnico pogosteje povzročajo hemolitični streptokok serogrupe A (Streptococcus pyogenes), S. aureus, H. influenzae ali S. pneumoniae. V zadnjem času je najbolj pereč problem stafilokoka, odpornega na meticilin (MRSA), pridobljenega v skupnosti (tabela 1).
Večina raziskovalcev je prišla do zaključka, da je virulenca MRSA povezana z geni, ki kodirajo podenoto levkocidina Panton-Valentine. Pojavnost PVL, ki proizvaja S. aureus, pri sevih, pridobljenih v skupnosti, doseže 85%. Prav S. aureus je povzročil več kot 73% smrti zaradi bakterijskih okužb med epidemijo gripe v ZDA 2006–2007.
Glavne težave pri zdravljenju AIV so:
1. Empirični pristop (patogeni se redko odkrijejo, testi lahko trajajo dolgo).
2. Odpornost:
a) naravna - nekatere bakterije niso občutljive na določene razrede zdravil (na primer Micoplasma spp. ni občutljiva na aminopeniciline);
b) pridobljeno (razvije se med zdravljenjem z antibiotiki):
- prenos plazmidov (najhitrejši in najpogostejši postopek);
- kromosomske mutacije (razmeroma redek in počasen proces).
3. Izbira odmerka in trajanja terapije.
4. Bolnikova dovzetnost za terapijo (odvisno od načina dajanja, pogostosti dajanja, tolerance na zdravila).
Odpornost na antibiotike
Streptococcus pneumoniae:
- so razvili odpornost na peniciline s spreminjanjem proteina bakterijske stene, ki veže penicilin;
- postajajo vse bolj odporni na makrolide, tetracikline in kloramfenikol;
- ohraniti visoko občutljivost na nove fluorokinolone (levofloksacin (leflocin), gatifloksacin (bigaflon))
Haemophilus influenzae in Moraxella catarrhalis:
-so razvili odpornost na β-laktamske antibiotike s sintezo β-laktamaz;
- nekateri sevi Haemophilusa so odporni tudi na kloramfenikol in trimetoprim;
- ohraniti visoko občutljivost na nove fluorokinolone (levofloksacin (leflocin), gati-floksacin (bigaflon)).
V skladu s protokolom za oskrbo bolnikov s pljučnico, odobrenim z odredbo Ministrstva za zdravje Ukrajine št. 128 z dne 19.03.2007, v odsotnosti klinični učinek od začetnega odmerka za 48-78 ur se zdravljenje AIV nadaljuje z dihalnimi fluorokinoloni III-IV generacij.
1. Ambulantni bolniki:
- doksiciklin (vibramicin D), makrolid (roksitromicin, klaritromicin, azitromicin) ali respiratorni fluorokinolon (levofloksacin, moksifloksacin, gatifloksacin); pri starejših ali s SP: respiratorni fluorokinolon (levofloksacin, moksifloksacin, gatifloksacin).
2. Hospitalizirani bolniki:
- cefalosporin II-III generacije + makrolid;
- amoksicilin / klavulanat + makrolid;
- dihalni fluorokinolon (levofloksacin (leflocin), gati-floksacin (bigaflon))
3. Streptococcus pneumoniae PR:
- cefotaksim, ceftriakson ali respiratorni fluorokinolon (levofloksacin (leflocin), gatifloksacin (bigaflon)).
V zvezi s to kategorijo bolnikov je po naših kliničnih izkušnjah in mednarodnih priporočilih najučinkovitejša začetna terapija predpisovanje kombinacije zaščitenih aminopenicilinov (timentin, augmentin, amoksiklav, ampisulbin, unazin) z makrolidi, primernimi za intravensko dajanje - klaritromicin (klacid), roksitromicin (Rulid), Sumamed itd. Ali kombinacija zaščitenih cefalosporinov (cefoperazon / sulbaktam - sulperazon) z makrolidi.
Pri začetni resnosti bolnikov z AIV je priporočljivo predpisati dihalne fluorokinolone - moksifloksacin (avelox) ali gatifloksacin (bigaflon, tebris, floksij). Možna možnost uporabo novega karbapenema, ertapenema (invanz), se lahko uporablja tako v predbolnišnici kot v bolnišnici.
V odsotnosti učinka terapije je priporočljivo sumiti na prisotnost S. aureus PVL in začeti zdravljenje po algoritmu (slika 1).
Teoretično in praktično je treba dati prednost kombinaciji linezolida (Zyvox) in klindamicina (Dalacin), saj zmanjšujejo proizvodnjo eksotoksinov in znatno zavirajo proizvodnjo PVL že na začetku zdravljenja. Te kombinacije pa ni mogoče empirično dodeliti zaradi potencialna priložnost prisotnost odpornosti proti tipu, tako imenovanemu makrolid-linkozamid-streptogramin B (MLSB).
Pri bolnikih s kirurškim profilom (slika 2-7) še vedno prevladuje mešana mikroflora gram-negativnih in gram-pozitivnih aerobov. Približno 30% popusta skupaj zasedajo enterobakterije, predstavljene tako kot monokultura kot v kombinaciji z enterokoki (do 29%), stafilokoki (do 36%), streptokoki (do 20%) in včasih Pseudomonas aeruginosa (največ 10-15%) ). Deset let se je odstotek znotraj te skupine mikroorganizmov spremenil, Escherichia coli in Enterococcus sta imela vodilno vlogo, vendar se je v zadnjih 2 letih delež S. aureus bistveno povečal. Pseudomonas aeruginosa so začeli izolirati veliko manj pogosto.
