Uvod
Kljub dosežkom sodobne anestezije se iskanje manj nevarnih zdravil za anestezijo nadaljuje, razvoj različnih možnosti za večkomponentno selektivno anestezijo, ki lahko znatno zmanjša njihovo toksičnost in negativne stranske učinke.
Ustvarjanje novih zdravilnih snovi vključuje 6 stopenj:
Ustvarjanje zdravilne snovi z uporabo računalniške simulacije.
Laboratorijska sinteza.
Bioscreening in predklinična preskušanja.
Kliničnih preskušanj.
Industrijska proizvodnja.
V zadnjem času računalniško modeliranje vse bolj samozavestno vstopa v prakso tehnologije za ustvarjanje novih sintetičnih drog. Preliminarni računalniški pregled prihrani čas, material in trud pri analognem iskanju drog. Za predmet študije je bil izbran lokalni anestetik dikain, ki ima pri številnih analogih višjo stopnjo toksičnosti, vendar ga v oftalmološki in otorinolaringološki praksi ni mogoče zamenjati. Za zmanjšanje in ohranjanje ali izboljšanje lokalnega anestetičnega učinka se razvijajo sestavljene formulacije, ki dodatno vsebujejo antihistaminike, ki vsebujejo aminoblokatorje, adrenalin.
Dikain spada v razred estrov P-aminobenzojska kislina (β-dimetilaminoetil eter P-butilaminobenzojske kisline hidroklorid). Razdalja C-N v skupini 2-aminoetanola določa dvotočkovni stik molekule dikaina z receptorjem prek dipol-dipolnih in ionskih interakcij.
Osnova za modifikacijo molekule dikaina za ustvarjanje novih anestetikov je princip vnosa kemičnih skupin in fragmentov v obstoječi anesteziofor, ki povečajo interakcijo snovi z bioreceptorjem, zmanjšajo toksičnost in dajo metabolite s pozitivnim farmakološkim delovanjem.
Na podlagi tega smo predlagali naslednje različice novih molekularnih struktur:
V benzenski obroč je bila uvedena "oplemenitena" karboksilna skupina, dimetilamino skupina je bila nadomeščena z bolj farmakoaktivno dietilamino skupino.
Alifatski n-butilni radikal je nadomeščen z adrenalinskim fragmentom.
aromatična osnova P-aminobenzojska kislina se nadomesti z nikotinsko kislino.
Benzinski obroč se nadomesti s piperidinskim obročem, ki je značilen za učinkovit anestetik promedol.
V tem delu je bila izvedena računalniška simulacija vseh teh struktur s programom HyperChem. Na naslednjih stopnjah računalniškega oblikovanja smo biološko aktivnost novih anestetikov preučevali s programom PASS.
1. Pregled literature
1.1 Zdravila
Kljub velikemu arzenalu razpoložljivih zdravil ostaja problem iskanja novih visoko učinkovitih zdravil aktualen. To je posledica pomanjkanja ali nezadostne učinkovitosti zdravil za zdravljenje nekaterih bolezni; stranski učinki nekaterih zdravila; omejitve roka uporabnosti zdravil; velik rok uporabnosti zdravil ali njihovih dozirnih oblik.
Ustvarjanje vsake nove izvirne zdravilne snovi je rezultat razvoja temeljnih znanj in dosežkov medicinskih, bioloških, kemijskih in drugih znanosti, intenzivnih eksperimentalnih raziskav in velikih materialnih stroškov. Uspehi sodobne farmakoterapije so rezultat poglobljenega teoretičnega preučevanja primarnih mehanizmov homeostaze, molekularne osnove patoloških procesov, odkrivanja in preučevanja fiziološko aktivnih spojin (hormoni, mediatorji, prostaglandini itd.). Dosežki pri preučevanju primarnih mehanizmov infekcijskih procesov in biokemije mikroorganizmov so prispevali k prejemu novih kemoterapevtskih sredstev.
Zdravilo je enokomponentna ali kompleksna sestava s preventivno in terapevtsko učinkovitostjo. Zdravilna snov - posamezna kemična spojina, ki se uporablja kot zdravilo.
Odmerna oblika - fizično stanje zdravilo, primerno za uporabo.
Zdravilo - dozirano zdravilo v dozirni obliki, ki je primerna za individualno uporabo in optimalno zasnovo s pripisom o njegovih lastnostih in uporabi.
Trenutno gre vsaka potencialna zdravilna snov skozi 3 stopnje študija: farmacevtsko, farmakokinetično in farmakodinamično.
Na farmacevtski stopnji se ugotovi prisotnost ugodnega učinka zdravilne snovi, nato pa se podvrže predklinični študiji drugih kazalcev. Najprej se določi akutna strupenost, t.j. smrtonosni odmerek za 50 % poskusnih živali. Nato se razkrije subkronična toksičnost pri dolgotrajnem (večmesečnem) dajanju zdravilne učinkovine v terapevtske doze. Hkrati opazimo možne stranske učinke in patološke spremembe v vseh telesnih sistemih: teratogenost, vplivi na razmnoževanje in imunski sistem, embriotoksičnost, mutagenost, rakotvornost, alergenost in drugi škodljivi stranski učinki. Po tej stopnji se lahko zdravilo odobri za klinična preskušanja.
Na drugi stopnji - farmakokinetični - preučujejo usodo zdravila v telesu: načine njegove uporabe in absorpcije, porazdelitev v bioloških tekočinah, prodiranje skozi zaščitne pregrade, dostop do ciljnega organa, načini in hitrost biotransformacije načina izločanja iz telesa (z urinom, blatom, znojem in dihanjem).
Na tretji - farmakodinamični - stopnji se preučujejo problemi prepoznavanja zdravilne snovi (ali njenih metabolitov) po tarčah in njihove naknadne interakcije. Tarče so lahko organi, tkiva, celice, celične membrane, encimi, nukleinske kisline, regulatorne molekule (hormoni, vitamini, nevrotransmiterji itd.), pa tudi bioreceptorji. Obravnavajo se vprašanja strukturne in stereospecifične komplementarnosti medsebojno delujočih struktur, funkcionalne in kemične korespondence zdravilne snovi ali metabolita njenemu receptorju. Interakcija med zdravilom in receptorjem ali akceptorjem, ki vodi do aktivacije (stimulacije) ali deaktivacije (inhibicije) biotarče in jo spremlja odziv organizma kot celote, zagotavljajo predvsem šibke vezi - vodikove, elektrostatične, van der Waals, hidrofobna.
1.2 Ustvarjanje in raziskovanje novih zdravil. Glavna smer iskanja
Ustvarjanje novih zdravilnih učinkovin se je izkazalo za možno na podlagi dosežkov na področju organske in farmacevtske kemije, uporabe fizikalno-kemijskih metod, tehnoloških, biotehnoloških in drugih študij sintetičnih in naravnih spojin.
Splošno sprejeta podlaga za oblikovanje teorije ciljnega iskanja določenih skupin zdravil je vzpostavitev povezav med farmakološkim delovanjem in fizikalnimi lastnostmi.
Trenutno se iskanje novih zdravil izvaja na naslednjih glavnih področjih.
1. Empirična študija ene ali druge vrste farmakološke aktivnosti različnih snovi, pridobljenih s kemičnimi sredstvi. Ta študija temelji na metodi "poskusov in napak", pri kateri farmakologi vzamejo obstoječe snovi in s pomočjo niza farmakoloških metod ugotavljajo njihovo pripadnost enim ali drugim. farmakološka skupina. Nato med njimi izberemo največ učinkovin in ugotovimo stopnjo njihove farmakološke aktivnosti in toksičnosti v primerjavi z obstoječimi zdravili, ki se uporabljajo kot standard.
2. Druga smer je izbira spojin z eno specifično vrsto farmakološke aktivnosti. Ta smer se imenuje usmerjeno odkrivanje zdravil.
Prednost tega sistema je hitrejši izbor farmakološko aktivnih snovi, pomanjkljivost pa pomanjkanje zaznavanja drugih, ki so lahko zelo dragocene vrste farmakološke aktivnosti.
3. Naslednja smer raziskav je modifikacija struktur obstoječih zdravil. Ta način iskanja novih zdravil je zdaj zelo pogost. Sintetični kemiki zamenjajo en radikal z drugim v obstoječi spojini, vnesejo druge kemične elemente v sestavo prvotne molekule ali naredijo druge modifikacije. Ta pot vam omogoča, da povečate aktivnost zdravila, naredite njegovo delovanje bolj selektivno, pa tudi zmanjšate neželene vidike delovanja in njegovo toksičnost.
Ciljna sinteza zdravilnih substanc pomeni iskanje snovi z vnaprej določenimi farmakološkimi lastnostmi. Sinteza novih struktur z domnevno aktivnostjo se najpogosteje izvaja v razredu kemičnih spojin, kjer so že ugotovljene snovi, ki imajo določeno smer delovanja na določen organ ali tkivo.
Za glavni skelet želene snovi lahko izberemo tudi tiste razrede kemičnih spojin, ki vključujejo naravne snovi, ki sodelujejo pri izvajanju telesnih funkcij. Namensko sintezo farmakoloških snovi je v novih kemijskih razredih spojin težje izvesti zaradi pomanjkanja potrebnih začetnih informacij o razmerju med farmakološko aktivnostjo in strukturo snovi. V tem primeru so potrebni podatki o koristih snovi ali elementa.
Nadalje se izbranemu osnovnemu skeletu snovi dodajo različni radikali, ki bodo prispevali k raztapljanju snovi v lipidih in vodi. Sintetizirano strukturo je priporočljivo narediti topno tako v vodi kot v maščobah, da se absorbira v kri, preide iz nje skozi hematotkivne pregrade v tkiva in celice, nato pa pride v stik s celičnimi membranami ali prodre skozi njih v celico in se povežejo z molekulami jedra in citosola.
Ciljna sinteza zdravilnih substanc postane uspešna, ko je mogoče najti strukturo, ki bo po velikosti, obliki, prostorski legi, elektron-protonskih lastnostih in številnih drugih fizikalno-kemijskih parametrih ustrezala živi strukturi. urejeno.