Trenutno je problem zdravljenja bolnikov z gnojnim kirurška okužba ostaja ena najpomembnejših v zvezi s visoka stopnja smrtnost in veliko število pooperativnih gnojno-septičnih zapletov. Očitno je, da zdravljenje bolnikov z gnojno okužbo ne more biti omejeno na reševanje izključno kirurških težav, ne glede na to, kako očiten je napredek pri njihovem reševanju. Uspeh zdravljenja bolnikov je zagotovljen s sklopom ukrepov, v katerih pomembno vlogo igra racionalna antibakterijska terapija. Z vidika farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti so za zdravljenje peritonitisa najbolj sprejemljiva antibakterijska zdravila, ki hitro ustvarijo minimalno supresivno koncentracijo v krvi, žolčniku in abscesu, imajo dolgo razpolovno dobo, možnost intramuskularnega in intravensko dajanje ter minimalni znesek stranski učinki... Pri izbiri antibiotika je zelo pomemben tudi njegov vpliv na sproščanje endotoksinov.
Kolomicin (kolistin, skupina polimiksinov) poleg svoje bakterijske aktivnosti z vezavo na lipide A, ki je bakterijski endotoksin, nevtralizira biološki učinek lipopolisaharidov (LPS): 1 mg kolomicina veže 5 mg endotoksina.
Prednost je treba dati zdravilom, ki bistveno ne povečajo ravni endotoksinov v krvi. V tem primeru je kot začetna empirična terapija deeskalacije po podatkih občutljivosti potrebna kombinacija ABP.
Izbrani ABP so aminoglikozidi (netromicin), karbapenemi (doribaks, tienam, meronem) in fluorokinoloni (aveloks, bihaflon). Kot kombinacija pri zdravljenju peritonitisa je potreben dodatek metronidazola.
Ob upoštevanju odpornosti mikroorganizmov, ki se je v zadnjih letih razvila zaradi razširjenega spektra delovanja beta-laktamaze, je najbolj obetavna uporaba penicilinov (timentin) in cefalosporinov (sulperazon), zaščitenih pred delovanjem laktamaz. Pomembna je tudi široka uporaba novega karbapenema - doripenema (doribaksa), ki ima širok spekter delovanja in minimalen potencial za razvoj odpornosti. Uporaba nezaščitenih cefalosporinov je že privedla do kritičnega zmanjšanja občutljivosti na večino od njih.
Pri bolnikih s prsnega oddelka (slika 8), kjer prevladuje gram-negativna flora (68%) s prevlado psevdomonad (32)%in enterobakterij (32%), imajo zdravniki trenutno omejeno število antibakterijska sredstva... Po padajočem vrstnem redu aktivnosti in vitro lahko ta zdravila predstavimo na naslednji način: kolomicin> avelox> bigaflon> doripenem> imipenem> netromicin. Občutljivost na ta zdravila je za vsak primer posebej težko napovedati. Odpornost samo na kolomicin ni bila ugotovljena. Za okrepitev baktericidnega učinka (% ubijanja) in preprečevanje razvoja odpornosti med zdravljenjem na okužbo je za ABT potreben kombiniran pristop.
Bolniki z različnih oddelkov kirurškega profila
Za bolnike, sprejete z oddelka za ORL v letih 2007-2008, je bila značilna zmerna razširjenost gram-pozitivne flore, verjetno zaradi zunajbolnišničnih sevov (slika 9). Prisotnost gram-negativne flore kaže bolnišnične seve... Ob upoštevanju spremenjenih pogojev bakterijske pokrajine se tem bolnikom priporočajo naslednji antibiotiki: makrolidi (klaritromiklacid SR) => dihalni fluorokinoloni (moksifloksacin, gatifloksacin)> zaščiteni cefalosporini (sulperazon). V primeru odpornih sevov: doripenem => ertapenem => glikopeptidi (vankomicin, teikoplanin) => linezolid.
Povečanje specifične teže Pseudomonas aeruginosa pri bolnikih z ORL oddelka ni naključno in je očitno posledica dejstva, da je v številnih kliničnih situacijah patološki proces ima večorganski značaj.
Za paciente nevrokirurške klinike DOCTMO (sl. 11, 12) heterogenost tokov, ki jo opažajo v oddelku za intenzivno nego regije, ni tako značilna. V zadnjih 5 letih se v mikrobiološki krajini niso pokazale praktično nobene spremembe. Na podlagi opredelitve občutljivosti so praktično edina skupina zdravil, primernih za uporabo v nevrokirurgiji, karbapenemi, zlasti meropenem, doripenem.
Pri meningitisu bakterijskega izvora je prodor antibiotikov skozi krvno-možgansko pregrado (BBB) izredno težak, čeprav se z vnetjem meningealnih membran nekoliko poveča.
Pojavnost bakterijskega meningitisa v povprečju znaša približno 3 primere na 100 tisoč prebivalcev. V več kot 80% primerov bakterijski meningitis povzročajo N. meningitidis, S. pneumoniae in H. influenzae. V Rusiji je N.meningitidis vzrok za približno 60% primerov bakterijskega meningitisa, S.pneumoniae - 30% in H.influenzae - 10%. Treba je opozoriti, da se je v razvitih državah po uvedbi obsežnega cepljenja proti H. influenzae tipa B pojavnost bakterijskega meningitisa te etiologije zmanjšala za več kot 90%. Poleg tega lahko bakterijski meningitis povzročijo drugi mikroorganizmi (listerija, streptokoki skupine B, enterobakterije, S. aureus itd.) (Preglednica 2).
Povzročitelji bakterijskega meningitisa so lahko spirohete: z lymsko boleznijo pri 10-15% bolnikov v prvih 2 tednih. po okužbi je meningealni sindrom... Na splošno je etiologija v veliki meri odvisna od starosti in premorbidnega ozadja bolnikov.
Bakterijski meningitis se lahko pojavi v bolnišnici po nevrokirurških ali otorinolaringoloških operacijah; v tem primeru imajo gram-negativna (do 40%) in gram-pozitivna flora (do 30%) pomembno vlogo v etiologiji. Za bolnišnično floro je praviloma značilna visoka odpornost, stopnja umrljivosti za to etiologijo pa doseže 23-28%.
Izbira protimikrobnih zdravil za meningitis
Uspeh zdravljenja akutnega bakterijskega meningitisa je odvisen od številnih dejavnikov, predvsem od pravočasnosti in pravilnosti dajanja protimikrobnih zdravil (AMP). Pri izbiri antibiotikov se moramo spomniti, da vsi ne prodrejo dobro v BBB (tabele 3, 4).
Protimikrobno zdravljenje je treba začeti takoj po predhodni diagnozi. Pomembno je, da se pred dajanjem antibiotikov izvede ledvena punkcija in vzorčenje (cerebrospinalna tekočina, kri) za mikrobiološki pregled.
Če hitre metode diagnostika ne dovoljuje predhodne identifikacije povzročitelja ali je iz nekega razloga prišlo do zamude pri izvajanju ledvena punkcija, potem je antibiotična terapija predpisana empirično (tabela 5). Izbira AMP v tej situaciji je narejena zaradi potrebe po pokrivanju celotnega spektra najverjetnejših patogenov.
Z meningitisom beta-laktamska zdravila skupine penicilinov, cefalosporini III generacije, karbapenemi v velikih količinah prodrejo v cerebrospinalno tekočino; fluorokinoloni, vankomicin b glikopeptid velikih odmerkih, kemoterapevtska zdravila: kloramfenikol, metronidazol, dioksidin (tabela 7).
V nevrokirurgiji antibiotična terapija bolnišničnih intrakranialnih zapletov temelji na celotnem kompleksu objektivnih kliničnih in laboratorijskih, vključno z mikrobiološkimi kazalniki, ki določajo medsebojno delovanje antibiotika, pacientovega makroorganizma in bakterijskega patogena. Nujen začetek antibiotične terapije po empiričnih shemah ob upoštevanju najverjetnejšega bolnišničnega patogena z znano stopnjo odpornosti na antibiotike ali uporaba zdravil širokega spektra za parenteralno dajanje in endolumbalno-0,5-1,0% raztopina dioksidina je pomembna. Glede na rezultate ekspresne mikroskopije na Gramu obarvane nativne cerebrospinalne tekočine je možna pravočasna korekcija empirične antibiotične terapije ob upoštevanju določanja tinktorskih in morfoloških lastnosti (gram-pozitivne, gram-negativne bakterije, koki, palice).
Etiološki vzrok možganskega abscesa so lahko bakterije, glive, praživali in helminti. Najpogostejši bakterijski patogeni so zeleni streptokoki (S.anginosus, S.constellatus in S.intermedius), ki se pojavijo v 70% primerov. V 30-60% primerov jih spremljajo druge bakterije. S.aureus sejejo pri 10-15% bolnikov, pogosto v monokulturi, zlasti pri TBI, infekcijski endokarditis... Anaerobi se izločajo v 40-100% primerov, v 20-40% pa so bakteroidi ali prevotella. Enterobacteriaceae se pojavijo v 23-33% primerov, zlasti pogosto z otogeno okužbo ali pri bolnikih z imunološkimi motnjami.
Pri uporabi imunosupresivne terapije, antibiotikov širokega spektra, kortikosteroidov se poveča tveganje za nastanek možganskega abscesa glivične etiologije. Tako kot pri meningitisu je etiologija možganskega abscesa odvisna od premorbidnega ozadja (tabela 8).
Izbira protimikrobnih zdravil za možganski absces
Ta bolezen poleg kirurškega zdravljenja zahteva uporabo AMP. Dokler etiologija procesa ni pojasnjena, se antibakterijska sredstva predpisujejo empirično (tabela 9). Po identifikaciji patogena bo morda treba spremeniti antibiotike. Pri zdravljenju možganskega abscesa, pa tudi pri akutnem meningitisu se uporabljajo največji odmerki zdravil (tabela 10).
Racionalna shema antibiotične terapije za bakterijske zaplete intrakranialne lokalizacije v nevrokirurgiji vključuje uporabo kombiniranih načinov dajanja zdravil:
1) parenteralno - intravensko, intramuskularno - ob upoštevanju diferenciranega prodiranja zdravil skozi BBB in ustvarjanja terapevtskih koncentracij v monoterapiji ali kombinirani terapiji z antibiotiki za doseganje sinergistične interakcije;
2) intratekalno - injiciranje v cerebrospinalno tekočino (endolumbalno, intraventrikularno, vnos v drenažo, podccipitalno), ob upoštevanju racionalne izbire zdravil (aminoglikozidi, dioksidin, vankomicin, polimiksin E (kolomitin), da se doseže sinergistična interakcija z parenteralno dani antibiotiki (preglednica 11);
3) regionalni uvod:
a) dolgotrajna intraarterijska (intrakarotidna) infuzija pri odvajanju površinske časovne arterije do stopnje bifurkacije skupne karotidne arterije in uvedba zdravil z infuzijsko črpalko;
b) intra-aortna metoda dajanja penicilina, razvita in uporabljena v osrednji vojaški bolnišnici. N. Burdenko v Moskvi, ki vključuje kateterizacijo stegnenične arterije skozi aorto do odprtine skupne karotidne arterije pod rentgenskim nadzorom in uvedbo antibiotikov z infuzomatom. Regionalna pot zaradi tehničnih težav še ni našla široke uporabe; njena uporaba zahteva dodatno endolumbalno dajanje ustreznih antibiotikov.