Namenska sinteza substanc ne zasleduje le praktičnega cilja – pridobivanja novih zdravilnih snovi s potrebnimi farmakološkimi in biološkimi lastnostmi, temveč je tudi ena od metod za razumevanje splošnih in posebnih vzorcev življenjskih procesov. Za konstruiranje teoretičnih posplošitev je potrebno dodatno preučiti vse fizikalno-kemijske značilnosti molekule in razjasniti odločilne spremembe v njeni strukturi, ki povzročajo prehod iz ene vrste aktivnosti v drugo.
Sestavljanje kombiniranih zdravil je eden najučinkovitejših načinov iskanja novih zdravil. Načela, na podlagi katerih se rekonstituirajo večkomponentna zdravila, so lahko drugačna in se spreminjajo skupaj z metodologijo farmakologije. Razvita so osnovna načela in pravila za sestavo združenih skladov.
Najpogosteje kombinirana zdravila vključujejo zdravilne snovi, ki vplivajo na etiologijo bolezni in glavne povezave v patogenezi bolezni. Kombinirano zdravilo običajno vključuje zdravilne učinkovine v majhnih ali srednjih odmerkih, če med njimi obstajajo pojavi medsebojnega krepitve delovanja (potenciranje ali seštevanje).
Kombinirana zdravila, sestavljena ob upoštevanju teh racionalnih načel, se odlikujejo po tem, da povzročajo pomemben terapevtski učinek v odsotnosti ali najmanj negativnih pojavov. Njihova zadnja lastnost je posledica vnosa majhnih odmerkov posameznih sestavin. Pomembna prednost majhnih odmerkov je, da ne kršijo naravnih zaščitnih ali kompenzacijskih mehanizmov telesa.
Kombinirani pripravki so sestavljeni tudi po načelu vključitve takšnih dodatnih sestavin, ki odpravljajo negativni učinek glavne snovi.
Kombinirani pripravki so sestavljeni z vključitvijo različnih korektivnih sredstev, ki odpravljajo neželene lastnosti glavnih zdravilnih učinkovin (vonj, okus, draženje) ali uravnavajo hitrost sproščanja zdravila iz dozirne oblike ali hitrost njegove absorpcije v kri.
Racionalna priprava kombiniranih zdravil vam omogoča, da namensko povečate farmakoterapevtski učinek in odpravite ali zmanjšate morebitne negativne vidike delovanja zdravil na telo.
Pri kombiniranju zdravil morajo biti posamezne sestavine med seboj kompatibilne v fizikalno-kemičnem, farmakodinamičnem in farmakokinetičnem pogledu.
Pošljite svoje dobro delo v bazo znanja je preprosto. Uporabite spodnji obrazec
Študentje, podiplomski študenti, mladi znanstveniki, ki uporabljajo bazo znanja pri študiju in delu, vam bodo zelo hvaležni.
Gostuje na http://www.allbest.ru/
TEČAJNO DELO
na temo: "Ustvarjanje drog"
Uvod
1. Malo zgodovine
2. Viri pridobivanja zdravil
3. Ustvarjanje zdravil
4. Razvrstitev zdravilnih učinkovin
5. Karakterizacija zdravilnih učinkovin
Zaključek
Bibliografija
Uvod
Kemija je vdrla v človeško življenje že od antičnih časov in mu še danes nudi vsestransko pomoč. Posebej pomembna je organska kemija, ki obravnava organske spojine - nasičene, nenasičene ciklične, aromatske in heterociklične. Tako se na podlagi nenasičenih spojin pridobivajo pomembne vrste plastike, kemičnih vlaken, sintetičnih kavčukov, spojin z majhno molekulsko maso - etilni alkohol, ocetna kislina, glicerin, aceton in druge, od katerih se mnogi uporabljajo v medicini.
Danes kemiki sintetizirajo veliko število zdravil. Po mednarodni statistiki morajo kemiki sintetizirati in podvrže strogim testiranjem od 5.000 do 10.000 kemičnih spojin, da bi izbrali eno zdravilo, ki je učinkovito proti določeni bolezni.
Tudi M. V. Lomonosov je rekel, da »zdravnik ne more biti popoln brez zadovoljnega znanja kemije«. O pomenu kemije za medicino je zapisal: "Samo iz kemije lahko upamo, da bomo odpravili pomanjkljivosti medicinske znanosti."
Zdravilne snovi so znane že od antičnih časov. Na primer, v starodavni Rusiji so kot zdravila uporabljali moško praprot, mak in druge rastline. In do zdaj se 25-30% uporablja kot zdravila. različne decokcije, tinkture in izvlečki rastlinskih in živalskih organizmov.
V zadnjem času biologija, medicinska znanost in praksa vse bolj uporabljajo dosežke sodobne kemije. Ogromno število zdravilnih spojin dobavljajo kemiki in za Zadnja leta na področju kemije zdravil je bil dosežen nov napredek. Medicina se bogati z vedno večjim številom novih zdravil, uvajajo se naprednejše metode njihove analize, ki omogočajo natančno določitev kakovosti (pristnosti) zdravil, vsebnosti sprejemljivih in nesprejemljivih nečistoč v njih.
Vsaka država ima zakonodajo o farmacevtski pripravki izšla kot ločena knjiga, imenovana farmakopeja. Farmakopeja je zbirka nacionalnih standardov in predpisov, ki urejajo kakovost zdravil. Standardi in obvezni normativi za zdravila, surovine in pripravke, določeni v farmakopeji, se uporabljajo pri izdelavi dozirnih oblik in so obvezni za farmacevta, zdravnika, organizacije, ustanove, ki proizvajajo in uporabljajo zdravila. V skladu s farmakopejo se zdravila analizirajo, da se preveri njihova kakovost.
zdravilo, farmacevtsko zdravilo
1. Malo zgodovine
Farmacevtska industrija je relativno mlada panoga. Že sredi 19. stoletja je bila proizvodnja zdravil v svetu skoncentrirana v osamljenih lekarnah, v katerih so farmacevti proizvajali zdravila po le njim znanih receptih, ki so bili podedovani. Tujerodna medicina je imela takrat pomembno vlogo.
Farmacevtska proizvodnja se je razvijala neenakomerno in je bila odvisna od številnih okoliščin. Tako je delo Louisa Pasteurja v 60. letih 19. stoletja služilo kot osnova za proizvodnjo cepiv in serumov. Razvoj industrijske sinteze barvil v Nemčiji v zadnji četrtini 19. stoletja je pripeljal do proizvodnje zdravil fenacetina in antipirina.
Leta 1904 je nemški zdravnik Paul Ehrlich opazil, da pri vnosu določenih barvil v tkiva poskusnih živali ta barvila bolje obarvajo bakterijske celice kot celice živali, v kateri te bakterije živijo. Sklep se je nakazal: mogoče je najti snov, ki bo bakterijo tako "pobarvala", da bo umrla, a se hkrati ne bo dotaknila človeškega tkiva. In Ehrlich je našel barvilo, ki so ga vnesli v tripanosome, ki povzročajo spalno bolezen pri ljudeh. Vendar za miši. na kateri je bil izveden poskus, je bilo barvilo neškodljivo. Ehrlich je barvilo testiral na okuženih miših; imeli so blažjo bolezen, vendar je bila barva šibek strup za tripanoze. Nato je Ehrlich v molekulo barvila vnesel atome arzena, najmočnejšega strupa. Upal je, da bo barvilo "povleklo" ves arzen v tripanosomske celice, miši pa ga bodo dobile zelo malo. In tako se je zgodilo. Do leta 1909 je Ehrlich dokončal svoje zdravilo s sintetiziranjem snovi, ki je selektivno vplivala na tripanosome, vendar je imela nizko toksičnost za toplokrvne živali - 3,3 "-diamino-4,4"-dihidroksiarsenobenzen. Njegova molekula vsebuje dva atoma arzena. Tako se je začela kemija sintetičnih drog.
Do tridesetih let 20. stoletja so zdravilne rastline (zelišča) zasedle glavno mesto v farmacevtski kemiji. Sredi 30. let 20. stoletja je farmacevtska industrija stopila na pot ciljno usmerjene organske sinteze, ki jo je olajšala antibakterijska lastnost barvila prontosil, sintetiziranega leta 1932, ki ga je odkril nemški biolog G. Domagk (19340). , iskanje tako imenovanih sulfanilamidnih antikoknih zdravil.
2. Viri pridobivanja zdravil
Vse zdravilne snovi lahko razdelimo na dvoje velike skupine: anorganski in organski. Oba sta pridobljena iz naravnih surovin in sintetično.
Surovine za proizvodnjo anorganskih pripravkov so kamnine, rude, plini, voda iz jezer in morij, odpadki kemične industrije.
Surovine za sintezo organskih zdravil so zemeljski plin, nafta, premog, skrilavec in les. Nafta in plin sta dragocen vir surovine za sintezo ogljikovodikov, ki so vmesni produkti pri proizvodnji organskih snovi in zdravil. V medicinski praksi se uporabljajo vazelin, vazelinsko olje, parafin, pridobljen iz olja.
3. Ustvarjanje zdravil
Ne glede na to, koliko zdravil je znanih, ne glede na to, kako bogata je njihova izbira, je na tem področju še veliko narediti. Kako v teh dneh nastajajo nova zdravila?
Najprej morate najti biološko aktivno spojino, ki ima tako ali drugače ugoden učinek na telo. Za takšno iskanje obstaja več načel.
Empirični pristop je zelo pogost in ne zahteva poznavanja niti strukture snovi niti mehanizma njenega delovanja na telo. Tu lahko ločimo dve smeri. Prva so naključna odkritja. Na primer, po naključju je bil odkrit odvajalni učinek fenolftaleina (purgen), pa tudi halucinogeni učinek nekaterih narkotične snovi. Druga smer je tako imenovana metoda "presejanja", ko zavestno identificiramo novo biološko aktivno zdravilo testiranje številnih kemičnih spojin.