Izbira antibiotikov za parenteralno dajanje:
1. Beta-laktamski antibiotiki.
1.1. Penicilini. Po besedah V.V. Lebedev in V.V. Krylova (1998), uporabljajo natrijevo sol benzilpenicilina v velikih odmerkih - do 42 milijonov enot na dan (7 milijonov enot vsake 4 ure).
Prej uporabljeno zdravilo prvega izbora širokega spektra za zdravljenje meningitisa - ampicilin - je predpisano le s selektivno občutljivostjo, saj je večina sodobnih patogenov odporna na ta antibiotik. Odmerek ampicilina za odrasle - do 10 g ali več, razdeljen na 4-6 odmerkov; za otroke-do 150-200 mg / kg, razdeljeno na 4-6 odmerkov.
Po mnenju M.E. pri zdravljenju bolnišničnega meningitisa, ki ga povzroča nov "problematičen" patogen, odporen na več zdravil, Acinetobacter baumannii Jimenez-Mejias, je pokazala znatno učinkovitost kombinirano zdravilo- ampicilin / sulbaktam (unazin), ki se uporablja pri bolnikih, starejših od 12 let, v odmerku 2 g vsakih 6 ur (največji dnevni odmerek 12 g) v kombinaciji z intratekalno uporabo aminoglikozidov: netilmicin - 15-20 mg / dan ali amikacin - 15 mg / dan.
1.2. Cefalosporini tretje generacije - cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim. Empirični režimi zdravljenja z antibiotiki s cefalosporini tretje generacije, predlagani v osemdesetih letih prejšnjega stoletja, so revolucionirali zdravljenje meningitisa, vključno s pooperativnim in posttravmatskim meningitisom.
Po besedah J.J. Scheld (1989) je pri gram-negativnem meningitisu ozdravitev z uporabo cefalosporinov tretje generacije dosegla 78-94% v primerjavi s stopnjo umrljivosti 40-90% pri uporabi standardnih režimov "kloramfenikol + gentamicin". R.G. Finch (1990) je pokazal visoko učinkovitost cefalosporinov 3. generacije pri zdravljenju meningitisa, ventrikulitisa, pooperativnih stafilokoknih abscesov hrbtenjače in možganov.
Cefalosporini tretje generacije ustvarjajo terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini za večino povzročiteljev meningitisa, z izjemo Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, enterococci in listeria. Cefalosporini tretje generacije so del zdravil za izbiro empiričnega režima kombinirane antibiotične terapije za bolnišnični meningitis: "CP III + aminoglikozid" ali "CP III + rifampicin ± vankomicin". Med cefalosporini tretje generacije ima ceftriakson pomembne prednosti pred cefotaksimom in ceftazidimom zaradi svojih farmakokinetičnih lastnosti - razpolovna doba 8 ur pri odraslih in 16 ur pri novorojenčkih, "dvojna" pot izločanja (ledvice in jetra), pomembna, a reverzibilna vezava na beljakovine v serumu, kar zagotavlja ohranjanje visoke koncentracije ceftriakson v organih in tkivih več kot 24 ur in možnost dajanja zdravila le 2 -krat na dan za meningitis.
1.3. Karbapenemi - meropenem, doripenem. Najširši spekter imajo predstavniki novega razreda beta -laktamskih antibiotikov - karbapenemov protimikrobno delovanje med sodobnimi antibakterijskimi sredstvi, ki pokrivajo 98% bakterijskih patogenov Človeško telo, vključno z vsemi vrstami klinično pomembnih anaerobov. Izjema je majhna skupina aerobov: Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium, sevi Staphylococcus aureus in Staphylococcus epidermidis, odporni proti meticilinu.
Za antibiotike karbapenem so značilne zadovoljive farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti - prepustnost skozi histohematološke ovire, vključno z BBB, pomembna raven biološke uporabnosti v tkivih; dobra toleranca v velikih odmerkih; imajo izrazito stabilnost glede na obstoječe beta-laktamaze in zanemarljivo stopnjo razvoja odpornosti na antibiotike.
Za karbapeneme je bil ugotovljen izrazit post-antibiotični učinek na aerobno gram-negativno mikrofloro, vključno s Pseudomonas aeruginosa, Staphylpcoccus aureus, Enterococcus faecalis, pa tudi na anaerobe Bacteroides fragilis. Karbapenemi v zvezi s sevi Staphylococcus aureus, odpornimi na meticilin, sinergistično delujejo v kombinaciji z vankomicinom, penicilini, cefalosporini; za Pseudomonas aeruginosa v kombinaciji z gentamicinom ali drugimi aminoglikozidi.
Inovativni karbapenem, ki se je na ukrajinskem trgu pojavil leta 2009, je že pokazal odlične rezultate pri zdravljenju hudih oblik nalezljivi procesi drugačna lokalizacija. Njegove glavne prednosti so najširši spekter delovanja in baktericidno delovanje proti večini gram-pozitivnih in gram-negativnih, aerobnih in anaerobnih patogenov, odpornost na hidrolizo različnih β-laktamaz (vključno z beta-laktamazami razširjenega spektra), povečana aktivnost proti nefermentiranju bakterije (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), Ugodni farmakokinetični parametri in varnostni profil. Poleg tega ima doripenem nizek potencial za razvoj odpornosti, kar omogoča, da zdravilo ostane učinkovito. dolgo časa... Zaradi visoke stabilnosti se lahko uporablja kot dolgotrajna infuzija (4 ure) proti sevom z vmesno odpornostjo.