Obstaja tudi tako imenovana usmerjena sinteza zdravilnih snovi. V tem primeru operiramo z že znano zdravilno snovjo in jo z rahlo modificiranjem v poskusih na živalih preverimo, kako ta nadomestek vpliva na biološko aktivnost spojine. Včasih so minimalne spremembe v strukturi snovi dovolj, da močno povečajo ali popolnoma odstranijo njeno biološko aktivnost. Primer: v molekuli morfija, ki ima močan analgetični učinek, smo le en atom vodika nadomestili z metilno skupino in dobili drugo zdravilo – kodein. Analgetični učinek kodeina je desetkrat manjši od morfija, a se je izkazalo dobro zdravilo proti kašlju. V istem morfiju so zamenjali dva vodikova atoma z metilom – dobili so tebain. Ta snov sploh ne "deluje" več kot anesteziolog in ne pomaga pri kašljanju, ampak povzroča krče.
V zelo redkih primerih je iskanje zdravil zaenkrat uspešno na podlagi splošnih teoretičnih predstav o mehanizmu biokemičnih procesov v zdravju in bolezni, o analogiji teh procesov z reakcijami zunaj telesa in o dejavnikih, ki vplivajo na to. reakcije.
Pogosto se za osnovo zdravilne snovi vzame naravna spojina in z majhnimi spremembami v strukturi molekule dobimo novo zdravilo. Tako je, kemična sprememba naravni penicilin, je bilo pridobljenih veliko njegovih polsintetičnih analogov, na primer oksacilin.
Po izbiri biološko aktivne spojine, določitvi njene formule in strukture je treba raziskati, ali je ta snov strupena in ali nima stranskih učinkov na telo. To ugotavljajo biologi in zdravniki. In potem so spet na vrsti kemiki - ponuditi morajo najbolj optimalen način, na katerega bo ta snov pridobljena v industriji. Včasih je sinteza nove spojine tako težka in tako draga, da je njena uporaba kot zdravilo za tej fazi nemogoče.
4. Razvrstitev zdravilnih učinkovin
Zdravila so razdeljena v dve kategoriji: farmakološko in kemično.
Prva razvrstitev je bolj primerna za medicinsko prakso. Po tej klasifikaciji so zdravilne snovi razdeljene v skupine glede na njihov učinek na sisteme in organe. Na primer: uspavalne tablete in pomirjevala (pomirjevala); kardio-žilni; analgetik (zdravila proti bolečinam), antipiretik in protivnetno; protimikrobna (antibiotiki, sulfa zdravila itd.); lokalni anestetiki; antiseptik; diuretik; hormoni; vitamini itd.
Kemijska klasifikacija temelji na kemični zgradbi in lastnostih snovi, v vsaki kemični skupini pa so lahko snovi z različno fiziološko aktivnostjo. Po tej klasifikaciji zdravilne snovi delimo na anorganske in organske. Anorganske snovi se obravnavajo glede na skupine elementov periodnega sistema D. I. Mendelejeva in glavne razrede anorganskih snovi (oksidi, kisline, baze, soli). Organske spojine delimo na derivate alifatskega, alicikličnega, aromatskega in heterocikličnega niza. Kemična klasifikacija je primernejša za kemike, ki delajo na področju sinteze zdravil.
5. Charakzdravilne lastnosti
Lokalni anestetiki
Velikega praktičnega pomena so sintetični anestetiki (zdravila proti bolečinam), pridobljeni s poenostavitvijo strukture kokaina. Ti vključujejo anestezin, novokain, dikain. Kokain je naravni alkaloid, pridobljen iz listov rastline koke, ki izvira iz Južne Amerike. Kokain ima anestetične lastnosti, vendar povzroča odvisnost, zaradi česar je težko uporabljati. V molekuli kokaina je anesteziomorfna skupina metilalkilaminopropil ester benzojske kisline. Kasneje je bilo ugotovljeno, da najboljša akcija imajo estre para-aminobenzojske kisline. Te spojine vključujejo anestezin in novokain. So manj strupeni kot kokain in ne povzročajo stranskih učinkov. Novokain je 10-krat manj aktiven kot kokain, vendar približno 10-krat manj strupen.
Morfin, glavna aktivna sestavina opija, že stoletja prevladuje v arzenalu protibolečinskih zdravil. Vsebnost morfija v opiju je v povprečju 10 %.
Morfin je zlahka topen v jedkih alkalijah, še slabše - v amoniaku in ogljikovih alkalijah. Tukaj je najpogosteje sprejeta formula za morfij.
Uporabljali so ga že v tistih časih, ki vključujejo prve pisne vire, ki so prišli do nas.
Glavne pomanjkljivosti morfija so pojav boleče odvisnosti od njega in depresija dihanja. Dobro znana derivata morfija sta kodein in heroin.
Tablete za spanje
Snovi spodbujanje spanja, spadajo v različne razrede, najbolj znani pa so derivati barbiturne kisline (verjetno je, da jo je znanstvenik, ki je prejel to spojino, poimenoval po svoji prijateljici Barbari). Barbiturna kislina nastane pri interakciji sečnine z malonsko kislino. Njegovi derivati se imenujejo barbiturati, kot so fenobarbital (luminal), barbital (veronal) itd.
Vsi barbiturati depresijo živčni sistem. Amytal ima širok spekter pomirjevalnih učinkov. Pri nekaterih bolnikih to zdravilo lajša zaviranje, povezano z bolečimi, globoko zakopanimi spomini. Nekaj časa se je celo mislilo, da bi ga lahko uporabili kot serum resnice.
Človeško telo se navadi na barbiturate ob pogosti uporabi kot pomirjevala in hipnotike, zato uporabniki barbituratov ugotavljajo, da potrebujejo vedno večje odmerke. Samozdravljenje s temi zdravili lahko povzroči znatno škodo zdravju.
Kombinacija barbituratov z alkoholom ima lahko tragične posledice. Njihovo skupno delovanje na živčni sistem je veliko močnejši od akcije samo še višjih odmerkih.
Difenhidramin se pogosto uporablja kot pomirjevalo in hipnotik. Ni barbiturat, ampak spada med preproste etre. Izhodni produkt za proizvodnjo difenhidramina v medicinski industriji je benzaldehid, ki se z Grignardovo reakcijo pretvori v benzhidrol. Ko slednji interagira z ločeno pridobljenim dimetilaminoetil klorid hidrokloridom, dobimo difenhidramin:
Difenhidramin je aktivno antihistaminsko zdravilo. Ima lokalni anestetični učinek, vendar se uporablja predvsem pri zdravljenju alergijskih bolezni.
Psihotropna zdravila
Vse psihotropne snovi po svojih farmakološko delovanje lahko razdelimo v dve skupini:
1) Pomirjevala so snovi, ki imajo pomirjevalne lastnosti. Pomirjevala pa so razdeljena v dve podskupini:
Glavna pomirjevala (nevroleptiki). Sem spadajo derivati fenotiazina. Aminazin se uporablja kot učinkovito zdravilo pri zdravljenju duševnih bolnikov, ki zatira njihove občutke strahu, tesnobe, odsotnosti.
Manjša pomirjevala (ataraktična zdravila). Sem spadajo derivati propandiola (meprotan, andaksin), difenilmetana (ataraks, amizil) snovi, ki imajo drugačno kemično naravo (diazepam, elenij, fenazepam, seduksen itd.). Seduxen in Elenium se uporabljata za nevroze, za lajšanje občutkov tesnobe. Čeprav je njihova toksičnost nizka, obstajajo stranski učinki (zaspanost, omotica, odvisnost od drog). Ne smejo se uporabljati brez zdravniškega recepta.
2) Stimulansi - snovi, ki imajo antidepresivni učinek (fluorazicin, indopan, transamini itd.)
Analgetična, antipiretična in protivnetna zdravila
Velika skupina zdravil - derivati salicilna kislina(orto-hidroksibenzojska). Lahko jo obravnavamo kot benzojsko kislino, ki vsebuje hidroksil v orto položaju, ali kot fenol, ki vsebuje karboksilno skupino v orto položaju.
Salicilno kislino dobimo iz fenola, ki se pod delovanjem raztopine natrijevega hidroksida spremeni v natrijev fenolat. Po izhlapevanju raztopine v suh fenolat prepustimo ogljikov dioksid pod pritiskom in pri segrevanju. Najprej nastane fenil-natrijev karbonat, v katerem, ko se temperatura dvigne na 135-140? pride do intramolekularnega gibanja in nastane natrijev salicilat. Slednja se razgradi z žveplovo kislino, medtem ko tehnična salicilna kislina obori:
S salicilno kislino - močno razkužilo. Njena natrijeva sol se uporablja kot analgetik, protivnetno, antipiretično in pri zdravljenju revmatizma.
Od derivatov salicilne kisline je njen najbolj znan ester acetilsalicilna kislina ali aspirin. Aspirin je umetno ustvarjena molekula, v naravi se ne pojavlja.
Ob vnosu v telo se acetilsalicilna kislina v želodcu ne spremeni, v črevesju pa se pod vplivom alkalnega okolja razgradi, pri čemer nastane anion dveh kislin - salicilne in ocetne. Anioni vstopijo v krvni obtok in se z njim prenašajo v različna tkiva. aktivno načelo, ki povzroča fiziološko delovanje aspirin, je salicilacija.
Acetilsalicilna kislina ima antirevmatičen, protivnetni, antipiretični in analgetični učinek. Iz telesa odstranjuje tudi sečno kislino, odlaganje njenih soli v tkivih (protin) pa povzroča hude bolečine. Pri jemanju aspirina se lahko pojavijo gastrointestinalne krvavitve in včasih alergije.
Zdravilne snovi so bile pridobljene z interakcijo karboksilne skupine salicilne kisline z različnimi reagenti. Na primer, ko amoniak deluje na metil ester salicilne kisline, se ostanek metilnega alkohola nadomesti z amino skupino in nastane amid salicilne kisline, salicilamid. Uporablja se kot antirevmatično, protivnetno, antipiretično sredstvo. Za razliko od acetilsalicilne kisline se salicilamid v telesu zelo težko hidrolizira.
Salol - ester salicilne kisline s fenolom (fenil salicilat) ima razkužilo, antiseptične lastnosti in se uporablja za črevesne bolezni.
Zamenjava enega od vodikovih atomov v benzenskem obroču salicilne kisline z amino skupino vodi do paraaminosalicilne kisline (PAS), ki se uporablja kot zdravilo proti tuberkulozi.