Meropenem je drugo antibakterijsko zdravilo iz skupine karbapenemov, odobreno za uporabo v klinični praksi od leta 1994, registrirano v Ukrajini leta 1998. V številnih kontroliranih kliničnih preskušanjih je meropenem pokazal visoko učinkovitost pri zdravljenju hudih oblik nalezljivih procesov, vključno z intrakranialnimi okužbami . Po mnenju P.V. Maryutin, je uporaba meropenema v nevrokirurgiji upravičena v obliki empiričnega začetnega antibiotika in ciljanega zdravila v primerih hude politravme, vključno s TBI. Uporablja se pri sekundarnem meningoencefalitisu in konzervativno zdravljenje intracerebralni abscesi pri odraslih bolnikih. Priporočljivo je imenovanje meropenema v obliki etiotropnega zdravila za ciljno zdravljenje gnojnih procesov intrakranialne lokalizacije ob upoštevanju prednostne gram-negativne bolnišnične multirezistentne mikroflore-Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa v primeru polietioloških nalezljivih zapletov intra- in ekstrakranialne lokalizacije, zlasti septičnih infekcijskih zapletov intra- in ekstrakranialne lokalizacije.
Poročilo osebja Inštituta za pediatrijo Ruske akademije medicinskih znanosti (G.V. Yatsyk, 1998) o učinkovita uporaba zdravilo v neonatologiji pri bolnikih z gnojno-septičnimi procesi, vključno z meningitisom, je omogočilo opustitev kombinirane terapije z antibiotiki v korist monoterapije z meropenemom in znatno povečalo klinična uporaba antibiotik pri novorojenčkih, saj navodila za uporabo meropenema za intravensko uporabo priporočajo predpisovanje zdravila od 3. meseca starosti. Pomembna prednost meropenema je njegova večja varnost v primerjavi z imipenemom, kadar se uporablja v otroštvu (neonatologija). Glavne značilnosti imipenema so:
1. Nekateri toksični učinki imipenema na centralni živčni sistem (CNS), povezani z njegovo epileptogeno aktivnostjo, ki okrepi konvulzivni sindrom... V zvezi s tem imipenem ni indiciran za zdravljenje meningitisa in ima omejeno uporabo pri bolnikih s TBI.
2. Nekaj nefrotoksičnega učinka cilastatina, zaviralca inaktivacije imipenema v ledvicah.
3. Vrhunska aktivnost proti gram-pozitivnim bakterijam in zmanjšana (5-10-krat) proti gram-negativnim mikroorganizmom.
- meropenem - 1,0-2,0 g 3 -krat na dan (do 6 g / dan);
- otroci, starejši od 28 dni: meropenem - 60-120 mg / kg na dan, razdeljen na 3 odmerke;
- otroci stari 3 mesece. do 12 let: meropenem - 40 mg / kg 3 -krat na dan;
- novorojenčki: meropenem - 15-20 mg / kg na dan.
2. Protimikrobno zdravilo za kemoterapijo-dioksidin, derivat di-N-hidroksikinoksalina, ima širok protimikrobni spekter baktericidnega delovanja, nanj so zelo občutljivi tako aerobi kot fakultativni anaerobi: stafilokoki, streptokoki, enterobakterije, Pseudomonas aeruginosa. Zdravilo kaže izrazito aktivnost v primerjavi z večino anaerobne bakterije: bakteroidi, peptokoki. Pri parenteralni uporabi dioksidin prodre v BBB in ustvari terapevtske koncentracije pri meningitisu, ki ga povzročajo bakterijski patogeni, vključno s tistimi bolnišničnega izvora z visoko stopnjo odpornosti na antibiotike.
Zdravilo ima mutagene, teratogene in embriotoksične lastnosti in je odobreno za intravensko dajanje pri odraslih. Leta 1989 je Ministrstvo za zdravje ZSSR odobrilo klinično testiranje dioksidina pri novorojenčkih iz zdravstvenih razlogov zaradi neučinkovitosti prejšnje terapije z antibiotiki za gnojno -septične bolezni, vključno z meningitisom, v kombinaciji s korektorjem citogenetskega učinka - bemitilom.
NS. Bogomolova je utemeljila kombinirano uporabo beta-laktamov in dioksidina, ki okrepi baktericidni učinek antibiotikov.
Priporočeni odmerki dioksidina za intravensko dajanje (empirična terapija): za odrasle-0,5% raztopina 0,6-0,9 g v 2-3 odmerkih; novorojenčki iz zdravstvenih razlogov z meningitisom, sepso - dnevni odmerek, ki ne presega 10 mg / kg, intravensko kapalno v 2 deljenih odmerkih + bemitil v dnevni odmerek 20 mg / kg v 2 deljenih odmerkih.
3. Fluorokinoloni - ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin, gatifloksacin, levofloksacin.
V zadnjih letih so se nova sintetična protimikrobna zdravila s bistveno drugačnim mehanizmom protimikrobnega delovanja od obstoječih antibiotikov - zaviranje DNA giraze mikrobne celice in motenje biosinteze bakterijske DNA, optimalne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti - izkazala za precej zanesljiva in učinkovita. Sistemska uporaba fluorokinolonov zagotavlja visoko antibakterijsko delovanje pri hudih oblikah sekundarnega bakterijskega meningitisa, ki ga povzročajo večodporni patogeni bolnišničnega izvora, vključno s streptokoknimi okužbami (pri uporabi "novih" fluorokinolonov - levofloksacin, gatifloksacin).
Fluorokinoloni se uporabljajo za zdravljenje sekundarnega meningitisa s selektivno občutljivostjo nanje. Dajejo se intravensko v ciljnem ali empiričnem režimu zdravljenja z neučinkovitostjo predhodnega zdravljenja z antibiotiki.
Glavne značilnosti fluorokinolonov:
1. Mehanizem delovanja - zaviranje giraze DNA mikrobnih celic, kar vodi v motnjo biosinteze bakterijske DNA.
2. Širok protimikrobni spekter, vključno z gram-negativnimi, gram-pozitivnimi anaerobnimi in atipičnimi mikroorganizmi.
3. Optimalne farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti: dobro prodrejo v tkiva, organe, biološke tekočine, skozi histohematološke ovire, vključno z BBB; imajo visoko stopnjo biološke uporabnosti.
4. Relativno nizka toksičnost in dobra toleranca bolnikov.
5. Sistemsko delovanje pri generaliziranih oblikah okužb in izrazit post-antibiotični učinek.
6. Široke indikacije za uporabo: bakterijske okužbe različne lokalizacije, vključno s centralnim živčnim sistemom.
7. Omejena uporaba v pediatriji (zaradi artrotoksičnosti, ugotovljene eksperimentalno za nekatere vrste živali v določenih starostnih obdobjih).
3.1. Ciprofloksacin ima širok protimikrobni spekter, kaže največjo aktivnost proti psevdomonadam, zlasti P. aeruginosa; predpisano za meningitis v monoterapijskem režimu (400 mg 3 -krat ali 800 mg 2 -krat na dan intravensko kapalno) ali kombinirani antibiotični terapiji: parenteralno dajanje ciprofloksacina se dopolni z intratekalno uporabo 20 mg amikacina na dan.
3.2. Ofloksacin ima bolj optimalne farmakokinetične lastnosti v primerjavi s ciprofloksacinom in biološko uporabnost na ravni 95-100%; kaže izrazitejšo aktivnost proti stafilokokom in streptokokom. Predpisujte v odmerku 400 mg 2 -krat na dan.
3.3. Pefloksacin v primerjavi s ciprofloksacinom kaže večjo antistafilokokno aktivnost in manj proti enterobakterijam, acinetobakterjem in Pseudomonas aeruginosa. Ima podaljšan učinek, ima biološko uporabnost 100%, hitro prodre v kožo in mišično tkivo, se kopiči v polinuklearnih celicah in makrofagih ter aktivira fagocitozo. Dodelite v odmerku 400 mg 2-3 krat na dan ali 800 mg 2-krat na dan.
3.4. Levofloksacin (lefloksacin + floksacin) ima v primerjavi s ciprofloksacinom in ofloksacinom 2-4-krat večjo aktivnost glede na gram-pozitivno in gram-negativno floro, 100-krat manj pogosto kot ciprofloksacin vodi do odpornih mutacij pnevmokoka. Po študiji TRUST se v obdobju od 2000 do 2005 občutljivost mikroorganizmov na levofloksacin praktično ni spremenila (od 0 do 0,5%). Zaradi povečane antipneumokokne aktivnosti je bil levofloksacin prvi fluorokinolon, ki ga je FDA (ameriška agencija za prehrano in zdravila) odobrila za zdravljenje pljučnice, ki jo povzročajo odporni na peniciline pnevmokoki. Levofloksacin je zelo aktiven proti sevom mikroorganizmov, ki proizvajajo in ne proizvajajo β-laktamaze. Zaradi dolge razpolovne dobe in izrazitega učinka po antibiotiku je mogoče zdravilo predpisati enkrat na dan. Poleg tega je levofloksacin trenutno priznan kot najvarnejši fluorokinolon (do leta 2001 je bilo 150 milijonov ljudi na svetu zdravljenih z levofloksacinom, v nobenem primeru niso bili smrtno nevarni neželeni učinki ni bil identificiran). V Združenih državah je uporaba kratkih visokih odmerkov zdravljenja z levofloksacinom (750 mg 1-krat na dan 5 dni) uradno odobrena pri ljudeh, starejših od 18 let, z normalnim delovanjem ledvic pri zunajbolnišnici, bakterijskem sinusitisu , zapletene okužbe sečila in akutni pielonefritis. Pri okužbi s Pseudomonas aeruginosa so ugotovili visoko aktivnost levofloksacina v odmerku 750 mg. Dodelite v odmerku 500 mg 1-2 krat na dan ali 750 mg 1-krat na dan.
3.5. Gatifloksacin je "dihalni" + "anti-anaerobni" fluorokinolon IV generacije. Ima širši spekter delovanja kot fluorokinoloni prejšnjih generacij. Ima povečano anti-anaerobno aktivnost, kar mu omogoča učinkovito uporabo pri hudih bolnišničnih okužbah. Ima dolgo razpolovno dobo in izrazit post-antibiotični učinek. Dobro prodre v skoraj vse organe in tkiva in tvori koncentracije, ki zadostujejo za baktericidni učinek, zato je učinkovit pri zdravljenju okužb skoraj vseh lokacij.
3.6. Moksifloksacin je fluorokinolon IV generacije, ki ima visoko aktivnost proti gram-pozitivnim in gram-negativnim aerobnim mikroorganizmom, atipičnim mikroorganizmom in anaerobom, ima najbolj uravnotežen protimikrobni spekter med vsemi antibakterijskimi zdravili proti okužbam dihal, pridobljenim v skupnosti, v načinu postopnega monoterapijo je mogoče uspešno uporabiti za zdravljenje pljučnica, pridobljena v skupnosti, zapletena intraabdominalna okužba različne lokalizacije, zapletena okužba kože in mehkih tkiv (vključno z okuženo diabetično stopalo), vnetne bolezni medeničnih organov. Moksifloksacin ima dober varnostni profil in prenašanje.
Zaradi edinstvenega mehanizma baktericidnega delovanja (učinek na genetski aparat mikrobne celice) fluorokinoloni ne povzročajo velikega sproščanja bakterijskih endotoksinov, kar je izredno pomembno pri zdravljenju generaliziranih okužb, pri katerih lahko pride do množičnega sproščanja endotoksinov. povzroči endotoksični šok.