Običajna antipiretična in analgetična zdravila so derivati fenilmetilpirazolona - amidopirin in analgin. Analgin ima nizko toksičnost in dobre terapevtske lastnosti.
protimikrobna zdravila
V 30. letih 20. stoletja so postali razširjeni sulfanilamidni pripravki (ime izhaja iz amida sulfanilne kisline). Najprej je to para-aminobenzensulfamid ali preprosto sulfanilamid (beli streptocid). To je dokaj preprosta spojina - derivat benzena z dvema substituentoma - sulfamidno skupino in amino skupino. Ima visoko protimikrobno delovanje. Sintetiziranih je bilo približno 10.000 njegovih različnih strukturnih modifikacij, vendar je bilo najdenih le okoli 30 njegovih derivatov. praktična uporaba v medicini.
Pomembna pomanjkljivost belega streptocida je njegova nizka topnost v vodi. Toda pridobljena je bila njegova natrijeva sol - streptocid, topen v vodi in uporabljen za injiciranje.
Sulgin je sulfanilamid, v katerem je en vodikov atom sulfamidne skupine nadomeščen z gvanidinskim ostankom. Uporablja se za zdravljenje črevesja nalezljive bolezni(dizenterija).
S prihodom antibiotikov se je hiter razvoj kemije sulfonamidov umiril, vendar antibiotiki niso uspeli popolnoma izpodriniti sulfonamidov.
Mehanizem delovanja sulfonamidov je znan.
Za vitalno aktivnost številnih mikroorganizmov je potrebna para-aminobenzojska kislina.
Je del vitamina – folne kisline, ki je rastni faktor za bakterije. Brez folne kisline se bakterije ne morejo razmnoževati. Po svoji strukturi in velikosti je sulfanilamid blizu para-aminobenzojski kislini, kar omogoča, da njena molekula zavzame mesto slednje v folni kislini. Ko v organizem, okužen z bakterijami, vnesemo sulfanilamid, začnejo bakterije »brez razumevanja« sintetizirati folno kislino, pri čemer namesto aminobenzojske kisline uporabljajo streptocid. Posledično je "lažno" folna kislina, ki ne more delovati kot rastni faktor in razvoj bakterij je zaustavljen. Torej sulfonamidi "prevarajo" mikrobe.
Antibiotiki
Običajno je antibiotik snov, ki jo sintetizira en mikroorganizem in je sposobna preprečiti razvoj drugega mikroorganizma. Beseda "antibiotik" je sestavljena iz dveh besed: iz grščine. proti - proti in grški. bios - življenje, torej snov, ki deluje proti življenju mikrobov.
Leta 1929 je nesreča omogočila angleškemu bakteriologu Alexanderu Flemingu, da je prvič opazoval protimikrobno delovanje penicilina. Kulture stafilokoka, gojene na gojišče, so se pomotoma okužili z zeleno plesnijo. Fleming je opazil, da je staphylococcus aureus poleg plesni uničen. Kasneje je bilo ugotovljeno, da plesen spada v vrsto Penicillium notatum.
Leta 1940 jim je uspelo izolirati kemično spojino, ki jo je proizvedla gliva. Imenovali so ga penicilin. Najbolj raziskani penicilini imajo naslednjo strukturo:
Leta 1941 so penicilin testirali na ljudeh kot zdravilo za zdravljenje bolezni, ki jih povzročajo stafilokoki, streptokoki, pnevmokoki in drugi mikroorganizmi.
Trenutno je opisanih približno 2000 antibiotikov, vendar le približno 3% od njih najde praktično uporabo, ostali so se izkazali za strupene. Antibiotiki imajo zelo visoko biološko aktivnost. Spadajo v različne razrede spojin z nizko molekulsko maso.
Antibiotiki se razlikujejo po kemični strukturi in mehanizmu delovanja proti škodljivim mikroorganizmom. Znano je na primer, da penicilin preprečuje bakterijam, da proizvajajo snovi, iz katerih gradijo svojo celično steno.
Kršitev ali odsotnost celične stene lahko povzroči rupturo bakterijske celice in izlivanje njene vsebine v okoliški prostor. Prav tako lahko omogoči, da protitelesa vstopijo v bakterijo in jo uničijo. Penicilin je učinkovit samo proti gram-pozitivnim bakterijam. Streptomicin je učinkovit proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam. Bakterije ne dovolijo, da sintetizirajo posebne beljakovine in tako motijo njihovo življenski krog. Streptomicin se namesto RNA zagozdi v ribosom in ves čas zmede proces branja informacij iz mRNA. Pomembna pomanjkljivost streptomicina je izjemno hitro prilagajanje bakterij nanj, poleg tega zdravilo povzroča neželene učinke: alergije, omotico itd.
Na žalost se bakterije postopoma prilagajajo antibiotikom, zato se mikrobiologi nenehno soočajo z izzivom ustvarjanja novih antibiotikov.
alkaloidi
Leta 1943 je švicarski kemik A. Hoffmann raziskoval različne osnovne snovi, izolirane iz rastlin - alkaloide (t.i. podobne alkalijam). Nekega dne je kemik po nesreči vzel v usta majhno raztopino dietilamida lizergične kisline (LSD), izoliranega iz ržička, glive, ki raste na rži. Nekaj minut pozneje je raziskovalec pokazal znake shizofrenije - začele so se halucinacije, njegov um je postal zmeden, njegov govor je postal neskladen. "Počutil sem se, da lebdim nekje zunaj svojega telesa," je kasneje opisal svoje stanje kemik. "Tako sem mislil, da sem mrtev." Tako je Hoffmann spoznal, da je odkril najmočnejšo drogo, halucinogen. Izkazalo se je, da je 0,005 mg LSD dovolj, da pride v človeške možgane in povzroči halucinacije. Številni alkaloidi spadajo med strupe in zdravila. Od leta 1806 je znan morfij, izoliran iz soka makovih glav. To je dober analgetik, vendar pri dolgotrajni uporabi morfija človek postane odvisen od njega, telo potrebuje vedno večje odmerke zdravila. Enak učinek ima ester morfija in ocetna kislina- heroin.
Alkaloidi so zelo širok razred organskih spojin, ki jih imajo največ drugačno delovanje na človeško telo. Med njimi so najmočnejši strupi (strihnin, brucin, nikotin) in koristna zdravila(pilokarpin je zdravilo za zdravljenje glavkoma, atropin je zdravilo za razširitev zenic, kinin je zdravilo za zdravljenje malarije). Alkaloidi vključujejo tudi široko uporabljena poživila - kofein, teobromin, teofilin. Kofein najdemo v kavnih zrnih (0,7 - 2,5 %) in v čaju (1,3 - 3,5 %). Določa tonični učinek čaja in kave. Teobromin se pridobiva iz lupine kakavovih semen, v majhnih količinah spremlja kofein v čaju, teofilin najdemo v čajnih listih in kavnih zrnih.
Zanimivo je, da so nekateri alkaloidi protistrupi svojim analogom. Tako so leta 1952 iz indijske rastline izolirali alkaloid rezerpin, ki omogoča zdravljenje ne le ljudi, zastrupljenih z LSD ali drugimi halucinogeni, temveč tudi bolnike, ki trpijo za shizofrenijo.
Zaključek
Sodobna človeška družba živi in se še naprej razvija, aktivno uporablja dosežke znanosti in tehnologije, in skoraj je nepredstavljivo, da bi se ustavili na tej poti ali se vrnili nazaj in zavračali uporabo znanja o svetu okoli nas, ki ga človeštvo že ima.
Trenutno je na svetu veliko raziskovalnih centrov, ki izvajajo različne kemične in biološke raziskave. Vodilne države na tem področju so ZDA, evropske države: Anglija, Francija, Nemčija, Švedska, Danska, Rusija itd. Pri nas je veliko raziskovalnih centrov v Moskvi in v moskovski regiji (Puščino, Obninsk), Sankt Peterburg, Novosibirsk, Krasnojarsk, Vladivostok ... Številni raziskovalni inštituti Akademije znanosti Rusije, Ruska akademija Medicinske vede, Ministrstvo za zdravje in medicinsko industrijo nadaljuje znanstveno raziskovanje.
Mehanizmi transformacij kemikalij v organizmih se nenehno preučujejo in na podlagi pridobljenega znanja potekajo sprotno iskanje zdravilnih snovi. Veliko število različne zdravilne snovi se trenutno pridobiva bodisi biotehnološko (interferon, inzulin, antibiotiki, cepiva za zdravila itd.), z uporabo mikroorganizmov (mnogi so produkt genskega inženiringa) bodisi s kemično sintezo, ki je postala skoraj tradicionalna, oz. z uporabo fizikalno-kemijskih metod izolacija iz naravnih surovin (delov rastlin in živali).
Za izdelavo najrazličnejših protez se uporablja veliko število kemikalij. Izdelane protetične čeljusti, zobje, kolenske kapice, sklepi okončin iz različnih kemičnih materialov, ki se uspešno uporabljajo v rekonstruktivni kirurgiji za zamenjavo kosti, reber itd. Ena od bioloških nalog kemije je iskanje novih materialov, ki lahko nadomestijo živo tkivo, ki je nujno za protetiko. Kemija je dala zdravnikom na stotine različnih možnosti za nove materiale.
Poleg številnih zdravil, Vsakdanje življenje ljudje se soočajo z dosežki fizikalne in kemijske biologije na različnih področjih svojega poklicnega delovanja in v vsakdanjem življenju. Pojavljajo se novi živilski izdelki ali se izboljšujejo tehnologije za konzerviranje že znanih izdelkov. Proizvajajo se novi kozmetični pripravki, ki človeku omogočajo, da je zdrav in lep ter ga ščiti pred škodljivimi vplivi okolja. V tehnologiji se za številne proizvode organske sinteze uporabljajo različni bioaditivi. V kmetijstvo uporabljajo se snovi, ki lahko povečajo pridelek (stimulansi rasti, herbicidi ipd.) ali odganjajo škodljivce (feromoni, hormoni žuželk), zdravijo rastlinske in živalske bolezni in številne druge ...
Vsi ti zgoraj navedeni uspehi so bili doseženi z uporabo znanja in metod sodobne kemije. Uvedba kemičnih izdelkov v medicino odpira neskončne možnosti za premagovanje številnih bolezni, predvsem virusnih in srčno-žilnih.