Uporaba v pediatriji (neo-natology). Svet je povzel 2000 opazovanj uporabe fluorokinolonov ("terapija obupa") z neučinkovitostjo prejšnje terapije z antibiotiki in selektivno občutljivostjo nanje, pri čemer je upošteval:
a) širok protimikrobni spekter, vključno s "problematičnimi" patogeni, odpornimi na več zdravil;
b) zadovoljive farmakokinetične lastnosti - visoka koncentracija in dobra difuzija v tkivih; doseganje terapevtske koncentracije v cerebrospinalni tekočini, ki je 60% koncentracije v serumu;
c) dobra toleranca in nizka pogostnost neželenih učinkov.
4. Metronidazol je zelo učinkovito zdravilo za anaerobno kemoterapijo, ima optimalne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, dobro prodira v tkiva, organe, prek BBB, pri večini anaerobnih patogenov doseže bakterijske koncentracije v cerebrospinalni tekočini (Bacteroides spp., B. Clostridium difficile, Clostridium sppp. Peptococcus spp.).
5. Glikopeptidi (vankomicin, teikoplanin). V povezavi z dramatično rastjo stafilokoknih in streptokoknih okužb, ki jih povzročajo multirezistentni na beta-laktame, makrolide, aminoglikozide, tetracikline (sevi Staphylococcus aureus, odporni proti sevu, sevi S. viridans, negativni na pirmalaze, večodporni sevi enterococcus faecalis in E. faecium), je bilo nujno treba uporabiti glikopeptide, ki so zelo aktivni proti gram-pozitivnim "problematičnim" mikroorganizmom.
Mehanizem delovanja glikopeptidov se razlikuje od drugih antibiotikov in blokira sintezo peptidoglikana celične stene gram-pozitivnih bakterij.
Po najnovejših podatkih glikopeptidi v velikih odmerkih prodrejo v BBB in dosežejo terapevtske koncentracije pri meningitisu, zato so indicirani za ciljno zdravljenje intrakranialnih zapletov, ki jih povzročajo "problematični" gram-pozitivni patogeni, in so vključeni v empirični režim kombiniranega antibiotika zdravljenje bolnišničnega meningitisa "cefticazidim +".
Racionalna izbira zdravil za injiciranje v cerebrospinalno tekočino je intratekalna (intraventrikularna, endolumbalna, subokcipitalna, vnos v drenažo).
Intratekalno se injicirajo le nekatera protimikrobna zdravila z lokalnim učinkom - aminoglikozidi, vankomicin, polimiksin E (kolomicin), natrijeva sol penicilina, dioksidin. Uvedba antibiotikov mimo BBB je zelo učinkovit dodatek k parenteralni uporabi zdravil in možnosti doseganja sinergistične interakcije optimalnih kombinacij antibiotikov, ki se dajejo na kombinirane načine.
6. Aminoglikozidi (pri parenteralni uporabi povzročajo subterapevtske koncentracije za meningitis). Pripravki skupine aminoglikozidov sinergistično delujejo s parenteralno danimi beta-laktami. Z intratekalnim dajanjem amino-glikozidov je možen pojav "deaktiviranja" pri kislem pH cerebrospinalne tekočine 6,5-7,0.
1) gentamicin - 5-10 mg / dan za odrasle;
2) amikacin - 20-30 mg / dan;
3) netilmicin - 15-20 mg enkrat na dan;
4) kompleks streptomicin kalcijevega klorida - v primeru laboratorijske potrditve občutljivosti izolirane mikroflore se odraslim endolumbalno daje 0,075-0,15 g; otroci, mlajši od 3 let - 0,01-0,015 g; od 3 do 7 let - 0,015-0,025 g, od 7 do 14 let - 0,03-0,05 g.
Dioksidin (empirično) dajemo endolumbalno do 10 ml 0,5% raztopine ali 2-3 ml 1% raztopine.
Vankomicin se daje intratekalno: otroci-5-10 mg / dan, odrasli-10-20 mg vsak dan ali 5-10 mg vsakih 48-72 ur.
Polimiksin B sulfat se injicira v hrbtenični kanal samo z oznako "zdravilo za injekcije", razredčeno v izotonični raztopini natrijevega klorida: odrasli - 5 mg (50.000 enot / dan v prostornini 1-2 ml); novorojenčki in otroci, mlajši od 12 let - od 1 mg do 2-3 mg na dan.
Natrijeva sol benzilpenicilina se daje endolumbalno pri 50.000-200.000 ie v 5 ml izotonične raztopine natrijevega klorida.
Tako je učinkovitost zdravljenja bolnišničnega meningitisa odvisna od racionalne izbire empiričnega in etiotropnega zdravila (po določitvi vrste patogena in njegove občutljivosti na antibiotike po bakterioloških raziskavah), ob upoštevanju optimalnih farmakokinetičnih značilnosti - prodiranja skozi BBB doseganje terapevtske koncentracije, racionalna uporaba kombiniranih načinov dajanja antibakterijskih zdravil (parenteralno, intratekalno mimo BBB, intraarterijsko), pa tudi ustrezen odmerek, največji dovoljeni glede na zdravljenje s kortikosteroidi, zahtevana pogostost da se ohrani konstantna raven antibiotikov in trajanje zdravljenja.
Bibliografija
Reference so v izdaji
Histohematogena pregrada - je niz morfoloških struktur, fizioloških in fizikalno -kemijskih mehanizmov, ki delujejo kot celota in uravnavajo pretok snovi med krvjo in organi.
Histohematogene ovire sodelujejo pri vzdrževanju homeostaze telesa in posameznih organov. Zaradi prisotnosti histohematogenih ovir vsak organ živi v svojem posebnem okolju, ki se lahko bistveno razlikuje od sestave posameznih sestavin. Posebno močne ovire obstajajo med možgani, krvjo in tkivom spolnih žlez, krvjo in vlago očesnih komor ter krvjo matere in ploda.