Kemija ima eno vodilnih vlog v sodobni biologiji in medicini, pomen kemijske znanosti pa bo vsako leto le naraščal.
Seznamlponovitev
1. zjutraj Radetsky. Organska kemija in medicina.//Kemija v šoli (1995)
2. K.A. Makarov. Kemija in medicina. M.: Razsvetljenje, 1981
3. A.E. Brownstein. Na stičišču kemije in biologije. M.: Nauka, 1987
4. Biologija in medicina. // Sob. deluje. M.: Nauka, 1985
5. M.D. Maškovskega. Zdravila: referenčna knjiga. M.: Medicina, 1995
6. P.L. Senov. Farmacevtska kemija. - Založba "Medicina". Moskva, 1971.
Gostuje na Allbest.ru
Podobni dokumenti
Študija virov pridobivanja zdravil. Razvrstitev zdravil po Mashkovskem. Značilnosti sistemov za ustvarjanje, proizvodnjo, lekarniško in industrijsko proizvodnjo, distribucijo zdravil in drugih lekarniških izdelkov.
predstavitev, dodano 2.4.2019
Mikroflora končnih dozirnih oblik. Mikrobna kontaminacija zdravil. Načini za preprečevanje mikrobnega kvarjenja končnih zdravilnih snovi. Norme mikrobov v nesterilnih dozirnih oblikah. Sterilni in aseptični pripravki.
predstavitev, dodano 6. 10. 2017
Glavne naloge farmakologije: ustvarjanje zdravil; preučevanje mehanizmov delovanja zdravil; študij farmakodinamike in farmakokinetike zdravil v poskusu in klinično prakso. Farmakologija sinaptotropnih zdravil.
predstavitev, dodano 08.04.2013
Protiglivična zdravila, njihova vloga v sodobni farmakoterapiji in klasifikacija. Analiza regionalnega trga protiglivičnih zdravil. Značilnosti fungicidnih, fungistatičnih in antibakterijskih zdravil.
seminarska naloga, dodana 14.12.2014
Državna ureditev na področju prometa z zdravili. Ponarejanje mamil kot pomemben problem današnjega časa farmacevtski trg. Analiza stanja nadzora kakovosti zdravil v sedanji fazi.
seminarska naloga, dodana 07.04.2016
Ustvarjanje prve moderne psihotropnih zdravil. Kratek opis pomirjeval, nevroleptikov in antidepresivov, začetek terapevtski učinek, zapleti in njihovo zdravljenje. Neželeni učinki zdravil in metode zdravstvene nege.
povzetek, dodan 18.10.2010
Študija značilnosti, razvrstitve in predpisovanja zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju ateroskleroze. Študija ponudbe antisklerotičnih zdravil in dinamike prijave zdravil te skupine v lekarno.
seminarska naloga, dodana 14.01.2018
Prostori in pogoji skladiščenja farmacevtskih izdelkov. Značilnosti nadzora kakovosti zdravil, pravila dobre prakse skladiščenja. Zagotavljanje kakovosti zdravil in izdelkov v lekarniške organizacije, njihov selektivni nadzor.
povzetek, dodan 16.09.2010
Vzroki in simptomi alergij. Razvrstitev antialergijskih zdravil. Tržne raziskave izbor antialergijskih zdravil v lekarni, izračun širine, popolnosti in globine asortimana.
diplomsko delo, dodano 22.02.2017
Študija sodobnih zdravil za kontracepcijo. Načini njihove uporabe. Posledice interakcije s kombinirano uporabo kontracepcijskih sredstev z drugimi zdravili. Mehanizem delovanja nehormonskih in hormonskih zdravil.
Pot od pridobivanja posamezne kemične spojine do vnosa zdravila v zdravniško prakso traja dolgo in vključuje naslednje korake:
1) fino organsko, bioorgansko ali mikrobiološko
sintezo, identifikacijo in izolacijo spojin. Presejanje (izbor ALS) in vitro;
2) izdelava modela dozirne oblike;
3) preverjanje biološke aktivnosti pri živalih (in vivo);
4) iskanje optimalne metode sinteze, preverjanje biološke aktivnosti;
5) razvoj dozirne oblike;
6) študija akutne in kronične toksičnosti, mutagenosti, teratotoksičnosti, pirogenosti;
7) študij farmakokinetike in farmakodinamike (vključno s sintezo zdravila, označenega z izotopi 3 H in 14 C);
8) razvoj pravilnika o laboratorijski proizvodnji;
9) klinična preskušanja;
10) izdelava pilotne industrijske uredbe, proizvodne uredbe, VFS, odobritev VFS;
11) dovoljenje farmacevtskega odbora, odredba Ministrstva za zdravje Ruske federacije za uporabo zdravila. Dokumentacija za proizvodnjo.
Skupni stroški razvoja novega zdravila dosegajo 400 milijonov ameriških dolarjev.
Za zmanjšanje stroškov razvoja zdravil se uporabljajo dosežki molekularne biologije - namensko sintezo. Primer takšne sinteze je ustvarjanje antagonistov metabolitov nukleinskega metabolizma - 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, fludarabin. Drug primer je zdravilo proti raku melfalan (racemat sarkolizin).
Embichin je bil uporabljen na samem začetku poti ustvarjanja zdravil proti raku - N- metil- N- bis(b-kloroetil)amin.
Zdravljenje s tem zdravilom nazorno opisuje A.I. Solženicin v romanu Oddelek za raka. Zdravilo je zelo strupeno, odstotek ozdravljenih bolnikov je bil majhen (A. I. Solženicin je imel srečo). Akademik Akademije medicinskih znanosti L.F. Larionov je predlagal uvedbo skupine azotiprita v metabolit, fenilalanin. Tako je bil sintetiziran sarkolizin, ki daje dobre rezultate pri zdravljenju raka mod. Trenutno se ne uporablja racemat, ampak optično individualna priprava- melfalan. Briljanten primer ciljne sinteze je zaviralec pretvorbe neaktivnega agiotenzina I v aktivni agiotenzin II, zdravilo kaptopril. Agiotenzin I je dekapeptid, angiotenzin II pa oktapeptid. Karboksipeptidaza A zaporedno cepi levcin in histidin s karboksi konca peptida, vendar ne more delovati, če je prejšnja aminokislina prolin.
Poznavanje subtilnega mehanizma delovanja encima je omogočilo sintetiziranje njegovega zaviralca. Angiotenzin II ima izrazito biološko aktivnost - povzroča zoženje arteriol, učinek pritiska je 40-krat večji od učinka noradrenalina. Kaptopril zavira karboksipeptidazo in se uporablja za zdravljenje hipertenzije. Enako načelo je bilo uporabljeno pri sintezi zdravila enalapril. Obravnavana zdravila - metotreksat, azometonijev bromid, atenolol in fenilefrin so bila pridobljena kot rezultat ciljne sinteze.
Druga smer iskanja biološko aktivnih snovi je množični pregled– preverjanje biološke aktivnosti na novo sintetiziranih spojin. Encimi in receptorji imajo v svoji prostorski strukturi "žepe", ki vključujejo metabolite ali mediatorje. Tako polarne kot hidrofobne skupine sodelujejo pri interakciji presnovka z encimom. Zato je pri izbiri novih spojin za preučevanje biološke aktivnosti nujna kombinacija polarnih in hidrofobnih skupin v molekuli. Kot hidrofobni del - Alk, Alk(F) n, pa tudi ciklične spojine. Toda heterocikli imajo poleg hidrofobnega dela že naboj. Uporabljajo se naslednje polarne skupine: OH; O-Alk, OAc, NH2; NHAlk, N(Alk) 2 , NHAc, SO 2 NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1 R 2 , NO 2 , SH, polarni hidrofobni - Cl, Br, J, F. Te skupine so uvedene v hidrofobno molekulo , pogosto dajejo biološko aktivnost spojini in se imenujejo farmakoforske skupine.
Uvedba farmakofornih skupin ne sme biti nediskriminatorna. Zaželeno je, da se hidrofobne regije in polarne skupine nahajajo na določeni razdalji. Tako lahko modelirajo bodisi metabolit bodisi naravno zdravilo. To načelo podobnosti je bilo vključeno v sintezo lokalnih anestetikov - anestezina in novokaina. Kokain je naravni izdelek z močnim anestetičnim učinkom. Vendar pa uporaba zdravila še zdaleč ni varna. V tem primeru je modeliranje strukture naravnega izdelka vodilo do pozitivni rezultati. Strukture povezav so prikazane na diagramu:
Iskanje takšnih zdravil je trajalo približno dvajset let.
Nazaj v 80. letih. 20. stoletje selekcija BAS je bila izvedena na živalih, medtem ko je sintetični kemik moral izdelati desetine gramov spojine za primarne teste. Statistični podatki kažejo, da je med 100.000 na novo sintetiziranimi snovmi mogoče najti eno novo BAS s »slepo« sintezo. Da bi zmanjšali stroške, so začeli izvajati presejanje na izoliranih organih, nato pa na celicah. Poleg tega se je količina proizvedene snovi zmanjšala na stotine miligramov. In seveda se je povečalo število preučenih snovi. Protitumorsko in protivirusno delovanje novih spojin se trenutno preučuje v celicah. Žive in mrtve celice imajo pri obarvanju različne barve. Več mrtvih celic človeškega seva najdemo maligni tumor pod vplivom testne snovi je bolj aktivna.Na Inštitutu za raka Nacionalni inštitut US Health, se izvajajo poskusi na 55 sevih človeških tumorjev, prilagojenih za rast in vitro. Pri preučevanju protivirusnega delovanja se celice, okužene z virusom, dodajo raztopini zdravila. Žive celice se štejejo.
Pri preučevanju delovanja na novo sintetiziranih spojin se je zaradi napredka biotehnologije zgodila prava revolucija. Razpoložljivost biomakromolekul (encimov, receptorskih proteinov, RNA itd.), nameščenih na trden nosilec, omogoča ugotavljanje njihove inhibicije ali stimulacije z novo snovjo z merjenjem bioluminiscence. Trenutno v Bayerju in vitro testirajo 20.000 novih spojin na leto. Hkrati se bistveno poveča vloga sintetičnih kemikov, ki naj bi zagotovili množično proizvodnjo novih spojin in gradnikov. Pojavila se je tako imenovana kombinatorna kemija (načela kombinatorne kemije so obravnavana v posebnem razdelku). Osnova za izbiro takšne sinteze je računalniška analiza baz podatkov, vključno s prisotnostjo farmakofornih skupin v določenih legah molekul. Za ustvarjanje "knjižnice" novih spojin z uporabo metod kombinatorne kemije je potrebno poznati vzorce pretoka kemične reakcije. To je eden od ciljev tega tečaja.
Druga smer iskanja biološko aktivnih snovi je modifikacija že znanih zdravilnih spojin. Namen spremembe strukture zdravil je zmanjšati stranske učinke zdravila, pa tudi povečati njegovo aktivnost - povečanje terapevtskega indeksa I t. Določeno vlogo igra študija kvantitativnega razmerja med strukturo in dejavnostjo. En primer je uporaba Hunchove metode, ki temelji na določanju ali aditivnem izračunu lipofilnosti spojine. Kot merilo lipofilnosti se uporablja porazdelitveni koeficient (P) snovi v sistemu oktanol-voda. Na splošno lahko Hunchovo enačbo predstavimo z naslednjim izrazom
lg 1/c = a 0 + a 1 lgP – a 2 (lgP) 2 + a 3 s + a 4 E s
kjer je c katera koli eksperimentalna vrednost, ki označuje biološko aktivnost; a i so konstante, pridobljene med obdelavo eksperimentalnih podatkov; P je koeficient porazdelitve oktanol - voda (P = C oktanol / C voda, C je koncentracija snovi v vsaki od faz), parametri s, E s odražajo elektronske in sterične parametre molekule.
Analiza enačbe pokaže, da je lg 1/c = f lgP, tj. krivulja poteka skozi maksimum, ki ustreza snovi z najvišjo aktivnostjo. Enačba v grobem približku opisuje dve stopnji delovanja zdravil:
1) prevoz do kraja dejanja;
2) interakcija z biomakromolekulo.
Primer je enačba, ki se nanaša na P protitumorsko aktivnost nitrozoalkilurej:
lg 1/c \u003d - 0,061 (lgP) 2 + 0,038lgP + 1,31
Sedativno delovanje barbituratov, ki so ga preučevali pri miših, je povezano z lipofilnostjo z naslednjo enačbo:
lg 1/c = 0,928 + 1,763 lgP - 0,327 (lgP) 2
Raziskana aktivnost pri kuncih daje nekoliko drugačno razmerje:
lg 1/c = 0,602 + 2,221 lgP - 0,326 (lgP) 2
Čeprav so koeficienti v teh enačbah različni, splošni trend ostaja. Hunchova enačba je igrala vlogo pri razvoju sodobnih računalniških programov za izbiro snovi za preučevanje njihove biološke aktivnosti. Kot rezultat presejanja sta bili najdeni obravnavani zdravili cimetidin in fentolamin. Študija njihovega mehanizma delovanja je privedla do odkritja a-adrenergičnih receptorjev in H 2 receptorjev.
Pri načrtovanju sinteze številnih novih snovi je priporočljivo postaviti določeno molekularno biološko hipotezo, t.j. pristop k namenski sintezi. Po ugotovitvi in vitro aktivnosti spojine je treba preveriti učinek spojine in vivo. Na naslednjih stopnjah so za prihodnje zdravilo naložene naslednje zahteve:
1) visoka učinkovitost terapevtski učinek;
2) največja vrednost I t , najmanjši stranski učinek;
3) po upodabljanju terapevtski učinek zdravilo mora biti inaktivirano in izločeno iz telesa;
4) zdravilo ne sme povzročati nelagodje(okus, vonj, videz);
5) zdravilo mora biti stabilno, minimalni rok uporabnosti zdravila mora biti najmanj dve leti.
Običajna zahteva za sintetično drogo, z nekaj izjemami, je visoka čistost snovi. Praviloma mora biti vsebnost glavne snovi v snovi najmanj 98 - 99%. Prisotnost nečistoč je urejena s členom Farmakopeje. Pri spreminjanju metode sinteze je potrebno preveriti biološko enakovrednost zdravila s predhodno uporabljenimi zdravili.
1.2.2. Razvoj načrta sinteze
Vsako zdravilo je mogoče sintetizirati z več alternativnimi metodami z uporabo različnih vrst začetnih produktov (surovin). Pojav novih vrst intermediatov, reakcij in tehnoloških procesov lahko dramatično spremeni način pridobivanja celo dobro znanih zdravil. Zato je treba razviti prakso priprave načrta za sintezo biološko aktivnih snovi, ki temelji na poznavanju teorije o poteku kemičnih procesov organske sinteze, njenih posebnih pogojih in značilnostih tehnološkega oblikovanja.
Pri razvoju načrta sinteze obstajata dva glavna pristopa - sintetični in retrosintetični. Prvi vključuje običajen pristop: na podlagi znanih vrst surovin opišite zaporedje reakcij. Druga metoda za razvoj alternativnih poti za proizvodnjo biološko aktivnih snovi je retrosintetični pristop k načrtovanju sinteze. Najprej je za njegov razvoj potrebno prinesti terminologijo:
1. Ta znak Þ preobrazba- miselna operacija razkosanja molekule v retrosintetični analizi, v nasprotju z znakom reakcije.
2. Po razdelitvi molekule na dele, nabiti fragmenti X + Y¯ - sintoni.
3. Delca X + in Y¯ morata izbrati pravo kemično spojino, v kateri bodo bodisi enaki naboji bodisi d + , d¯ - sintetični ekvivalenti. Sintetični ekvivalent je prava kemična spojina, ki omogoča, da se sinton vnese v molekulo med njeno konstrukcijo.
4. BAS - ciljna spojina.
Nadalje je treba med transformacijo naboje sintonov razporediti tako, da je negativni naboj na atomu, ki ima večjo elektronegativnost, pozitivni naboj pa na manj elektronegativnem. Kot primer si oglejte retrosintetično analizo molekule paracetamola.
Pri preoblikovanju molekul se zlomimo C-N vez. Negativni naboj ostane na NH skupini, pozitiven pa na acetilni skupini. V skladu s tem bodo sintetični ekvivalenti P-aminofenol in anhidrid ocetne kisline ali acetil klorid. Sintetični pristop k razvoju načrta sinteze je prikazan na diagramu. Tehnični P-aminofenol ni primeren za proizvodnjo paracetamola, saj vsebuje do 5% produktov oksidacije in drugih nečistoč, čiščenje pa ni ekonomsko izvedljivo. Za sintezo zdravila je treba uporabiti sveže pripravljen izdelek. Lahko se pridobi z obnovo P-nitrozofenol oz P-nitrofenol. Medtem ko industrija uporablja okrevanje P-nitrofenol (vzroki za to so obravnavani v poglavju "Reakcije nitroziranja").
Po vrsti P-nitrofenol se lahko sintetizira z nitriranjem ali hidrolizo fenola P-nitroklorobenzen. Pri nitriranju s fenolom nastanejo tehnološke težave zaradi močnega poteka nitracijske reakcije, ki jo spremlja nekaj smoljanja reakcijske mase. Poleg tega je poraba energije za ločevanje visoka. O- in P-izomeri . Tako je najbolj racionalen način za pridobitev P-nitrofenol s hidrolizo nitroklorobenzena, ki je komercialni izdelek. Tudi ta najpreprostejši primer kaže, da retrosintetična analiza zahteva samozavestno poznavanje organskih reakcij, njihovega mehanizma, idej o virih surovin in njihovi razpoložljivosti. Možnosti razvoja proizvodne tehnologije določajo pogoji za izvajanje reakcij, instrumentacija procesov, vprašanja maksimiranja porabe surovin, pa tudi vprašanja ekonomije in ekologije.
Po izdelavi alternativnih načrtov za pridobivanje zdravila se razvije optimalna metoda za industrijsko sintezo (OMPS). Pri razvoju OMPS je treba upoštevati naslednje dejavnike:
1) najmanjše število stopenj. Vsaka faza je izguba časa in surovin, povečanje količine odpadkov. Sinteza naj bo čim krajša. Zaželeno je uporabiti reakcije, ki potekajo v eni stopnji ali vsaj ne zahtevajo izolacije vmesnih produktov;
2) izhod na vsaki stopnji. V idealnem primeru bi moral biti rezultat količinski (v resnici - zelo redko), vendar vsaj čim večji. Zaželeno je, da je izolacija izdelka enostavna in dostopna;
3) kemoselektivnost reakcije. S praktičnega vidika je izjemnega pomena izvedba reakcije na enem od več reakcijskih centrov izhodne spojine (regioselektivnost) ali pridobitev enega od možnih stereoizomerov (stereoselektivnost). Upoštevanje te zahteve pomaga preprečiti mukotrpno delo pri ločevanju izomerov in zmanjša količino proizvodnih odpadkov;
4) reakcijski pogoji. Preoblikovanje mora potekati v zlahka dosegljivih pogojih in ga ne sme spremljati uporaba ali sproščanje lahko vnetljivih, eksplozivnih ali strupenih snovi;
5) proces v nobenem primeru ne sme voditi v ekološko katastrofo;
6) stranske produkte postopka je treba enostavno odstraniti in v idealnem primeru jih je treba uporabiti ali enostavno odstraniti.
V realnih proizvodnih pogojih je težava v tem, da upoštevanje vseh teh dejavnikov vodi do nasprotujočih si rezultatov, OMPS pa postane dvoumen. Tehnolog bi moral dati prednost tistim metodam, ki dajejo največji gospodarski učinek, vendar brez škode za okolje.
1.3. surovinjska baza
farmacevtska industrija
Glavni proizvodi, ki se pridobivajo s pomočjo fine, bazične, petrokemične sinteze, lesne kemije, koksne kemične in mikrobiološke proizvodnje.