Histohematološke ovire različnih organov imajo razlike in številne skupne strukturne značilnosti. Neposreden stik s krvjo v vseh organih ima pregradno plast, ki jo tvori endotel krvnih kapilar. Poleg tega so strukture GHB bazalna membrana (srednja plast) in naključne celice organov in tkiv (zunanja plast). Histohematogene ovire, ki spreminjajo njihovo prepustnost za različne snovi, lahko omejijo ali olajšajo njihovo dostavo v organ. Za številne strupene snovi so neprepustne, v katerih se kaže njihova zaščitna funkcija.
Najpomembnejši mehanizmi, ki zagotavljajo delovanje histohematogenih ovir, so nadalje obravnavani na primeru krvno-možganske pregrade, katere prisotnost in lastnosti mora zdravnik pogosto upoštevati pri uporabi zdravil in različne učinke na telo.
Krvno-možganska pregrada
Krvno-možganska pregrada je sklop morfoloških struktur, fizioloških in fizikalno -kemijskih mehanizmov, ki delujejo kot celota in uravnavajo pretok snovi med krvjo in možganskim tkivom.
Morfološka osnova krvno-možganske pregrade je endotel in bazalna membrana možganskih kapilar, intersticijski elementi in glikokaliks, nevroglialni astrociti, ki z nogami pokrivajo celotno površino kapilar. Transportni sistemi endotela kapilarnih sten sodelujejo pri gibanju snovi skozi krvno-možgansko pregrado, vključno z vezikularnim transportom snovi (pino- in eksocitoza), transportom po kanalih z ali brez sodelovanja nosilnih beljakovin, encimskih sistemov, ki spremeniti ali uničiti dohodne snovi. Že omenjeno je bilo, da v živčnem tkivu delujejo specializirani sistemi za transport vode z beljakovinama akvaporina AQP1 in AQP4. Slednji tvorijo vodne kanale, ki uravnavajo nastanek cerebrospinalne tekočine in izmenjavo vode med krvjo in možganskim tkivom.
Možganske kapilare se od kapilar drugih organov razlikujejo po tem, da endotelijske celice tvorijo neprekinjeno steno. Na mestih stika se zunanje plasti endotelijskih celic združijo in tvorijo tako imenovane "tesne stike".
Krvno-možganska pregrada ima zaščitno in regulativno vlogo za možgane.Ščiti možgane pred delovanjem številnih snovi, ki nastanejo v drugih tkivih, tujih in strupenih snovi, sodeluje pri transportu snovi iz krvi v možgane in je pomemben udeleženec v mehanizmih homeostaze medcelične tekočine. možgane in cerebrospinalno tekočino.
Krvno-možganska pregrada je selektivno prepustna za različne snovi. Nekatere biološko aktivne snovi, na primer kateholamini, skoraj ne prehajajo skozi to pregrado. Izjema so le majhna območja pregrade na meji s hipofizo, epifizo in nekatera območja, kjer je prepustnost krvno-možganske pregrade za številne snovi velika. Na teh območjih so odkrili kanale, ki prodirajo v endotelij in medendotelne razpoke, po katerih snovi iz krvi prodrejo v zunajcelično tekočino možganskega tkiva ali vase. Visoka prepustnost krvno-možganske pregrade na teh območjih omogoča, da biološko aktivne snovi (citokini) dosežejo tiste nevrone hipotalamusa in žlezastih celic, na katerih je zaprt regulacijski krog nevroendokrinih sistemov telesa.
Značilnost delovanja krvno-možganske pregrade je sposobnost spreminjanja njene prepustnosti za številne snovi v različnih pogojih. Tako lahko krvno-možganska pregrada z uravnavanjem prepustnosti spremeni odnos med krvjo in možgani. Regulacijo izvajamo s spreminjanjem števila odprtih kapilar, pretokom krvi, spremembami prepustnosti celične membrane, stanje medcelične snovi, aktivnost celičnih encimskih sistemov, pino- in eksocitoza. Prepustnost BBB se lahko znatno poslabša v pogojih ishemije možganskega tkiva, okužbe, razvoja vnetni procesi v živčnem sistemu, njegova travmatična poškodba.
Menijo, da krvno -možganska pregrada, ki ustvarja pomembno oviro za prodor številnih snovi iz krvi v možgane, hkrati dobro prehaja iste snovi v možganih v nasprotni smeri - iz možganov v kri.
Prepustnost krvno-možganske pregrade za različne snovi je zelo različna. Maščobe topne snovi praviloma lažje prodrejo v BBB kot tiste, topne v vodi.... Kisik, ogljikov dioksid, nikotin, etilni alkohol, heroin, v maščobi topni antibiotiki ( kloramfenikol itd.)
Glukoza, netopna v lipidih, in nekatere esencialne aminokisline ne morejo preiti v možgane s preprosto difuzijo. Ogljikove hidrate prepoznajo in prevažajo posebni transporterji GLUT1 in GLUT3. Ta transportni sistem je tako specifičen, da razlikuje med stereoizomeri D- in L-glukoze: D-glukoza se prenaša, L-glukoza pa ne. Transport glukoze v možgansko tkivo ni občutljiv na insulin, vendar ga zavira citohalasin B.
Nosilci sodelujejo pri transportu nevtralnih aminokislin (npr. Fenilalanina). Za prenos številnih snovi se uporabljajo aktivni transportni mehanizmi. Zaradi aktivnega transporta proti koncentracijskim gradientom se na primer prenesejo ioni Na +, K +, aminokislina glicin, ki opravlja funkcijo inhibitornega mediatorja.
Tako se prenos snovi z različnimi mehanizmi dogaja ne le skozi plazemske membrane, ampak tudi skozi strukture bioloških ovir. Študija teh mehanizmov je potrebna za razumevanje bistva regulativnih procesov v telesu.