Za načrtovanje sinteze določenega zdravila in tehnološkega načrtovanja procesov se je treba najprej obrniti na literaturo in ugotoviti stanje industrijskega razvoja pri nas in v tujini. Drugi korak je oceniti razpoložljive ali na novo razvite alternativne metode za pridobivanje zdravila glede na uporabo različnih vrst surovin pri vsaki metodi, njene cene in razpoložljivosti. Na primer: pri sintezi zdravila je treba uporabiti P-nitroklorobenzen. Proizvajajo ga v Kemični tovarni Berezniki, Kemični tovarni Rubezhansky (Ukrajina) in Merk (Nemčija). Cena 1 tone izdelka je enaka, vendar so stroški prevoza precej različni. Poleg tega je treba oceniti zanesljivost dobavitelja. Seveda bo njegova proizvodnja v lastni tovarni najbolj zanesljiva, vendar so stroški obsežne proizvodnje seveda nižji od majhne.
Glavne industrije, ki dobavljajo surovine za industrijsko proizvodnjo sintetičnih zdravil v kemično-farmacevtski industriji (CFP):
1) kemična predelava premoga, nafte, plina, lesa;
2) izolacija proizvodov iz surovin rastlinskega in živalskega izvora;
3) mikrobiološka sinteza.
Oglejmo si podrobneje vsak vir.
Ustvarjanje zdravil je dolg proces, ki vključuje več glavnih faz - od napovedovanja do implementacije v lekarni.
Ustvarjanje novega zdravila je niz zaporednih stopenj, od katerih mora vsaka izpolnjevati določene določbe in standarde, ki jih je odobril vladne agencije, Farmakopejski odbor, Farmakološki odbor, Oddelek Ministrstva za zdravje Ruske federacije za uvedbo novih zdravil.
Razvoj novega LP vključuje naslednje faze:
- 1) Ideja o ustvarjanju novega LP-ja. Običajno nastane kot rezultat skupnega dela znanstvenikov dveh specialitet: farmakologov in sintetičnih kemikov. Že v tej fazi se izvaja predhodna selekcija sintetiziranih spojin, ki so po mnenju strokovnjakov lahko potencialno biološko aktivne snovi.
- 2) Sinteza vnaprej izbranih struktur. Na tej stopnji se izvaja tudi selekcija, zaradi česar snovi ipd. niso predmet nadaljnjih raziskav.
- 3) Farmakološko presejanje in predklinična preskušanja. Glavna faza, v kateri se izločijo neobetavne snovi, sintetizirane na prejšnji stopnji.
- 4) Klinično testiranje. Izvaja se samo za obetavne biološko aktivne snovi, ki so prestale vse stopnje farmakološkega presejanja.
- 5) Razvoj tehnologije za proizvodnjo novega zdravila in bolj racionalnega zdravila.
- 6) Priprava regulativne dokumentacije, vključno z metodami za nadzor kakovosti samega zdravila in njegovega zdravila.
- 7) Uvajanje zdravil v industrijsko proizvodnjo in razvoj vseh stopenj proizvodnje v tovarni.
Pridobivanje nove učinkovine (aktivne snovi ali kompleksa snovi) poteka v treh glavnih smereh.
- - Empirični način: presejanje, naključne najdbe;
- - Usmerjena sinteza: reprodukcija strukture endogenih snovi, kemična modifikacija znanih molekul;
- - Namenska sinteza (racionalna zasnova kemične spojine), ki temelji na razumevanju odvisnosti "kemijska struktura - farmakološko delovanje".
Empirična pot (iz grškega empeiria - izkušnja) ustvarjanja zdravilnih substanc temelji na metodi "poskusov in napak", pri kateri farmakologi vzamejo številne kemične spojine in jih določijo z nizom bioloških testov (na molekularnih, celičnih, organske ravni in na celotno žival) prisotnost ali pomanjkanje določene farmakološke aktivnosti. Tako je na mikroorganizmih določena prisotnost protimikrobnega delovanja; antispazmodična aktivnost - na izoliranih gladkih mišičnih organih (ex vivo); hipoglikemično aktivnostjo zaradi sposobnosti znižanja ravni sladkorja v krvi preskusnih živali (in vivo). Nato med preučevanimi kemičnimi spojinami izberemo najbolj aktivne in primerjamo stopnjo njihove farmakološke aktivnosti in toksičnosti z obstoječimi zdravili, ki se uporabljajo kot standard. Ta način izbire učinkovin se imenuje presejanje zdravil (iz angleškega screen - presejati, sortirati). Številna zdravila so bila uvedena v medicinsko prakso kot posledica naključnih odkritij. Tako je bilo razkrito protimikrobno delovanje azo barvilo s sulfanilamidno stransko verigo (rdeči streptocid), kar ima za posledico celo skupino kemoterapevtskih sredstev sulfanilamid.
Drug način za ustvarjanje zdravilnih snovi je pridobivanje spojin z določeno vrsto farmakološke aktivnosti. Imenuje se usmerjena sinteza zdravilnih snovi.
Prva faza takšne sinteze je razmnoževanje snovi, ki nastanejo v živih organizmih. Tako so bili sintetizirani epinefrin, norepinefrin, številni hormoni, prostaglandini in vitamini.
Kemična modifikacija znanih molekul omogoča ustvarjanje zdravilnih snovi z bolj izrazitim farmakološki učinek in manj stranskih učinkov. Tako je sprememba kemične strukture zaviralcev karboanhidraze povzročila nastanek tiazidnih diuretikov, ki imajo močnejši diuretični učinek.
Uvedba dodatnih radikalov in fluora v molekulo nalidiksične kisline je omogočila pridobitev nove skupine protimikrobnih sredstev, fluorokinolonov, z razširjenim spektrom protimikrobnega delovanja.
Ciljna sinteza zdravilnih učinkovin pomeni ustvarjanje snovi z vnaprej določenimi farmakološkimi lastnostmi. Sinteza novih struktur z domnevno aktivnostjo se najpogosteje izvaja v razredu kemičnih spojin, kjer so že najdene snovi z določeno smerjo delovanja. Primer je ustvarjanje blokatorjev histaminskih receptorjev H2. Znano je bilo, da je histamin močan stimulator izločanja klorovodikove kisline v želodcu in da antihistaminiki (uporabljajo se pri alergijskih reakcijah) tega učinka ne obrnejo. Na podlagi tega je bilo sklenjeno, da obstajajo podtipi histaminskih receptorjev, ki opravljajo različne funkcije, te podtipe receptorjev pa blokirajo snovi različnih kemičnih struktur. Domneva se, da bi sprememba molekule histamina lahko povzročila nastanek selektivnih antagonistov želodčnih histaminskih receptorjev. Kot rezultat racionalne zasnove molekule histamina se je sredi 70-ih let XX stoletja pojavilo sredstvo proti razjedam cimetidin, prvi blokator histaminskih H2 receptorjev. Izolacija zdravilnih snovi iz tkiv in organov živali, rastlin in mineralov
Zdravilne snovi ali kompleksi snovi so izolirani na ta način: hormoni; galenski, novogalenski pripravki, organski preparati in minerali. Izolacija zdravilnih snovi, ki so odpadni produkti gliv in mikroorganizmov, z biotehnološkimi metodami (celični in genski inženiring). Izolacija zdravilnih snovi, ki so odpadni produkti gliv in mikroorganizmov, poteka z biotehnologijo.
Biotehnologija uporablja biološke sisteme in biološke procese v industrijskem obsegu. Pogosto se uporabljajo mikroorganizmi, celične kulture, tkivne kulture rastlin in živali.
Polsintetični antibiotiki se pridobivajo z biotehnološkimi metodami. Zelo zanimiva je proizvodnja humanega inzulina v industrijskem obsegu z genskim inženiringom. Razvite so biotehnološke metode za proizvodnjo somatostatina, folikle stimulirajočega hormona, tiroksina, steroidni hormoni. Po prejemu nove učinkovine in določitvi njene glavne farmakološke lastnosti Opravlja številne predklinične študije.
Različna zdravila imajo različen rok uporabnosti. Rok uporabnosti je obdobje, v katerem mora zdravilo v celoti izpolnjevati vse zahteve ustreznega državnega standarda kakovosti. Obstojnost (odpornost) zdravilne snovi (DS) in njena kakovost sta tesno povezani. Merilo stabilnosti je ohranitev kakovosti zdravila. Zmanjšanje kvantitativne vsebnosti farmakološko aktivne snovi v zdravilu potrjuje njegovo nestabilnost. Za ta proces je značilna konstanta hitrosti razgradnje zdravila. Zmanjšanje kvantitativne vsebnosti ne sme spremljati nastajanje strupenih produktov ali sprememba fizikalno-kemijskih lastnosti zdravila. Praviloma 10-odstotno zmanjšanje količine zdravil ne bi smelo nastati v 3-4 letih v končnih dozirnih oblikah in v 3 mesecih pri zdravilih, pripravljenih v lekarni.
Rok uporabnosti zdravil se razume kot časovno obdobje, v katerem morajo v celoti ohraniti svojo terapevtsko aktivnost, neškodljivost in po kvalitativnih in kvantitativnih lastnostih izpolnjevati zahteve GF ali FS, v skladu s katerimi so bila sproščena. in shranjeni pod pogoji, določenimi s temi členi.
Po preteku roka uporabnosti zdravila ni mogoče uporabljati brez kontrole kakovosti in ustrezne spremembe ugotovljenega roka uporabnosti.
Procesi, ki se pojavijo med shranjevanjem zdravil, lahko privedejo do njihove spremembe kemična sestava ali fizikalne lastnosti (obarjanje, razbarvanje ali agregacija). Ti procesi vodijo do postopne izgube farmakološke aktivnosti ali do tvorbe nečistoč, ki spreminjajo smer farmakološkega delovanja.
Rok uporabnosti zdravil je odvisen od fizikalnih, kemičnih in bioloških procesov, ki potekajo v njih. Na te procese močno vplivajo temperatura, vlaga, svetloba, pH okolja, sestava zraka in drugi dejavniki.
TO fizikalni procesi med shranjevanjem zdravil vključujejo: absorpcijo in izgubo vode; sprememba faznega stanja, na primer taljenje, izhlapevanje ali sublimacija, delaminacija, hrapavost delcev dispergirane faze itd. esencialna olja) lahko spremeni vsebnost zdravila v dozirni obliki.
Kemični procesi potekajo v obliki reakcij hidrolize, oksidacije-redukcije, racemizacije, tvorbe makromolekularnih spojin. Biološki procesi povzročajo spremembe v zdravilih pod vplivom vitalne aktivnosti mikroorganizmov, kar vodi do zmanjšanja stabilnosti zdravil in okužbe ljudi.
Zdravila so najpogosteje onesnažena s saprofiti, ki so zelo razširjeni v okolju. Saprofiti so sposobni razgraditi organske snovi: beljakovine, lipide, ogljikove hidrate. Kvasovke in nitaste glive uničujejo alkaloide, antipirin, glikozide, glukozo, različne vitamine.
Rok uporabnosti zdravil se lahko močno zmanjša zaradi slabe kakovosti embalaže. Na primer, pri shranjevanju raztopin za injekcije v vialah ali ampulah iz nekvalitetnega stekla natrijev in kalijev silikat prehaja iz stekla v raztopino. To vodi do povečanja pH vrednosti medija in tvorbe tako imenovanih "bleščic" (razbitih steklenih delcev). S povečanjem pH se soli alkaloidov in sintetičnih baz, ki vsebujejo dušik, razgradijo z zmanjšanjem ali izgubo terapevtskega učinka in tvorbo strupenih produktov. Alkalne raztopine katalizirajo oksidacijo askorbinske kisline, klorpromazina, ergotala, vikasola, vitaminov, antibiotikov, glikozidov. Poleg tega alkalnost stekla spodbuja tudi razvoj mikroflore.
Rok uporabnosti zdravil se lahko podaljša s stabilizacijo.
Uporabljata se dve metodi stabilizacije zdravil - fizikalni in kemični.
Metode fizične stabilizacije praviloma temeljijo na zaščiti zdravilnih učinkovin pred škodljivimi učinki zunanjega okolja. V zadnjih letih so se številne fizične tehnike povečanje stabilnosti zdravil med njihovo pripravo in shranjevanjem. Uporablja se na primer sušenje z zamrzovanjem termolabilnih snovi. torej vodna raztopina benzilpenicilin ohrani svojo aktivnost 1-2 dni, medtem ko je dehidrirano zdravilo aktivno 2-3 leta. Ampulne raztopine se lahko izvajajo v toku inertnih plinov. Možno je nanašanje zaščitnih premazov na trdne heterogene sisteme (tablete, dražeje, granule), kot tudi mikrokapsuliranje.
Vendar metode fizične stabilizacije niso vedno učinkovite. Zato se pogosteje uporabljajo metode kemične stabilizacije, ki temeljijo na uvedbi posebnih pomožnih snovi - stabilizatorjev v zdravila. Stabilizatorji zagotavljajo stabilnost fizikalno-kemijskih, mikrobioloških lastnosti, biološke aktivnosti zdravil v določenem obdobju njihovega skladiščenja. Kemična stabilizacija je še posebej pomembna za zdravila, ki so podvržena različnim vrstam sterilizacije, zlasti termične. Tako je stabilizacija zdravil kompleksen problem, vključno s preučevanjem odpornosti zdravil v obliki pravih raztopin ali razpršenih sistemov na kemične transformacije in mikrobno kontaminacijo.
Stroški za ustvarjanje novih zdravil: od 5 do 15 let q od 1 milijona $ do 1 milijarde $ q 2
Glavne faze nastajanja zdravil: nnn Ustvarjanje biološko aktivne snovi (izvleček iz rastlinskih ali živalskih tkiv, biotehnološka ali kemična sinteza, uporaba naravnih mineralov) Farmakološke študije (farmakodinamične, farmakokinetične in toksikološke študije) Pregled dokumentov o predkliničnih študijah v Zvezna služba za nadzor na področju zdravja in socialnega razvoja (FGU "Znanstveni center za strokovnost zdravil") Klinična preskušanja (1-4 faze) Pregled dokumentov o kliničnih preskušanjih v Zvezni službi za nadzor zdravja in socialnega razvoja (FGU " Znanstveni center za strokovnost zdravil") medicinska uporaba") Odredba Ministrstva za zdravje in Ruske federacije in uvod v Državni register zdravil Uvod v medicinsko prakso (organizacija proizvodnje in uporabe v zdravstvene ustanove) 4
Identifikacija biološko aktivnih snovi (zdravil) A. Izolacija zdravil iz naravnih zdravilnih surovin. B. Kemična sinteza zdravil C. Biotehnološke metode (celični in genski inženiring) 5
A. Izolacija zdravil iz naravnih zdravilnih surovin n n n rastlin živalskih tkiv iz mineralnih virov 6
B. Kemična sinteza zdravil: n Empirična pot qqn Možne ugotovitve Presejanje Ciljna sinteza qqqq Enantiomeri (kiralni prehod) Protismiselni peptidi Anti-idiopatska protitelesa Antismiselni nukleotidi Ustvarjanje predzdravil Ustvarjanje biopreparatov Klonska zdravila (tudi jaz) C. inženiring) 7
Metode usmerjenega iskanja biološko aktivnih snovi: q q Presejanje Visoko zmogljivo presejanje § Na podlagi študije odvisnosti biološkega delovanja od kemijske strukture (ustvarjanje farmakofora) § Na podlagi odvisnosti biološkega delovanja od fizikalno-kemijskih lastnosti spojin. § Regresijske metode za preučevanje razmerja med kemična struktura in biološka aktivnost § Analiza prepoznavanja vzorcev za napovedovanje biološke aktivnosti kemičnih spojin (od molekule do deskriptorja) (kombinatorna kemija). osem
q Virtualni pregled § Primerjava struktur z bazo biološko aktivnih snovi (programi Flex, Catalyst, Pass, Microcosm itd.). § Kvantno-kemijsko modeliranje interakcije zdravila z receptorjem (izdelava 3D modela in priklop). § Fragmentno usmerjeno oblikovanje ligandov. § Kombinatorna zasnova ligandov. 9
Metode presejanja za biološko aktivne snovi: n n n Na živalih Na izoliranih organih in tkivih Na izoliranih celicah Na celičnih fragmentih (membrane, receptorji) Na beljakovinskih molekulah (encimi) 10
Študije v farmakološkem laboratoriju (GLP-standard) n n n Na intaktnih živalih Na živalih z eksperimentalno patologijo Študija mehanizma delovanja Študija toksikoloških lastnosti Kvantitativni vidiki farmakologija (ED 50, LD 50, IC 50 itd.) 11
12
Raziskave v laboratoriju končnih dozirnih oblik n n Razvoj dozirnih oblik zdravila. Razvoj inovativnih dozirnih oblik ( dolgo delujoč, ciljno dostavljeno, s posebnimi farmakokinetičnimi lastnostmi itd.). Študija biološke uporabnosti dozirne oblike zdravila Razvoj farmakopejskega članka zdravila in farmakopejskega članka standarda zdravila. trinajst
Raziskave v laboratoriju farmakokinetike dozirnih oblik n n n Razvoj metod za kvantitativno določanje zdravila v bioloških tkivih. Določanje glavnih farmakokinetičnih parametrov zdravila v eksperimentalnih študijah in v kliniki. Določanje korelacije med farmakokinetičnimi in farmakološkimi parametri zdravila. 14
Bioetični pregled preskušanj zdravil n n n Pravni in etični nadzor predkliničnih preskušanj temelji na mednarodnih standardih. Pogoji vzdrževanja in prehrane. Človečnost zdravljenja. Pogoji za zakol živali (anestezija). Usklajevanje študijskega protokola s Komisijo za bioetiko. 15
Raziskave v laboratoriju za toksikologijo zdravil. n n n n Določanje akutne strupenosti (LD 50, dve živalski vrsti in različni načini dajanja). Študija sposobnosti kopičenja (farmakokinetična ali toksikološka metoda). Študija subakutne ali kronične toksičnosti (v treh odmerkih po načinih dajanja oz klinična uporaba). Določanje delovanja na moške in ženske spolne žleze (gonadotropno delovanje). Identifikacija transplacentalnih učinkov (embriotoksičnost, teratogenost, fetotoksičnost in delovanje v poporodnem obdobju). Študija mutagenih lastnosti. Določanje alergenosti in lokalnega dražilnega delovanja zdravila. Identifikacija imunotropizma zdravila. Študija kancerogenih lastnosti. šestnajst
Zahteve za izvajanje kliničnih preskušanj novih zdravil n n n n Kontrolna skupina bolnikov. Naključna razporeditev bolnikov po študijskih skupinah. Uporaba "dvojno slepe" študije in placeba. Jasna merila za vključitev in izključitev bolnikov iz študije (za izbor homogene populacije bolnikov s podobno resnostjo patologije). Jasna merila za dosežen učinek. Kvantifikacija učinki. Primerjava z referenčnim zdravilom. Skladnost z etičnimi načeli (informirana privolitev). 17
Pravice bolnikov, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih. n n n Ø Ø Prostovoljno sodelovanje v študiji (pisna privolitev) Osveščenost pacienta o študiji Obvezno zdravstveno zavarovanje pacienta. Pravica do zavrnitve sodelovanja v študiji. Ni dovoljeno klinične raziskave nove droge za mladoletnike. Prepovedana klinična preskušanja novih zdravil na: mladoletnih, nosečnicah brez staršev, vojaških ujetnicah. osemnajst
Faze kliničnih preskušanj zdravil. n n n n 1. faza. Izvedeno na zdravih prostovoljcih ( optimalni odmerki, farmakokinetika). 2. faza. Izvaja se na majhni skupini bolnikov (do 100-200 bolnikov). S placebom nadzorovana randomizirana preskušanja. 3. faza. Naključna preskušanja na veliki skupini bolnikov (do več tisoč) v primerjavi z znanimi zdravili. 4. faza. Klinične študije po registraciji. Randomizacija, nadzor. Farmakoepidemiološke in farmakoekonomske študije. devetnajst
Nadzor nad dolgoročne posledice uporaba zdravil. n n n Zbiranje informacij o škodljivih in strupenih lastnostih. Izvajanje farmakoepidemioloških študij (študija farmakoterapevtskih in toksičnih lastnosti). Vloga proizvajalca ali drugih organizacij za umik zdravila iz registracije. dvajset